KR20010021696A - 퀴놀린 화합물 및 그의 의약용도 - Google Patents

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이나바다카시
가야데쯔도
이와무라히로유키
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미즈노 마사루
니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식[1]
[1]
(식 중, 각 기호는 명세서에 기재한 바와 같다.)으로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 및 그의 의약용도를 제공한다. 본 발명 화합물[1] 및 그의 의약상 허용되는 염은 칸나비노이드 수용체, 특히 말초형 수용체에 선택적으로 작용하고, 중추계의 부작용이 적으며, 또한 우수한 면역 억제작용, 항염증 작용, 항알레르기 작용 및 신장염 치료효과를 갖는다. 따라서, 칸나비노이드 수용체(특히 말초형 칸나비노이드 수용체) 작동약 및 길항약, 면역 억제제, 항염증제, 항알레르기제 및 신장염 치료약으로서 유용하다.

Description

퀴놀린 화합물 및 그의 의약용도{Quinoline compounds and medicinal uses thereof}
종래, 대마성분으로서 칸나비노이드라고 불리는 일련의 C, H, O로 되는 화합물군이 알려져 있다. 이 중 테트라히드로칸나비놀(THC)이 환각작용의 주체이고, 또한 대마초 중에 함유하는 주성분으로서는 Δ9-THC인 것이 알려져 있다. 이 Δ9-THC에 의한 약리작용으로서는, 운동 실조, 피자극성의 증대, 구토, 진통, 체온저하, 호흡억제, 강경증(catalepsy) 야기작용, 혈관확장작용, 면역 억제작용 등이 관찰된다.
이들 약리작용의 메카니즘으로서는, 중추신경계(데반 등, Mol Pharmacol. 1988, 34, 605-613; 홀리스터 등, Pharmacol. Rev., 1986, 38, 1-20; 렌브 등, Prog. Drug. Exp. Ther., 1991, 36, 71-114) 및 말초세포계(니에 등, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1985, 234, 784-791; 플린 등, Mol Pharmacol. 1992, 42, 736-742)로 대별되고, 중추신경계를 통한 작용의 일부는 의료에서의 적용이 보고되고 있다.
특히 말초세포형 수용체, 예컨대 마크로파지상의 수용체 발견(문로 등, Nature, 1993, 365, 61-65)에 의해 면역반응을 조절함으로써 항염증 작용, 항알레르기 작용 및 신장염 치료효과를 가짐은 물론 면역 조절작용을 동시에 가져 말초세포형 수용체의 작동약 개발이 기대된다.
칸나비노이드 수용체의 작동약에 관해서는, 피라졸 유도체(특개평 6-73014호 공보, EP 656354호, EP 658546호), THC 유도체(특개평 3-209377호 공보), 벤조옥사진 유도체(US 5112820호), 인돌 유도체(US 5081122호), 지방산 유도체(WO 94/12466호)가 이미 알려져 있다.
또한 퀴놀린 유도체에 관해서도 여러 가지 보고되어 있다. 예컨대 J. Pharm. Sci. 1984, 73, 11, 1652-1653에는 중추신경 자극제로서 유용한 6,7-디메톡시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 벤질아미드가 나타나 있고, Khim. Geterotsikl. Soedin., 1993, 8, 1101-1104에는 항염증제로서 유용한 4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (피리딘-2-일) 아미드가 나타나 있으며, Synthesis, 1995, 11, 1362-1364에는 2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 시클로헥실아미드가 개시되어 있다. 또한 특표평 4-500373호에는 면역 조정제로서 유용한 퀴놀린 화합물이 개시되어 있고, 프랑스 공개공보 2377400호에서는 진통약으로서 유용한 퀴놀린 화합물이 개시되어 있으며, 재공표 공보 WO 96/05166호에는 5-HT4수용체 작동약으로서 유용한 퀴놀린 화합물이 개시되어 있다. 그러나 이들 문헌에는 칸나비노이드 수용체가 개재하는 작용 메카니즘에 근거하는 약리작용에 관해서는 개시되어 있지 않다.
본 발명은 칸나비노이드(cannabinoid) 수용체, 특히 말초형 수용체에 선택적으로 작용하는 신규 화합물 및 그의 의약용도에 관한 것이다. 보다 자세하게는, 중추계의 부작용이 적고, 면역 조절작용, 항염증 작용, 항알레르기 작용 및 신장염 치료효과를 갖는 신규 화합물 및 그의 의약용도에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 칸나비노이드 수용체, 특히 말초형 수용체에 선택적으로 작용하는 신규 화합물 및 그의 의약용도를 제공하는 것이다.
보다 상세하게는, 본 발명의 목적은 칸나비노이드 수용체, 특히 말초세포계에 선택적으로 작용하고, 중추신경계에서의 작용(즉, 흥분, 환각, 운동실조, 피자극성의 증대, 체온저하, 호흡억제, 강경증 야기작용, 혈압저하 등의 부작용)이 적으며, 또한 면역 조절작용, 항염증 작용, 항알레르기 작용 및 신장염 치료효과를 동시에 갖는 신규 화합물 및 그의 의약용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명자 등이 예의 연구한 결과, 본 발명의 신규 화합물이 칸나비노이드 수용체, 특히 말초세포계 수용체에 선택적인 친화성을 갖고, 따라서 칸나비노이드 수용체가 관여하는 것이 알려져 있는 의학 영역, 특히 말초세포계 조직이 관여하는 의학영역(면역질환, 각종 염증, 알레르기성 질환, 신장염 등)에서 의약적 효과를 나타내는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명은 이하 (1)∼(14)와 같다.
