NO302233B1

NO302233B1 - Nye, terapeutisk virksomme benzopyranderivater

Info

Publication number: NO302233B1
Application number: NO923382A
Authority: NO
Inventors: Alistair William Lochead; Michel Jacques Navet; Peter Edwin Hicks
Original assignee: Syntex Inc
Priority date: 1991-08-29
Filing date: 1992-08-28
Publication date: 1998-02-09
Also published as: NO923382L; US5250547A; AU653245B2; FI923872A; IL102980A; MX9205003A; NO923382D0; EP0529654A1; HU9202777D0; ITTO920719A1; FI923872A0; US5447943A; JPH05213940A; ZA926549B; IT1256948B; TW203611B; NZ244123A; ITTO920719A0; AU2133392A; CA2077098A1

Description

Denne oppfinnelse angår benzopyranderivater og for farmasøytiske formål akseptable salter derav, hvilke forbindelser oppviser nyttige farmakologiske egenskaper, deriblant kaliumkanalaktiverende egenskaper og 5-lipoksygenaseinhiber-

ende egenskaper. Kaliumkanalaktivatorer har mange nyttige egenskaper, deriblant evnen til å virke avslappende på glatte muskler og evnen til å virke som bronkieutvidende midler. De er meget anvendelige for behandling av en rekke forskjellige forstyrrelser, inklusive kardiovaskulære forstyrrelser, forstyrrelser i åndedrettskanalen, cerebrovasospasme, hjernekarkramper, slag, okklusjonssykdommer i perifere kar og mage-tarmkanal-forstyrrelser, livmorforstyrrelser og nyreforstyr-relser som lindres ved behandling med midler som virker avspennende på glatte muskler. 5-lipoksygenaseinhibitorer har mange nyttige egenskaper, blant annet ved at de er nyttige for behandling av smerte, inflammatoriske og allergiske til-

stander, hyperproliferative sykdommer, ulcerativ colitis og slag.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er likeledes anvendelige for behandling av glaucoma, epilepsi, psyko-depressive tilstander og skallethet.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utgjøres av diverse benzopyranderivater som er anvendelige som kaliumkanalaktivatorer og 5-lipoksygenaseinhibitorer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er strukturelt forskjellige fra forbindelsene med lignende terapeutiske anvendelser, beskrevet i europeiske patentsøknader nr. 277.611, 277.612, 312.432, 339.562, 346.724, 375.449 og 410.208, J. Med Chem. vol. 33, 1529-41 og 3028-34 (1990) og Trends in Pharm. Science, vol. 11, 417-22

(1990).

I ett aspekt av oppfinnelsen angår denne nye forbindelser representert ved formelen:

hvor:

R<1>ogR<2>uavhengig av hverandre er lavere alkyl eller sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet, danner

cykloalkyl med 3-8 karbonatomer,

R<3>er hydrogen, halogen, fluor-lavere-alkyl, cyano eller nitro, R<4>er

R<5>ogR<6>er hydrogen, og

R7 er -<N>R<8>R<9>, hvor:

R<8>er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy,

hydroksy eller hydroksy-lavere-alkyl, og

R<9>er hydrogen, lavere alkyl, hydroksy-lavere-alkyl, -S02R<10>, -C02R<10>, -CCOJNR^R12, -CCSJNR^R12 eller -C(0)R<12>,

hvor:

R<10>er lavere alkyl,

R<11>er hydrogen, og

R<12>er hydrogen, lavere alkyl eller fluor-lavere-alkyl,

med det forbehold at R<8>og R<9>ikke begge kan være hydrogen,

og for farmasøytiske formål akseptable salter derav. Forbindelsene er anvendelige for behandling av mennesker og pattedyr som lider av en sykdomstilstand som kan lindres gjennom behandling med f.eks. en kaliumkanalaktivator eller en 5-lipoksygenaseinhibitor.

I et annet aspekt angår oppfinnelsen farmasøytiske preparater inneholdende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et for farmasøytiske formål akseptabelt salt derav, i blanding med én eller flere farma-søytisk akseptable, ikke-toksiske bærere.

De nye forbindelser er anvendelige for behandling av mennesker og pattedyr som lider av en sykdomstilstand som lar seg lindre gjennom behandling med en forbindelse med formel (I), f.eks. som en kaliumkanalaktivator eller en 5-lipoksygenaseinhibitor, spesielt når sykdomstilstanden er

hypertensio eller astma.

Definisjoner

De nedenstående betegnelser har her de følgende be-tydninger : "Alkyl" refererer seg til en forgrenet eller ufor-grenet, mettet hydrokarbonkjede inneholdende 1-8 karbonatomer, som f.eks. metyl, etyl, propyl, tert-butyl, n-heksyl, n-oktyl og lignende.

Med "lavere alkyl" menes en forgrenet eller ufor-grenet, mettet hydrokarbonkjede inneholdende 1-6 karbonatomer og lignende, med mindre annet er angitt.

Med "lavere alkoksy" menes gruppen -0-(lavere alkyl), hvor lavere alkyl er som ovenfor angitt.

Med "cykloalkyl" menes et mettet, énverdig, mono-cyklisk hydrokarbonradikal inneholdende 3-8 karbonatomer, som f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og cyklooktyl.

Med "halogen" menes fluor, klor, brom eller jod.

Med "hydroksy-lavere-alkyl" menes et lavere alkylradikal som ovenfor angitt, som er substituert med en hydroksygruppe, f.eks. hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 6-hydroksyheksyl og lignende.

Med "fluor-lavere-alkyl" menes et lavere alkylradikal som ovenfor angitt, som er substituert med ett eller flere fluoratomer, f.eks. fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, 2-fluoretyl, pentafluoretyl, 6-fluorheksyl og lignende.

Med "fenyl" menes alle mulige isomere fenylradikaler som eventuelt er monosubstituert eller disubstituert med en substituent valgt blant lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy, trifluormetyl og halogen.

"Fenyl-lavere-alkyl" betegner fenyl som ovenfor definert, bundet til en lavere alkylgruppe som ovenfor definert, f.eks. benzyl, 1-fenyletyl og lignende.

Med betegnelsene "inert organisk oppløsningsmiddel" og "inert oppløsningsmiddel" menes et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene som omtales i sammenheng med oppløsningsmidlet [inklusive f.eks. benzen, toluen, acetonitril, tetrahydrofuran ("THF"), dimetylformamid ("DMF"), kloroform ("CHC13"), metylenklorid (eller diklormetan eller "CH2C12"), dietyleter, etylacetat, aceton, metyletylketon, metanol, etanol, propanol, isopropanol, tert-butanol, dioksan, pyridin og lignende.] Med mindre annet er gitt, er oppløs-ningsmidlene som benyttes i reaksjonene som utføres i sammenheng med oppfinnelsen, inerte oppløsningsmidler.

R4 er definert som:

hvilket vil si at R<4>H betegner 2-okso-l,2-dihydropyridin. Fagfolk på området vil forstå at diverse substitueringer kan foretas på pyridinsystemet, f.eks. erstatning av hydrogen med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen og lignende, uten at man derved går ut over oppfinnelsens ramme.

Betegnelsen "for farmasøytiske formål akseptable salter" menes de salter som bibeholder den biologiske virkning og egenskaper av forbindelsene med formel (I), og som ikke er uønskede i biologisk henseende eller på annen måte. Syre-addisjonssalter kan dannes med uorganiske syrer som f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende, og med organiske syrer som eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, eplesyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salicylsyre og lignende. Dessuten er de forbindelser med formel (I) hvor R<8>er hydroksy og R<9>er

-C(0)R<12>i stand til å danne baseaddisjonssalter. Slike salter kan fremstilles fra enten uorganiske eller organiske baser. Salter avledet fra uorganiske baser innbefatter, men er ikke begrenset til, saltene av natrium, kalium, litium, ammonium, kalsium, magnesium, jern(II), sink, kobber, mangan(II), aluminium, jern(III), mangan og lignende. Foretrukne uorganiske salter er ammonium-, natrium-, kalium-, kalsium- og magnesiumsalter. Salter avledet fra organiske baser innbefatter, men er ikke begrenset til, salter av primære, sekun-

dære og tertiære aminer, substituerte aminer, inklusive naturlig forekommende substituerte aminer, og cykliske aminer, deriblant isopropylamin, trimetylamin, dietylamin, trietylamin, tripropylamin, etanolamin, 2-dimetylaminoetanol, trometamin, lysin, arginin, histidin, kaffein, prokain, hydrabamin, kolin, betain, etylendiamin, glukosamin, N-alkylglukaminer, teobromin, puriner, piperazin, piperidin, N-etylpiperidin og lignende. Foretrukne organiske baser er isopropylamin, dietylamin, etanolamin, piperidin, trometamin og kolin.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har et asymmetrisk senter og kan fremstilles som en racemisk blanding eller som individuelle stereoisomerer. De individuelle stereoisomerer kan fås ved optisk spaltning av en racemisk eller ikke-racemisk blanding av et mellomprodukt på et passende trinn i syntesen eller ved optisk spaltning av forbindelsen med formel (I). Såvel individuelle stereoisomerer som racemiske og ikke-racemiske blandinger av stereoisomerer omfattes av oppfinnelsen.

Med betegnelsen "pattedyr" menes alle husdyr og ville pattedyr, deriblant kveg, hester, svin, får, geiter, hunder, katter, kaniner og lignende.

Betegnelsen "behandling" er ment å skulle dekke enhver behandling av en sykdom hos et menneske eller et pattedyr, spesielt et menneske, og innbefatter: (i) å hindre sykdommen i å oppstå hos et individ som kan være disponert for sykdommen, men som ikke er blitt diagnostisert til å ha sykdommen, (ii) å hemme sykdommen, dvs. å stoppe dens utvikling, eller (iii) å lindre sykdommen, dvs. å forårsake tilbake-gang av sykdommen.

Betegnelsen "sykdomstilstand som lindres ved behandling med en kaliumkanalaktivator" er ment å skulle dekke alle sykdomstilstander som det er anerkjent i faget at lar seg behandle på en hensiktsmessig måte med kaliumkanalaktivatorer generelt, og de sykdomstilstander som har vist seg å kunne behandles på en hensiktsmessig måte med de spesifikke kaliumkanalaktivatorer ifølge oppfinnelsen, nemlig forbindelsene med formel (I). Slike sykdomstilstander innbefatter, men er ikke begrenset til, essensiell og pulmonar hypertensio, kongestiv hjertesvikt, angina, okklusjonssykdommer i perifere kar, kramper i glatte muskler, spesielt hjernekarkramper, hjerte-arythmia, slag, forstyrrelser i luftrøret, f.eks. reversibel tilstopping av luftveiene og astma. Disse derivater er også anvendelige for behandling av forstyrrelser knyttet til sammentrekninger av den glatte muskulatur i mage-tarm-kanalen, livmoren eller urinveiene, inklusive urinlederen, og er dessuten anvendelige for behandling av glaucoma, epilepsi, psyko-depressive tilstander og skallethet.

Uttrykket "sykdomstilstand som lindres ved behandling med en 5-lipoksygenaseinhibitor" er ment å skulle dekke alle sykdomstilstander som det er vanlig anerkjent i faget at lar seg behandle med 5-lipoksygenaseinhibitorer. Slike sykdomstilstander innbefatter, men er ikke begrenset til, behandling av smerte, inflammatoriske og allergiske tilstander, behandling av hyperproliferative sykdommer, ulcerativ colitis og slag.

Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" refererer seg til den mengde av en forbindelse med formel (I) som, når det administreres til et menneske eller et pattedyr som har behov for behandling, er tilstrekkelig til å avstedkomme behandling, som ovenfor definert, for de sykdomstilstander som lar seg behandle med en forbindelse med formel (I), hvilke sykdomstilstander det er gitt eksempler på ovenfor. Hvilken mengde det er som utgjør en "terapeutisk effektiv mengde", vil variere med forbindelsen, sykdomstilstanden og graden av denne, samt av mennesket eller pattedyret som skal behandles, men den vil kunne bestemmes rutinemessig av en fagmann på området ut fra dennes kunnskapsbakgrunn og den foreliggende beskrivelse av oppfinnelsen.

Nummereringssystemet som er benyttet ved benevnelsen av mellomproduktene og sluttproduktene ifølge oppfinnelsen, er vist nedenfor, ved bruk av en forbindelse med formel (I) som eksempel.

De nedenstående eksempler viser hvordan representa-

tive forbindelser med formel (I) benevnes: forbindelsen med formel (I) hvor R<1>ogR<2>begge er metyl, R3 er nitro,R<4>er 2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl, R<5>og R<6>begge er hydrogen, R<8>er hydroksy og R<9>er metyl, benevnes: 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(N-metyl-N-hydroksyamino)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran.

Forbindelsen med formel (I) hvor R<1>og R2 begge er

metyl, R3 er pentafluoretyl, R<4>er 2-okso-1,2-dihydropyridin-l-

yl,R5 og R<6>begge er hydrogen, R<8>er hydroksy ogR<9>er -C(0)R<12>, hvorR<12>er metyl, benevnes 6-pentafluoretyl-2,2-dimetyl-3-(N-metyl-N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l, 2-dihydropyridin-1)-2H-1-benzopyran.

Foretrukne utførelsesformer:

Innenfor familien av forbindelser ifølge oppfinnelsen innbefatter én foretrukken kategori forbindelsene hvor R<1>og R<2>begge er metyl og R5 og R<6>begge er hydrogen. Innenfor denne kategori innbefatter en foretrukken gruppe forbindelsene hvor R4 er 2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl, og hvor R<3>er nitro eller trif luormetyl,R<8>er hydrogen ogR<9>er -C(0)R<12.>En annen foretrukken undergruppe innenfor denne gruppe innbefatter forbindelser hvor R<8>er hydroksy og R<9>er hydrogen, lavere alkyl eller -C(0)R1<2>, spesielt dem hvor R<12>er hydrogen, metyl eller trifluormetyl. En tredje foretrukken undergruppe innenfor denne gruppe innbefatter de forbindelser i hvilke R<8>er lavere alkoksy og R<9>er hydrogen. En fjerde foretrukken undergruppe innenfor denne gruppe innbefatter de forbindelser hvor R3 er brom eller klor, R<8>er hydroksy og R<9>er COR<12>, hvor R<12>spesielt er metyl eller etyl.

De for tiden foretrukne forbindelser er: 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(metoksyamino)-metyl-4-(2-okso-1, 2-dihydropyridin-1-yl)-2H-1-benzopyran,

6-nitro-2,2-dimetyl-3-(formamido)-metyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-1-yl)-2H-1-benzopyran,

6-nitro-2,2-dimetyl-3-(acetamido)-metyl-4-(2-okso-1, 2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran,

6-nitro-2,2-dimetyl-3-(trifluoracetamido)-metyl-4-(2-okso-1, 2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran,

6-nitro-2,2-dimetyl-3-(hydroksyamino)-metyl-4-(2-okso-1, 2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran,

6-nitro-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran,

6-cyano-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-( 2-okso-1, 2-dihydropyridin-1-yl)-2H-1-benzopyran,

6-tri fluormetyl-2,2-dimety1-3-(formamido)-mety1-4-(2-okso-1, 2-dihydropyridin-l-yl)-2H-1-benzopyran,

6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(acetamido)-metyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran,

6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(trifluoracetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran,

6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-1-benzopyran,

6-pentafluoretyl-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-1-yl)-2H-1-benzopyran,

6-brom-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksy-acetamido)-metyl-4-( 2-okso-l,2-dihydropyridin-1-yl)-2H-1-benzopyran,

6-klor-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksy-acetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, og

6-brom-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksy-propionamido)-metyl-4-( 2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran.

Fremstillingsmetoder

Fremstilling av forbindelser med formler ( 14) og ( 15).

Forbindelsene med formel (I) fremstilles fra mellomproduktene med formler (14) og (15), hvis fremstilling er vist i Reaksjonsskjemaer (I) og (II).

Reaksjonsskjerna I viser hvordan de forskjellige grupper R3 innføres i benzopyrankjernen.

Fremstilling av forbindelser med formel ( 3).

Forbindelsene med formel (1) er handelsvare og leveres blant annet av Aldrich Chemical Company, eller de kan fremstilles etter de metoder som er beskrevet i den kjemiske litteratur, f.eks. etter metoden ifølge Zalkow og Ghosal i J. Org. Chem., vol. 34, sider 1646-1650 (1969) eller etter metoden ifølge Martin og Betoux, Bull. Soc. Chim. France, (46) sider 2079-2088 (1969). Forbindelsene med formel (2) fås i handelen.

For fremstilling av forbindelsene med formel (3a), hvor X er hydrogen, og forbindelsene med formel (3b) hvor X er halogen, omsettes en passende forbindelse med formel (1) med 1-3 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,5 molekvivalenter, av en forbindelse med formel (2) i nærvær av 0,2-1 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 0,5 molekvivalent, av en sekundær organisk base, som f.eks. piperidin, morfolin, pyrrolidin og lignende, fortrinnsvis pyrrolidin.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et aromatisk opp-løsningsmiddel (f.eks. benzen, toluen, xylen og lignende, fortrinnsvis toluen), ved en temperatur på 60-100°C, fortrinnsvis ca. 85°C, i 1-6 døgn, fortrinnsvis ca. 3 døgn. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 3,4-dihydro-l-benzopyran-4-on-derivatet, en forbindelse med formel (3), isolert og renset etter konvensjonelle metoder, fortrinnsvis ved kromatografering.

Fremstilling av forbindelser med formel ( 4).

Forbindelsene med formel (4) fremstilles fra forbindelsene med formel (3a), hvor X er hydrogen. I typiske tilfeller oppløses en passende forbindelse med formel (3a) i en konsentrert svovelsyre ved ca. 0°C, og et overskudd av en blanding av konsentrert svovelsyre og salpetersyre (i et mengdeforhold på ca. 1:6) tilsettes, idet temperaturen holdes ved 0-5°C. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur på ca. 5°C i 1-8 timer, fortrinnsvis i ca. 3 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 6-nitro-3,4-dihydro-l-benzopyran-4-on-derivatet en forbindelse med formel (4) isolert og renset på konvensjonell måte, fortrinnsvis ved filtrering.

Fremstilling av forbindelser med formel ( 5).

Cyanoforbindelsene med formel (5) fremstilles fra nitroforbindelsene med formel (4) etter standardprosedyrer beskrevet i litteraturen. Nitrogruppen i forbindelsen med formel (4) reduseres først til det tilsvarende amin, som så overføres til et diazoderivat ved omsetning med et nitritt, hvoretter diazoderivatet fortrenges med cyanid under dannelse av forbindelsen med formel ( 5).

I typiske tilfeller hydrogeneres en forbindelse med formel (4) med en egnet heterogen katalysator, f.eks. rhodium på aluminiumoksid, platinaoksid eller, fortrinnsvis, palladium på karbon til det tilsvarende amin. Eksempelvis tilsettes pr. gram av en forbindelse med formel (4) oppløst i et inert opp-løsningsmiddel, fortrinnsvis metanol, fra 0,02 til 0,3 g, fortrinnsvis ca. 0,1 g, 10% palladium på karbon som katalysator, og blandingen hydrogeneres ved et trykk på 1-5 atm, fortrinnsvis ca. 1 atm. Reaksjonen utføres ved en temperatur på 20-60°C, fortrinnsvis 40-60°C, inntil opptaket av hydrogen opp-hører, hvilket vanligvis tar 4-6 timer.

