NO302233B1 - Nye, terapeutisk virksomme benzopyranderivater - Google Patents
Nye, terapeutisk virksomme benzopyranderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO302233B1 NO302233B1 NO923382A NO923382A NO302233B1 NO 302233 B1 NO302233 B1 NO 302233B1 NO 923382 A NO923382 A NO 923382A NO 923382 A NO923382 A NO 923382A NO 302233 B1 NO302233 B1 NO 302233B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- benzopyran
- oxo
- dihydropyridin
- Prior art date
Links
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 title claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 401
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 154
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 154
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 105
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 80
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 66
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 61
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 44
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 40
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 20
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 17
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 15
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 13
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 9
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- FXRJKZVWFJSKGI-UHFFFAOYSA-N n-[[2,2-dimethyl-4-(2-oxopyridin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)chromen-3-yl]methyl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound C12=CC(C(F)(F)F)=CC=C2OC(C)(C)C(CN(O)C(=O)C)=C1N1C=CC=CC1=O FXRJKZVWFJSKGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 8
- BSCZLAXSQNDWLZ-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-N-[2,2,5-trimethyl-6-nitro-4-(2-oxopyridin-1-yl)chromen-3-yl]acetamide Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=CC2=C(C(=C(C(O2)(C)C)N(C(C)=O)O)N2C(C=CC=C2)=O)C=1C BSCZLAXSQNDWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- XITSSGJCHKTHNV-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=CC2=C(C(=C(C(O2)(C)C)N(C(C)=O)O)N2C(C=CC=C2)=O)C1C Chemical compound C(#N)C=1C=CC2=C(C(=C(C(O2)(C)C)N(C(C)=O)O)N2C(C=CC=C2)=O)C1C XITSSGJCHKTHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 6
- CXPLYZVAVAOCLJ-UHFFFAOYSA-N N-[2,2,5-trimethyl-6-nitro-4-(2-oxopyridin-1-yl)chromen-3-yl]acetamide Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=CC2=C(C(=C(C(O2)(C)C)NC(C)=O)N2C(C=CC=C2)=O)C=1C CXPLYZVAVAOCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YZVIXZYPIKNULR-UHFFFAOYSA-N N-[6-bromo-2,2,5-trimethyl-4-(2-oxopyridin-1-yl)chromen-3-yl]-N-hydroxyacetamide Chemical compound BrC=1C=CC2=C(C(=C(C(O2)(C)C)N(C(C)=O)O)N2C(C=CC=C2)=O)C=1C YZVIXZYPIKNULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LMPQGZDAOUOFPE-UHFFFAOYSA-N n-[[2,2-dimethyl-6-nitro-4-(2-oxopyridin-1-yl)chromen-3-yl]methyl]formamide Chemical compound O=CNCC=1C(C)(C)OC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1N1C=CC=CC1=O LMPQGZDAOUOFPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WRUWFSISNDFGPN-UHFFFAOYSA-N CC1(C)OC(C=CC(C(C(F)(F)F)(F)F)=C2C)=C2C(N(C=CC=C2)C2=O)=C1N(C(C)=O)O Chemical compound CC1(C)OC(C=CC(C(C(F)(F)F)(F)F)=C2C)=C2C(N(C=CC=C2)C2=O)=C1N(C(C)=O)O WRUWFSISNDFGPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QBOMRUNRZJWUPL-UHFFFAOYSA-N CCC(=O)N(C1=C(C2=C(C=CC(=C2C)Br)OC1(C)C)N3C=CC=CC3=O)O Chemical compound CCC(=O)N(C1=C(C2=C(C=CC(=C2C)Br)OC1(C)C)N3C=CC=CC3=O)O QBOMRUNRZJWUPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AKZUHNMDUXARND-UHFFFAOYSA-N N-[6-chloro-2,2,5-trimethyl-4-(2-oxopyridin-1-yl)chromen-3-yl]-N-hydroxyacetamide Chemical compound ClC=1C=CC2=C(C(=C(C(O2)(C)C)N(C(C)=O)O)N2C(C=CC=C2)=O)C=1C AKZUHNMDUXARND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- SBIGFTCRXXKNLK-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(hydroxyamino)-2,2,5-trimethyl-6-nitrochromen-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=CC2=C(C(=C(C(O2)(C)C)NO)N2C(C=CC=C2)=O)C=1C SBIGFTCRXXKNLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MMIAOQJHUALFSF-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(methoxyamino)-2,2,5-trimethyl-6-nitrochromen-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=CC2=C(C(=C(C(O2)(C)C)NOC)N2C(C=CC=C2)=O)C=1C MMIAOQJHUALFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OYDMTNATKBXKTJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[2,2,5-trimethyl-4-(2-oxopyridin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)chromen-3-yl]acetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NC=1C(C)(C)OC2=CC=C(C(F)(F)F)C(C)=C2C=1N1C=CC=CC1=O OYDMTNATKBXKTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CGFKICGGTDRWGT-UHFFFAOYSA-N N-[2,2,5-trimethyl-4-(2-oxopyridin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)chromen-3-yl]formamide Chemical compound FC(C=1C=CC2=C(C(=C(C(O2)(C)C)NC=O)N2C(C=CC=C2)=O)C=1C)(F)F CGFKICGGTDRWGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- IASZFMFGJXHDKR-UHFFFAOYSA-N n-[[2,2-dimethyl-6-nitro-4-(2-oxopyridin-1-yl)chromen-3-yl]methyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NCC=1C(C)(C)OC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1N1C=CC=CC1=O IASZFMFGJXHDKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ALRMNUBOFIIHKG-UHFFFAOYSA-N N-[2,2,5-trimethyl-4-(2-oxopyridin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)chromen-3-yl]acetamide Chemical compound FC(C=1C=CC2=C(C(=C(C(O2)(C)C)NC(C)=O)N2C(C=CC=C2)=O)C=1C)(F)F ALRMNUBOFIIHKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 190
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 99
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 73
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- -1 n-octyl Chemical group 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 36
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 30
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 29