(1) 하기 화학식〔1〕으로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 칸나비노이드 수용체 작동약 또는 길항약:
〔식 중, W는 -O-, -S(O)t-, -CR3R4-, -NR5-, -NR5CO-, -CONR5-, -COO- 또는 -OCO-(식 중, R3및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각 수소원자 또는 알킬을, R5는 수소원자 또는 알킬을, t는 0 또는 1 내지 2의 정수를 나타낸다.)를 나타내고, R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬을 나타내며, 상기 R1에서 각 기는 각각 알킬, 알킬아미노, 아미노, 수산기, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 아실옥시, 아실티오, 메르캅토, 알킬티오, 알킬술피닐 또는 알킬술포닐로 치환되어도 좋고, R2는 수소원자, 알킬, -OR6(식 중, R6은 수소원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬을 나타낸다.), -NR7R8(식 중, R7및 R8은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬을 나타내거나 또는 R7과 R8이 인접하는 질소원자와 함께 헤테로아릴을 형성하여도 좋다.), 또는 -(CH2)u'S(O)uR9(식 중, R9는 수소원자, 알킬, 알케닐 또는 알키닐을, u는 0 또는 1 내지 2의 정수를, u'는 0 또는 1 내지 2의 정수를 나타낸다.)를 나타내며, 상기 R2에서 수소원자를 제외한 각 기는 각각 알킬, 알킬아미노, 아미노, 수산기, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 아실옥시, 아실티오, 메르캅토, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐로 치환되어도 좋고, Alk는 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내며, 상기 Alk에서 알킬렌, 알케닐렌은 각각 수산기; 카르복실; 알콕시카르보닐; 수산기, 알콕시 또는 알킬티오로 치환되어도 좋은 알킬; -CONR10R11(식 중, R10및 R11은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소원자 또는 알킬을 나타내거나 또는 R10과 R11이 인접하는 질소원자와 함께 헤테로아릴을 형성하여도 좋다.)로 치환되어도 좋고, R은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 벤젠축합 시클로알킬을 나타내며, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수산기로 치환되어도 좋은 알킬, 수산기, 알콕시, 알케닐옥시, 아실, 아실옥시, 할로겐원자, 니트로, 아미노, 술폰산아미도, 알킬아미노, 아릴알킬옥시, 피리딜, 피페리디노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 아실아미노, 아미노카르보닐, 시아노로 치환되어도 좋고, 상기 시클로알킬은 수산기, 알콕시, =O로 치환되어도 좋으며, 상기 벤젠축합 시클로알킬은 수산기, 알콕시로 치환되어도 좋고, r은 0 또는 1을 나타낸다.〕.
(2) 하기 화학식〔1'〕으로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염:
〔식 중, W는 -O-, -S(O)t-, -CR3R4-, -NR5-, -NR5CO-, -CONR5-, -COO- 또는 -OCO-(식 중, R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소원자 또는 알킬을, R5는 수소원자 또는 알킬을, t는 0 또는 1 내지 2의 정수를 나타낸다.)를 나타내고, Rl'는 탄소수 4 내지 6의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬을 나타내며, 상기 R1'에서 각 기는 각각 알킬, 알킬아미노, 아미노, 수산기, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 아실옥시, 아실티오, 메르캅토, 알킬티오, 알킬술피닐 또는 알킬술포닐로 치환되어도 좋고, R2'는 알킬, -OR6(식 중, R6은 수소원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬을 나타낸다.), -NR7R8(식 중, R7및 R8은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬을 나타내거나 또는 R7과 R8이 인접하는 질소원자와 함께 헤테로아릴을 형성하여도 좋다.), 또는 -(CH2)u'S(O)uR9(식 중, R9는 수소원자, 알킬, 알케닐 또는 알키닐을, u는 0 또는 1 내지 2의 정수를, u'는 0 또는 1 내지 2의 정수를 나타낸다.)를 나타내며, 상기 R2'에서 각 기는 각각 알킬, 알킬아미노, 아미노, 수산기, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 아실옥시, 아실티오, 메르캅토, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐로 치환되어도 좋고, R은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 벤젠축합 시클로알킬을 나타내며, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수산기로 치환되어도 좋은 알킬, 수산기, 알콕시, 알케닐옥시, 아실, 아실옥시, 할로겐원자, 니트로, 아미노, 술폰산아미도, 알킬아미노, 아릴알킬옥시, 피리딜, 피페리디노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 아실아미노, 아미노카르보닐, 시아노로 치환되어도 좋고, 상기 시클로알킬은 수산기, 알콕시, =O로 치환되어도 좋으며, 상기 벤젠축합 시클로알킬은 수산기, 알콕시로 치환되어도 좋고, m은 0 또는 1 내지 5의 정수를 나타낸다.].
(3) w가 -O-이고, R1'가 탄소수 4 내지 6의 알킬이며, R2'가 알콕시이고, R이 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수산기로 치환되어도 좋은 알킬, 수산기, 알콕시, 알케닐옥시, 아실, 아실옥시, 할로겐원자, 니트로, 아미노, 술폰산아미도, 알킬아미노, 아릴알킬옥시, 피리딜, 피페리디노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 아실아미노, 아미노카르보닐, 시아노로 치환되어도 좋다.)이며, m이 0 또는 1 내지 2의 정수인 (2) 기재의 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
(4) WR1'의 치환위치가 벤젠고리형의 j 위치이고, R2'의 치환위치가 벤젠고리형의 i 위치인 (3) 기재의 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
(5) R에서 아릴이 페닐이고, 헤테로아릴이 피리딘인 (4) 기재의 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
(6) 7-메톡시-2-옥소-8-펜틸옥시-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (2-피리딘-4-일에틸) 아미드, 7-메톡시-2-옥소-8-펜틸옥시-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (4-아미노벤질) 아미드, 7-메톡시-2-옥소-8-펜틸옥시-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산〔2-(4-아미노페닐)에틸〕아미드 및 7-메톡시-2-옥소-8-펜틸옥시-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (4-아미노페닐) 아미드로부터 선택되는 (5) 기재의 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
(7) (2) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약 조성물.