Når reaksjonen er praktisk talt fullført, fraskilles aminproduktet på konvensjonell måte, hvoretter det oppløses i et med vann blandbart inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis etanol, og tilsettes til et overskudd av en vandig syreoppløs-ning, f.eks. vandig svovelsyre, eller fortrinnsvis vandig saltsyre (ca. IM), hvoretter det omsettes med 1-2 molekviva lenter, fortrinnsvis ca. 1,1 molekvivalenter, av et alkali-metallnitritt, fortrinnsvis natriumnitritt. Reaksjonen utføres ved en temperatur fra -5°C til 0°C, fortrinnsvis ved ca. 0°C, i ca. 15 minutter.

Det derved fremstilte diazoderivat omsettes med cyanidanioner i vandig oppløsning. Denne vandige oppløsning inneholder fortrinnsvis 5-20 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 9 molekvivalenter, kaliumcyanid sammen med et tilsvarende antall molekvivalenter kuprocyanid. Reaksjonen utføres ved en temperatur på 50-100°C, fortrinnsvis ved ca. 90°C, i ca. 1 time. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 6-cyano-3,4-dihydro-l-benzopyran-4-on-derivatet, en forbindelse med formel (5), isolert og renset etter konvensjonelle metoder, fortrinnsvis ved kromatografering.

Fremstilling av forbindelser med formel ( 6).

Forbindelsene med formler (3a), (3b), (4) og (5) reduseres så til forbindelsene med formel (6), hvor Y er hydrogen, halogen, nitro eller cyano, med et egnet reduksjonsmiddel (f.eks. litiumborhydrid, litium-tri-tert-butoksy-aluminiumhydrid, natriumborhydrid og lignende, fortrinnsvis natriumborhydrid. Vanligvis blir en oppløsning eller en suspensjon av en forbindelse med formel (3a), (3b), (4) eller (5) i et protisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis metanol, omsatt med ca. 1 molekvivalent natriumborhydrid. Reaksjonen utføres ved en temperatur fra 15 til 30°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C, i et tidsrom av fra 30 minutter til 6 timer, fortrinnsvis i ca. 2 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir det 6-usubstituerte, 6-halogensubstituerte, 6-nitrogensubsti-tuerte eller 6-cyanosubstituerte 4-hydroksy-3,4-dihydro-l-benzopyranderivat, en forbindelse med formel (6) hvor Y er hydrogen, halogen, nitrogen eller cyano, fraskilt og renset etter konvensjonelle metoder.

Fremstilling av forbindelser med formler ( 7a), ( 7b), ( 7c) og ( 7d).

En forbindelse med formel (6), hvor Y er hydrogen, halogen, nitro eller cyano, dehydratiseres deretter-ved behandling med ca. 0,05-0,5 molekvivalent, fortrinnsvis ca. 0,1 molekvivalent, av en syrekatalysator, f.eks. naftalensulfon-syre, fortrinnsvis p-toluensulfonsyre. Reaksjonen utføres ved koking med tilbakeløpskjøling i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. benzen eller, fortrinnsvis, toluen, under fjerning av det dannede vann, i 6-32 timer, fortrinnsvis i ca. 18 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført blir det 6-substituerte, 6-halogensubstituerte, 6-nitrosubstituerte eller 6-cyanosubstituerte 1-benzopyranderivat, en forbindelse med formel (7) hvor Y er hydrogen (7a), halogen (7b), nitro (7c) eller cyano (7d), fraskilt og renset etter konvensjonelle metoder.

Fremstilling av forbindelser med formel ( 9).

Forbindelsene med formel (8) fås i handelen og leveres f.eks. av Interchim, eller de kan fremstilles etter metoden beskrevet av Laganis og Chenard i Tetrahedron Letters 25(51), sider 5831-5834 (1984).

Forbindelsene med formel (9) er de forbindelser hvor Z er fluor-lavere-alkyl. De fremstilles fra en forbindelse med formel (7b), dvs. fra en forbindelse hvor Y er halogen. En egnet forbindelse med formel (7b) omsettes med 1,5-5 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 3 molekvivalenter, av en forbindelse med formel (8), hvor M er natrium eller, fortrinnsvis, kalium, og Z er fluor-lavere-alkyl. Reaksjonen utføres i nærvær av 1-4 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 2 molekvivalenter, av et kuprohalogenid, fortrinnsvis kuprojodid, i en inert oppløsningsmiddelblanding omfattende et polart oppløs-ningsmiddel, fortrinnsvis dimetylformamid, og et aromatisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis toluen. Reaksjonen utføres ved en temperatur som er tilstrekkelig høy for avdestillering av det aromatiske oppløsningsmiddel og fortsettes inntil reaksjonstemperaturen når 130-170°C, fortrinnsvis ca. 140°C, hvoretter det foretas oppvarmning ved denne temperatur i 2-10 timer, fortrinnsvis i ca. 4 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 6-fluor-lavere-alkyl-l-benzopyran-derivåtet, en forbindelse med formel (9) fraskilt og renset etter konvensjonelle metoder, fortrinnsvis ved kromatografering.

Alternativ fremstilling av forbindelser med formler ( 7 ) og ii<l.>

Mellomproduktene med formler (7) og (9) kan alternativt fremstilles i henhold til Reaksjonsskjerna I'. Fremstilling av forbindelser med formel ( b).

Forbindelsene med formel (a) er handelsvarer som leveres av Aldrich Chemical Company. Forbindelsene med formel (b) kan fremstilles fra en forbindelse med formel (a) på konvensjonell måte ved overføring av en alkohol til den tilsvarende bromerte forbindelse, f.eks. ved omsetning av alko-holen med et bromeringsmiddel som f.eks. fosfortribromid. En slik reaksjon kan utføres med eller uten et inert oppløsnings-middel, som f.eks. diklormetan eller toluen, ved en temperatur i området fra -10°C til 20°C, fortrinnsvis ved 5°C. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir a-brompropanon-derivatet, en forbindelse med formel (b) isolert og renset etter konvensjonelle metoder.

Fremstilling av forbindelser med formel ( d).

Forbindelsene med formel (c) er handelsvarer som leveres av Aldrich. Forbindelsene med formel (d) hvor Y er brom, er likeledes handelsvarer. Fremstillingen av forbindelsene med formel (d) hvor Y er hydrogen, halogen eller nitro, kan foretas ved omsetning av en forbindelse med formel (c) med et reduksjonsmiddel i et egnet oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom -5°C og 80°C i 1-5 timer, f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel (c) med borantetrahydro-furankompleks i vannfritt tetrahydrofuran ved 66°C i 2 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 2-hydroksy-benzylalkoholderivatet, en forbindelse med formel (d), isolert og renset etter konvensjonelle metoder.

Fremstilling av forbindelser med formel ( e).

Forbindelsene med formel (e) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (d) i nærvær av en base, som f.eks. kaliumkarbonat, i et inert oppløsningsmiddel som aceton, etanol, eller, fortrinnsvis, metyletylketon. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur mellom 60 og 90°C, fortrinnsvis ved 80°C, i 2-10 timer, fortrinnsvis i 6 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 3-(2-hydroksymetyl-fenoksy)-2-propanonderivatet, en forbindelse med formel (e),

isolert og renset etter konvensjonelle metoder.

Fremstilling av forbindelser med formel ( f).

Forbindelsene med formel (f) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (e) med trifenylfosfin-hydrobromid i et inert oppløsningsmiddel, som f.eks. toluen eller, fortrinnsvis, acetonitril. Reaksjonen utføres ved 80-100°C, fortrinnsvis 90°C, i 1,5-4 timer, fortrinnsvis 2-3 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir benzyl-trifenylfosfoniumbromidderivatet, en forbindelse med formel (f), isolert og renset etter konvensjonelle metoder.

Fremstilling av forbindelser med formel ( 7).

Forbindelsene med formel (7) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (f) med en sterk base, som f.eks. et alkalimetallalkoksid fremstilt in situ fra et alkalimetall og absolutt alkohol, fortrinnsvis natriumetoksid, fremstilt fra natrium og absolutt etanol. Reaksjonen utføres ved 0-30°C, fortrinnsvis 25°C, i 9-20 timer, fortrinnsvis 12 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir det 6-usubstituerte eller 6-substituerte 1-benzopyranderivat, en forbindelse med formel (7) hvor Y er hydrogen (7a), halgeon (7b) eller nitro (7c), fraskilt og renset etter konvensjonelle metoder.

Fremstilling av forbindelser med formel ( 9).

Fremstillingen av forbindelser med formel (9) fra en forbindelse med formel 7(b) utføres etter metoden beskrevet i det foregående avsnitt.

Reaksjonsskjemaer I og I' viser hvordan mellomproduktene med formler (7a), (7b), (7c), (7d) og (9) fremstilles. Reaksjonsskjema II nedenfor viser overføringen av disse mellomprodukter til mellomproduktene med formler (14) og (15).

REAKSJONSSKJEMA II

(7a) eller (7b) eller (7c) eller (7d) eller (9)

hvor R3 er hydrogen, halogen, fluor-lavere-alkyl, cyano eller nitro. hvor R4 er 2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl, 2-oksopyrrolidin-l-yl eller l-oksoindolin-2-yl.

Fremstilling av forbindelser med formel ( 10).

For fremstilling av forbindelsene med formel (10), hvorR<3>er hydrogen, halogen, fluor-lavere-alkyl, cyano eller nitro, omsettes en egnet forbindelse med formel (7a), (7b), (7c), (7d) eller (9) med 1-1,8 molekvivalenter, fortrinnsvis 1,2 molekvivalenter, av et epoksideringsmiddel, fortrinnsvis m-klorperbenzosyre. Reaksjonen utføres i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan, ved en temperatur på 0-30°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C, i 6-48 timer, fortrinnsvis i ca. 18 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 3,4-epoksy-l-benzopyranderivatet, en forbindelse med formel (10), fraskilt og renset etter konvensjonelle metoder.

Fremstilling av forbindelser med formel ( 12).

For fremstilling av forbindelsene med formel (12) omsettes en forbindelse med formel (10) med 1,5-4 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 2 molekvivalenter, av en egnet forbindelse med formel (11) (leveres av Aldrich Chemical Company), hvor R<4>H betegner 2-okso-l,2-dihydropyridin, 2-oksopyrrolidin eller 1-oksoindolin. Reaksjonen utføres i nærvær av en katalyserende mengde av en sterk, kvartær organisk base, fortrinnsvis "Triton B", i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis dioksan, ved omtrent oppløsningsmidlets tilbakeløps-temperatur, i 6-48 timer, fortrinnsvis i ca. 20 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 4-heterocyklisk-3,4-dihydro-3-hydroksy-l-benzopyranderivatet, en forbindelse med formel (12), fraskilt og renset etter konvensjonelle metoder.

Fremstilling av forbindelser med formel ( 13).

En forbindelse med formel (12) dehydratiseres deretter ved å behandles med 1-1,5 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1 molekvivalent, av et alkalimetallhydrid, fortrinnsvis natriumhydrid. Reaksjonen utføres ved koking med tilbakeløps-kjøling i et egnet eteroppløsningsmiddel (f.eks. dietyleter, dioksan eller, fortrinnsvis, tetrahydrofuran) i 6-32 timer, fortrinnsvis i 16 timer. Når reaksjonen er praktisk talt full-ført, blir 4-heterocyklo-l-benzopyranderivatét, en forbindelse med formel (13) fraskilt og renset etter konvensjonelle metoder.

Fremstilling av forbindelsene med formel ( 14).

En forbindelse med formel (13) bromeres deretter ved å behandles med ca. 1 molekvivalent N-bromftalimid eller, fortrinnsvis N-bromsuksinimid i nærvær av en katalyserende mengde benzoylperoksid. Reaksjonen utføres ved koking med til-bakeløpskjøling i et inert oppløsningsmiddel (f.eks. diklormetan, kloroform eller, fortrinnsvis, karbontetraklorid) i 6-32 timer, fortrinnsvis ca. 17 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 4-heterocyklo-3-(bromalkyl)-l-benzopyranderivåtet, en forbindelse med formel (14), fraskilt og renset etter konvensjonelle metoder, fortrinnsvis ved kromatografering.

Alternativ fremstilling av forbindelser med formel ( 14).

Alternativt kan forbindelsene med formel (14) fremstilles i henhold til Reaksjonsskjerna II'. Forløperforbind-elsen med formel (g) hvor R3 er hydrogen eller halogen, og dens fremstilling er beskrevet i europeisk patentsøknad med publ. nr. 410.208. Forløperforbindelsene med formel (g) hvorR<3>er nitro og cyano, kan også fremstilles etter metoden beskrevet i europeisk patentsøknad med publ. nr. 410.208.

Fremstillingen av forbindelsen med formel (14) hvor R3 er hydrogen, halogen, cyano eller nitro, i Reaksjonsskjema II' fra den tilsvarende forløperforbindelse med formel (b) kan utføres etter konvensjonelle metoder for fremstilling av alkylbromider fra en tilsvarende alkohol. Forbindelsen med formel (g) kan omsettes med et bromeringsmiddel i et inert oppløsningsmiddel som f.eks. kloroform, diklormetan eller toluen med en temperatur i området fra 0 til 110°C. Eksempelvis kan forbindelsen med formel (g) omsettes med fosfortribromid i toluen ved 110°C. Denne reaksjon kan det ta 1-10 timer, fortrinnsvis 2 timer, å fullføre. Når reaksjonen er praktisk talt fullstendig, blir 4-heterocyklo-3-(bromalkylJ-l-benzopyr ander ivatet , en forbindelse med formel (14), fraskilt og renset etter konvensjonelle metoder.

Fremstilling av forbindelsene med formel ( 15).

Bromgruppen i en forbindelse med formel (14) over-føres deretter til en gruppe -NH2, slik at det dannes en forbindelse med formel (15), ved behandling med et overskudd av konsentrert ammoniumhydroksid. Reaksjonen utføres i et protisk oppløsningsmiddel (f.eks. metanol, propanol eller, fortrinnsvis, etanol) i 1-10 timer, fortrinnsvis ca. 4 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 4-heterocyklo-3-(amino-alkyl)-l-benzopyranderivåtet, en forbindelse med formel (15), fraskilt og renset etter konvensjonelle metoder, fortrinnsvis ved krystallisering.

Forbindelser med formel ( I)

Forbindelser med formel (I) kan fremstilles fra mellomprodukter med formler (14) og (15).

Fremstilling av forbindelser med formel ( I) hvor R<8>er lavere alkyl. hydroksy, lavere alkoksv eller hydroksy- lavere- alkyl ogR<9>er hydrogen, lavere alkyl eller hydroksy- lavere- alkyl.

Forbindelsene med formel (I) hvor R<8>er lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy eller hydroksy-lavere-alkyl ogR<9>er hydrogen, lavere alkyl eller hydroksy-lavere-alkyl, kan hensiktsmessig inndeles i to grupper, nemlig de forbindelser hvor R<9>er hydrogen og de forbindelser hvor R<9>er lavere alkyl eller hydroksy-lavere-alkyl. a) Forbindelsene med formel (I) hvor R<8>er lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy eller hydroksy-lavere-alkyl, ogR<9>er hydrogen, fremstilles fra forbindelser med formel (14) som vist i Reaksjonsskjerna III. Fordi slike forbindelser også benyttes som utgangsmaterialer ved fremstillingen av andre forbindelser med formel (I) (f.eks. i Reaksjonsskjerna IV), er forbindelsene for oversiktens skyld identifisert som forbindelser med formel (IA). De fremstilles ved omsetning av (14) med et amin med formelen R<8>NH2, hvor R<8>er lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy eller hydroksy-lavere-alkyl.

b) Forbindelsene med formel (I) hvor R<8>er lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy eller hydroksy-lavere-alkyl og

R<9>er lavere alkyl eller hydroksy-lavere-alkyl, fremstilles også fra forbindelser med formel (14) som vist i Reaksjons skjema III, ved omsetning av (14) med et amin med formelenR<8>R<9>NH, hvorR<8>er lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy eller hydroksy-lavere-alkyl og R<9>er lavere alkyl eller hydroksy-lavere-alkyl .

REAKSJONSSKJEMA III

En metode for fremstilling av forbindelsene med formel (I) eller (IA) hvor R<8>er lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy eller hydroksy-lavere-alkyl og R<9>er hydrogen, lavere alkyl eller hydroksy-lavere-alkyl, går ut på å omsette en forbindelse med formel (14) med 1-4 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,1 molekvivalenter, av et egnet amin med formel HNR<8>R<9>(f.eks. metylamin, dimetylamin, 2-hydroksyetylamin og lignende). Reaksjonen utføres i et protisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis metanol, eventuelt i nærvær av vann, ved en temperatur fra 0°C til 30°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C, i 1-10 timer, fortrinnsvis i ca. 4 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 4-heterocyklo-3-(substituert aminoalkyl)-1-benzopyranderivatet, en forbindelse med formel (I) eller (IA), fraskilt og renset etter konvensjonelle metoder, fortrinnsvis ved krystallisasjon. Denne fremstillingsmåte fore- trekkes når R<8>er lavere alkyl eller hydroksy-lavere-alkyl og R<9>er hydrogen, lavere alkyl eller hydroksy-lavere-alkyl.

Alternativt omsettes en forbindelse med formel (14) med ca. 1 molekvivalent av en passende amin med formelHNR<8>R<9>i et protisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis etanol, ved en temperatur som omtrent tilsvarer tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet, i et tidsrom av fra 5 minutter til 2 timer, fortrinnsvis i ca. 30 minutter. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 4-heterocyklo-3-(substituert aminoalkyl)-1-benzopyranderivatet, en forbindelse med formel (I) eller (IA), fraskilt og renset etter konvensjonelle metoder, fortrinnsvis ved krystallisering. Denne fremstillingsmåte fore-trekkes når R<8>er hydroksy eller lavere alkoksy og R<9>er hydrogen eller lavere alkyl.

Fremstilling av forbindelser med formel ( I), hvor R<8>er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy eller hvdroksv- lavere- alkvl, og r! er - S02R^, - C02R^, - C( 0) R^ R^,

- C( S) NR11R12 eller - C( 0) R^.

Forbindelsene med formel (I) hvor R<8>er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy eller hydroksy-lavere-alkyl, ogR9 er -S02R<10>, -C02R<10>, -C(0)RnR12, -C(S)NRnR12 eller -C(0)R1<2>, hvor R<1>0,R11og R<12>er som tidligere angitt, fremstilles som vist i Reaksjonsskjerna IV nedenfor.

REAKSJONSSKJEMA IV

hvor R<8>er som tidligere angitt og R<9>er -S02R<10>, -C02R<10>,

-C(0)RuR1<2>, -C(S)NR11R12 eller -C(0)R<12.>

A. Forbindelser med formel ( I) hvor R<9>, er - C( 0) R", hvor R<12>er hydrogen.

For fremstilling av forbindelsene med formel (I) hvor R<8>er som ovenfor angitt ogR<9>er -C(0)R<12>, hvor R<12>er hydrogen, omsettes en passende forbindelse med formel (15) eller (IA) med et stort overskudd av et lavere alkylformiat som oppløs-ningsmiddel, fortrinnsvis metylformiat, med tilbakeløps-temperaturen, i et tidsrom av fra 10 timer til 3 døgn, fortrinnsvis i ca. 27 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 4-heterocyklo-3-formamidoalkyl-l-benzopyranderivatet, en forbindelse med formel (I) hvor R<8>er som ovenfor angitt og R<9>er -CHO, isolert og renset etter konvensjonelle metoder, fortrinnsvis ved krystallisering.