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 29
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 22
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IFRZEKXFKUQQTL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(aminomethyl)-2,2-dimethyl-6-nitrochromen-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound NCC=1C(C)(C)OC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1N1C=CC=CC1=O IFRZEKXFKUQQTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 10
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 9
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101100496169 Arabidopsis thaliana CLH1 gene Proteins 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 9
- 101100044057 Mesocricetus auratus SYCP3 gene Proteins 0.000 description 9
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 101100080600 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) nse6 gene Proteins 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 101150111293 cor-1 gene Proteins 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical class [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ULIZXIANCJPAPP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(bromomethyl)-2,2-dimethyl-6-nitrochromen-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound BrCC=1C(C)(C)OC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1N1C=CC=CC1=O ULIZXIANCJPAPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 6
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 5
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 5
- 101100440696 Caenorhabditis elegans cor-1 gene Proteins 0.000 description 5
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 5
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 5
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- IZUGWWUDDTWJGG-UHFFFAOYSA-N 2,2,3-trimethyl-6-nitro-3h-chromen-4-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2OC(C)(C)C(C)C(=O)C2=C1 IZUGWWUDDTWJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CVMGHSWESBQDGM-UHFFFAOYSA-N 2,2,3-trimethyl-6-nitrochromene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2OC(C)(C)C(C)=CC2=C1 CVMGHSWESBQDGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UXGHGDOILCOQMW-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,2,3-trimethylchromene Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C)(C)C(C)=CC2=C1 UXGHGDOILCOQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 108010083133 potassium channel protein I(sk) Proteins 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 4
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 4
- WLAZWHGOEWLKTQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2,3-trimethyl-6-nitrochromen-4-yl)pyridin-2-one Chemical compound C12=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2OC(C)(C)C(C)=C1N1C=CC=CC1=O WLAZWHGOEWLKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHUCDGDYRJPTQI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxy-2,2,3-trimethyl-6-nitro-4h-chromen-4-yl)pyridin-2-one Chemical compound CC1(O)C(C)(C)OC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C1N1C=CC=CC1=O UHUCDGDYRJPTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAMPLEYZVIBMGY-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(aminomethyl)-2,2-dimethyl-6-(trifluoromethyl)chromen-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound NCC=1C(C)(C)OC2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2C=1N1C=CC=CC1=O PAMPLEYZVIBMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KVBNPVXWSZRXEV-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[(hydroxyamino)methyl]-2,2-dimethyl-6-(trifluoromethyl)chromen-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound ONCC=1C(C)(C)OC2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2C=1N1C=CC=CC1=O KVBNPVXWSZRXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CCRZFKCHJCHVBL-UHFFFAOYSA-N 1-[6-bromo-3-[(hydroxyamino)methyl]-2,2-dimethylchromen-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound ONCC=1C(C)(C)OC2=CC=C(Br)C=C2C=1N1C=CC=CC1=O CCRZFKCHJCHVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DSPTULNNFXBZLH-UHFFFAOYSA-N 2,2,3-trimethyl-6-nitro-3,4-dihydrochromen-4-ol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2OC(C)(C)C(C)C(O)C2=C1 DSPTULNNFXBZLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXOVQYQJPVOXBC-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-4-iodophenol Chemical compound OCC1=CC(I)=CC=C1O NXOVQYQJPVOXBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFSPSEFXWSDRGG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(hydroxymethyl)-4-iodophenoxy]-3-methylbutan-2-one Chemical compound CC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(I)C=C1CO KFSPSEFXWSDRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XHCWDDGZFBAXRT-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3-methylbutan-2-one Chemical compound CC(=O)C(C)(C)Br XHCWDDGZFBAXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical class OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Chemical class 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 3