(8) (2) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 칸나비노이드 수용체 작동약 또는 길항약.
(9) 칸나비노이드 수용체가 말초형 칸나비노이드 수용체인 (2) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 칸나비노이드 수용체 작동약 또는 길항약.
(10) 면역 조정제인 (2) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 칸나비노이드 수용체 작동약 또는 길항약.
(11) 자기면역 질환 치료제인 (2) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 칸나비노이드 수용체 작동약 또는 길항약.
(12) 항염증제인 (2) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 칸나비노이드 수용체 작동약 또는 길항약.
(13) 항알레르기제인 (2) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 칸나비노이드 수용체 작동약 또는 길항약.
(14) 신장염 치료제인 (2) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 칸나비노이드 수용체 작동약 또는 길항약.
이하, 본 명세서 중에서 사용되는 각 기에 관해서 설명한다.
「알킬」이란, 탄소수 1∼10의 직쇄형 또는 분지쇄형인 것이고, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 이소헥실, 네오헥실, 헵틸 등을 들 수 있다.
R2, R2', R5, R6, R7, R8및 R9에서는 바람직하게는 탄소수 1∼7이고, R6에서는 보다 바람직하게는 메틸이다. R3및 R4에서는 바람직하게는 탄소수 1∼4이다. R1및 R1'에서는 바람직하게는 탄소수 4∼6이다. R10및 R11에서는 바람직하게는 탄소수 1∼4이다. R12및 R13에서는 바람직하게는 탄소수 1∼4이다.
「알케닐」이란, 탄소수 2∼10의 직쇄형 또는 분지쇄형인 것이고, 구체적으로는 비닐, 알릴, 크로틸, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 헵테닐 등을 들 수 있다.
R6, R7, R8및 R9에서는 바람직하게는 탄소수 2∼7이다. R1및 R1'에서는 바람직하게는 탄소수 4∼7이다.
「알키닐」이란, 탄소수 2∼10의 직쇄형 또는 분지쇄형인 것이고, 구체적으로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 헵티닐 등을 들 수 있다.
R6, R7, R8및 R9에서는 바람직하게는 탄소수 2∼7이다. R1및 R1'에서는 바람직하게는 탄소수 4∼7이다.
Alk에서 「알킬렌」이란, 탄소수 1∼4의 직쇄형 또는 분지쇄형인 것이고, 구체적으로는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 등을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 에틸렌이다.
Alk에서 「알케닐렌」이란, 탄소수 2∼4의 직쇄형 또는 분지쇄형인 것이고, 구체적으로는 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌 등을 들 수 있다.
R2'에서 「알콕시」란, 그 알킬부위가 상기 정의한 알킬 중 탄소수 1∼4인 것이고, 구체적으로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, t-부틸옥시 등을 들 수 있다.
「시클로알킬」이란, 탄소수 3∼8의 단환식 포화 고리형 알킬이고, 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 들 수 있다.
R1, R1', R6, R7및 R8에서는 바람직하게는 탄소수 3∼6이다. R에서는 바람직하게는 탄소수 3∼7이고, 보다 바람직하게는 시클로헥실이다.
R1, R1', R6, R7및 R8에서 「시클로알킬알킬」이란, 그 시클로알킬부가 상기 정의한 시클로알킬 중 탄소수 3∼6인 것이고, 알킬부가 상기 정의한 알킬 중 탄소수 1∼4인 것이다. 구체적으로는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필프로필, 시클로프로필부틸 등을 들 수 있다.
R1, R1', R6, R7, R8및 R에서 「아릴」이란, 구체적으로는 페닐, 나프틸, 비페닐 등의 방향족 탄화수소를 들 수 있고, 바람직하게는 페닐이다.
R1, R1', R6, R7, R8, R12및 R13에서 「아릴알킬」이란, 그 아릴부가 상기 정의한 아릴이고, 그 알킬부가 상기 정의한 알킬 중 탄소수 1∼4인 것이다. 구체적으로는 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 나프틸메틸, 비페닐메틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 벤질이다.
R1, R1', R6, R7, R8및 R에서 「헤테로아릴」이란, 수소원자로 포화되어도 좋고, 구체적으로는 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 푸릴, 아제피닐, 벤조피라닐, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프틸리딜, 1,7-나프틸리딜, 1,6-나프틸리딜, 1,5-나프틸리딜, 피리도〔2,3-d〕피리미딜, 티에노〔2,3-b〕피리딜, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 히드로아제피닐, 히드로인돌릴, 히드로이소인돌릴, 히드로퀴놀릴, 히드로이소퀴놀릴 등을 들 수 있고, 바람직하게는 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴, 모르폴리노이다.
R7과 R8이 「인접하는 질소원자와 함께 형성하는 헤테로아릴」이란, 상기 정의한 헤테로아릴 중, 하나 이상의 질소원자를 갖는 헤테로아릴이다. 구체적으로는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피롤릴, 피롤리닐, 인돌릴, 히드로아제피닐, 히드로인돌릴, 히드로이소인돌릴, 히드로퀴놀릴, 히드로이소퀴놀릴 등을 들 수 있고, 바람직하게는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디닐, 이미다졸릴이다.