B. Forbindelser med formel ( I) hvor - C( 0) Rjj.

(1) R" er lavere alkyl eller fluor- lavere- alkyl.

For fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor R<8>er som ovenfor angitt ogR<9>er -C(0)R<12>, hvor R<12>er lavere alkyl eller fluor-lavere-alkyl, omsettes en passende forbindelse med formel (15) eller (IA) med 1-2 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,2 molekvivalenter, av et acyleringsmiddel, fortrinnsvis et syreanhydrid med formel (R<12>CO)20, hvor R<12>er lavere alkyl eller fluor-lavere-alkyl, i nærvær av 1-1,5 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,2 molekvivalenter, av en tertiær base, fortrinnsvis trietylamin. Reaksjonen utføres i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan, fortrinnsvis ved ca. 25°C, når R<8>er lavere alkyl, lavere alkoksy eller hydroksy-lavere-alkyl, og fortrinnsvis ved ca. 0°C når R<8>er hydroksy. Reaksjonen utføres i 1-10 timer, fortrinnsvis i 4 timer når R<12>er f luor-lavere-alkyl og fortrinnsvis i ca. 8 timer når R<12>er lavere alkyl. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 4-heterocyklo-3-(amido)-alkyl-l-benzopyranderivatet, en forbindelse med formel (I) hvor R<8>er som ovenfor angitt ogR<9>er -C(0)R<12>, hvor R<12>er lavere alkyl eller f luor-lavere-alkyl, isolert og renset etter konvensjonelle metoder, fortrinnsvis ved krystallisering.

( 2 ) R" er lavere alkyl.

En alternativ fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor R<8>er som ovenfor angitt ogR<9>er -C(0)R<12>, hvor R<12>er lavere alkyl, starter på samme måte som for B(l) med en passende forbindelse med formel (15) eller (IA), hvilken forbindelse omsettes med 1-2 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,2 molekvivalenter, av et acyleringsmiddel, fortrinnsvis et syrehalogenid med formel R<12>C0C1 eller R<12>COBr, hvor R<12>er lavere alkyl, i nærvær av 1-1,5 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,2 molekvivalenter, av en tertiær base, fortrinnsvis trietylamin. Reaksjonen utføres i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan, fortrinnsvis ved ca. 25°C når R<8>er lavere alkyl, lavere alkoksy eller hydroksy-lavere-alkyl, og fortrinnsvis ved ca. 0°C når R<8>er hydroksy. Reaksjonen utføres i 1-10 timer, fortrinnsvis i ca. 4 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 4-heterocyklo-3-(alkylamino)-alkyl-1-benzopyran-derivatet, en forbindelse med formel (I) hvor R<8>er som ovenfor angitt ogR<9>er -C(0)R12, hvor R<12>er lavere alkyl, isolert og renset etter konvensjonelle metoder, fortrinnsvis ved krystallisering.

C. Forbindelser med formel ( I) hvor R<9>er - C02R^.

For fremstilling av forbindelser med formel (I) hvorR<8>er som ovenfor angitt og R<9>er -C02R<10>, hvor R<10>er lavere alkyl, omsettes med en passende forbindelse med formel (15) eller (IA) med 1-2 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,2 molekvivalenter, av et lavere alkylklorformiat med formelen C1C02R<10>i nærvær av 1-1,5 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,2 molekvivalenter, av en tertiær base, fortrinnsvis trietylamin. Reaksjonen utføres i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan, ved 0-30°C, fortrinnsvis i 2 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 4-heterocyklo-3-(karbamoyl)-alkyl-l-benzopyranderivatet, en forbindelse med formel (I) hvor R<8>er som ovenfor angitt og R<9>er -C02<R10>, hvorR<10>er lavere alkyl, isolert og renset etter konvensjonelle metoder, fortrinnsvis ved krystallisering eller kromatografering. D. Forbindelser med formel ( I) hvor Ri er - C( 0) NR^ R".

For fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor R<8>er som ovenfor angitt ogR<9>er -C(0)NR<11>R12, hvor R<11>er hydrogen og R<12>er lavere alkyl eller fluor-lavere-alkyl, om settes en passende forbindelse med formel (15) eller (IA) med et isocyanat med formelen R<12>NCO (f.eks. etylisocyanat). Reaksjonen utføres i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i diklormetan, ved en temperatur fra 0 til 30°C, fortrinnsvis ved 25°C, i 1-5 timer, fortrinnsvis ca. 2 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 4-heterocyklo-3-(ureido)-alkyl-l-benzopyran-derivatet, en forbindelse med formel (I) hvor R<8>er som ovenfor angitt ogR<9>er -C(0)NR<n>R<12>, hvor R<11>er hydrogen og R<12>er lavere alkyl eller f luor-lavere-alkyl, isolert og renset etter konvensjonelle metoder, fortrinnsvis ved kromatografering.

For fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor R<8>er som ovenfor angitt ogR9 er -C(0)NR<n>R<12>, hvor R<11>og R<12>begge er hydrogen, omsettes alternativt en passende forbindelse med formel (15) eller (IA) med et trialkylsilylisocyanat, fortrinnsvis trimetylsilylisocyanat. Reaksjonen utføres i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran, under nitrogenatmosfære, ved en temperatur fra 0 til 30°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C, i 10-18 timer, fortrinnsvis ved ca.

12 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 4-heterocyklo-3-(ureido)-alkyl-l-benzopyranderivatet, en forbindelse med formel (I) hvor R<8>er som ovenfor angitt ogR<9>er -C(0)NR11R1<2>, hvor R<11>er hydrogen og R<12>er hydrogen, isolert og renset etter konvensjonelle metoder, fortrinnsvis ved kromato-graf ering .

For fremstilling av forbindelser hvor R<11>ikke er hydrogen, kan alternativt en passende forbindelse med formel (15) eller (IA) omsettes med en forbindelse med formelen WC(0)NR1XR12, hvor W is klor eller brom (f.eks. dimetyl-karbamoylklorid). Reaksjonen utføres i nærvær av 1-1,5 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,2 molekvivalenter, av en tertiær base i et inert oppløsningsmiddel ved 0-30°C i 1-5 timer.

E. Forbindelser med formel ( I) hvor R?_ er - C( S) NR^Rii.

For fremstilling av forbindelser med formel (I) hvorR<8>er som ovenfor angitt ogR<9>er -C(S)NR<n>R12, hvor R<11>er hydrogen og R<12>er lavere alkyl eller fluor-lavere-alkyl, omsettes en passende forbindelse med formel (15) eller (IA) med et isotiocyanat med formelen R<12>NCS (f.eks. metylisotiocyanat). Reaksjonen utføres i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan, ved en temperatur fra 0 til 30°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C, i et tidsrom av fra 10 timer til 3 døgn, fortrinnsvis i ca. 26 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 4-heterocyklo-3-(tioureido)-alkyl-l-benzopyranderivatet, en forbindelse med formel (I) hvor R<8>er som ovenfor angitt og R<9>er -C(S)NR<11>R12, hvor R<11>er hydrogen og R<12>er lavere alkyl eller fluor-lavere-alkyl, isolert og renset etter konvensjonelle metoder, fortrinnsvis ved kromatografering.

For fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor R<8>er som ovenfor angitt og R<9>er -C(S)NR<n>R<12>, hvor R<11>og R<12>begge er hydrogen, kan alternativt en passende forbindelse med formel (15) eller (IA) omsettes med et trialkylsilylisotio-cyanat, fortrinnsvis trimetylsilylisotiocyanat. Reaksjonen utføres i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran, ved en temperatur fra 0 til 30°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C, i 1-4 timer, fortrinnsvis i ca. 2 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 4-heterocyklo-3-(tioureido)-alkyl-l-benzopyranderivatet, en forbindelse med formel (I) hvorR<8>er som ovenfor angitt ogR<9>er -C( S )NRUR12, hvor R<11>er hydrogen og R<12>er hydrogen, isolert og renset etter konvensjonelle metoder.

For fremstilling av forbindelser hvorR<11>ikke er hydrogen omsettes alternativt en passende forbindelse med formel (15) eller (IA) med en forbindelse med formelen WC(S)NRUR<12>, hvor W er klor eller brom. Reaksjonen utføres i nærvær av 1-1,5 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,2 molekvivalenter, av en tertiær base i et inert oppløsningsmiddel ved 0-30°C i 1-5 timer.

F. Forbindelser med formel ( I) hvor Ri er - S02R^.

For fremstilling av forbindelser med formel (I) hvorR<8>er som ovenfor angitt og R<9>er -S02R<10>, hvor R<10>er lavere alkyl, omsettes en passende forbindelse med formel (15) eller (IA) med 1-1,5 molekvivalenter, fortrinnsvis 1 molekvivalent, av et lavere alkylsulfonylhalogenid med formel R<10>S02C1 eller R<10>S02Br. Reaksjonen utføres i nærvær av 1-1,5 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,1 molekvivalenter, av en tertiær base, for trinnsvis trietylamin, i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan. Reaksjonen utføres ved en temperatur fra 0°C til 30°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C, i 1-10 timer, fortrinnsvis i ca. 4 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 4-heterocyklo-3-(sulfonamidoj-alkyl-l-benzo-pyrander ivatet , en forbindelse med formel (I) hvorR<8>er so ovenfor angitt og R<9>er -S02R<10>, hvor R<10>er lavere alkyl, isolert og renset etter konvensjonelle metoder.

Alternativ fremstilling av forbindelser med formel ( I).

Reaksjonsskjemaer (I)-(IV) ovenfor illustrerer fremstillingen av forbindelser med formel (I) under anvendelse av en sekvens som omfatter fremstilling av substituerte benzopyraner (7) og (9), overføring av disse til 3,4-epoksy-derivater (10), omsetning (10) med R<4>H for innføring av R<4->substituenten i 4-stillingen, dehydratisering av 3,4-dihydro-forbindelsene (12) for tilbakeføring av disse til benzopyraner (13) og påfølgende selektiv bromering av 3-alkylsubstituenten. Bromforbindelsene (14) som derved fås, kan så overføres til de forskjellige forbindelser med formel (I).

Det vil forstås at den ovenstående sekvens av reaksjonstrinn kan endres under oppnåelse av samme resultat. Dette innebærer at de substituerte forbindelser (7) eller (9) først kan bromeres til forbindelser med formel (16), som så over-føres til forbindelsene med formel (I) etter metoder analoge med dem benyttet i Reaksjonsskjemaer II, III og IV, som vist i Reaksjonsskjerna V nedenfor:

Hvert reaksjonstrinn i reaksjonsskjema V utføres på samme måte som i Reaksjonsskjemaer II, III og IV. Eksempelvis utgjøres det første trinn i Reaksjonsskjerna V av en bromering av 3-alkylgruppen, slik at det fås en forbindelse med formel (16). Reaksjonsbetingelsene svarer til dem benyttet i Reak-sjonsskjenra II, trinn 4. Overføring av brom-gruppen i forbindelsen med formel (16) til -NR<8>R<9>kan utføres ved hjelp av en hvilken som helst av de prosedyrer som er vist i Reaksjons-sk jemaer III og IV. Trinn 3 i Reaksjonsskjerna V er en epoksydering av en dobbeltbinding. Reaksjonsbetingelsene svarer til dem benyttet i Reaksjonsskjerna II, trinn 1.

Det er å merke at 3-hydroksyforbindelsen med formel (19) som fås ved behandling av forbindelsen med formel (19) med 2-oksopyrrolidin eller 1-oksoindolin dehydratiseres spontant til den ønskede forbindelse med formel (I), dvs. at det ikke er nødvendig med noen behandling med alkalimetallhydrid. Med hensyn til omsetningen av (18) med 2-okso-l,2-dihydropyridin er imidlertid 3-hydroksyderivatet med formel (19) stabilt og krever dehydratisering som vist i Reaksjonsskjema

II.

Det er også å merke at hva angår forbindelsen med formel (17) hvor R<8>er hydroksy (dvs. R7 er -NR<8>R<9>), må hydroksygruppen først beskyttes ved å overføres f.eks. til en benzyleter, et benzoylderivat, en tetrahydropyranyleter og lignende, etter metoder som vil være velkjente for en fagmann på området. Denne beskyttende gruppe fjernes så i et avslut-tende trinn.

Rensning av forbindelser med formel ( I) og mellomprodukter.

Isolering og rensning av forbindelsene og mellomproduktene som her beskrives, kan om ønskes foretas ved bruk av en hvilken som helst egnet separasjons- eller renseprose-dyre som f.eks. filtrering, ekstraksjon, krystallisasjon, kolonnekromatografering, tynnsjiktkromatografering, tykksjikt-kromatografering, preparativ lavtrykks eller høytrykks væske-kromatografering eller en kombinasjon av disse prosedyrer. Spesifikke eksempler på egnede separasjons- og isoleringsprosedyrer vil kunne finnes i de nedenstående utførelses-eksempler. Imidlertid kan også andre ekvivalente separasjons-

eller isoleringsprosedyrer naturligvis benyttes.

Også saltproduktene isoleres etter konvensjonelle metoder. Eksempelvis kan reaksjonsblandingene inndampes til tørrhet og saltene renses ytterligere etter konvensjonelle metoder som f.eks. de ovenfor angitte.

Salter av forbindelser med formel ( I)

Svreaddisionssalter.

Forbindelsene med formel (I) kan overføres til et tilsvarende syreaddisjonssalt. Overføringen foretas ved behandling med en i det minste støkiometrisk mengde av en egnet syre, som f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende, eller en organisk syre som f.eks. eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, eplesyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salicylsyre og lignende. I typiske tilfeller oppløses den frie base i et inert organisk oppløsningsmiddel som f.eks. dietyleter, etylacetat, kloroform, etanol eller metanol og lignende, hvoretter syren tilsettes i et tilsvarende oppløsningsmiddel. Temperaturen holdes ved 0-50°C. Det resulterende salt utfelles spontant, eller det kan bringes ut av oppløsning med et mindre polart oppløsningsmiddel.

Syreaddisjonssaltene av forbindelsene med formel (I) kan overføres til de tilsvarende frie baser ved behandling med minst en støkiometrisk mengde av en egnet base som f.eks. natrium

eller kaliumhydroksid, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, ammoniakk og lignende.

Baseaddis i onssalter.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvor R<8>er hydroksy og R<9>er -C(0)R<12>, kan danne baseaddisjonssalter, hvilke kan fremstilles fra enten uorganiske eller organiske baser. Salter avledet fra uorganiske baser innbefatter, men er ikke begrenset til, saltene av natrium, kalium, litium, ammonium,

kalsium, magnesium, jern(II), sink, kobber, mangan(II), aluminium, jern(III) og mangan(III) og lignende. Foretrukne uorganiske salter er ammonium-, natrium-, kalium-, kalsium- og

magnesiumsaltene. Salter avledet fra organiske baser innbefatter, men er ikke begrenset til, salter av primære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer, deriblant naturlig forekommende substituerte aminer, og cykliske aminer, deriblant isopropylamin, trimetylamin, dietylamin, trietylamin, tripropylamin, etanolamin, 2-dimetylaminoetanol, trometamin, lysin, arginin, histidin, kaffein, prokain, hydrabamin, kolin, betain, etylendiamin, glukosamin, N-alkylglukaminer, teobromin, puriner, piperazin, piperidin, N-etylpiperidin og lignende. Foretrukne organiske baser er isopropylamin, dietylamin, etanolamin, piperidin, trometamin og kolin. Som et typisk eksempel oppløses forbindelsen med formel (I) hvor R<8>er hydroksy og R<9>er -C(0)R<12>, i et inert organisk oppløsnings-middel som f.eks. dietyleter, etylacetat, kloroform, etanol eller metanol og lignende, hvoretter basen tilsettes i et egnet oppløsningsmiddel. Temperaturen holdes ved 0-50°C. Det resulterende salt utfelles spontant, eller det kan bringes ut av oppløsning med et mindre polart oppløsningsmiddel.

Sammenfatningsvis fremstilles forbindelsene ifølge oppfinnelsen etter de nedenfor skisserte prosedyrer: 1. En fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor: R<1>og R<2>uavhengig av hverandre er lavere alkyl eller sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet, danner

cykloalkyl med 3-8 karbonatomer,

R<3>er hydrogen, halogen, fluor-lavere-alkyl, cyano eller nitro, R4 er

R<5>ogR<6>er hydrogen, og

R<7>er -NR<8>R<9>, hvor:

R<8>er lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy eller

hydroksy-lavere-alkyl, og

R<9>er hydrogen, lavere alkyl, hydroksy-lavere-alkyl,

utføres ved at man:

(a) omsetter en forbindelse med formelen:

med et aminderivat med formelen HNR<8>R<9>, hvorR<8>ogR<9>er som ovenfor angitt, eller (b) omsetter den frie base av forbindelsen med formel (I) med en syre for dannelse av et for farmasøytiske formål akseptabelt syreaddisjonssalt, eller (c) omsetter et syreaddisjonssalt av forbindelsen med formel (I) med en base for dannelse av den tilsvarende frie base, eller (d) overfører et syreaddisjonssalt av forbindelsen med formel (I) til et annet for farmasøytiske formål akseptabelt syreaddisjonssalt av forbindelsen med formel (I).

2. Alternativt fremstilles forbindelser med formelen (I) hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R7 ogR<8>er som ovenfor angitt, og

R<9>er -C(0)R<12>, hvor R<12>er hydrogen,

ved at man omsetter en forbindelse med formelen:

med et lavere alkylformiat.

3. Alternativt fremstilles forbindelser med formel (I), hvor R<1>,R<2>,R3,R4,R5,R<6>, R7 ogR<8>er som ovenfor angitt, og

R<9>er -S02R<10>, -C02R<10>, -C(0)NR11R12, -C(S)NRUR12 eller

-C(0)R<12>, hvor

R<10>og R<11>er lavere alkyl, og R<12>er lavere alkyl eller fluor-lavere alkyl,

ved at man omsetter en forbindelse med formelen:

med en forbindelse med formelen WS02R<10>, WC02R<10>, WCOR<12>, (R<12>CO)20, WC(0)NR1XR<12>eller WC( S )NR1XR12, hvor W er klor eller brom og R10,R11ogR1<2>er som ovenfor angitt.

4. Alternativt fremstilles forbindelser med formel (I) hvorR<1>,R2,R<3>,R<4>,R<5>,R<6>, R7 ogR<8>er som ovenfor angitt, og

R<9>er -C(0)NHR<12>eller -C(S)NHR<12>, hvor

R<12>er lavere alkyl eller fluor-lavere-alkyl, ved at man omsetter en forbindelse med formelen:

med en forbindelse med formelen R<12>NCO eller R<12>NCS.

5. Alternativt fremstilles forbindelser med formel (I) hvorR<1>,R2,R<3>,R<4>,R<5>,R<6>, R7 ogR<8>er som ovenfor angitt, og

R<9>er -C(0)NHR<12>eller -C(S)NHR<12>, hvor

R<12>er hydrogen,

ved at man omsetter en forbindelse med formelen:

med et trialkylsilylisocyanat eller et trialkylsilylisotio-cyanat. 6. Alternativt fremstilles forbindelser med formel (I) hvor R1,R<2>,R3,R4,R5,R<6>, R7 ogR<8>er som ovenfor angitt, ved at man omsetter en forbindelse med formelen:

med et alkalisk metallhydrid.