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQSZBYJJSWRYKD-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(hydroxyamino)-2,2,5-trimethyl-6-(trifluoromethyl)chromen-4-yl]pyridin-2-one Chemical group FC(C=1C=CC2=C(C(=C(C(O2)(C)C)NO)N2C(C=CC=C2)=O)C1C)(F)F YQSZBYJJSWRYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOPIMWUJQDTACL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-2,2-dimethyl-6-nitrochromen-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound OCCNCC=1C(C)(C)OC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1N1C=CC=CC1=O FOPIMWUJQDTACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVXJIOJBFGCABJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[[hydroxy(methyl)amino]methyl]-2,2-dimethyl-6-nitrochromen-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C12=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2OC(C)(C)C(CN(O)C)=C1N1C=CC=CC1=O MVXJIOJBFGCABJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNWZYPZBXZTMAY-UHFFFAOYSA-N 1-[6-bromo-3-(hydroxymethyl)-2,2-dimethylchromen-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound OCC=1C(C)(C)OC2=CC=C(Br)C=C2C=1N1C=CC=CC1=O YNWZYPZBXZTMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGYXKBOWWOKKNT-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[[3-hydroxy-2,2-dimethyl-6-nitro-4-(2-oxopyridin-1-yl)-4h-chromen-3-yl]methyl]acetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NCC1(O)C(C)(C)OC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C1N1C=CC=CC1=O RGYXKBOWWOKKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIJUPTJHQSIKMV-UHFFFAOYSA-N 2,2,3-trimethyl-3h-chromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2OC(C)(C)C(C)C(=O)C2=C1 NIJUPTJHQSIKMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUWCOZLIUJCAFX-UHFFFAOYSA-N 2,2,3-trimethyl-6-(trifluoromethyl)chromene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2OC(C)(C)C(C)=CC2=C1 LUWCOZLIUJCAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 2
- WLVPRARCUSRDNI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1-phenyl-1-propanone Chemical compound CC(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WLVPRARCUSRDNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQDDLHORGSTBDN-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-2,2-dimethyl-6-nitrochromene Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C=C(CBr)C(C)(C)OC2=C1 CQDDLHORGSTBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNDRWEVUODOUDW-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-3-methylbutan-2-one Chemical compound CC(=O)C(C)(C)O BNDRWEVUODOUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJMILODMZXBMMW-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2,2,3-trimethyl-3h-chromen-4-one Chemical compound NC1=CC=C2OC(C)(C)C(C)C(=O)C2=C1 UJMILODMZXBMMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BICNXYDWZATCBF-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-2,2,3-trimethylchromene Chemical compound IC1=CC=C2OC(C)(C)C(C)=CC2=C1 BICNXYDWZATCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical class [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical class [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical class [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical class [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 229940122075 Potassium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBGVCAAGSOGDCJ-UHFFFAOYSA-M [5-bromo-2-(3-oxobutan-2-yloxy)phenyl]methyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CC(=O)C(C)OC1=CC=C(Br)C=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GBGVCAAGSOGDCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FTAWIFWVOXVASJ-UHFFFAOYSA-M [5-iodo-2-(3-oxobutan-2-yloxy)phenyl]methyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CC(=O)C(C)OC1=CC=C(I)C=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FTAWIFWVOXVASJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Chemical class 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 2
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 2
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CNO RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 2
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLTUPERVRFLGLJ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=S XLTUPERVRFLGLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- VLMROIMQPRVDSV-UHFFFAOYSA-N n-[(2,2-dimethyl-6-nitro-7bh-oxireno[2,3-c]chromen-1a-yl)methyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound CC1(C)OC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C2C1(CNC(=O)C(F)(F)F)O2 VLMROIMQPRVDSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJSZRCPGEVATPW-UHFFFAOYSA-N n-[(2,2-dimethyl-6-nitrochromen-3-yl)methyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C=C(CNC(=O)C(F)(F)F)C(C)(C)OC2=C1 HJSZRCPGEVATPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000003450 potassium channel blocker Substances 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUNPJFGIODEJLQ-UHFFFAOYSA-M potassium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C(F)(F)F CUNPJFGIODEJLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Chemical class 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 2
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZGYCDLTOMOPF-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-chromen-2-yl)pyridin-2-one Chemical compound O=C1N(C=CC=C1)C1OC2=C(C=C1)C=CC=C2 JRZGYCDLTOMOPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUJLURHYEZTNFV-UHFFFAOYSA-N 1-[2,2,3-trimethyl-6-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)chromen-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C12=CC(C(F)(F)C(F)(F)F)=CC=C2OC(C)(C)C(C)=C1N1C=CC=CC1=O AUJLURHYEZTNFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCBRUQUJQYAQJH-UHFFFAOYSA-N 1-[2,2,3-trimethyl-6-(trifluoromethyl)chromen-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C12=CC(C(F)(F)F)=CC=C2OC(C)(C)C(C)=C1N1C=CC=CC1=O XCBRUQUJQYAQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNOLTWPMYZUNGA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(hydroxymethyl)phenoxy]propan-2-one Chemical class CC(=O)COC1=CC=CC=C1CO XNOLTWPMYZUNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZOJAAIPQVSCPD-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(aminomethyl)-2,2-dimethyl-6-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)chromen-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound NCC=1C(C)(C)OC2=CC=C(C(F)(F)C(F)(F)F)C=C2C=1N1C=CC=CC1=O YZOJAAIPQVSCPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYPXPJQCSQASHE-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(bromomethyl)-2,2-dimethyl-6-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)chromen-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound BrCC=1C(C)(C)OC2=CC=C(C(F)(F)C(F)(F)F)C=C2C=1N1C=CC=CC1=O WYPXPJQCSQASHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKGLNWSWDNTGG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(bromomethyl)-2,2-dimethyl-6-(trifluoromethyl)chromen-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound BrCC=1C(C)(C)OC2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2C=1N1C=CC=CC1=O PWKGLNWSWDNTGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMLXSTDPTDHQEA-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(bromomethyl)-2,2-dimethylchromen-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound BrCC=1C(C)(C)OC2=CC=CC=C2C=1N1C=CC=CC1=O JMLXSTDPTDHQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHYJHCGUZOGCBM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(bromomethyl)-6-chloro-2,2-dimethylchromen-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound BrCC=1C(C)(C)OC2=CC=C(Cl)C=C2C=1N1C=CC=CC1=O CHYJHCGUZOGCBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVIMHGVJEUFVAU-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-2,2-dimethyl-6-nitrochromen-4-yl]pyridin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.OCCNCC=1C(C)(C)OC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1N1C=CC=CC1=O LVIMHGVJEUFVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUZZTPQRRMYTCA-UHFFFAOYSA-N 1-[3-hydroxy-2,2,3-trimethyl-6-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-4h-chromen-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CC1(O)C(C)(C)OC2=CC=C(C(F)(F)C(F)(F)F)C=C2C1N1C=CC=CC1=O DUZZTPQRRMYTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAFBUOSDTUQTJX-UHFFFAOYSA-N 1-[3-hydroxy-2,2,3-trimethyl-6-(trifluoromethyl)-4h-chromen-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CC1(O)C(C)(C)OC2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2C1N1C=CC=CC1=O IAFBUOSDTUQTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFNCLKKISMBHTO-UHFFFAOYSA-N 1-[6-bromo-3-(bromomethyl)-2,2-dimethylchromen-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound BrCC=1C(C)(C)OC2=CC=C(Br)C=C2C=1N1C=CC=CC1=O YFNCLKKISMBHTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSYYKTFOPIXFEU-UHFFFAOYSA-N 1-[[2,2-dimethyl-6-nitro-4-(2-oxopyridin-1-yl)chromen-3-yl]methyl]-3-ethylurea Chemical compound C12=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2OC(C)(C)C(CNC(=O)NCC)=C1N1C=CC=CC1=O HSYYKTFOPIXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAPCJTJHZYYSCO-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-bromo-2,2-dimethyl-4-(2-oxopyridin-1-yl)chromen-3-yl]methyl]-1-hydroxyurea Chemical compound NC(=O)N(O)CC=1C(C)(C)OC2=CC=C(Br)C=C2C=1N1C=CC=CC1=O WAPCJTJHZYYSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UTMSSTHWHGPNLT-UHFFFAOYSA-N 1a,2,2-trimethyl-6-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-7bh-oxireno[2,3-c]chromene Chemical compound C12=CC(C(F)(F)C(F)(F)F)=CC=C2OC(C)(C)C2(C)C1O2 UTMSSTHWHGPNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUEKEXCHJRMFDR-UHFFFAOYSA-N 1a,2,2-trimethyl-6-(trifluoromethyl)-7bh-oxireno[2,3-c]chromene Chemical compound C12=CC(C(F)(F)F)=CC=C2OC(C)(C)C2(C)C1O2 WUEKEXCHJRMFDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHNMUZMUFXOICN-UHFFFAOYSA-N 1a,2,2-trimethyl-6-nitro-7bh-oxireno[2,3-c]chromene Chemical compound C12=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2OC(C)(C)C2(C)C1O2 VHNMUZMUFXOICN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBFYOFWLBKAYPQ-UHFFFAOYSA-N 1a,2,2-trimethyl-7bh-oxireno[2,3-c]chromene-6-carbonitrile Chemical compound C12=CC(C#N)=CC=C2OC(C)(C)C2(C)C1O2 XBFYOFWLBKAYPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYKSUXPLFDNJQN-UHFFFAOYSA-N 2,2,3-trimethyl-4-(2-oxopyridin-1-yl)chromene-6-carbonitrile Chemical compound C12=CC(C#N)=CC=C2OC(C)(C)C(C)=C1N1C=CC=CC1=O CYKSUXPLFDNJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEOXVYFLTZNJLE-UHFFFAOYSA-N 2,2,3-trimethyl-4-oxo-3h-chromene-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2OC(C)(C)C(C)C(=O)C2=C1 OEOXVYFLTZNJLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKENLUHMEMTUFV-UHFFFAOYSA-N 2,2,3-trimethyl-6-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)chromene Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C1=CC=C2OC(C)(C)C(C)=CC2=C1 YKENLUHMEMTUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 2-bromoisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- SWDNKOFGNPGRPI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CC=C1O SWDNKOFGNPGRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGJMKTTXRCVYCG-UHFFFAOYSA-N 2h-oxireno[2,3-c]chromene Chemical class C1=CC=C2C(O3)=C3COC2=C1 NGJMKTTXRCVYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYBNHTJWFGCJRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)-2,2-dimethyl-4-(2-oxopyridin-1-yl)chromene-6-carbonitrile Chemical compound NCC=1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C=1N1C=CC=CC1=O DYBNHTJWFGCJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOQVXKVDFNBCH-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-2,2-dimethyl-4-(2-oxopyridin-1-yl)chromene-6-carbonitrile Chemical compound BrCC=1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C=1N1C=CC=CC1=O MWOQVXKVDFNBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQMVHXSJJCRVMU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-bromo-2-(hydroxymethyl)phenoxy]-3-methylbutan-2-one Chemical compound CC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Br)C=C1CO QQMVHXSJJCRVMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MENJPWFNZDJJDR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2,3-trimethyl-4-(2-oxopyridin-1-yl)-4h-chromene-6-carbonitrile Chemical compound CC1(O)C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C1N1C=CC=CC1=O MENJPWFNZDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 4-Chromanone Chemical class C1=CC=C2C(=O)CCOC2=C1 MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- KNKRHSVKIORZQB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(hydroxymethyl)phenol Chemical compound OCC1=CC(Br)=CC=C1O KNKRHSVKIORZQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVBMSIFHHAWXLT-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2,3-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical class C1=C(C#N)C=C2C(=O)CCOC2=C1 FVBMSIFHHAWXLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- YOVFLAFQXXDDAJ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,2,3-trimethyl-3,4-dihydrochromen-4-ol Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C)(C)C(C)C(O)C2=C1 YOVFLAFQXXDDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWFDWXQRVHINQP-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,2,3-trimethyl-3h-chromen-4-one Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C)(C)C(C)C(=O)C2=C1 SWFDWXQRVHINQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUAWMWVXZMQZLD-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical class O1CCC(=O)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 KUAWMWVXZMQZLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOZTURHBQQWYIV-UHFFFAOYSA-N CC1(C)OC(C=CC([N+]([O-])=O)=C2C)=C2C(N(C=CC=C2)C2=O)=C1NCCO Chemical compound CC1(C)OC(C=CC([N+]([O-])=O)=C2C)=C2C(N(C=CC=C2)C2=O)=C1NCCO ZOZTURHBQQWYIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVSUAWHXUZTAM-UHFFFAOYSA-N CC1(OC2=C(C(=C1NO)N1C(C=CC=C1)=O)C(=CC=C2)C)C Chemical compound CC1(OC2=C(C(=C1NO)N1C(C=CC=C1)=O)C(=CC=C2)C)C BOVSUAWHXUZTAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTRCZULFEKTFHP-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC2=C1C(=C(C(O2)(C)C)N(C)O)N3C=CC=CC3=O)C#N Chemical compound CC1=C(C=CC2=C1C(=C(C(O2)(C)C)N(C)O)N3C=CC=CC3=O)C#N UTRCZULFEKTFHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJSJGFHUDJGAHH-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC2=C1C(=C(C(O2)(C)C)N(C)O)N3C=CC=CC3=O)C(F)(F)F Chemical compound CC1=C(C=CC2=C1C(=C(C(O2)(C)C)N(C)O)N3C=CC=CC3=O)C(F)(F)F NJSJGFHUDJGAHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHSOLMKCIXKFME-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC2=C1C(=C(C(O2)(C)C)NOC)N3C=CC=CC3=O)C(F)(F)F Chemical compound CC1=C(C=CC2=C1C(=C(C(O2)(C)C)NOC)N3C=CC=CC3=O)C(F)(F)F RHSOLMKCIXKFME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- HLWMUVRDNBYTKL-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC2=C(C(=C(C(O2)(C)C)NO)N2C(C=CC=C2)=O)C1C Chemical compound ClC=1C=CC2=C(C(=C(C(O2)(C)C)NO)N2C(C=CC=C2)=O)C1C HLWMUVRDNBYTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical class [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- SEDTVWSYEHXNRS-UHFFFAOYSA-N N-[6-cyano-2,2,5-trimethyl-4-(2-oxopyridin-1-yl)chromen-3-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC2=C(C(=C(C(O2)(C)C)NC(C(F)(F)F)=O)N2C(C=CC=C2)=O)C1C SEDTVWSYEHXNRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APEQTRPGGIGUJE-UHFFFAOYSA-N N-[6-cyano-2,2,5-trimethyl-4-(2-oxopyridin-1-yl)chromen-3-yl]acetamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC2=C(C(=C(C(O2)(C)C)NC(C)=O)N2C(C=CC=C2)=O)C=1C APEQTRPGGIGUJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZZAQJONAAIEMU-UHFFFAOYSA-N N-[6-cyano-2,2,5-trimethyl-4-(2-oxopyridin-1-yl)chromen-3-yl]formamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC2=C(C(=C(C(O2)(C)C)NC=O)N2C(C=CC=C2)=O)C=1C QZZAQJONAAIEMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPULBTFCTFEUMI-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-N-[2,2,5-trimethyl-4-(2-oxopyridin-1-yl)chromen-3-yl]acetamide Chemical compound CC1(OC2=C(C(=C1N(C(C)=O)O)N1C(C=CC=C1)=O)C(=CC=C2)C)C WPULBTFCTFEUMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N Proparacaine Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C1N KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- 208000016599 Uterine disease Diseases 0.000 description 1
- OZPBAZNDKBSWAV-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=CC2=C(C(=C(C(O2)(C)C)N(C)C)N2C(C=CC=C2)=O)C1C Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=CC2=C(C(=C(C(O2)(C)C)N(C)C)N2C(C=CC=C2)=O)C1C OZPBAZNDKBSWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVOZKYKGACOXCB-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=CC2=C(C(=C(C(O2)(C)C)NC(C(F)(F)F)=O)N2C(C=CC=C2)=O)C=1C Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=CC2=C(C(=C(C(O2)(C)C)NC(C(F)(F)F)=O)N2C(C=CC=C2)=O)C=1C WVOZKYKGACOXCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTEPWWCRWNCUNA-UHFFFAOYSA-M benzyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical class [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WTEPWWCRWNCUNA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N bromoacetone Chemical class CC(=O)CBr VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N calcium ionophore A23187 Natural products N=1C2=C(C(O)=O)C(NC)=CC=C2OC=1CC(C(CC1)C)OC1(C(CC1C)C)OC1C(C)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N gallamine Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC(OCCN(CC)CC)=C1OCCN(CC)CC ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003054 gallamine Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 210000003090 iliac artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100001032 irritation of the eye Toxicity 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N lithium;tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Li].[Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003819 low-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Chemical class 0.000 description 1
- MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N manganese(3+) Chemical compound [Mn+3] MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHALNGGPISEYNW-UHFFFAOYSA-N methyl n-[[2,2-dimethyl-6-nitro-4-(2-oxopyridin-1-yl)chromen-3-yl]methyl]carbamate Chemical compound C12=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2OC(C)(C)C(CNC(=O)OC)=C1N1C=CC=CC1=O YHALNGGPISEYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- MZAGKALCEAXZFS-UHFFFAOYSA-N n-[(2,2-dimethyl-6-nitro-7bh-oxireno[2,3-c]chromen-1a-yl)methyl]acetamide Chemical compound C12=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2OC(C)(C)C2(CNC(=O)C)C1O2 MZAGKALCEAXZFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXHAAPLMXZGMEO-UHFFFAOYSA-N n-[[2,2-dimethyl-4-(2-oxopyridin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)chromen-3-yl]methyl]acetamide Chemical compound C12=CC(C(F)(F)F)=CC=C2OC(C)(C)C(CNC(=O)C)=C1N1C=CC=CC1=O ZXHAAPLMXZGMEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IADYCJVUBHUIFC-UHFFFAOYSA-N n-[[2,2-dimethyl-6-nitro-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)chromen-3-yl]methyl]acetamide Chemical compound C12=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2OC(C)(C)C(CNC(=O)C)=C1N1CCCC1=O IADYCJVUBHUIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGPMGLSCWSAWMJ-UHFFFAOYSA-N n-[[2,2-dimethyl-6-nitro-4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)chromen-3-yl]methyl]acetamide Chemical compound C12=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2OC(C)(C)C(CNC(=O)C)=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 VGPMGLSCWSAWMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960003981 proparacaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical class 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 230000035485 pulse pressure Effects 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical class C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N salicyl alcohol Chemical class OCC1=CC=CC=C1O CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000012232 skeletal muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical group [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.OCCN(CCO)CCO DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003506 spasmogen Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår benzopyranderivater og for farmasøytiske formål akseptable salter derav, hvilke forbindelser oppviser nyttige farmakologiske egenskaper, deriblant kaliumkanalaktiverende egenskaper og 5-lipoksygenaseinhiber-
ende egenskaper. Kaliumkanalaktivatorer har mange nyttige egenskaper, deriblant evnen til å virke avslappende på glatte muskler og evnen til å virke som bronkieutvidende midler. De er meget anvendelige for behandling av en rekke forskjellige forstyrrelser, inklusive kardiovaskulære forstyrrelser, forstyrrelser i åndedrettskanalen, cerebrovasospasme, hjernekarkramper, slag, okklusjonssykdommer i perifere kar og mage-tarmkanal-forstyrrelser, livmorforstyrrelser og nyreforstyr-relser som lindres ved behandling med midler som virker avspennende på glatte muskler. 5-lipoksygenaseinhibitorer har mange nyttige egenskaper, blant annet ved at de er nyttige for behandling av smerte, inflammatoriske og allergiske til-
stander, hyperproliferative sykdommer, ulcerativ colitis og slag.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er likeledes anvendelige for behandling av glaucoma, epilepsi, psyko-depressive tilstander og skallethet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utgjøres av diverse benzopyranderivater som er anvendelige som kaliumkanalaktivatorer og 5-lipoksygenaseinhibitorer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er strukturelt forskjellige fra forbindelsene med lignende terapeutiske anvendelser, beskrevet i europeiske patentsøknader nr. 277.611, 277.612, 312.432, 339.562, 346.724, 375.449 og 410.208, J. Med Chem. vol. 33, 1529-41 og 3028-34 (1990) og Trends in Pharm. Science, vol. 11, 417-22
(1990).
I ett aspekt av oppfinnelsen angår denne nye forbindelser representert ved formelen:
hvor:
R<1>ogR<2>uavhengig av hverandre er lavere alkyl eller sammen
med karbonatomet til hvilket de er bundet, danner
cykloalkyl med 3-8 karbonatomer,
R<3>er hydrogen, halogen, fluor-lavere-alkyl, cyano eller nitro, R<4>er
R<5>ogR<6>er hydrogen, og
R7 er -<N>R<8>R<9>, hvor:
R<8>er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy,
hydroksy eller hydroksy-lavere-alkyl, og
R<9>er hydrogen, lavere alkyl, hydroksy-lavere-alkyl, -S02R<10>, -C02R<10>, -CCOJNR^R12, -CCSJNR^R12 eller -C(0)R<12>,
hvor:
R<10>er lavere alkyl,
R<11>er hydrogen, og
R<12>er hydrogen, lavere alkyl eller fluor-lavere-alkyl,
med det forbehold at R<8>og R<9>ikke begge kan være hydrogen,
og for farmasøytiske formål akseptable salter derav. Forbindelsene er anvendelige for behandling av mennesker og pattedyr som lider av en sykdomstilstand som kan lindres gjennom behandling med f.eks. en kaliumkanalaktivator eller en 5-lipoksygenaseinhibitor.
I et annet aspekt angår oppfinnelsen farmasøytiske preparater inneholdende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et for farmasøytiske formål akseptabelt salt derav, i blanding med én eller flere farma-søytisk akseptable, ikke-toksiske bærere.
De nye forbindelser er anvendelige for behandling av mennesker og pattedyr som lider av en sykdomstilstand som lar seg lindre gjennom behandling med en forbindelse med formel (I), f.eks. som en kaliumkanalaktivator eller en 5-lipoksygenaseinhibitor, spesielt når sykdomstilstanden er
hypertensio eller astma.
Definisjoner
De nedenstående betegnelser har her de følgende be-tydninger : "Alkyl" refererer seg til en forgrenet eller ufor-grenet, mettet hydrokarbonkjede inneholdende 1-8 karbonatomer, som f.eks. metyl, etyl, propyl, tert-butyl, n-heksyl, n-oktyl og lignende.
Med "lavere alkyl" menes en forgrenet eller ufor-grenet, mettet hydrokarbonkjede inneholdende 1-6 karbonatomer og lignende, med mindre annet er angitt.
Med "lavere alkoksy" menes gruppen -0-(lavere alkyl), hvor lavere alkyl er som ovenfor angitt.
Med "cykloalkyl" menes et mettet, énverdig, mono-cyklisk hydrokarbonradikal inneholdende 3-8 karbonatomer, som f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og cyklooktyl.
Med "halogen" menes fluor, klor, brom eller jod.
Med "hydroksy-lavere-alkyl" menes et lavere alkylradikal som ovenfor angitt, som er substituert med en hydroksygruppe, f.eks. hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 6-hydroksyheksyl og lignende.