R1, R1', R6, R7및 R8에서 「헤테로아릴알킬」이란, 그 헤테로아릴부는 상기 정의한 것이고, 그 알킬부는 상기 정의한 알킬 중 탄소수 1∼4인 것이다. 구체적으로는 2-티에닐메틸, 3-푸릴메틸, 4-피리딜메틸, 2-퀴놀릴메틸, 3-이소퀴놀릴메틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 4-피리딜메틸이다.
R에서 「벤젠축합 시클로알킬」이란, 그 시클로알킬부가 상기 정의한 시클로알킬이고, 구체적으로는 테트라히드로나프탈렌, 인단 등을 들 수 있고, 바람직하게는 테트라히드로나프탈렌이다.
R7및 R8에서 「아실」이란, 카르보닐에 상기 정의한 알킬, 상기 정의한 아릴이 치환한 것이고, 구체적으로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 나프토일 등을 들 수 있다.
또한 치환되어도 좋은 각 기는 1개 이상의 치환기로 치환되어도 좋다. 이하, 상기 치환기로서 사용되는 기에 관해서 설명한다.
「할로겐원자」란, 불소, 염소, 브롬 및 요오드이다.
「알킬」, 「알콕시」 및 「아실」이란, 각각 상기 정의한 「알킬」,「알콕시」 및 「아실」과 같은 의미이다.
「알콕시카르보닐」이란, 그 알킬부위가 상기 정의한 알킬 중 탄소수 1∼4인 것이다. 구체적으로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는 에톡시카르보닐이다.
「알킬아미노」란, 그 알킬부위가 상기 정의한 알킬 중 탄소수 1∼4인 것이다. 구체적으로는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등을 들 수 있다.
「알킬티오」란, 그 알킬부위가 상기 정의한 알킬 중 탄소수 1∼4인 것이다. 구체적으로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등을 들 수 있다.
「알킬술피닐」이란, 그 알킬부위가 상기 정의한 알킬 중 탄소수 1∼4인 것이다. 구체적으로는 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 부틸술피닐 등을 들 수 있다.
「알킬술포닐」이란, 그 알킬부위가 상기 정의한 알킬 중 탄소수 1∼4인 것이다. 구체적으로는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 부틸술포닐 등을 들 수 있다.
「알케닐옥시」란, 그 알케닐부가 상기 정의한 알킬 중 탄소수 2∼4인 것이다. 구체적으로는 에테닐옥시, 프로페닐옥시, 부테닐옥시 등을 들 수 있다.
「아실옥시」란, 그 아실부가 상기 정의한 것이고, 구체적으로는 포르밀옥시, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아세틸옥시이다.
「아실티오」란, 그 아실부가 상기 정의한 것이고, 구체적으로는 포르밀티오, 아세틸티오, 프로피오닐티오, 부티릴티오, 이소부티릴티오 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아세틸티오이다.
「아실아미노」란, 그 아실부가 상기 정의한 것이고, 구체적으로는 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아세틸아미노이다.
「아릴알킬옥시」란, 그 아릴알킬부가 상기 정의한 아릴알킬인 것이다. 구체적으로는 벤질옥시, 페네틸옥시, 페닐프로필옥시, 페닐부틸옥시, 나프틸메틸옥시, 비페닐메틸옥시 등을 들 수 있다.
R10과 R11이 「인접하는 질소원자와 함께 형성하는 헤테로아릴」이란, 상기 정의한 R7과 R8이 「인접하는 질소원자와 함께 형성하는 헤테로아릴」과 같은 의미이다.
「의약상 허용되는 염」이란, 구체적으로는 나트륨염, 칼륨염, 세슘염 등의 알칼리금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리토금속염; 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등의 유기아민염; 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염; 포름산염, 초산염, 트리플루오로초산염, 말레인산염, 타르타르산염 등의 유기산염; 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 술폰산염; 알기닌염, 아스파라긴산염, 글루타민산염 등의 아미노산염 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
또한 본 발명에서는 각 화합물의 각종 이성체, 프로드러그, 대사물, 수화물, 용매화물도 포함된다.
화합물〔1〕은 예컨대 다음과 같이 제조할 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
제조방법
(식 중, R12및 R13은 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 알킬, 아릴알킬 또는 시아노를 나타내고, 기타 각 기호는 상기와 같은 의미이다.)
제1공정
본 공정은 화합물〔2〕의 벤젠고리상의 포르밀기의 오르토 위치를 니트로화하여 화합물〔3〕을 얻는 방법이다.
화합물〔2〕을 용매 중, 진한 황산의 존재하에서 발연질산을 반응시킴으로써 니트로 화합물을 얻을 수 있다.
용매로서는 예컨대 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림(diglyme) 등의 에테르계 용매; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매; 초산에틸, 초산메틸, 초산부틸 등의 에스테르계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, t-부탄올 등의 알코올계 용매; 초산, 무수초산 등의 산용매 등을 들 수 있고, 바람직하게는 초산이다.
반응온도는 통상 -50∼200℃이고, 바람직하게는 -10∼60℃이다. 반응시간은 통상 15분간∼48시간이고, 바람직하게는 1∼8시간이다.
얻어진 니트로 화합물을 적당한 용매 중, 염기의 존재하에서 브로모메탄 등의 알킬브로마이드와 반응시켜 화합물〔3〕을 얻을 수 있다.
적당한 염기로서는, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수소화나트륨, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 탄산칼륨이다.