Anvendelse og administrering

A. Generell anvendelighet

Forbindelsene ifølge oppfinnelse oppviser nyttige farmakologiske egenskaper når de administreres til mennesker og pattedyr, deriblant kaliumkanalaktiverende egenskaper. Følgelig har forbindelsene ifølge oppfinnelsen betydelige farmakologiske virkninger på en rekke forskjellige vev, deriblant glatte muskler og hjertemuskler, se f.eks. J. Med. Chem., vol. 33, sider 1529-1541 (1990), Drugs, vol. 40, sider 785-791 (1990), Trends in Pharmacological Sciences, vol. 11, sider 417-422 (1990).

Eksempelvis oppviser forbindelsene med formel (I) evne til å avspenne glatte muskler, og de er derfor anvendelige for behandling av mennesker og pattedyr i tilfeller hvor det foreskrives bruk av midler som virker avspennende på glatte muskler, og de er særlig anvendelige for behandling av essensiell hypertensio og lunge-hypertensio, kongestiv hjertesvikt, angina, okklusjonssykdommer i perifere kar, koronare og cerebrale karkramper, kramper i den glatte muskulatur og slag.

Disse derivater er også anvendelige for behandling av forstyrrelser forbundet med sammentrekninger av den glatte

muskulatur i mage-tarmkanalen, uterus og urinveiene, inklusive urinlederen. Slike forstyrrelser innbefatter, men er ikke begrenset til, ømfintlig-tarm-syndromet, for tidlige veer, dys-menorrhea, inkontinens, nyresvikt, tilbakeholdt vannlating, nyrekolikk og forstyrrelser i tilknytning til passering av nyrestener. Derivatene oppviser også bronkieutvidende aktivitet og er derfor anvendelige for behandling av forstyrrelser i luftrøret. Slike forstyrrelser innbefatter, men er ikke begrenset til reversibel tilstopping i luftveiene og astma.

Som kaliumkanalaktivatorer er forbindelsene dessuten anvendelige for behandling av hjerte-arythmia, myokardialt infarkt, hjerteiskemi og angina.

Forbindelsene er likeledes anvendelige for behandling av glaucoma, forstyrrelser i sentralnervesystemet, som f.eks. epilepsi og psyko-depressive tilstander, og for behandling av skallethet. Annen sykelighet forbundet med aldring, iskemi, inflammasjon eller ødemer (f.eks. i hjernen), organo- eller hudsykommer som forplanter seg, og metabolske sykdommer forbundet med fettsyke og forstyrrelser av glykoreguleringen kan behandles eller forhindres gjennom behandling med forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviser dessuten 5-lipoksygenaseinhiberende egenskaper, og de har som følge derav viktige farmakologiske virkninger, se f.eks. Comprehensive Medicinal Chemistry, vol. 2, sider 147-173

(1990), Armual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 17, sider 203-217 (1982), Annua! Reports in Medicinal Chemistry, vol. 24, sider 61-70 og sider 71-79 (1990), Rdvances in Prosta-glandin thromboxane and leukotriene research, vol. 21, pt a-b, sider 109-112 (1990), Drugs of the Future, vol. 16, sider 547-558 (1991), Journal of Ocular Pharmacology, vol. 4 (1), sider 43-49 (1988).

Forbindelsene med formel (I) er således anvendelige for behandling av smerte og inflammatoriske tilstander, deriblant behandling av reumatoid artritt, osteoartritt, bursitt, tendonitis, gikt og øyebetennelse forårsaket f.eks. av høyt blodtrykk i øynene som leder til glaucoma.

I egenskap av 5-lipoksygenaseinhibitorer er de også anvendelige for behandling av allergiske, kroniske, obstruk-tive lungesykdommer, f.eks. astma, bronkitt, emfysem, sammen-klappet lunge og pulmonar hypertonia.

Forbindelsene er likeledes anvendelige for behandling av hyperproliferative forstyrrelser som f.eks. psoriasis.

Forbindelsene er også anvendelige for behandling av colitis med sårdannelse og slag.

B. Testing

Forbindelsene med formel (I) oppviser kaliumkanalaktiverende egenskaper, hvilke kan bestemmes ved hjelp av en rekke forskjellige "in vitro"-analyser som vil være kjent for fagfolk på området, se f.eks. J. Pharm. Exp. Ther., vol. 248, sider 1261-1269 (1989).

Forbindelsenes egenskaper med hensyn til å virke avspennende på glatte muskler kan bestemmes ved analyser utført in vitro og/eller in vivo, se f.eks. den "in vitro"-analyse som er beskrevet av Taylor S.G., et al. i Brit. J. Pharmacol., vol. 94, sider 853-863 (1988).

Den antihypertensive aktivitet av forbindelsene kan bestemmes i bevisste, spontant hypertensive rotter klargjort med et innsatt arteriekateter ved hjelp av den "in vivo"-analyse som beskrives av Popovic V. og Popovic P. i J. Applied Physiol., vol. 15, sider 727-728 (1960).

Forbindelsene med formel (I) oppviser dessuten bronkieutvidende egenskaper. Denne egenskap kan bestemmes på marsvin ved hjelp av den "in vivo"-analyse som er beskrevet av Dixon W.E. og Brodie T.G. i J. of Physiol., vol. 29, sider 97-173 (1903) eller ved hjelp av en modifikasjon av denne analyse.

Forbindelsenes antiglucoma-egenskaper kan bestemmes på kaniner ved hjelp av den "in vivo"-analyse som beskrives av

L.D. Waterbury i Investigative Ophthalmology and Visual Science, vol. 31, sider 2560-2567 (1990) eller ved hjelp av en modifikasjon av denne analyse.

Videre oppviser forbindelsene med formel (I) selek-tive perifere karutvidende egenskaper, hvilke kan bestemmes på rotter ved hjelp av den "in vivo"-analyse som beskrives i Naunyn- Schmiedeberg' s Arch. Pharmacol., vol. 337, sider 341-346 (1988).

Videre oppviser forbindelsene med formel (I) 5-lipoksygenaseinhiberende egenskaper, hvilket lar seg bestemme i menneskeblod ved hjelp av den "in vitro"-analyse som er beskrevet i eksempel 28, og som er anerkjent i faget (se Radmark et al., Feis Letters, vol. 110 (2), sider 213-215 (1980).

C. Generell administrering

For anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for behandling av de ovenfor omtalte tilstander kan en hvilken som helst anerkjent farmasøytisk administreringsmetode benyttes, og forbindelsene kan anvendes alene eller i kombinasjon med andre farmasøytisk akseptable eksipienter, i former som innbefatter fast form, halvfast væskeform, i form av en tåke eller i form av en aerosol, f.eks. i form av tabletter, kapsler, pulvere, væsker, suspensjoner, stikkpiller, aerosoler og lignende eller i doseringsformer for vedvarende eller regulert dosering for lengre tids administrering av forbindelsen med en på forhånd bestemt hastighet, fortrinnsvis i enhetsdoseformer som egner seg for én enkelt administrering av en presis dose. Preparatene vil i typiske tilfeller inneholde en konvensjonell farmasøytisk bærer eller eksipient og en aktiv forbindelse med formel (I) eller et for farmasøytiske formål aksepterbart salt derav. Dessuten kan disse preparater inneholde også andre legemiddelforbindelser, farmasøytiske midler, bærere, hjelpestoffer, osv., f.eks. antihypertensive midler som f.eks. inhibitorer for angiotensin-overførende enzym (ACE), beta-blokkerende midler og diuretika; bronkieutvidende midler og midler mot astma, steroider, antiinflammatoriske midler og ikke-steroidale antiinflammatoriske midler (NSAID).

Mengden av aktiv forbindelse som administreres vil selvfølgelig være avhengig av pasienten og sykdomstilstanden som behandles, graden av tilstanden, administreringsmåten og legens vurdering. Imidlertid vil en effektiv dose ligge i området fra 0,00003 til 20 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,0003 til 2 mg/kg. For et menneske av vekt 70 kg vil dette svare til fra 0,02 til 1400 mg pr. dag, fortrinnsvis 0,02-140 mg pr. dag.

For faste preparater innbefatter de konvensjonelle ikke-toksiske, faste bærere f.eks. farmasøytiske kvaliteter av mannitol, laktose, stivelse, magnesiumstearat, natrium-sakkarin, talkum, cellulose, cellulosederivater, glukose, sukrose, magnesiumkarbonat, polyvinylpyrrolidon, mettede polyglykoliserte glyserider, glyserolestere av blandinger av mettede vegetabilske fettsyrer, o.l. Væskeformige preparater kan for eksempel fremstilles ved at en aktiv forbindelse som ovenfor definert og eventuelle farmasøytiske hjelpestoffer oppløses, dispergeres, osv. i en bærer, f.eks. vann, saltopp-løsning, vandig dekstrose, glyserol, etanol o.l., slik at det dannes en oppløsning eller suspensjon. Om ønskes, kan det farmasøytiske preparat som skal administreres, også inneholde mindre mengder ikke-toksiske hjelpestoffer, som f.eks. fuktemidler emulgeringsmidler eller oppløseliggjørende midler, pH-buffere o.l., f.eks. natriumacetat, natriumcitrat, cyklo-dekstrinderivater, sorbitanmonolaurat, trietanolamin-natriumacetat, trietanolaminoleat osv. De aktuelle fremgangsmåter for fremstilling av slike preparatformer vil være kjent for fagfolk på området eller vil være åpenbare, og vil finnes omtalt f.eks. i Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15. utgave 1975. Preparatet som skal administreres, vil i ethvert tilfelle inneholde en mengde av den eller de aktive forbindelser som er effektiv med hensyn til å lindre symptomene hos pasienten som behandles.

Det kan fremstilles preparater inneholdende en aktiv bestanddel (en forbindelse med formel (I) i området fra 0,005 til 95%, idet resten utgjøres av en ikke-toksisk bærer.

For oral administrering dannes et i farmasøytisk henseende aksepterbart ikke-toksisk preparat gjennom innlem-melse av en hvilken som helst av de vanligvis benyttede eksipienter, som f.eks. farmasøytiske kvaliteter av mannitol, laktose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, cellulosederivater, glukose, sukrose, magnesiumkarbonat o.l. Slike preparater har form av oppløsninger, suspensjoner, tabletter, piller, kapsler, pulvere, preparater for frigjøring av den aktive bestanddel over lengre tid, o.l. Preparatene kan inneholde 0,01-95% aktiv bestanddel, fortrinnsvis 0,01-50%.

For dosering i fast form blir oppløsningen eller suspensjonen, i f.eks. propylenkarbonat, vegetabilske oljer eller triglyserider, fortrinnsvis innkapslet i en gelatin-kapsel. Slike diesteroppløsninger, deres fremstilling og inn-kapslingen av disse er beskrevet i US patentskrifter nr. 4.328. 245, 4.409.239 og 4.410.545. For å danne en væskeformig doseringsform kan oppløsningen, f.eks. i en polyetylenglykol, fortynnes med en tilstrekkelig mengde av en for farmasøytiske formål akseptabel væskebærer, f.eks. vann, slik at den lett kan utmåles for administrering.

Alternativt kan det fremstilles flytende eller halv-faste orale preparater ved at forbindelser med formel (I) eller deres salter oppløses eller dispergeres i vegetabilske oljer, glykoler, triglyserider, propylenglykolestere (f.eks. propylenkarbibat) og lignende, hvoretter disse oppløsninger eller suspensjoner innkapsles i harde eller myke gelatinkapsler.

Andre nyttige preparatformer inkluderer dem som er beskrevet i US patentskrifter nr. Re 28.819 og 4.358.603.

Preparatet kan administreres i en enkeltdoseform for kontinuerlig behandling eller i en enkeltdoseform som tas etter ønske, når symptomene ønskes lindret.

Parenteral administrering foretas vanligvis ved injeksjon, enten subkutant, intramuskulært eller intravenøst. Injiserbare preparater kan fremstilles i konvensjonelle former, enten som væskeoppløsninger eller som suspensjoner, i faste former egnet for oppløsning eller suspensjon i væske før injeksjon, eller som emulsjoner. Egnede eksipienter er f.eks. vann, saltoppløsning,dekstrose, glyserol, etanol eller lignende. Om ønskes kan de farmasøytiske preparater som skal administreres også inneholde mindre mengder ikke-toksiske hjelpestoffer, som f.eks. fuktemidler eller emulgeringsmidler, buffere, oppløselighetsforbedrende midler og lignende, som f.eks. natriumacetat, sorbitanmonolaurat, trietanolaminoleat, cyklodekstriner, osv.

I henhold til en mer nylig utviklet metode for parenteral administrering foretas implantasjon av et system for langsom utporsjonering, slik at det opprettholdes et konstant dosenivå, se f.eks. US patentskrift nr. 3.710.795.

Prosentmengden aktiv forbindelse som inneholdes i slike parenterale preparater, er sterkt avhengige av forbindelsenes beskaffenhet, av forbindelsens aktivitet og av pasientens behov. Imidlertid kan det benyttes mengder av den aktive bestanddel på fra 0,01 til 10% i oppløsning, og mengdene vil være større dersom preparatet er et faststoff som senere vil bli fortynnet til de ovennevnte konsentrasjoner. Fortrinnsvis vil preparatet inneholde 0,2-2% av den aktive bestanddel i oppløsning.

Nasal administrering innebærer vanligvis inhalering av forbindelsene med formel (I) alene eller i kombinasjon med andre for farmasøytiske formål akseptable eksipienter.

Preparater inneholdende forbindelser med formel (I) kan også administreres til luftrøret som en aerosol eller som en oppløsning for tåkedannelse, eller som et mikrofint pulver for innånding, alene eller i kombinasjon med en inert bærer, som f.eks. laktose, for behandling av reversibel tilstopping av luftveiene og astma. I et slikt tilfelle har preparatets partikler diametere mindre enn 50 um, fortrinnsvis mindre 10 pm.

Farmasøytiske preparater som egner seg for behandling av glaucoma, kan fremstilles ved at den aktive forbindelse blandes med en ikke-toksisk, farmasøytisk, organisk bærer, eller med en for farmasøytiske formål akseptabel uorganisk bærer. Typiske for slike for farmasøytiske formål akseptable bærere er f.eks. vann, blandinger av vann og med vann blandbare oppløsningsmidler, som f.eks. lavere alkanoler eller vegetabilske oljer, glyserol, polyalkylenglykoler, hydroksy-etylcellulose, etyloleat, karboksymetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, andre med vann blandbare polymerer, som f.eks. cellulosederivater (metylcellulose, alkaliske derivater av karboksymetylcellulose, hydroksymetylcellulose, hydroksyetyl- cellulose) og andre konvensjonelt benyttede akseptable bærere. Det farmasøytiske preparat kan også inneholde ikke-toksiske hjelpestoffer, som f.eks. emulgeringsmidler, konserverings-midler, fuktemidler, konsistensmidler og lignende, som f.eks. polyetylenglykoler 200, 300, 400 og 600, karbovokser 1000,

1500, 4000, 6000 og 10.000; en polyanionisk polymer, f.eks. en karboksyvinylpolymer med en molekylvekt på fra 4000 til 6.000.000; antibakterielle komponenter som f.eks. kvartære ammoniumforbindelser, fenylkvikksølvsalter som er kjent for å ha kaldsteriliserende egenskaper og som er ufarlige i bruk; buffere og isotoniske midler som f.eks. alkalimetallklorid-borat-acetat og -glykonatbuffere; antioksidasjonsmidler som f.eks. natriummetabisulfitt, butylert hydroksyanisol, butylert hydroksytoluen og andre konvensjonelle bestanddeler som f.eks. sorbitanmonolaurat, trietanolaminoleat, polyoksyetylensorbi-tanmonopalmitat, dioktylalkalimetallsulfosuksinat, monotio-glyserol, etylendiamintetraeddiksyre og lignende.

De følgende Fremstillinger illustrerer fremstillingen av mellomprodukter som anvendes for fremstillingen av de nye forbindelser, og de etterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen av de nye forbindelser.

FREMSTILLING 1

Fremstilling av forbindelser med formel ( 3)

A. Fremstilling av formel ( 3) hvor X er hydrogen. Ri og

Ri er metyl, og Ri og R6, er hydrogen.

En oppløsning av 500 ml (3,64 mol) 2-hydroksypropiofenon, 400 ml aceton og 150 ml (1,8 mol) pyrrolidin i 1000 ml toluen ble oppvarmet ved 85°C i 66 timer. Den avkjølte oppløs-ning ble så vasket suksessivt med vann, vandig saltsyre og vandig natriumhydroksidoppløsning. Toluenlaget ble fraskilt,

og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med diklormetan/heptan (50/50), hvorved det ble oppnådd 81 g 2,2,3-trimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-on, en forbindelse med formel (3a), som en olje.<X>H NMR (CDC13): 6 1,3 (d,3H), 1,4 (S,3H), 1,6 (s,3H), 2,5-3,0 (q, 1H), 6,8-8,1 (m,4H).

B. Fremstilling av formel ( 3) hvor X er brom. Rj og Rj er metyl, og Ri og Ri er hydrogen.

Ved at man erstattet 2-hydroksypropiofenon med 2-hydroksy-5-brom-propiofenon og fulgte prosedyren ifølge Fremstilling IA ovenfor ble den følgende forbindelse med formel (3) fremstilt: 6-brom-2, 2,3-trimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-on, en forbindelse med formel (3b), som ble oppnådd i form av en olje. XE NMR (CDC13): 6 1,2 (d,3H), 1,3 (s,3H), 1,5 (s,3H), 2,7 (q, 1H), 6,8 (d,lH), 7,5 (d,lH), 7,9 (s,lH).

FREMSTILLING 2

Fremstilling av forbindelser med formel ( 4)

Fremstilling av formel ( 4) hvor Ri og Ri er metyl, og Ri og Rj er hydrogen.

A. Til en oppløsning av 81 g (0,426 mol) 2,2,3-trimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-on i 695 ml konsentrert svovelsyre ved 0°C ble det tilsatt en oppløsning inneholdende 30 ml konsentrert svovelsyre og 175 ml 65% salpetersyre, mens temperaturen ble holdt lavere enn 5°C. Etter omrøring i 3 timer ved 5°C ble blandingen tilsatt til is/vann, og rå-produktet ble frafiltrert. Dette produkt ble tørket og vasket med diisopropyleter, hvorved det ble oppnådd 44 g 6-nitro-2, 2,3-trimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-on. Smp. 78°C.

FREMSTILLING 3

Fremstilling av forbindelser med formel ( 5)

Fremstilling av formel ( 5) hvor Ri og Ri er metyl, og Ri og Rj er hydrogen.

A. En blanding av 23,5 g (0,1 mol) 6-nitro-2,2,3-tri-metyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-on og 2 g 10% palladium på karbon i metanol ble omrørt under hydrogenatmosfære ved 40-50°C i 5 timer ved atmosfæretrykk. Oppløsningen ble så filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk, hvorved det ble oppnådd 21 g 6-amino-2,2,3-trimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-on som en olje.