Med "fluor-lavere-alkyl" menes et lavere alkylradikal som ovenfor angitt, som er substituert med ett eller flere fluoratomer, f.eks. fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, 2-fluoretyl, pentafluoretyl, 6-fluorheksyl og lignende.
Med "fenyl" menes alle mulige isomere fenylradikaler som eventuelt er monosubstituert eller disubstituert med en substituent valgt blant lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy, trifluormetyl og halogen.
"Fenyl-lavere-alkyl" betegner fenyl som ovenfor definert, bundet til en lavere alkylgruppe som ovenfor definert, f.eks. benzyl, 1-fenyletyl og lignende.
Med betegnelsene "inert organisk oppløsningsmiddel" og "inert oppløsningsmiddel" menes et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene som omtales i sammenheng med oppløsningsmidlet [inklusive f.eks. benzen, toluen, acetonitril, tetrahydrofuran ("THF"), dimetylformamid ("DMF"), kloroform ("CHC13"), metylenklorid (eller diklormetan eller "CH2C12"), dietyleter, etylacetat, aceton, metyletylketon, metanol, etanol, propanol, isopropanol, tert-butanol, dioksan, pyridin og lignende.] Med mindre annet er gitt, er oppløs-ningsmidlene som benyttes i reaksjonene som utføres i sammenheng med oppfinnelsen, inerte oppløsningsmidler.
R4 er definert som:
hvilket vil si at R<4>H betegner 2-okso-l,2-dihydropyridin. Fagfolk på området vil forstå at diverse substitueringer kan foretas på pyridinsystemet, f.eks. erstatning av hydrogen med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen og lignende, uten at man derved går ut over oppfinnelsens ramme.
Betegnelsen "for farmasøytiske formål akseptable salter" menes de salter som bibeholder den biologiske virkning og egenskaper av forbindelsene med formel (I), og som ikke er uønskede i biologisk henseende eller på annen måte. Syre-addisjonssalter kan dannes med uorganiske syrer som f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende, og med organiske syrer som eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, eplesyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salicylsyre og lignende. Dessuten er de forbindelser med formel (I) hvor R<8>er hydroksy og R<9>er
-C(0)R<12>i stand til å danne baseaddisjonssalter. Slike salter kan fremstilles fra enten uorganiske eller organiske baser. Salter avledet fra uorganiske baser innbefatter, men er ikke begrenset til, saltene av natrium, kalium, litium, ammonium, kalsium, magnesium, jern(II), sink, kobber, mangan(II), aluminium, jern(III), mangan og lignende. Foretrukne uorganiske salter er ammonium-, natrium-, kalium-, kalsium- og magnesiumsalter. Salter avledet fra organiske baser innbefatter, men er ikke begrenset til, salter av primære, sekun-
dære og tertiære aminer, substituerte aminer, inklusive naturlig forekommende substituerte aminer, og cykliske aminer, deriblant isopropylamin, trimetylamin, dietylamin, trietylamin, tripropylamin, etanolamin, 2-dimetylaminoetanol, trometamin, lysin, arginin, histidin, kaffein, prokain, hydrabamin, kolin, betain, etylendiamin, glukosamin, N-alkylglukaminer, teobromin, puriner, piperazin, piperidin, N-etylpiperidin og lignende. Foretrukne organiske baser er isopropylamin, dietylamin, etanolamin, piperidin, trometamin og kolin.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har et asymmetrisk senter og kan fremstilles som en racemisk blanding eller som individuelle stereoisomerer. De individuelle stereoisomerer kan fås ved optisk spaltning av en racemisk eller ikke-racemisk blanding av et mellomprodukt på et passende trinn i syntesen eller ved optisk spaltning av forbindelsen med formel (I). Såvel individuelle stereoisomerer som racemiske og ikke-racemiske blandinger av stereoisomerer omfattes av oppfinnelsen.
Med betegnelsen "pattedyr" menes alle husdyr og ville pattedyr, deriblant kveg, hester, svin, får, geiter, hunder, katter, kaniner og lignende.
Betegnelsen "behandling" er ment å skulle dekke enhver behandling av en sykdom hos et menneske eller et pattedyr, spesielt et menneske, og innbefatter: (i) å hindre sykdommen i å oppstå hos et individ som kan være disponert for sykdommen, men som ikke er blitt diagnostisert til å ha sykdommen, (ii) å hemme sykdommen, dvs. å stoppe dens utvikling, eller (iii) å lindre sykdommen, dvs. å forårsake tilbake-gang av sykdommen.
Betegnelsen "sykdomstilstand som lindres ved behandling med en kaliumkanalaktivator" er ment å skulle dekke alle sykdomstilstander som det er anerkjent i faget at lar seg behandle på en hensiktsmessig måte med kaliumkanalaktivatorer generelt, og de sykdomstilstander som har vist seg å kunne behandles på en hensiktsmessig måte med de spesifikke kaliumkanalaktivatorer ifølge oppfinnelsen, nemlig forbindelsene med formel (I). Slike sykdomstilstander innbefatter, men er ikke begrenset til, essensiell og pulmonar hypertensio, kongestiv hjertesvikt, angina, okklusjonssykdommer i perifere kar, kramper i glatte muskler, spesielt hjernekarkramper, hjerte-arythmia, slag, forstyrrelser i luftrøret, f.eks. reversibel tilstopping av luftveiene og astma. Disse derivater er også anvendelige for behandling av forstyrrelser knyttet til sammentrekninger av den glatte muskulatur i mage-tarm-kanalen, livmoren eller urinveiene, inklusive urinlederen, og er dessuten anvendelige for behandling av glaucoma, epilepsi, psyko-depressive tilstander og skallethet.