적당한 용매로서는, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 등의 탄화수소계 용매; 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등의 에테르계 용매; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매; 초산에틸, 초산메틸, 초산부틸 등의 에스테르계 용매; 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 아세톤 등의 극성용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, t-부탄올 등의 알코올계 용매 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디메틸포름아미드이다.
반응온도는 통상 -10∼200℃이고, 바람직하게는 0∼60℃이다. 반응시간은 통상 15분간∼48시간이고, 바람직하게는 1∼8시간이다.
제2공정
화합물〔3〕의 니트로기를 통상적인 방법에 의해 환원시켜 화합물〔4〕을 얻을 수 있다.
제3공정
화합물〔4〕을 적당한 산 또는 염기의 존재하에서 말론산 유도체〔5〕와 축합시켜 화합물〔6〕을 얻을 수 있다. 말론산 유도체로서는, 예컨대 말론산 디에틸, 말론산 디메틸, 말론산 디벤질, 시아노초산 에틸, 시아노초산 메틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 말론산 디메틸이 사용된다. 적당한 산으로서는 예컨대 벤조산, p-톨루엔술폰산, 초산, 메탄술폰산, 염산, 황산, 질산 등을 들 수 있고, 바람직하게는 벤조산이 사용된다. 염기로서는 예컨대 수소화나트륨, 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드, 초산암모늄, 초산나트륨, 피페리딘, 피리딘, 피롤리딘, n-메틸모르폴린, 모르폴린, 트리에틸아민 등을 들 수 있고, 바람직하게는 피페라진이다.
용매로서는, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등의 탄화수소계 용매; 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등의 에테르계 용매; 초산에틸, 초산메틸, 초산부틸 등의 에스테르계 용매; 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 아세톤 등의 극성용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, t-부탄올 등의 알코올계 용매 등을 들 수 있고, 바람직하게는 톨루엔이다.
반응온도는 통상 0∼150℃이고, 바람직하게는 120℃이다. 반응시간은 통상 2시간∼48시간이고, 바람직하게는 24시간이다.
제4공정
화합물〔6〕을 용매 중, 적당한 염기의 존재하에서 가수분해함으로써 화합물〔7〕을 얻을 수 있다.
용매로서는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, t-부탄올 등의 알코올계 용매 또는 물 또는 그들의 혼합용매이다.
적당한 염기로서는, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수소화나트륨, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 탄산리튬이다.
제5공정
화합물〔7〕을 활성화된 카르복실산 유도체로 하여 화합물〔8〕과 반응시킴으로써 목적 화합물 화합물〔1〕을 얻을 수 있다.
활성화된 카르복실산 유도체로서는, 예컨대 카르복실산을 염화티오닐, 옥시염화인, 오염화인, 옥살릴클로라이드 등으로 처리함으로써 얻어지는 산할로겐화물; 카르복실산을 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드 등과 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드(WSC) 하이드로클로라이드 등의 축합제로 축합함으로써 얻어지는 활성 에스테르; 카르복실산을 클로로탄산에틸, 피발로일클로라이드, 클로로탄산이소부틸 등과 반응시킴으로써 얻어지는 혼합 산무수물 등을 들 수 있다. 바람직하게는 WSC 하이드로클로라이드를 축합제로서 N-히드록시벤조트리아졸로부터 얻어지는 활성 에스테르가 사용된다.
또한 상기 반응에서는 필요에 따라 염기를 공존시킬 수 있다.
염기로서는 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린 등의 유기아민을 들 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민이다.
용매로서는 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등의 에테르계 용매; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매; 초산에틸, 초산메틸, 초산부틸 등의 에스테르계 용매; 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 아세톤 등의 극성용매 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디메틸포름아미드이다.
반응온도는 통상 0∼100℃이고, 바람직하게는 0∼30℃이다. 반응시간은 통상 15분간∼24시간이고, 바람직하게는 1∼12시간이다.
상기한 바와 같이 하여 제조된 화합물〔1〕은 예컨대 농축, 감압농축, 용매추출, 결정석출, 재결정, 크로마토그래피 등의 공지 수단에 의해 분리정제할 수 있다.
또한 화합물〔1〕의 의약상 허용되는 염 및 화합물〔1〕의 각종 이성체는 종래 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물〔1〕 및 그의 의약상 허용되는 염은 포유동물에 대해 칸나비노이드 수용체가 관여하는 것이 알려져 있는 의학영역, 특히 말초세포계 조직이 관여하는 의학영역(면역질환, 각종 염증, 알레르기성 질환, 신장염 등)에서 의약적 효과를 나타낸다.
즉, 화합물〔1〕 및 그의 의약상 허용되는 염은 칸나비노이드 수용체, 특히 말초형 수용체에 선택적으로 작용하고, 중추계의 부작용이 적으며, 또한 우수한 면역 조절작용, 항염증 작용, 항알레르기 작용, 신장염 치료효과를 갖는다.
따라서, 화합물〔1〕 및 그의 의약상 허용되는 염은 칸나비노이드 수용체(특히 말초형 칸나비노이드 수용체) 작동약 및 길항약, 면역 조절제, 자기면역 질환 치료제, 항염증제, 항알레르기제, 신장염 치료제로서 유용하다.