B. Til en blanding av 293 ml vann og 25,7 ml konsentrert saltsyre ved 0°C ble det tilsatt en oppløsning av 20,5 g (0,1 mol) 6-amino-2,2,3-trimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-on i 140 ml etanol. En oppløsning av 7,6 g (0,11 mol) natriumnitritt i 90 ml vann ble så tilsatt, på en slik måte at temperaturen ikke overskred 0°C. Etter 15 minutter ved 0°C ble reaksjonsblandingen hellet over i en oppløsning inneholdende 58,6 g (0,90 mol) kaliumcyanid og 80,61 g (0,90 mol) kobber(I)cyanid i vann ved 90°C, mens reaksjonstemperaturen ble holdt høyere enn 70°C. Den resulterende blanding ble oppvarmet ved 90°C i 1 time og deretter avkjølt til 20°C, hvoretter det ble foretatt ekstraksjon med etylacetat og vasking av ekstrakten med vann. Det organiske sjikt ble fraskilt, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med diklormetan/ aceton (99/1) hvorved det ble oppnådd 16,58 g 6-cyano-2,2,3-trimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-on;<X>HNMR (CDC13): 6 1,2 (d,3H), 1,30 (s,3H), 1,5 (s,3H), 2,8 (q, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,1 (s,lH).

FREMSTILLING 4

Fremstilling av forbindelser med formel ( 6)

A. Fremstilling av formel ( 6) hvor Y er nitro, Rj og Rj er metyl, og Ri og Rj er hydrogen.

En suspensjon av 40 g (0,170 mol) 6-nitro-2,2,3-tri-metyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-on i 400 ml metanol ble

behandlet med 6,4 g (0,170 mol) natriumborhydrid ved romtemperatur. Etter omrøring i 2 timer ble oppløsningsmidlet avdampet under redusert trykk og residuet behandlet med en blanding av vann og diklormetan. Etter omrøring ble den organiske fase fraskilt og inndampet under redusert trykk, hvorved det ble oppnådd 42,2 g 6-nitro-2, 2, 3-trimetyl-4-hydroksy-3, 4-dihydro-2H-1-benzopyran som en olje.

<X>H NMR (CDCI3): 6 1,05 (d,3H), 1,4 (s,3H), 1,45 (s,3H), 2,0-2,2 (m, 2H), 4,4 og 4,9 (multipletter-cis og -trans, 1H), 6,85 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,4. (m, 1H).

B. Fremstilling av formel ( 6) hvor Y er brom. Ri og Ri er metyl, og Ri og Rj er hydrogen.

Ved at man erstattet 6-nitro-2,2,3-trimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-on med 6-brom-analogen med formel (3b) og fulgte prosedyren ifølge Fremstilling 4A ovenfor ble den følgende forbindelse med formel (6) oppnådd: 6-brom-2,2,3-trimetyl-4-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran, som en olje,<X>H NMR (CDC13): 6 1,0 (d,3H), 1,3 (s,6H), 2,0 (m,lH), 4,8 (d,lH), 6,7 (d,lH), 7,25 (d,lH), 7,5 (s,lH).

FREMSTILLING 5

Fremstilling av forbindelser med formel ( 7)

A. Fremstilling av formel ( 3) hvor X er hydrogen, Rj og R2, er metyl, og Ri og Rj er hydrogen.

31,1 g (0,131 mol) 6-nitro-2,2,3-trimetyl-4-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran og 2,5 g (0,013 mol) p-toluensulfonsyre i 875 ml toluen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 18 timer, under fjerning av vann med en Dean og Stark vannut-skiller. Den avkjølte oppløsning ble vasket med vandig natriumbikarbonatoppløsning, og den organiske fase ble fraskilt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvorved det ble oppnådd 30 g 6-nitro-2,2,3-trimetyl-2H-l-benzopyran som en olje.<*>H NMR (CDC13): 6 1,45 (s,3H), 1,9 (s,3H), 6,15 (S,1H), 6,8 (d,lH), 7,8 (s,lH), 8,0 (d,lH).

B. Fremstilling av formel ( 7) hvor Y er brom, Rj og Ri er metyl, og Ri og Rj er hydrogen.

Ved at man erstattet 6-nitro-2,2,3-trimetyl-4-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran med forbindelsen med formel (6) hvor Y er brom, og fulgte prosedyren ifølge Fremstilling 5A ovenfor ble på tilsvarende måte den følgende forbindelse med formel (7) fremstilt:

6-brom-2,2,3-trimetyl-2H-l-benzopyran, som olje,

<X>H NMR (CDC13): 6 1,4 (s,6H), 1,8 (s,3H), 6,0 (s,lH), 6,6 (d,lH), 7,0 (S,1H), 7,1 (d,lH).

FREMSTILLING 6

Fremstilling av forbindelser med formel ( b)

Fremstilling av formel ( b) hvor Rj og Rj er metyl, og R i og Ri er hydrogen.

Til 10,5 ml (10,2 g; 0,1 mol) 3-hydroksy-3-metyl-2-butanon kjølt ved -5°C ble det dryppet 3,75 ml (0,04 mol) fosfortribromid. Etter en time ved romtemperatur ble blandingen avkjølt og behandlet med vann og dietyleter. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann og deretter tørket og inndampet, hvorved det ble oppnådd 12,04 g urent 3-brom-3-metyl-2-butanon som en olje. Utbytte = 73%.<1>H NMR (CDC13): 6 1,9 (s,3H), 2,45 (s,3H).

FREMSTILLING 7

Fremstilling av forbindelser med formel ( d)

Fremstilling av formel ( d) hvor Y er jod.

Til en oppløsning av 1 g (0,00378 mol) 5-jodsalisyl-syre i 4 ml vannfritt tetrahydrofuran ved 0°C ble det dryppet 11,4 ml boran-tetrahydrofurankompleks (1,0 M oppløsning i tetrahydrofuran). Etter 15 minutter ved romtemperatur ble blandingen kokt med tilbakeløpskjøling i 2 timer. Vann og etylacetat ble tilsatt til den avkjølte oppløsning, og den organiske fase ble fraskilt og inndampet, hvorved det ble oppnådd et urent produkt. Residuet ble vasket med pentan, hvorved det ble oppnådd 0,8 g 2-hydroksy-5-jodbenzylalkohol. Utbytte = 84,21%. Smeltepunkt 125°C.

FREMSTILLING 8

Fremstilling av forbindelser med formel ( e)

A. Fremstilling av formel ( e) hvor Y er jod, Rj og R<2>, er metyl, ogR<5>og Rf er hydrogen.

En blanding inneholdende 0,63 g (0,00252 mol) 2-hydroksy-5-jodbenzylalkohol, 0,42 g (0,00254 mol) 3-brom-3-metyl-2-butanon og 0,42 g (0,00254 mol) kaliumkarbonat i 7 ml metyletylketon ble kokt med tilbakeløpskjøling i 3 timer. Deretter ble det tilsatt ytterligere en ekvivalent 3-brom-3-metyl-2-butanon (0,42 g; 0,00254 mol). Etter koking med til-bakeløpskjøling i 3 timer ble den avkjølte blanding vasket suksessivt med vann og vandig natriumhydroksidoppløsning og deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble inndampet, hvorved det ble oppnådd 0,88 g urent 3-(2-hydroksymetyl-4-jodfenoksy)-3-metyl-2-butanon. Utbytte = 100%.

B. Fremstilling av formel ( e) hvor Y er brom. Ri og Ri er metvl, og Ri oa Ri er hydrogen.

Ved at man erstattet 2-hydroksy-5-jodbenzylalkohol med 2-hydroksy-5-brombenzylalkohol og fulgte prosedyren ifølge Fremstilling 8A ovenfor ble på tilsvarende måte den følgende forbindelse med formel (e) fremstilt: 3- ( 2-hydroksymety 1 -4-bromf enoksy) -3-metyl-2-butanon, i form av en olje.<l>H NMR (CDC13): 6 1,5 (s, 6H), 2,2 (s, 1H), 2,25 (s,3H), 4,7 (d,2H), 6,4 (d,lH), 7,25 (m,lH), 7,5 (d,lH).

FREMSTILLING 9

Fremstilling av forbindelser med formel ( f)

A. Fremstilling av formel ( f) hvor Y er jod. Ri og Rj er metyl, og Ri og Rj er hydrogen.

En blanding av 0,84 g (0,00252 mol) urent 3-(2-hydroksymetyl-4-jodfenoksy)-3-metyl-2-butanon og 0,86 g (0,00252 mol) trifenylfosfin-hydrobromid i 5 ml acetonitril ble oppvarmet ved 90°C i 2,5 timer. Etter inndampning ble rå-produktet vasket med eter og oppløst i 3 ml etanol. Det ble så tilsatt varm isopropyleter (8 ml), inntil det dannet seg en lys utfeining, og oppløsningen ble tillatt å stå natten over ved romtemperatur. Det krystallinske produkt ble frafiltrert, hvorved det ble oppnådd 0,77 g 2-(l-metyl-2-okso-propyloksy)-5-jodbenzyltrifenylfosfoniumbromid. Utbytte=50%. Smeltepunkt 230°C.

B. Fremstilling av formel ( f) hvor Y er brom. Ri og Ri er metyl, og Ri og Rj er hydrogen.

Ved at man erstattet 3-(2-hydroksymetyl-4-jod-fenoksy ) -3-metyl-2-butanon med 3-(2-hydroksymetyl-4-brom-fenoksy)-3-metyl-2-butanon og fulgte prosedyren ifølge Fremstilling 9A ovenfor ble på tilsvarende måte den følgende forbindelse med formel (f) fremstilt: 2- (l-metyl-2-okso-propyloksy) -5-brombenzyltrif enyl-fosfoniumbromid. Smeltepunkt 240°C.

FREMSTILLING 10

Alternativ fremstilling av forbindelser med formel ( 7)

A. Fremstilling av formel ( 7) hvor Y er jod. Ri og Rj er metyl, og Rj og Rj er hydrogen.

Til en oppslemning av 0,71 g (0,00108 mol) 2-(l-metyl-2-okso-propyloksy)-5-jodbenzyltrifenylfosfoniumbromid i 3 ml absolutt etanol ble det ved romtemperatur dryppet en opp-løsning av 0,025 g natrium i 1 ml absolutt etanol. Etter 12 timer ved romtemperatur ble det tilsatt dietyleter og vann. Den organiske fase ble fraskilt, tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med en blanding av diklormetan og heptan (50/50), hvorved det ble oppnådd 0,29 g 6-jod-2,2,3-trimetyl-l(2H)-benzopyran i form av en olje. Utbytte = 85%.<X>NMR (CDC13): 6 1,4 (s, 6H), 1,8 (s, 3H), 6,0 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,35 (d, 1H).

B. Fremstilling av formel ( 7) hvor Y er brom. Rj og R2 _ er metyl, og Ri og Rj er hydrogen.

Ved at man erstattet 2-(l-metyl-2-okso-propyloksy)-5-jodbenzyltrifenylfosfoniumbromid med 2-(l-metyl-2-okso-propyl-oksy)-5-brombenzyltrifenylfosfoniumbromid og fulgte prosedyren ifølge Fremstilling 10A ovenfor ble på tilsvarende måte den følgende forbindelse med formel (7) fremstilt: 6-brom-2,2,3-trimetyl-l(2H)-benzopyran i form av en olje.<X>NMR (CDC13): 6 1,4 (s, 6H), 1,8 (s, 3H), 6,0 (s, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,1 (d, 1H).

FREMSTILLING 11

Fremstilling av forbindelser med formel ( 9)

A. Fremstilling av formel ( 9) hvor Z er trifluormetyl.Ri og Ri er metyl, og Ri og Rj er hydrogen.

En suspensjon inneholdende 38,0 g (0,15 mol) 6-brom-2,2,3-trimetyl-2H-l-benzopyran, 62,0 g (0,408 mol) kaliumtrifluoracetat og 57,0 g (0,30 mol) kuprojodid i 530 ml dimetylformamid og 225 ml toluen ble oppvarmet under nitrogenatmosfære, inntil totalt 70 ml toluen var blitt oppsamlet ved destillasjon. Toluen ble avdestillert inntil temperaturen i reaksjonsblandingen var nådd opp i 149°C. Etter ytterligere fire timer ved denne temperatur ble blandingen avkjølt til romtemperatur. Vann og dietyleter ble tilsatt, og den organiske fase ble fraskilt og inndampet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med heptan, hvorved det ble oppnådd 18,82 g 6-trifluormetyl-2,2,3-trimetyl-2H-l-benzopyran i form av en olje, med ms 242 (M<+>).

Ved at man erstattet 6-brom-2,2,3-trimetyl-2H-l-benzopyran med 6-jod-2,2,3-trimetyl-2H-l-benzopyran og fulgte samme prosedyre som i det foregående avsnitt, ble 6-trifluormetyl-2,2,3-trimetyl-2H-l-benzopyran oppnådd i et utbytte på 94%.

B. Fremstilling av formel ( 9) hvor Z er pentafluoretyl.Ri og R<2>, er metyl, og Ri og Rj er hydrogen.

Ved at man erstattet kaliumtrifluoracetat med kalium-pentafluoracetat og fulgte prosedyren ifølge Fremstilling 11A ovenfor ble på tilsvarende måte den følgende forbindelse med formel (9) fremstilt: 6-pentafluoretyl-2,2,3-trimetyl-2H-l-benzopyran i form av en olje, med ms 292 (M<+>).

FREMSTILLING 12

Fremstilling av forbindelser med formel ( 10)

A. Fremstilling av formel ( 10) hvor Rj er nitro, Rj og Ri er metyl, og Rj og Rj er hydrogen.

Til en oppløsning av 10,0 g (0,0457 mol) 6-nitro-2,2,3-trimetyl-2H-l-benzopyran i 200 ml diklormetan ved 0°C ble det tilsatt 13,5 g (70%; 0,0548 mol) m-klorperbenzosyre. Etter omrøring i 18 timer ved romtemperatur ble blandingen vasket suksessivt med vann, vandig natriumhydrogenkarbonat, vann og vandig natriumhydroksydoppløsning. Den organiske fase ble fraskilt og inndampet under redusert trykk, hvorved det ble oppnådd 9,96 g (93%) 6-nitro-2,2,3-trimetyl-3,4-dihydro-3,4-epoksy-2H-l-benzopyran.<X>H NMR (CDC13): 6 1,3 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 3,8 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).

B. Fremstilling av formel ( 10) hvor Rj er cyano eller trif luormetyl, Rj og Ri er metyl, og Ri og Rj er hydrogen.

Ved at man erstattet 6-nitro-2,2,3-trimetyl-2H-l- benzopyran med forbindelser med formel (7) eller (9), fremstilt f.eks. som beskrevet i Fremstillinger 5 og 11, og fulgte prosedyren ifølge Fremstilling 12A ovenfor, ble på tilsvarende måte de følgende forbindelser med formel (10) fremstilt: 6-cyano-2,2,3-trimetyl-3,4-dihydro-3,4-epoksy-2H-l-benzopyran. Smp. 122°C;

6-trifluormetyl-2,2,3-trimetyl-3,4-dihydro-3,4-epoksy-2H-l-benzopyran, som en olje.<X>H NMR (CDC13): 6 1,3 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,75 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,4-7,6 (m, 2H); og

6-pentafluoretyl-2,2,3-trimetyl-3,4-dihydro-3,4-epoksy-2H-l-benzopyran. Smp. 50°C.

FREMSTILLING 13

Fremstilling av forbindelser med formel ( 12)

A. Fremstilling av formel ( 12) hvor Ri er nitro.Ri er 2- okso- l. 2- dihydro- pyridin- l- vl, Rj og Rj er metyl, og Ri og Rj er hydrogen.

En oppløsning av 9,93 g (0,0422 mol) 6-nitro-2;2,3-trimetyl-3,4-dihydro-3,4-epoksy-2H-1-benzopyran, 8,04 g (0,0845 mol) 2(1H)-pyridinon og 2,5 ml (40% i etanol) "Triton B" i 100 ml dioksan ble kokt med tilbakeløpskjøling i tyve timer. Vann og etylacetat ble tilsatt til den avkjølte oppløs-ning, hvoretter den organiske fase ble fraskilt og oppløs-ningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble vasket med dietyleter og pentan, hvorved det ble oppnådd 3,53 g 6-nitro-2,2,3-trimetyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-3,4-dihydro-3-hydroksy-2H-l-benzopyran. Smeltepunkt 214°C.

B. Fremstilling av formel ( 12) hvor Rj er cyano.trifluormetyl eller pentafluoretyl, Ri er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- l- yl, Rj og Rj er metyl, og Ri og Rj er hydrogen.

Ved at man erstattet 6-nitro-2,2,3-trimetyl-3,4-dihydro-3,4-epoksy-2H-l-benzopyran med forbindelser med formel (10), fremstilt f.eks. som vist i Fremstilling 12, og fulgte prosedyren ifølge Fremstilling 13A ovenfor, ble på tilsvarende måte de følgende forbindelser med formel (12) fremstilt: 6-cyano-2,2,3-trimetyl-4-(2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yl )-3,4-dihydro-3-hydroksy-2H-l-benzopyran. J-H NMR (CDC13): 6 1,10 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 4,6 (br. s, 1H), 6,3 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,4-7,6 (m, 4H),

6-trifluormetyl-2,2,3-trimetyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl ) -3, 4-dihydro-3-hydroksy-2H-l-benzopyran, smp. 178°C, og

6-pentafluoretyl-2,2,3-trimetyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-3,4-dihydro-3-hydroksy-2H-l-benzopyran, som en olje, ms 403 (M<+>).

FREMSTILLING 14

Fremstilling av forbindelser med formel ( 13)

A. Fremstilling av formel ( 13) hvor Ri er nitro.Ri er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- l- vl, Rj og Ri er metyl, og Rj og Rj er hydrogen.

A. En oppløsning av 3,53 g (0,0107 mol) 6-nitro-2,2,3-trimetyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-3,4-dihydro-3-hydroksy-2H-l-benzopyran i 150 ml tetrahydrofuran ble behandlet med 0,32 g natriumhydrid (80%). Blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 16 timer. Vann og etylacetat ble tilsatt til den avkjølte oppløsning, og det organiske sjikt ble fraskilt, tørket og inndampet under redusert trykk, hvorved det ble oppnådd 1,62 g 6-nitro-2,2,3-trimetyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran. Smeltepunkt 200°C.

B. Fremstilling av formel ( 13) hvor Ri er cyano, trifluormetyl eller pentafluoretyl.Ri er 2- okso- l, 2- dihvdro-pyridin- l- yl. Ri og Ri er metyl, og Ri og Rj er hydrogen.

Ved at man erstattet 6-nitro-2,2,3-trimetyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-3,4-dihydro-3-hydroksy-2H-l-benzopyran med andre forbindelser med formel (12), fremstilt f.eks. som vist i Fremstilling 13, og fulgte prosedyren ifølge Fremstilling 14A ovenfor, ble på tilsvarende måte de følgende forbindelser med formel (13) fremstilt: 6-cyano-2,2,3-trimetyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l -benzopyran, smp. 213°C,

6-trifluormetyl-2,2,3-trimetyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran, smp. 130°C, og

6-pentafluoretyl-2,2,3-trimetyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l -benzopyran, smp. 125"C.

FREMSTILLING 15

Fremstilling av forbindelser med formel ( 14)

A. Fremstilling av formel ( 14) hvor R3, er nitro.Ri er 2- okso- l. 2- dihydropyridin- 1- yl. Ri og Ri er metyl, og Rj og Rj er hydrogen.