화합물〔1〕 또는 그의 의약상 허용되는 염을 의약제제로서 사용하는 경우에는, 통상 그 자체 공지된 약리학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 증량제, 붕괴제, 안정제, 보존제, 완충제, 유화제, 방향제, 착색제, 감미제, 점조제, 교미제, 용해보조제, 기타 첨가제, 구체적으로는 물, 식물유, 에탄올 또는 벤질알코올과 같은 알코올, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스, 전분 등과 같은 탄수화물, 스테아린산 마그네슘, 활석, 라놀린, 바셀린 등과 혼합하여, 통상적인 방법으로 정제, 환제, 산제, 과립제, 좌제, 주사제, 점안제, 액제, 캡슐제, 트로키제, 에어로졸제, 엘릭실제, 현탁제, 유제, 시럽제 등의 형태로 하여 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.
투여량은 질환의 종류 및 정도, 투여하는 화합물 및 투여경로, 환자의 연령, 성별, 체중 등에 의해 변할 수 있다. 경구투여의 경우, 통상 성인 1일 당 화합물〔1〕 0.1∼1000mg, 바람직하게는 1∼300mg을, 1∼수회에 나누어 투여한다.
또한 본 발명의 화합물은 동물용 의약으로서도 적응할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 기술하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
참고예 1(제1공정)
4-메톡시-2-니트로-3-펜틸옥시벤즈알데히드
이소바닐린(200g)과 초산(700ml) 및 진한 황산(0.2ml)을 혼합한 현탁액을 0℃까지 냉각한 후에, 발연질산(57.2ml)의 초산용액(200ml)을 30분에 걸쳐 적하하였다. 40분 교반한 후에 물(400ml)을 가하여 결정을 걸러 3-히드록시-4-메톡시-2-니트로벤즈알데히드와 3-히드록시-4-메톡시-6-니트로벤즈알데히드의 혼합물(56.4g)을 얻었다.
얻어진 혼합물에 디메틸포름아미드(700ml)를 혼합하고, 이 용액에 탄산칼륨(136.7g) 및 브로모펜탄(127.7ml)을 순차적으로 가하였다. 100℃에서 4시간 교반한 후에 반응액을 여과하고, 물(600ml) 및 헥산:초산에틸 = 1:1(600ml)을 가하여 분액하였다. 물층을 헥산:초산에틸 = 1:1(600ml)로 추출한 후, 유기층을 합쳐 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 건조제를 거른 후 감압농축함으로써 생성한 결정을 여과하였다. 다시 여액을 농축하여 생성한 결정을 거르고, 이 여액을 다시 농축하여 생성한 결정을 거른 후 여액을 농축함으로써 4-메톡시-2-니트로-3-펜틸옥시벤즈알데히드를 적색 오일상 물질(117g)로서 얻었다. 또한 거른 결정을 합쳐 4-메톡시-6-니트로-3-펜틸옥시벤즈알데히드를 황색결정(90.1g)으로서 얻었다(표 1 참조).
참고예 2(제2공정)
2-아미노-4-메톡시-3-펜틸옥시벤즈알데히드
참고예 1에서 얻어진 4-메톡시-2-니트로-3-펜틸옥시벤즈알데히드(2.213g)를 에탄올(22ml)에 용해하고, 염화주석 이수화물(9.34g)을 가하여 4시간 가열환류하였다. 반응액을 얼음냉각하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 알칼리 용액으로 한 후, 초산에틸(50ml)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 거른 후, 여액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:초산에틸 = 5:1)로 정제하여 2-아미노-4-메톡시-3-펜틸옥시벤즈알데히드(1.675g)를 얻었다(표 1 참조).
참고예 3(제3공정)
7-메톡시-2-옥소-8-펜틸옥시-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 메틸에스테르
참고예 2에서 얻어진 2-아미노-4-메톡시-3-펜틸옥시벤즈알데히드(1.675g)를 톨루엔(16ml)에 용해하고, 이 용액에 말론산 디메틸(2.40ml), 피페리딘(1.04ml), 벤조산(80ml)을 가하고, 외온 120℃에서 27시간 가열교반하였다. 반응용액을 상온까지 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액(1600ml)을 가하여 유기층을 분취한 후, 물층을 톨루엔(30ml)으로 추출하였다. 유기층을 합쳐 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 거르고, 여액을 감압농축하여 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:초산에틸 = 1:1)로 정제하여, 7-메톡시-2-옥소-8-펜틸옥시-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 메틸에스테르(251mg)를 얻었다(표 1 참조).
참고예 4(제4공정)
7-메톡시-2-옥소-8-펜틸옥시-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산
참고예 3에서 얻어진 7-메톡시-2-옥소-8-펜틸옥시-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 메틸에스테르(240mg)를 메탄올(7ml), 물(3ml)에 용해하고, 수산화나트륨(120ml)을 가하여 상온에서 1.5시간 교반하였다. 반응용기를 얼음냉각하고, 진한 염산을 가하여 산용액으로 하며, 초산에틸(20ml)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 거른 후, 여액을 감압농축하여 7-메톡시-2-옥소-8-펜틸옥시-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산(228ml)을 얻었다(표 2 참조).
실시예 1
7-메톡시-2-옥소-8-펜틸옥시-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (2-피리딘-4-일에틸) 아미드
참고예 4에서 얻어진 7-메톡시-2-옥소-8-펜틸옥시-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산(30.0mg)과 2-피리딘-4-일에틸 아민(36.0mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(17.3mg)을 디메틸포름아미드(2ml)에 용해하고, 이 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염산(24.5mg)을 순차적으로 얼음냉각하에서 가하였다. 상온에서 5시간 교반한 후, 이 반응용액에 초산에틸(3ml)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(3ml)을 가하여 유기층을 분리한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 거른 후, 용매를 감압농축하여 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 25:1)를 사용하여 정제함으로써 7-메톡시-2-옥소-8-펜틸옥시-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (2-피리딘-4-일에틸) 아미드(35mg)를 무색결정으로서 얻었다(표 3 참조).