En suspensjon av 1,62 g (0,0052 mol) 6-nitro-2,2,3-trimetyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran i 10 ml karbontetraklorid inneholdende 20 mg benzoylperoksid ble oppvarmet til 60°C. 0,92 g (0,0052 mol) N-bromsuksinimid ble tilsatt, og blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 17 timer. Den avkjølte oppløsning ble behandlet med diklormetan og vandig ferrosulfatoppløsning, hvoretter den organiske fase ble fraskilt og inndampet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med diklormetan/- aceton (92,5/7,5). Produktet ble vasket med dietyleter/pentan, hvorved det ble oppnådd 1,49 g 6-nitro-2,2-dimetyl-3-brom-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran. Smeltepunkt 221°C.

B. Fremstilling av formel ( 14) hvor Ri er cyano, trifluormetyl eller pentafluoretyl, Ri er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- l- yl , Ri og Rj er metyl, og Ri og Rj er hydrogen.

Ved at man erstattet 6-nitro-2,2,3-trimetyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran med andre forbindelser med formel (13), fremstilt f.eks. som vist i Fremstilling 14, og fulgte prosedyren ifølge Fremstilling 15A ovenfor, ble på tilsvarende måte de følgende forbindelser med formel (13) fremstilt: 6-cyano-2,2-dimetyl-3-brommetyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l -benzopyran, smp. 180°C,

6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-brommetyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 130°C, og

6-pentafluoretyl-2,2-dimetyl-3-brommetyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 112°C.

FREMSTILLING 16

Alternativ fremstilling av forbindelser med formel ( 14)

A. Fremstilling av formel ( 14) hvor Rj er brom. Rj og Rj er metyl.Rj og Ri er hydrogen, og Ri er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- 1- yl.

9,0 g (0,0248 mol) 6-brom-2,2-dimetyl-3-hydroksymetyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran ble oppslemmet i 150 ml toluen. 0,94 ml (2,69 g; 0,0099 mol) fosfortribromid ble tilsatt, og blandingen ble kokt med til-bakeløpskjøling i to timer. Den avkjølte oppløsning ble vann og etylacetat, og den organiske fase ble fraskilt og vasket tre ganger med vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørret og inndampet under redusert trykk. Residuet ble triturert med pentan og tørret, hvorved det ble oppnådd 9,94 g 6-brom-2, 2-dimetyl-3-brommetyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran. Smeltepunkt 175°C.

B. Fremstilling av formel ( 14) hvor Ri er klor eller hydrogen. Rj og Rj er metyl.Rj og Rj er hydrogen, og Ri er 2-okso- 1. 2- dihydropyridin- 1- yl.

Ved at man erstattet 6-brom-2,2-dimetyl-3-hydroksymetyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran med andre forbindelser med formel (26) og fulgte prosedyren ifølge Fremstilling 16A ovenfor, ble på tilsvarende måte de følgende forbindelser med formel (14) fremstilt: 6-klor-2,2-dimetyl-3-brommetyl-4-( 2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran, smp. 164°C, og

2,2-dimetyl-3-brommetyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l -benzopyran, smp. 160°C.

FREMSTILLING 17

Fremstilling av forbindelser med formel ( 15)

A. Fremstilling av formel ( 15) hvor Rj er nitro, Rj er 2- okso- l. 2- dihydropyridin- 1- yl. Rj og Ri er metyl, og Rj og Rj er hydrogen.

0,1 g (0,255 mmol) 6-nitro-2,2-dimetyl-3-brommetyl-4-( 2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran i 2 ml etanol inneholdende 2 ml konsentrert vandig ammoniumhydroksidoppløs-ning ble omrørt ved romtemperatur i fire timer-. Oppløsnings-

midlet ble avdampet, og residuet behandlet med 2 ml etanolisk saltsyre under oppvarming. Krystallisering ble frembragt ved tilsetning av dietyleter, hvorved det ble oppnådd 0,07 g 6-nitro-2,2-dimetyl-3-aminometyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl ) -2H-l-benzopyran i form av hydrokloridsaltet. Smeltepunkt 231°C.

B. Fremstilling av formel ( 15) hvor Rj er cyano, trifluormetyl eller pentafluoretyl, Rj er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- l- yl , Ri og Ri er metyl, og Ri og Ri er hydrogen.

Ved at man erstattet 6-nitro-2,2-dimetyl-3-brommetyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran med andre forbindelser med formel (14), fremstilt f.eks. som vist i Fremstilling 15, og fulgte prosedyren ifølge Fremstilling 17A ovenfor, ble på tilsvarende måte de følgende forbindelser med formel (14) fremstilt: 6-cyano-2,2-dimetyl-3-aminometyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran, smp. 175°C,

6-tri fluormetyl-2,2-dimetyl-3-aminomety1-4-(2-okso-1, 2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 128°C, og

6-pentafluoretyl-2,2-dimetyl-3-aminometyl-4-(2-okso-1, 2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 128°C.

FREMSTILLING 18

Fremstilling av forbindelser med formel ( 16)

A. Fremstilling av formel ( 16) hvor Rj er nitro, Rj og Ri er metyl, og Ri og Rj er hydrogen.

33,0 g (0,151 mol) 6-nitro-2,2,3-trimetyl-2H-l-benzopyran og 0,020 g benzoylperoksid i 330 ml karbontetraklorid ble oppvarmet til 50°C, og 26,8 g (0,15 mol) N-bromsuksinimid ble tilsatt. Blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 18 timer, hvoretter vann og vandig ferrosulfat ble tilsatt. Den organiske fase ble fraskilt og inndampet under redusert trykk, og residuet ble vasket med pentan, hvorved det ble oppnådd 40,45 g 6-nitro-2,2-dimetyl-3-brommetyl-2H-l-benzopyran. Smeltepunkt 107°C.

FREMSTILLING 19

Fremstilling av forbindelser med formel ( 17)

A. Fremstilling av formel ( 17) hvor Ri er nitro.Ri og Ri er metyl.Ri og Ri er hydrogen, og Rj er trifluoracetamido.

0,53 g (4,7 mmol) 2,2,2-trifluoracetamid i 2 ml dimetylformamid ble dryppet til en 80% suspensjon av 1,4 g (4,7 mmol) natriumhydrid i 2 ml dimetylformamid. Etter én time ved romtemperatur ble 1,4 g (4,7 mmol) 6-nitro-2,2-dimetyl-3-brom-metyl-2H-l-benzopyran tilsatt og blandingen oppvarmet ved 70°C i 18 timer. Vann og etylacetat ble tilsatt til den avkjølte oppløsning, og den organiske fase ble fraskilt og inndampet, hvorved det ble oppnådd o,51 g 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(trifluoracetamido)-metyl-2H-l-benzopyran<X>H NMR (CDC13): 6 1,5 (s, 6H), 4,15 (d, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,9 (br.s), 1H), 7,85 (s,, 1H), 8,05 (d, 1H).

FREMSTILLING 20

Fremstilling av forbindelser med formel ( 18)

A. Fremstilling av formel ( 18) hvor Ri er nitro.Ri og Ri er metyl. Ri og Ri er hydrogen, og Rj er trifluoracetamido.

En oppløsning av 0,5 g (1,52 mmol) 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(trifluoracetamido)-metyl-2H-l-benzopyran i 10 ml diklormetan ved 0°C ble behandlet med 0,45 g (1,52 mmol; 70%) m-klorperbenzosyre. Etter omrøring i 16 timer ved romtemperatur ble vann og natriumhydrogenkarbonat tilsatt, hvoretter den organiske fase ble fraskilt og inndampet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med diklormetan/aceton (95/5), hvorved det ble oppnådd 0,43 g 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(trifluoracetamido)-metyl-3,4-dihydro-3,4-epoksy-2H-l-benzopyran.<X>H NMR (CDC13): 6 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,7 (dd, 1H), 3,85 (s, 1H), 4,15 (dd, 1H), 6,70 (br.s, 1H), 6,95 (d, 8,02 (d, 1H) 8,30 (s, 1H).

FREMSTILLING 21

Fremstilling av forbindelser med formel ( 19)

A. Fremstilling av formel ( 19) hvor Rj er nitro.Ri og Ri er metyl, og Ri og Rj er hydrogen. Ri er Ri er 2- okso- l, 2-dihydropyridin- l- yl. og Ri er trifluoracetamid.

En blanding av 0,4 g (1,16 mmol) 6-nitro-2,2-dimetyl-3-( trifluoracetamido)-metyl-3,4-dihydro-3,4-epoksy-2H-l-benzopyran, 0,22 g (2,32 mmol) 2(1H)-pyridinon og 0,05 ml "Triton B" i 3 ml dioksan ble kokt med tilbakeløpskjøling i 19 timer. Vann og etylacetat ble tilsatt, og den organiske fase ble fraskilt og inndampet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med diklormetan/aceton (95/5), hvorved det ble oppnådd 0,1 g 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(trifluoracetamido)-metyl-3,4-dihydro-3-hydroksy-4-(2-okso-1, 2-dihydropyridin-1-yl)-2H-1-benzopyran.

Smeltepunkt 158°C.

EKSEMPEL 1

Fremstilling av forbindelser med formler ( I) og ( IA) hvor Ri er lavere alkyl eller hydroksy- lavere- alkyl og Ri er hydrogen, lavere alkyl eller hydroksy- lavere- alkyl.

A. Fremstilling av formel ( IA) hvor Rj er nitro.Ri og Ri er metyl. Ri og Rj er hydrogen. Ri er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- l- yl, Ri er metyl, og Ri er hydrogen.

En oppløsning av 0,5 g (1,27 mmol) 6-nitro-2,2-dimetyl-3-brommetyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran og 1,1 ml metylamin (40% i vann; 1,397 mmol) i 12 ml metanol ble omrørt ved romtemperatur i fire timer. Oppløs-ningsmidlene ble avdampet under redusert trykk, og vann og etylacetat ble tilsatt til residuet. Etter omrøring ble den organiske fase fraskilt og inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i dietyleter og utfelt med pentan, hvorved det ble oppnådd 0,31 g 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(metylamino)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran. Smeltepunkt 128°C.

B. Fremstilling av formel ( I) hvor Ri er nitro, Rj og Rj er metvl.Ri og Rj er hydrogen. Ri er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- 1- vl, og Ri og Rj varierer.

Ved at man erstattet metylamin med hhv. dimetylamin og 2-hydroksyetylamin og fulgte prosedyren ifølge eksempel IA ovenfor, ble på tilsvarende måte de følgende forbindelser med formel (I) fremstilt: 6-nitro-2,2-dimetyl-3- (dimetylamino) -metyl-4- (2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 222°C,

6-nitro-2, 2-dimetyl-3-( 2-hydroksyetylamino)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 225°C.

EKSEMPEL 2

Fremstilling av forbindelser med formler ( I) og ( IA) hvor Rj er hydroksy eller - lavere alkoksy og Ri er hydrogen eller lavere alkyl.

A. Fremstilling av formel ( I) hvor Ri er nitro.Ri og Rj er metyl.Ri og Rj er hydrogen. Ri er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- l- yl, Ri er hydroksy og Ri er metyl.

En blanding av 0,30 g (7,7 mmol) 6-nitro-2,2-dimetyl-3-brommetyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-1-benzopyran, 0,64 g (7,7 mmol) N-metylhydroksylamin-hydroklorid og 0,97 g (7,7 mmol) kaliumkarbonat i 10 ml etanol ble kokt med tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble fraskilt, og oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble vasket med dietyleter, hvorved det ble oppnådd 0,19 g 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(N-metyl-N-hydroksy-amino)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran. Smeltepunkt 159°C.

B. Fremstilling av formel ( I) hvor Ri og Rj er metvl.R<5>og Rj er hydrogen. Ri er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- l- yl, og Rj. Ri og Rj varierer.

Ved at man på tilsvarende måte eventuelt erstattet 6-nitro-2,2-dimetyl-3-brommetyl-4-(2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran med en passende forbindelse med formel (14), fremstilt f.eks. som vist i Fremstilling 15 eller i Fremstilling 16, og eventuelt erstattet N-metylhydroksylamin- hydrokloridet med et amin med formel HNR<8>R<9>hvor R<8>er hydroksy eller lavere alkoksy og R<9>er hydrogen eller lavere alkyl, og fulgte prosedyren ifølge Eksempel 2A ovenfor, ble de følgende forbindelser med formel (I) fremstilt: 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(hydroksyamino)-metyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. >250°C,

6-nitro-2,2-dimetyl-3-(metoksyamino)-metyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 196°C.

6-cyano-2,2-dimetyl-3-(N-metyl-N-hydroksyamino)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-1-yl)-2H-1-benzopyran, smp. 165°C,

6-tri fluormetyl-2,2-dimety1-3-(hydroksyamino)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 90°C,

6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(metoksyamino)-metyl-4-( 2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 160°C,

6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(N-metylhydroksyamino)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-1-benzopyran, smp. 145°C,

6-pentafluoretyl-2,2-dimetyl-3-(hydroksyamino)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran som en olje<l>H NMR (CDC13): 6 1,6 (s, 2H), 1,6 (s, 2H), 3,6 (s, 2H), 5,35 (br.s, 2H), 6,3-7,6 (m, 7H).

6-brom-2,2-dimetyl-3-(hydroksyamino)-metyl-4-(2-okso-1, 2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 170°C,

6-klor-2,2-dimetyl-3-(hydroksyamino)-metyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 113°C og

2,2-dimetyl-3-(hydroksyamino)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 106°C.

EKSEMPEL 3

Fremstilling av forbindelser med formel ( I) hvor R?_ er COR<l>i.hvor Rii er hydrogen.

A. Fremstilling av formel ( I) hvor Rj er nitro, Rj og Rj er metvl.Ri og Rj er hydrogen. Ri er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- l- vl, Rj er hydrogen og Ri er CORli. hvor Rii er hydrogen.

En oppløsning av 0,5 g (1,53 mmol) 6-nitro-2,2-dimetyl-3-aminometyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran i 10 ml metylformiat ble kokt med tilbakeløpskjø- ling i 27 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, og residuet ble vasket med dietyleter, hvorved det ble oppnådd 0,42 g 6-nitro-2, 2-dimetyl-3-( f ormamido)-metyl-4-(2-okso-1, 2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran. Smeltepunkt 170°C.

B. Fremstilling av formel ( I) hvor Ri og Rj er metvl.Ri og Rj er hydrogen. Ri er 2- okso- l. 2- dihydropyridin- l- yl, R<8>, er hydrogen. Ri er CORli, hvor Rii er hydrogen, og Rj varierer.

Ved at man på tilsvarende måte erstattet 6-nitro-2,2-dimetyl-3-aminometyl-4-( 2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran med en passende forbindelse med formel (15), fremstilt f.eks. som vist i Fremstilling 17, og fulgte prosedyren ifølge Eksempel 3A ovenfor, ble de følgende forbindelser med formel (I) fremstilt: 6-cyano-2, 2-dimetyl-3-( f ormamido)-metyl-4-(2-okso-1, 2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 165°C og 6 - tr if luormetyl -2,2 -dimetyl -3 - ( f ormamido) -metyl-4- ( 2 - okso-1, 2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran, smp. 169 °C.

EKSEMPEL 4

Fremstilling av forbindelser med formel ( I) hvor Rj er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy og Ri er CORli, hvor Rjj er lavere alkyl eller fluor- lavere- alkyl.

A. Fremstilling av formel ( I) hvor Ri er nitro.Rj og Rj er metyl.Ri og Rj er hydrogen. Rj er 2- okso- l. 2- dihydropyridin- l- yl. Ri er hydrogen og Rj er CORjj, hvor Rii er trifluormetyl.

En oppløsning av 0,5 g (1,53 mmol) 6-nitro-2,2-dimetyl-3-aminometyl-4-( 2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran og 0,25 ml (1,8 mmol) trietylamin i 20 ml diklormetan ved 0°C ble behandlet med 0,26 ml (1,8 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i fire timer. Vann ble tilsatt, og den organiske fase ble fraskilt og inndampet. Residuet ble triturert med dietyleter, hvorved det ble oppnådd 0,53 g 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(tri-f luoracetamido)-metyl-4-(2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yl)-2H-1-benzopyran. Smeltepunkt 189°C.

B. Fremstilling av formel ( I) hvor Ri og Rj er metyl, Ri og Rj er hydrogen. Ri er 2- okso- l. 2- dihydropyridin- l- yl, R?_ er CORli, hvor Rii er trifluoracetyl, og Ri, Ri og Ril varierer.

Ved at man gikk frem på tilsvarende måte, men eventuelt erstattet 6-nitro-2,2-dimetyl-3-aminometyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran med en passende forbindelse med formel (15) eller formel (IA), fremstilt f.eks. som vist i Fremstilling 17 eller i Eksempler 1 og 2, og fulgte prosedyren ifølge Eksempel 4A ovenfor, ble de følgende forbindelser med formel (I) fremstilt: 6-nitro-2,2-dimety1-3-(N-mety1tri fluoracetamido-metyl)-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 178°C,

6-cyano-2,2-dimetyl-3-(trifluoracetamido)-metyl-4-(2-okso-1, 2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 190°C og

6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(trifluoracetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 168°C.

EKSEMPEL 5

Fremstilling av forbindelser med formel ( I) hvor Rj er hydroksy og Ri er CORli, hvor Rii er lavere alkyl eller fluor- lavere-alkvl.

A. Fremstilling av formel ( I) hvor Rj er trifluormetyl, R i og Ri er metyl. Ri og Rj er hydrogen. Ri er 2- okso- l, 2-dihydropyridin- 1- yl, Rj er hydroksy og Ri er CORli, hvor Rii er trifluormetyl.

En oppløsning av 0,33 g (0,9 mmol) 6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(hydroksyamino)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran i 9 ml diklormetan ble kjølt til 0°C og behandlet med 0,12 ml (0,9 mmol) trietylamin og 0,12 ml (0,9 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 2,5 timer. Vann ble tilsatt, og det organiske sjikt ble fraskilt, vasket med vann og tørket og deretter inndampet, hvorved et urent produkt ble oppnådd. Ved kromatografering på silikagel under eluering med diklormetan/metanol i forholdet 95/5 ble det oppnådd en olje som ved krystallisering fra eter gav 0,21 g 6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksytrifluor-acetamido ) -metyl-4- ( 2-okso-l , 2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-

benzopyran. Smeltepunkt 208°C.

B. Fremstilling av formel ( I) hvor Rj er nitro, Rj ogR<2>er metvl. Ri og Rj er hydrogen. Ri er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- l- yl, Ri er hydroksy og R?_ er CORli, hvor Rii er metvl.

Ved at man gikk frem på tilsvarende måte, men erstattet 6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(hydroksyamino)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran med 6-nitro-analogen og erstattet trifluoreddiksyreanhydridet med eddiksyreanhydrid, og fulgte prosedyren ifølge Eksempel 5A ovenfor, ble den følgende forbindelse med formel (I) fremstilt: 6-nitro-2,2-dimetyl-3- (N-hydroksyacetamido) -metyl) -4-(2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran. Smeltepunkt 245°C.

EKSEMPEL 6

Alternativ fremstilling av forbindelser med formel ( I) hvor R<8>er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy og Rj er CORli, hvor Ril er lavere alkyl.

A. Fremstilling av formel ( I) hvor Rj er trifluormetyl.R i og Ri er metyl.Ri og Ri er hydrogen. Ri er 2- okso- l, 2-dihydropyridin- 1- yl, Rj er hydrogen og Rj er CORli, hvor Rjj er metyl.

Til en oppløsning av 0,68 g (1,82 mmol) 6-trifluormetyl-2, 2-dimetyl-3-aminometyl-4-( 2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran og 0,3 ml (2,18 mmol) trietylamin i 18 ml diklormetan ble det tilsatt 0,15 ml (2,18 mmol) acetylklorid ved romtemperatur. Oppløsningen ble omrørt i seks timer, hvoretter det ble tilsatt vann. Det organiske sjikt fraskilt, tørket og inndampet, hvorved det ble oppnådd et urent produkt som ble kromatografert på silikagel. Ved eluering med diklormetan/metanol i mengdeforholdet 95/5 ble det oppnådd et produkt som ved krystallisering fra eter gav 0,3 g 6-trifluormetyl-2 ,2-dimetyl-3-(acetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l -benzopyran. Smeltepunkt 174°C.

B. Fremstilling av formel ( I) hvor Rj og Ri er metvl. Ri og Rj er hydrogen. Ri er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- 1- yl. Ri er hydrogen. Ri er CORli, hvor Rii er metvl, og Ri varierer.

Ved at man gikk frem på tilsvarende måte, men

erstattet 6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-aminometyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran med en passende forbindelse med formel (15) og fulgte prosedyren ifølge Eksempel 6A ovenfor, ble de følgende forbindelser med formel (I) fremstilt: 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(acetamido)-metyl)-4-(2-okso-1, 2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 218°C,

6-nitro-2, 2-dimetyl-3- (propanamido) -metyl) -4- (2-okso-1, 2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 175°C,

6-nitro-2,2-dimetyl-3-(isobutanamido)-metyl) -4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 180°C og

6-cyano-2,2-dimetyl-3-(acetamido)-metyl-4-(2-okso-1, 2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 160°C.

EKSEMPEL 7

Alternativ fremstilling av forbindelser med formel ( I) hvor Ri er hydroksy og Rj er CORli, hvor Rjj er lavere alkyl.

A. Fremstilling av formel ( I) hvor Rj er trifluormetyl, R i og Ri er metvl. Ri og Rj er hydrogen. Ri er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- l- yl, Ri er hydroksy og Ri er CORli, hvor R<ii>er metyl.

En oppløsning av 0,48 g (1,31 mmol) 6-trifluormetyl-2, 2-dimetyl-3-(hydroksyamino) -metyl-4- (2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran i 13 ml diklormetan ble kjølt til 0°C og behandlet med 0,18 (1,31 mmol) trietylamin og 0,1 ml (1,31 mmol) acetylklorid, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 45 minutter. Vann ble tilsatt, og det organiske sjikt ble fraskilt, vasket med vann og tørket. Ved inndampning ble det oppnådd et urent produkt. Ved kromatografering på silikagel under eluering med diklormetan/metanol (95/5) ble det oppnådd en olje som ved krystallisering fra eter gav 0,24 g 6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran. Smeltepunkt 188°C.

B. Fremstilling av formel ( I) hvor Rj og Rj er metvl.Ri og Rj er hydrogen. Ri er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- l- yl. Rj er hydroksy.Ri er CORli, hvor Ril er alkyl, og Ri varierer.

Ved at man gikk frem på tilsvarende måte, men erstattet 6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(hydroksyamino)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran med en passende forbindelse med formel (IA), fremstilt f.eks. som vist i Eksempler 1 og 2, og eventuelt erstattet acetylklorid med det passende syrehalogenid med formel R<12>C0C1, hvor R<12>er lavere alkyl, og fulgte prosedyren ifølge Eksempel 7A ovenfor, ble de følgende forbindelser med formel (I) fremstilt: 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4- ( 2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 245°C,

6-cyano-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-( 2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 220°C,

6-pentafluoretyl-2,2-dimety1-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 152°C,

6-brom-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-1-benzopyran, smp. 218°C,

6-klor-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-( 2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 191°C,

2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-1, 2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 184°C og

6-brom-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksypropionamido)-metyl-4- (2-okso-1,2-dihydropyridin-1-y1)-2H-1-benzopyran, smp. 218°C.

EKSEMPEL 8

Fremstilling av forbindelser med formel ( I) hvor Rj er C02Rii. A. Fremstilling av formel ( I) hvor Rj er nitro, Rj og Rj er metvl.Ri og Rj er hydrogen, Rj er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- l- yl. Ri er hydrogen og Rj er C02Ri i. hvor Rii er metyl.

Til en oppløsning av 0,53 g (1,53 mmol) 6-nitro-2,2-dimetyl-3-aminometyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran og 0,25 ml (1,80 mmol) trietylamin i 10 ml diklormetan ved romtemperatur ble det tilsatt 0,14 ml (1,80 mmol) metylklorformiat. Oppløsningen ble omrørt i to timer, hvoretter- det ble tilsatt vann. Det organiske sjikt ble fraskilt, tørket og inndampet, hvorved det ble oppnådd et urent produkt som ble krystallisert fra eter. Det krystallinske stoff ble så renset ved kromatografering på silikagel under eluering med aceton/diklormetan (20/80), hvorved det ble oppnådd 0,33 g 6-nitro-2, 2-dimetyl-3- (metoksykarbonylamino) -metyl-4- (2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran. Smeltepunkt 199°C.

B. Fremstilling av formel ( I) hvor Ri og Rj er metvl.Ri og Rj er hydrogen, Rj er brom, Rj er hydroksy, R?_ er C02 Ril og Ril er metvl.

Ved at man gikk frem på tilsvarende måte, men eventuelt erstattet 6-nitro-2, 2-dimetyl-3-aminometyl-4-( 2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran med en passende forbindelse med formel (IA), fremstilt som vist i Eksempel 2, og fulgte prosedyren ifølge Eksempel 8A ovenfor, ble den følgende forbindelse med formel (I) fremstilt: 6 -brom- 2,2 -dimetyl -3 - (metoksykarbonylamino) -metyl - 4 -

(2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran. Smeltepunkt 229°C.

EKSEMPEL 9

Fremstilling av forbindelser med formel ( I) hvor R?_ er CONHRli. A. Fremstilling av formel ( I) hvor Ri er nitro.Ri og Ri er metvl.Ri og Rj er hydrogen, Rj er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- l- yl, Rj er hydrogen og Ri er CONHRli, hvor Rii er etyl.

En oppløsning av 0,5 g (1,53 mmol) 6-nitro-2,2-dimetyl-3-aminometyl-4-( 2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran i 10 ml diklormetan ble omrørt med 0,12 ml (1,53 mmol) etylisocyanat ved romtemperatur i to timer. Vann ble tilsatt og den organiske fase ble fraskilt, tørket og inndampet, hvorved det ble oppnådd et urent produkt som ved kromatografering på silikagel under eluering med diklormetan/- metanol (95/5) gav 0,34 g 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(N' -etyl-ureido)-metyl-4-(2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran. Smeltepunkt 197°C.

B. Fremstilling av formel ( I) hvor Ri er brom. Ri ogR<2>er metvl.Ri og Rj er hydrogen, Rj er 2- okso- l, 2- dihydro-pvridin- l- yl), Rj er hydroksy og Ri er CONHRli, hvor Rii er hydrogen.

Til en oppløsning av 0,300 g (0,0795 mol) 6-brom-2,2-dimetyl-3-(hydroksyamino)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran i tetrahydrofuran ble det dryppet 0,22 ml (0,18 g; 0,0016 mol) trimetylsilylisocyanat ved romtemperatur og under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Vann og diklormetan ble tilsatt. Det organiske sjikt ble fraskilt, tørket og inndampet, hvorved det ble oppnådd et urent produkt som ble kromatografert på silikagel under eluering med diklormetan/metanol (90/10), hvorved det ble oppnådd 0,24 g 6-brom-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksy-ureido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran. Utbytte = 72%. Smeltepunkt 216°C.

EKSEMPEL 10

Fremstilling av forbindelser med formel ( I) hvor Rj er CSNHRli. A. Fremstilling av formel ( I) hvor Ri er nitro.Ri og Ri er metyl.Ri og Ri er hydrogen. Ri er 2- okso- l, 2- dihydro-pvridin- l- yl. Ri er hydrogen og Ri er CSNHRli, hvor Rii er metvl.

En oppløsning av 0,5 g (1,53 mmol) 6-nitro-2,2-dimetyl-3-aminometyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran i 10 ml diklormetan og 0,11 g (1,5 mmol) metylisotiocyanat ble omrørt ved romtemperatur i 26 timer. Oppløs-ningsmidlet ble avdampet, og residuet ble vasket med dietyleter, hvorved det ble oppnådd 0,34 g 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(N'-metyltioureido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-1-benzopyran. Smeltepunkt 225°C.

B. Fremstilling av formel ( I) hvor Rj er brom, Rj og Rj er metyl.Ri og Ri er hydrogen. Ri er 2- okso- l, 2- dihydro-pvridin- l- yl, Rj er hydroksy og Ri er CSNHRli, hvor Rii er hydrogen.

Til en oppløsning av 6-brom-2,2-dimetyl-3-(hydroksy-amino )-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran i tetrahydrofuran ble det dryppet trimetylsilylisotiocyanat ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i to timer. Vann ble tilsatt, og den organiske fase ble fraskilt, tørket og inndampet. Residuet ble triturert med dietyleter, hvorved det ble oppnådd 0,18 g 6-brom-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksytioureido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl ) -2H-1 -benzopyran. Smeltepunkt 219°C.

EKSEMPEL 11

Fremstilling av forbindelser med formel ( I) hvor R?_ er SQ2Ril. A. Fremstilling av formel ( I) hvor Ri er nitro, Rj og Ri er metvl, Rj og Rj er hydrogen. Ri er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- l- yl, Rj er hydrogen og Ri er S0;Rj j, hvor Rii er metvl.

Til en oppløsning av 0,43 g (1,31 mmol) 6-nitro-2,2-dimetyl-3-aminometyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran og 0,22 ml (1,58 mmol) trietylamin i 15 ml diklormetan ble det tilsatt 0,12 ml (1,55 mmol) metansulfonylklorid. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i fire timer, hvoretter det ble tilsatt vann. Den organiske fase ble fraskilt og inndampet under redusert trykk. Residuet ble vasket med dietyleter, hvorved det ble oppnådd 0,3 g 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(metansulfonamino)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-1-benzopyran. Smeltepunkt 195°C.

EKSEMPEL 12

Alternativ fremstilling av forbindelser med formel ( I) hvor Ri er C0?Rj j, CONRiiRi i eller CORli.

A. Fremstilling av formel ( I) hvor Rj er nitro, Rj og Rj er metyl, og Rj og Rj er hydrogen. Ri er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- l- vl. Ri er hydrogen og Rj er CORli, hvor Rii er trifluormetyl.

En oppløsning av 0,5 g (1,13 mmol) 6-nitro-2,2-dimetyl-3-hydroksy-3,4-dihydro-3-(trifluoracetamido)-metyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran i 20 ml tetrahydrofuran inneholdende 0,34 g 80% (1,13 mol) natriumhydrid ble kokt med tilbakeløpskjøling i én time. Vann og etylacetat ble tilsatt til den kjølte oppløsning, og den organiske fase ble fraskilt og inndampet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med diklormetan/aceton (95/5), hvorved det ble oppnådd 0,13 g 6-nitro-2, 2-dimetyl-3-(trifluoracetamido)-metyl-4- (2-okso-l,2-dihydro-

pyridin-1-yl)-2H-l-benzopyran. Smeltepunkt 189°C.

EKSEMPEL 13

Fremstilling av forbindelser med formel ( I) hvor Ri er ( 2- okso-pvrrolidin- l- yl, eller ( l- oksoisoindolin- 2- yl) og Rj er C02Ril. CONRilRi2 eller CORli.

A. Fremstilling av formel ( I) hvor Ri er nitro.Rj og Rj er metvl. og Ri og Ri er hydrogen. Rj er 2- oksopyrrolidin- l- yl.R<8>er hydrogen og Rj er CORli.hvor Ril er metyl.

En oppløsning inneholdende 0,5 g (1,72 mmol) 6-nitro-3-acetamidometyl-3,4-dihydro-3,4-epoksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran, 0,3 g (3,48 2-pyrrolidinon og 0,1 ml "Triton B"

(40% i etanol) i 10 ml dioksan ble oppvarmet ved 50°C i 18 timer. Vann og etylacetat ble tilsatt, og den organiske fase ble fraskilt og inndampet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med diklormetan/- metanol (95/5), hvorved det ble oppnådd et urent produkt som ved triturering med dietyleter gav 0,14 g 6-nitro-2,2-dimetyl-3-acetamidometyl-4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)-2H-1-benzopyran. Smeltepunkt 205°C.

B. Fremstilling av formel ( I) hvor Ri er nitro. i og Rj er metyl, Rj og Rj er hydrogen. Ri er l- okso- isoindolin- 2- vl. Ri er hydrogen og Rj er CORli. hvor Rii er metyl.

Ved at man gikk frem på tilsvarende måte, men erstattet 2-pyrrolidinon med 1-oksoindol, og fulgte prosedyren ifølge Eksempel 13A ovenfor, ble den følgende forbindelse med formel (I) fremstilt: 6-nitro-2,2-dimetyl-3-acetamidometyl-4-(1-oksoisoindolin-2-yl)-2H-1-benzopyran. Smeltepunkt 220°C.

EKSEMPEL 14

Overføring av forbindelser med formel ( I) til et salt.

A. En oppløsning av 0,44 g (1,18 mmol) 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(2-hydroksyetylamino)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl ) -2H-1 -benzopyran, i dietyleter ble behandlet med et overskudd av etanolisk saltsyre (2M), og den resulterende utfeining ble frafiltrert, hvorved det ble oppnådd 0,36 g 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(2-hydroksyetylamino)-metyl-4-(2-okso-l,2- dihydropyridin-1-yl)-2H-l-benzopyran-hydroklorid. Smeltepunkt 225°C.

B. Ved at man går frem på tilsvarende måte, men erstatter 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(2-hydroksyetylamino)-metyl-4-( 2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran med den frie base av andre forbindelser med formel (I), fåes de tilsvarende hydrokloridsalter.

EKSEMPEL 15

Dette eksempel illustrerer fremstilling av represen-tative farmasøytiske preparater for oral administrering, inneholdende en forbindelse med formel (I) eller et for farmasøyt-iske formål aksepterbart salt derav, f.eks. 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(acetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl) - 2H-1-benzopyran:

De ovenstående bestanddeler blandes og innføres i harde gelatinkapsler inneholdende 100 mg, hvilket omtrent svarer til en total daglig dose.

De ovenstående bestanddeler, med unntak av magnesiumstearatet, føres sammen og granuleres under anvendelse av vann som granuleringsvæske. Preparatet blir så tørket, blandet med magnesiumstearatet og formet til tabletter i en egnet tablett-fremstillingsmaskin.

Forbindelsen med formel (I) oppløses i propylenglykol, polyetylenglykol 400 og polysorbat 80. En tilstrekkelig mengde vann tilsettes deretter under omrøring, slik at det fåes 100 ml av oppløsningen, som filtreres og helles på flasker.

De ovenstående bestanddeler smeltes, blandes og fylles i myke, elastiske kapsler.

EKSEMPEL 16

Dette eksempel illustrerer fremstillingen av et representativt farmasøytisk preparat for parenteral administrering, inneholdende en forbindelse med formel (I) eller et for farmasøytiske formål aksepterbart salt derav, f.eks. 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran:

Forbindelsen med formel (I), f.eks. 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran, oppløses i propylenglykol,

polyetylenglykol 400 og polysorbat 80. En tilstrekkelig mengde 0,9% saltoppløsning tilsettes deretter under omrøring, slik at det fåes 100 ml av i.v.-oppløsningen, som filtreres gjennom et 0,2 um membranfilter og pakkes under sterile betingelser.

EKSEMPEL 17

Dette eksempel illustrerer fremstillingen av et representativt farmasøytisk preparat i stikkpilleform, inneholdende en forbindelse med formel (I) eller et for farmasøyt-isk formål akseptabelt salt derav, f.eks. 6-cyano-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyr an:

Bestanddelene smeltes sammen og blandes på et damp-bad, hvoretter blandingen helles i former svarende til 2,5 g totalvekt.

EKSEMPEL 18

Dette eksempel illustrerer fremstillingen av et representativt farmasøytisk preparat for innblåsing, inneholdende en forbindelse med formel (I) eller et for farmasøytiske formål akseptabelt salt derav, f.eks. 6-pentafluor-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-1-y1)-2H-1-benzopyran:

Bestanddelene males, blandes og pakkes i en innblås-ningsinnretning utstyrt med en doseringspumpe.

EKSEMPEL 19

Dette eksempel illustrerer fremstillingen av et representativt farmasøytisk preparat i form av en tåke, inneholdende en forbindelse med formel (I) eller et for farmasøyt-iske formål aksepterbart salt derav, f.eks. 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(formamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-1-benzopyran:

vann. Preparatet pakkes deretter i en tåkedannende innretning utstyrt med en doseringspumpe.

EKSEMPEL 20

Dette eksempel illustrerer fremstillingen av et representativt farmasøytisk preparat i aerosolform, inneholdende en forbindelse med formel (I) eller et for farmasøyt-iske formål akseptabelt salt derav, f.eks. 6-trifluormetyl-2, 2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-di-hydropyri din-l-yl)-2H-l-benzopyran:

Forbindelsen med formel (I) dispergeres i oljesyre og drivmidlene. Den resulterende blanding innføres deretter i en aerosolbeholder utstyrt med en utmålingsventil.

EKSEMPEL 21

Dette eksempel illustrerer fremstillingen av et representativt farmasøytisk preparat for topisk administrering i øynene, inneholdende en forbindelse med formel (I) eller et for farmasøytiske formål akseptabelt salt derav, f.eks. 6-cyano-2, 2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran:

Benzalkoniumkloridet, polyetylenglykolen 400, P04H2Na og P04HNa2oppløses i 0,9% saltoppløsning. Forbindelsen med formel (I), f.eks. 6-cyano-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido )-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran tilsettes til oppløsningen. Oppløsningen nøytraliseres ved tilsetning av en vandig oppløsning av natriumhydroksid, slik at det oppnås en isotonisk pH. Oppløsningen filtreres gjennom et 0,2 pm membranfilter og pakkes under sterile betingelser. Til slutt fylles preparatet i egnede beholdere for utporsjonering og behandles i autoklav ved 120°C.