실시예 2
7-메톡시-2-옥소-8-펜틸옥시-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (4-아미노벤질) 아미드
실시예 3
7-메톡시-2-옥소-8-펜틸옥시-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산〔2-4-아미노페닐)에틸〕아미드
실시예 4
7-메톡시-2-옥소-8-펜틸옥시-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (4-아미노페닐) 아미드 염산염
상기 실시예 1과 같이 하여 실시예 2∼4에 나타낸 화합물을 얻었다. 상기 화합물의 물성치를 표 3∼4에 나타낸다.
약리실험
〔I〕 바인딩 어세이(인 비트로)
표본은 칸나비노이드 중추형(CB1) 및 말초형(CB2) 수용체가 풍부한 조직으로서, 각각 쥐 소뇌막 부분 및 비장세포를 사용하였다(수컷 SD 쥐, 7∼9주 연령). 둥근바닥 24 웰 플레이트에 표본(소뇌막 부분: 50㎍/ml, 비장세포: 1 x 107세포/ml), 표지 리간드(〔3H〕Win55212-2, 2nM) 및 비표지 Win55212-2 또는 피검물질을 가하고, 소뇌막 부분의 경우 30℃에서 90분, 비장세포의 경우 4℃에서 360분 배양하였다. 어세이 버퍼(assay buffer)는 소뇌막 부분의 경우 0.2% BSA를 포함하는 50mM Tris 용액, 비장세포의 경우 0.2% BSA를 포함하는 50mM Tris-HBSS를 사용하였다. 배양 종료 후, 여과기(팩커드, Unifilter 24GF/B)로 여과하고, 건조시킨 신틸레이션용액(scintilation solution, 팩커드, Microsint-20)을 가하여 샘플의 방사능을 측정하였다(팩커드, Top count A9912V). 비특이적 결합은 과잉량의 Win 55212-2(1μM)를 가함으로써 얻고, 표지 리간드만을 가하여 얻은 전체결합으로부터 비특이적 결합을 뺌으로써 특이적 결합을 산출하였다. 피검물질을 DMSO에 용해하고, DMSO의 최종농도가 0.1%가 되도록 하였다. 결합한 피검물질의 특이적 결합이 차지하는 비율로부터 IC50값을 구하고, 이것과〔3H〕Win 55212-2의 Kd 값으로부터 피검물질의 Ki 값을 산출하였다.
〔II〕카라게닌(carrageenin) 유발 발 부종 모델(인 비보)
암컷 ddy 마우스(6∼8주 연령)를 사용하였다. 오른쪽 발에 투여하기 전의 용적을 측정하고(유니컴, Prethysumometer TK-1O1), 2시간 후 올리브유에 용해한 피검 화합물을 10ml/kg으로 경구투여하였다. 투여 1시간 후에 생리 식염수에 용해한 1% 카라게닌 50㎕를 오른쪽 발뒤꿈치에 피내투여하였다. 그 3시간 후 오른쪽 발의 용적을 측정하여 투여 전과 비교하였다.
또한 시험〔II〕에서 피검 화합물을 DMSO에 용해하고, 올리브유로 희석하여 사용하였다(DMSO의 최종농도는 1%).
상기 시험〔I〕,〔II〕의 결과를 표 5에 나타낸다.
이하, 제제예를 들지만, 이것에 한정되는 것은 아니다.
제제예
(a) 실시예 1의 화합물 10g
(b) 젖당 50g
(c) 옥수수 전분 15g
(d) 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 44g
(e) 스테아린산 마그네슘 1g
(a), (b), (c)의 전량 및 (d)의 30g를 물과 혼합하고, 진공건조 후, 입자화한다. 이 입자 분말에 14g의 (d) 및 1g의 (e)를 혼합하고, 타정기로 정제함으로써 1정 당 10mg의 (a)를 함유하는 정제 1000개를 제조한다.
본 발명의 화합물〔1〕및 그의 의약상 허용되는 염은 칸나비노이드 수용체, 특히 말초형 수용체에 선택적으로 작용하고, 중추계의 부작용이 적으며, 또한 우수한 면역 조절작용, 항염증 작용, 항알레르기 작용 및 신장염 치료효과를 갖는다. 따라서, 칸나비노이드 수용체(특히 말초형 칸나비노이드 수용체) 작동약 및 길항약, 면역 조절제, 자기면역 질환치료제, 항염증제, 항알레르기제 및 신장염 치료제로서 유용하다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식〔1〕으로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 칸나비노이드 수용체 작동약 또는 길항약:
    [1]
    〔식 중, W는 -O-, -S(O)t-, -CR3R4-, -NR5-, -NR5CO-, -CONR5-, -COO- 또는 -OCO-(식 중, R3및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각 수소원자 또는 알킬을, R5는 수소원자 또는 알킬을, t는 0 또는 1 내지 2의 정수를 나타낸다.)를 나타내고, R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬을 나타내며, 상기 R1에서 각 기는 각각 알킬, 알킬아미노, 아미노, 수산기, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 아실옥시, 아실티오, 메르캅토, 알킬티오, 알킬술피닐 또는 알킬술포닐로 치환되어도 좋고, R2는 수소원자, 알킬, -OR6(식 중, R6은 수소원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬을 나타낸다.), -NR7R8(식 중, R7및 R8은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬을 나타내거나 또는 R7과 R8이 인접하는 질소원자와 함께 헤테로아릴을 형성하여도 좋다.), 또는 -(CH2)u'S(O)uR9(식 중, R9는 수소원자, 알킬, 알케닐 또는 알키닐을, u는 0 또는 1 내지 2의 정수를, u'는 0 또는 1 내지 2의 정수를 나타낸다.)를 나타내며, 상기 R2에서 수소원자를 제외한 각 기는 각각 알킬, 알킬아미노, 아미노, 수산기, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 아실옥시, 아실티오, 메르캅토, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐로 치환되어도 좋고, Alk는 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내며, 상기 Alk에서 알킬렌, 알케닐렌은 각각 수산기; 카르복실; 알콕시카르보닐; 수산기, 알콕시 또는 알킬티오로 치환되어도 좋은 알킬; -CONR10R11(식 중, R10및 R11은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소원자 또는 알킬을 나타내거나 또는 R10과 R11이 인접하는 질소원자와 함께 헤테로아릴을 형성하여도 좋다.)로 치환되어도 좋고, R은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 벤젠축합 시클로알킬을 나타내며, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수산기로 치환되어도 좋은 알킬, 수산기, 알콕시, 알케닐옥시, 아실, 아실옥시, 할로겐원자, 니트로, 아미노, 술폰산아미도, 알킬아미노, 아릴알킬옥시, 피리딜, 피페리디노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 아실아미노, 아미노카르보닐, 시아노로 치환되어도 좋고, 상기 시클로알킬은 수산기, 알콕시, =O로 치환되어도 좋으며, 상기 벤젠축합 시클로알킬은 수산기, 알콕시로 치환되어도 좋고, r은 0 또는 1을 나타낸다.〕.