EKSEMPEL 22

Bestemmelse av den avspennende virkning på glatte muskler

(Forsøk utført in vitro)

Forbindelsenes egenskaper med hensyn til å virke avspennende på de glatte muskler ble undersøkt in vitro under anvendelse av vaskulære preparater som på forhånd var blitt sammentrukket med et egnet spasmogen, på følgende måte: A. Aorta-årer ble raskt fjernet fra rotter som var blitt avlivet ved et slag til hodet. Vevet ble befridd for bindevev og skåret opp i ringer etter fjerning av endotel ved forsiktig gnidning med pinsett. Disse strimler ble så badet i Krebs fysiologisk oppløsning ved 37°C og gasset med en blanding av 95% oksygen og 5% karbondioksid under et strekk på 2 g. Vedvarende sammentrekninger ble fremkalt med kaliumklorid (20 mM endelig badkonsentrasjon). Sammentrekningsspenningen i muskel-strimlene ble registrert isometrisk. Testforbindelser ble til-ført i kumulativt økende konsentrasjoner (10"10-10"15M)i vann eller i vann med 2-3 dråper "Tween 80" eller 1% alkohol. Den maksimale reduksjon i den kaliumkloridfrembragte spenning ble sammenlignet for hver benyttet konsentrasjon av testforbindelsene. Resultatene for forbindelsene med formel (I) ved dette forsøk er uttrykt ved deres pIC50-verdier (pIC50= den negative Log10[M] for forbindelsen som gir 50% inhibering av sammentrek-ning frembragt med KC1, idet M er konsentrasjonen av testforbindelsen. Resultatene er sammenfattet i den følgende tabell:

Forbindelse 1: 6-brom-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-1-benzopyran,

Forbindelse 2: 6-klor-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-1-benzopyran,

Forbindelse 3: 6-brom-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksypropion-amido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l -benzopyran,

Forbindelse 4: 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-1-benzopyran,

Forbindelse 5: 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(acetamido)-metyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran,

Forbindelse 6: 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(formamido)-metyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran,

Forbindelse 7: 6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido )-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran,

Forbindelse 8: 6-pentafluoretyl-2, 2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido ) -metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran.

Forbindelsene med formel (I) oppviste positive glatt-muskel-avspennende egenskaper ved dette forsøk.

B. I et tilsvarende forsøk virket forbindelser med formel (I) ikke avspennende på aortaringer fra rotter som var blitt bragt til å trekke seg sammen med kaliumklorid (40 mM). De oppnådde resultater samsvarte med en fysiologisk mekanisme som innebærer kaliumkanalaktivering.

EKSEMPEL 23

Interaksjon med kaliumkanalantaqonisten glibenklamid

Aortaringer som var frie for funksjonelt endotel, og som var tatt fra Sprague-Dawley hannrotter (250-300 g) ble opphengt under et hvilestrekk på 2 g i en Krebs bikarbonatopp-løsning som ble holdt ved 37°C og ble gasset med 95% 02og 5% C02under anvendelse av en modifisert versjon av metodene beskrevet i J. Pharm. Exp. Ther. (1989), vol. 248, sider 1261-1268. Preparater ble bragt til å trekke seg sammen ved at konsentrasjonen av K<+->ioner i badmediet ble øket til 20 mM gjennom tilsetning av kaliumklorid. Da sammentrekningsresponsen var stabil, ble kaliumkanalantagonisten, glibenklamid, eller den relevante bærer (kontroll) tilsatt til badmediet og strekket registrert i de følgende 30 minutter. Etter denne inkuberings-periode ble testforbindelsene med formel (I) tilsatt i økende kumulative konsentrasjoner for å oppnå konsentrasjon-avspen-ningskurver, idet hver suksessive konsentrasjon nådde et til-synelatende maksimum før tilsetning for oppnåelse av de neste konsentrasjoner. Separate grupper å 4-6 preparater ble benyttet for hver behandling.

Den konsentrasjon av forbindelsen som var nødvendig for å frembringe en avspenningsrespons ekvivalent med 50% av den maksimale, dvs. pIC50(hvor 100% tilsvarer tilbakevending til grunnlinjen før sammentrekningen) i nærvær eller fravær av glibenklamid og konsentrasjonsforholdet (CR) ble beregnet. De antagonistiske affinitetskonstanter (pKB) for forskjellige konsentrasjoner av glibenklamid ble beregnet etter metoden beskrevet av R.F. Furchgott i "The Classification of Adrenoceptors (adrenergic receptors). An evaluation from the standpoint of receptor theory", Handbook of Experimental Pharmacology (1972), vol. 33, sider 282-335.

Beregningen av pKBfor glibenklamid ved anvendelse av 6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran som avspen-ningsmiddel gav pKB= 7,63.

Forbindelsene med formel (I) oppviste glatt-muskel-avspennende egenskaper som ble antagonisert av glibenklamid da de ble testet ved dette forsøk, og de har derfor kaliumkanalaktiverende egenskaper.

EKSEMPEL 24

Bestemmelse av den antihypertensive aktivitet

(Forsøk utført in vivo)

De antihypertensive virkninger av forbindelsene med formel (I) ble undersøkt i spontant hypertensive rotter (Iffa Credo, 18-20 uker gamle). Rottene ble bedøvet med pentobarbital (50 mg/kg i.p.), og et kateter ble satt inn i den utgående aorta via en lårarterie. Kateteret ble gjort tilgjen-gelig utenfra bak nakken og ble forseglet med en stift. Etter det kirurgiske inngrep ble rottene holdt i hvert sitt bur, og det pulserende blodtrykk i aorta ble målt direkte 1-3 dager senere i grupper å 4-8 dyr som var ved bevissthet, under anvendelse av en Statham P50 trykktransduktor koplet til en Gould S8000 kurveskriver. Hjerteraten ble bestemt ved at puls-trykket ble benyttet til å aktivere en hjerteratemåler. Rotter med et midlere blodtrykk høyere enn 145 mmHg ble ansett å være hypertensive.

Testforbindelsene ble suspendert i 2% "Tween 80"-bærer for oral administrering. En kontrollgruppe ble gitt bærer alene (0,5 ml/kg p.o.). Kardiovaskulære parametere ble registrert ved 15, 30, 45 og 60 minutter og deretter med én times mellomrom de første syv timer og deretter 24 timer etter at dosen var blitt gitt. De maksimale endringer i det systo-liske, diastoliske og midlere blodtrykk ble målt og likeledes endringer i hjerteraten. Det ble foretatt beregninger av de prosentvise endringer i blodtrykket og hjerteraten i forhold til startverdiene og de med bærer behandlede kontrollrotter. Varigheten av den antihypertensive virkning ble beregnet som den tid hvorunder blodtrykkverdien forble vesentlig lavere enn for den med bærer behandlede gruppe. Testresultatene som ble oppnådd med testforbindelsen gitt oralt i en dose av 300 ug/kg er sammenfattet i den følgende tabell:

Forbindelse 1: 6-brom-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yl)-2H-1-benzopyran,

Forbindelse 2: 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-1-benzopyran,

Forbindelse 3: 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(acetamido)-metyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran.

Forbindelsene med formel (I) oppviste positiv anti-hypertensiv aktivitet ved denne undersøkelse.

EKSEMPEL 25

Histaminfrembraqte bronkiekramper i bedøvede marsvin

(Forsøk utført in vivo)

Forsøkene ble utført på trefargede hannmarsvin som veide 330-450 g (Cob lab.) ved bruk av en modifisert metode ifølge Dixon og Brodie (1). Dyrene ble bedøvet med etyl-karbamat (1-2 g/kg i.p. i to separate injeksjoner). Dyrene ble gitt gallamin (1 mg/kg i.v.) for å hindre skjelettmuskelsam-mentrekninger. En luftrørskanyle ble innsatt og koplet til en liten dyreventilator (Harvard-pumpe) for å holde dyrene under kunstig åndedrett. Pumpen ble innstilt på en konstant strøm-ningshastighet og en konstant frekvens (1 mm/100 g; 80 slag/min). Variasjonene i luftveistrykket (lik luftveismot- standen ved konstant strømning) ble overvåket med en elektro-magnetisk trykktransduktor (Gould, Frankrike) innsatt i en shunt-ledning i ventilasjonskretsløpet og forbundet via en forsterker med en potentiometrisk skriver (Gould). Bolus-doser med histamin (10 ug/kg) ble injisert i separate grupper av dyr via en halsvene med innsatt kateter med fem minutters mellomrom, inntil gjentagbare økninger i luftveistrykket fant sted. Forbindelsene som skulle testes ble så administrert enten: - intravenøst i bare én dosemengde, mens agonist-utfordringene ble gjentatt med fem minutters mellomrom i 30 minutter, begynnende ett minutt etter behandlingen, - eller direkte inn i luftveiene i form av en aerosol.

Etter en serie histamintester ble ventilasjons-systemet koplet direkte til en medisinsk forstøvningsanordning (Devilbiss Pulmo-aid) inneholdende en oppløsning av testforbindelsen. Dyrene ble således gitt en aerosol av oppløsningen (midlere partikkelstørrelse 0,6 um) direkte inn i luftveiene, i et tidsrom av 1-5 minutter.

Agonistutfordringen (med histamin) ble så gjentatt med fem minutters mellomrom i 30 minutter, begynnende ett minutt etter behandlingen.

Mengden av forbindelse som ble gitt dyrene, uttrykkes som en gitt konsentrasjon av oppløsning forstøvet i en gitt tid (nemlig 125 ug/ml i fem minutter).

Inhiberingen av bronkiekrampene som forbindelsene avstedkom, ble vurdert ut fra det midlere oppblåsningstrykk for de tre histaminutfordringer forut for injiseringen av forbindelsen eller forstøvningen og det deretter oppnådde oppblåsningstrykk .

Ved den foreliggende prosedyre var mengden av testforbindelsene som ble gitt dyrene 250 ug/ml forstøvet i løpet av fem minutter. Resultatene er sammenfattet i den følgende tabell.

Forbindelse Inhibering av histaminfrembragt bronkiekonstriksj on

Toppvirkning (% endring)

1 -46,0 13,3 2 - 43,9 7,0

Forbindelsene med formel (I) oppviste bronkieutvidende aktivitet ved dette forsøk.

EKSEMPEL 26

Intraokulært trykk hos kaniner

(Forsøk utført in vivo)

Disse undersøkelser ble utført ved bruk av unge New Zealand albino-kaniner (2,0-3,0 kg) i henhold til metoden beskrevet av L. David Waterbury i Investigative Ophtalmology and Visual Science (1990), vol. 31, sider 2560-2567. Kaninene skulle ikke tidligere ha mottatt topiske legemidler av noen art. det intraokulære trykk (IOP) måles med et pneumotonometer (Digilab, Bio-Rad) kalibrert ved begynnelsen og ved avslut-ningen av hver undersøkelse med en Digilab kalibrator utstyrt med en membranføler. Før undersøkelsene ble kaninene akklima-tisert til undersøkelsesbetingelsene ved at de ble tatt ut av burene sine og underkastet ikke-registrerte målinger etter topisk administrering av det hornhinnebedøvende proparakain-monohydroklorid (Allergan, Irvine). Kaninene ble så tilfeldig inndelt i behandlingsgrupper å syv dyr. Under innledende tono-metriavlesninger ble kaniner med en større differanse enn 3 mmHg IOP mellom øynene utelatt fra undersøkelsen. iOP-grunn-verdien for de benyttede dyr var i området 19-25 mmHg. Forbindelsene administreres (50 ul) til ett øye, og et like stort volum bærer administreres til det motstående øye, som tjener som kontroll. En ytterligere gruppe dyr gis bærer i begge øyne. Virkningen av forbindelsene med formel (I) sammenlignes med både virkningene på det intraokulære trykk hos kaninene behandlet med bærer og med virkningene på det intraokulære trykk hos dyrene til hvilke bærer ble gitt i det motstående øye. Denne andre parameter muliggjør vurdering av de potensi- elle systemiske virkninger. IOP-målingene ble foretatt ett minutt før administreringen av forbindelsen og med mellomrom 1-8 timer deretter.

I samtlige undersøkelser ble irritasjon av øynene, definert ved nedfelling av øyelokket og hyperemi registrert. Dose-respons-kurver tegnes for hver syntetisk forbindelse. Variansanalyse foretas for å påvise signifikante virkninger av behandlingen. På hvert tidspunkt sammenlignes parvise data mellom IOP-trykkvirkningen i øynene behandlet med forbindelse og de motstående øyne behandlet med bærer. I tillegg ble IOP for øynene behandlet med bærer i kontrollgruppen sammenlignet med de behandlede øyne. All statistikk ble analysert under anvendelse av generelle lineære modeller.

Forbindelsene med formel (I) frembragte en nedsett-ende virkning på det intraokulære trykk ved denne under-søkelse, og de oppviser derved antiglaukoma-egenskaper.

EKSEMPEL 27

Rottemodell for perifer vaskulær iskemi

(Forsøk utført in vivo)

Dette forsøk utføres på Sprague-Dawley-rotter av vekt 140-150 g. Rottene bedøves med pentobarbital (50 mg/kg i.p.), og en silketråd bindes rundt den venstre lårarterie ved den omgivende bekkenarterie ved bruk av en modifikasjon av metodene ifølge Angersbach og Nicholson beskrevet i Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol (1988), vol. 337, sider 341-346. Dyrene tillates å komme seg igjen i seks uker, i løpet av hvilken tid kollaterale blodkar utvikles i det ombundne ben. Seks uker etter avsnøringen bedøves dyrene på ny med pentobarbital (55 mg/kg i.p.), idet bedøvelsen opprettholdes gjennom tilsetning av pentobarbital (1 mg/kg/h i.v.), og dyrenes temperatur holdes konstant på 37°C. Et arteriekateter innsettes i en halspulsåre for å måle blodtrykket og hjerteraten, og et andre kateter innsettes i en halsvene for injeksjon av legemiddel. Huden fjernes fra den indre overflate av venstre og høyre bakfot, og laserdopplerprober (Moor Instruments) an-bringes på den innvendige side av høyre og venstre gastro-cnemiusmuskel for å overvåke strømningen av røde blodlegemer i de lokale skjelettmuskler.

Forbindelser med formel (I) som gis i.v. ved infusjon i denne modell frembringer en progressiv økning av strømningen i den ombundne fot.

EKSEMPEL 28

Bestemmelse av den 5- lipoksyqenaseinhiberende aktivitet

(Forsøk utført in vitro)

Dette forsøk ble utført på humant helblod.

En blanding av friskt uttatt heparinisert blod (1 ml) og en oppløsning av testprøven i 2 pl dimetylsulfoksid (0,01-100 pg testprøve pr. ml) ble tilberedt. Blandingen ble for-håndsinkubert ved 37°C i 15 minutter. Kalsiumionofor A23187 (2 pl, 25 mM) ble tilsatt for å starte reaksjonen. Etter inkube-ring ved 37°C i 30 minutter ble plasma fraskilt og analysert med hensyn på leukotrien B4(LTB4) ved radioimmunologisk analyse, idet resultatene ble sammenlignet med dimetyl-sulfoksidbærerkontrollen. Samtlige forsøk ble utført to ganger.

En forbindelse med formel (I), 6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran ble testet i henhold til denne prosedyre og gav pIC50= 4,3 (pIC50= negativ Log10[M]; idet [M] er konsentrasjonen av forbindelsen som forårsaket 50% inhibering av den A23187-frembragte stimulering av LTB4).

Forbindelsene med formel (I) oppviste 5-lipoksygenaseinhiberende aktivitet ved denne undersøkelse.

EKSEMPEL 29

Toksisitet

28 dagers oral administrering av en forbindelse med formel (I), 6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido) -metyl-4- ( 2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran, til rotter (0,1-1,0 mg/kg) førte til ikke til behand-lingsrelaterte dødsfall. Ingen kliniske indikasjoner eller patologi var åpenbare ved bruk av ikke-hemodynamiske doser. Ved bruk av hypotensive doser viste det seg virkninger som var sekundære til reflekstakykardi og innbefattet (i de høyeste doser) hjertepatologi som er typisk for legemidler med denne type farmakologisk profil.

Claims

1. Benzopyranderivat, karakterisert vedat det har den generelle formel:

hvor: R<1>ogR<2>uavhengig av hverandre er lavere alkyl eller sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet, danner cykloalkyl med 3-8 karbonatomer, R<3>er hydrogen, halogen, fluor-lavere-alkyl, cyano eller nitro, R<4>er

R<5>ogR<6>er hydrogen, og R7 er -NR<8>R<9>, hvor:R<8>er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy eller hydroksy-lavere-alkyl, ogR<9>er hydrogen, lavere alkyl, hydroksy-lavere- alkyl, -S02R<10>, -C02R<10>, -C(0)NR1:lR12, -C(S)NR11R12 eller -C(0)R<12>, hvor: R<10>er lavere alkyl, R<11>er hydrogen, ogR<12>er hydrogen, lavere alkyl eller fluor- lavere-alkyl, med det forbehold at R<8>og R<9>ikke begge kan være hydrogen, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat R<1>og R<2>begge er metyl, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.

3. Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat R<8>er hydrogen, hydroksy eller lavere alkoksy og R<9>er hydrogen, lavere alkyl eller -C(0)R<12>, der R<12>er som angitt i krav 1, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.

4. Forbindelse ifølge krav 3,karakterisert vedat R<8>er hydrogen ogR<9>er -C(0)R<12>, der R<12>er som angitt i krav 1, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.

5. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedatR<3>er nitro og R<12>er hydrogen, nemlig 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(formamido)-metyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, og for farma-søytiske formål akseptable salter derav.

6. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat R<3>er nitro og R<12>er metyl, nemlig 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(acetamido)-metyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, og for farma-søytiske formål akseptable salter derav.

7. Forbindelse ifølge krav 4karakterisert vedat R<3>er nitro og R<12>er trifluormetyl, nemlig 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(trifluoracetamido) -metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-1-benzopyran, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.

8. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat R<3>er trifluormetyl ogR<12>er hydrogen, nemlig 6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(formamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.

9. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat R3 er trifluormetyl og R<12>ermetyl, nemlig 6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(acetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.

10. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat R3 og R<12>begge er trifluormetyl, nemlig 6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(trifluoracetamido )-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.

11. Forbindelse ifølge krav 3,karakterisert vedat R<8>er hydroksy, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.

12. Forbindelse ifølge krav 11,karakterisert vedat R3 er nitro ogR<9>er hydrogen, nemlig 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(hydroksyamino)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.

13. Forbindelse ifølge krav 11,karakterisert vedat R<9>er -C(0)R12, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.

14. Forbindelse ifølge krav 13,karakterisert vedat R3 er nitro og R<12>er metyl, nemlig 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-( 2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.

15. Forbindelse ifølge krav 13,karakterisert vedat R3 er cyano og R<12>er metyl, nemlig 6-cyano-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.

16. Forbindelse ifølge krav 13,karakterisert vedat R3 er trifluormetyl ogR<12>er metyl, nemlig 6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido )-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-1-y1)-2H-1-benzopyran, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.

17. Forbindelse ifølge krav 13,karakterisert vedat R3 er pentafluoretyl ogR<12>er metyl, nemlig 6-pentafluoretyl-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-1-benzopyran, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.

18. Forbindelse ifølge krav 13,karakterisert vedat R3 er halogen, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.

19. Forbindelse ifølge krav 18,karakterisert vedat R3 er brom og R<12>er metyl, nemlig 6-brom-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.

20. Forbindelse ifølge krav 18,karakterisert vedat R3 er klor og R<12>er metyl, nemlig 6-klor-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.

21. Forbindelse ifølge krav 18,karakterisert vedat R3 er brom og R<12>er etyl, nemlig 6-brom-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksypropionamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.

22. Forbindelse ifølge krav 3,karakterisert vedat R<8>er lavere alkoksy og R<9>er hydrogen, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.

23. Forbindelse ifølge krav 22,karakterisert vedat R<3>er nitro og R<8>er metoksy, nemlig 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(metoksyamino)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.

24. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et for farmasøytiske formål akseptabelt salt derav, i blanding med én eller flere for farmasøytiske formål akseptable ikke-toksiske bærere.