  2. 하기 화학식〔1'〕으로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염:
    [1']
    〔식 중, W는 -O-, -S(O)t-, -CR3R4-, -NR5-, -NR5CO-, -CONR5-, -COO- 또는 -OCO-(식 중, R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소원자 또는 알킬을, R5는 수소원자 또는 알킬을, t는 0 또는 1 내지 2의 정수를 나타낸다.)를 나타내고, Rl'는 탄소수 4 내지 6의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬을 나타내며, 상기 R1'에서 각 기는 각각 알킬, 알킬아미노, 아미노, 수산기, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 아실옥시, 아실티오, 메르캅토, 알킬티오, 알킬술피닐 또는 알킬술포닐로 치환되어도 좋고, R2'는 알킬, -OR6(식 중, R6은 수소원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬을 나타낸다.), -NR7R8(식 중, R7및 R8은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬을 나타내거나 또는 R7과 R8이 인접하는 질소원자와 함께 헤테로아릴을 형성하여도 좋다.), 또는 -(CH2)u'S(O)uR9(식 중, R9는 수소원자, 알킬, 알케닐 또는 알키닐을, u는 0 또는 1 내지 2의 정수를, u'는 0 또는 1 내지 2의 정수를 나타낸다.)를 나타내며, 상기 R2'에서 각 기는 각각 알킬, 알킬아미노, 아미노, 수산기, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 아실옥시, 아실티오, 메르캅토, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐로 치환되어도 좋고, R은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 벤젠축합 시클로알킬을 나타내며, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수산기로 치환되어도 좋은 알킬, 수산기, 알콕시, 알케닐옥시, 아실, 아실옥시, 할로겐원자, 니트로, 아미노, 술폰산아미도, 알킬아미노, 아릴알킬옥시, 피리딜, 피페리디노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 아실아미노, 아미노카르보닐, 시아노로 치환되어도 좋고, 상기 시클로알킬은 수산기, 알콕시, =O로 치환되어도 좋으며, 상기 벤젠축합 시클로알킬은 수산기, 알콕시로 치환되어도 좋고, m은 0 또는 1 내지 5의 정수를 나타낸다.].
  3. 제2항에 있어서, w가 -O-이고, R1'가 탄소수 4 내지 6의 알킬이며, R2'가 알콕시이고, R이 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수산기로 치환되어도 좋은 알킬, 수산기, 알콕시, 알케닐옥시, 아실, 아실옥시, 할로겐원자, 니트로, 아미노, 술폰산아미도, 알킬아미노, 아릴알킬옥시, 피리딜, 피페리디노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 아실아미노, 아미노카르보닐, 시아노로 치환되어도 좋다.)이며, m이 0 또는 1 내지 2의 정수인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, WR1'의 치환위치가 벤젠고리형의 j 위치이고, R2'의 치환위치가 벤젠고리형의 i 위치인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, R에서 아릴이 페닐이고, 헤테로아릴이 피리딘인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, 7-메톡시-2-옥소-8-펜틸옥시-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (2-피리딘-4-일에틸) 아미드, 7-메톡시-2-옥소-8-펜틸옥시-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (4-아미노벤질) 아미드, 7-메톡시-2-옥소-8-펜틸옥시-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산〔2-(4-아미노페닐)에틸〕아미드 및 7-메톡시-2-옥소-8-펜틸옥시-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (4-아미노페닐) 아미드로부터 선택되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  8. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 칸나비노이드 수용체 작동약 또는 길항약.
  9. 칸나비노이드 수용체가 말초형 칸나비노이드 수용체인 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 칸나비노이드 수용체 작동약 또는 길항약.
  10. 면역 조정제인 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 칸나비노이드 수용체 작동약 또는 길항약.
  11. 자기면역 질환 치료제인 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 칸나비노이드 수용체 작동약 또는 길항약.
  12. 항염증제인 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 칸나비노이드 수용체 작동약 또는 길항약.
  13. 항알레르기제인 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 칸나비노이드 수용체 작동약 또는 길항약.
  14. 신장염 치료제인 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 칸나비노이드 수용체 작동약 또는 길항약.
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