Uttrykket "sykdomstilstand som lindres ved behandling med en 5-lipoksygenaseinhibitor" er ment å skulle dekke alle sykdomstilstander som det er vanlig anerkjent i faget at lar seg behandle med 5-lipoksygenaseinhibitorer. Slike sykdomstilstander innbefatter, men er ikke begrenset til, behandling av smerte, inflammatoriske og allergiske tilstander, behandling av hyperproliferative sykdommer, ulcerativ colitis og slag.
Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" refererer seg til den mengde av en forbindelse med formel (I) som, når det administreres til et menneske eller et pattedyr som har behov for behandling, er tilstrekkelig til å avstedkomme behandling, som ovenfor definert, for de sykdomstilstander som lar seg behandle med en forbindelse med formel (I), hvilke sykdomstilstander det er gitt eksempler på ovenfor. Hvilken mengde det er som utgjør en "terapeutisk effektiv mengde", vil variere med forbindelsen, sykdomstilstanden og graden av denne, samt av mennesket eller pattedyret som skal behandles, men den vil kunne bestemmes rutinemessig av en fagmann på området ut fra dennes kunnskapsbakgrunn og den foreliggende beskrivelse av oppfinnelsen.
Nummereringssystemet som er benyttet ved benevnelsen av mellomproduktene og sluttproduktene ifølge oppfinnelsen, er vist nedenfor, ved bruk av en forbindelse med formel (I) som eksempel.
De nedenstående eksempler viser hvordan representa-
tive forbindelser med formel (I) benevnes: forbindelsen med formel (I) hvor R<1>ogR<2>begge er metyl, R3 er nitro,R<4>er 2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl, R<5>og R<6>begge er hydrogen, R<8>er hydroksy og R<9>er metyl, benevnes: 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(N-metyl-N-hydroksyamino)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran.
Forbindelsen med formel (I) hvor R<1>og R2 begge er
metyl, R3 er pentafluoretyl, R<4>er 2-okso-1,2-dihydropyridin-l-
yl,R5 og R<6>begge er hydrogen, R<8>er hydroksy ogR<9>er -C(0)R<12>, hvorR<12>er metyl, benevnes 6-pentafluoretyl-2,2-dimetyl-3-(N-metyl-N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l, 2-dihydropyridin-1)-2H-1-benzopyran.
Foretrukne utførelsesformer:
Innenfor familien av forbindelser ifølge oppfinnelsen innbefatter én foretrukken kategori forbindelsene hvor R<1>og R<2>begge er metyl og R5 og R<6>begge er hydrogen. Innenfor denne kategori innbefatter en foretrukken gruppe forbindelsene hvor R4 er 2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl, og hvor R<3>er nitro eller trif luormetyl,R<8>er hydrogen ogR<9>er -C(0)R<12.>En annen foretrukken undergruppe innenfor denne gruppe innbefatter forbindelser hvor R<8>er hydroksy og R<9>er hydrogen, lavere alkyl eller -C(0)R1<2>, spesielt dem hvor R<12>er hydrogen, metyl eller trifluormetyl. En tredje foretrukken undergruppe innenfor denne gruppe innbefatter de forbindelser i hvilke R<8>er lavere alkoksy og R<9>er hydrogen. En fjerde foretrukken undergruppe innenfor denne gruppe innbefatter de forbindelser hvor R3 er brom eller klor, R<8>er hydroksy og R<9>er COR<12>, hvor R<12>spesielt er metyl eller etyl.
De for tiden foretrukne forbindelser er: 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(metoksyamino)-metyl-4-(2-okso-1, 2-dihydropyridin-1-yl)-2H-1-benzopyran,
6-nitro-2,2-dimetyl-3-(formamido)-metyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-1-yl)-2H-1-benzopyran,
6-nitro-2,2-dimetyl-3-(acetamido)-metyl-4-(2-okso-1, 2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran,
6-nitro-2,2-dimetyl-3-(trifluoracetamido)-metyl-4-(2-okso-1, 2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran,
6-nitro-2,2-dimetyl-3-(hydroksyamino)-metyl-4-(2-okso-1, 2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran,
6-nitro-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran,
6-cyano-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-( 2-okso-1, 2-dihydropyridin-1-yl)-2H-1-benzopyran,
6-tri fluormetyl-2,2-dimety1-3-(formamido)-mety1-4-(2-okso-1, 2-dihydropyridin-l-yl)-2H-1-benzopyran,
6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(acetamido)-metyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran,
6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(trifluoracetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran,
6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-1-benzopyran,
6-pentafluoretyl-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-1-yl)-2H-1-benzopyran,
6-brom-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksy-acetamido)-metyl-4-( 2-okso-l,2-dihydropyridin-1-yl)-2H-1-benzopyran,
6-klor-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksy-acetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, og
6-brom-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksy-propionamido)-metyl-4-( 2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran.
Fremstillingsmetoder
Fremstilling av forbindelser med formler ( 14) og ( 15).
Forbindelsene med formel (I) fremstilles fra mellomproduktene med formler (14) og (15), hvis fremstilling er vist i Reaksjonsskjemaer (I) og (II).
Reaksjonsskjerna I viser hvordan de forskjellige grupper R3 innføres i benzopyrankjernen.
Fremstilling av forbindelser med formel ( 3).
Forbindelsene med formel (1) er handelsvare og leveres blant annet av Aldrich Chemical Company, eller de kan fremstilles etter de metoder som er beskrevet i den kjemiske litteratur, f.eks. etter metoden ifølge Zalkow og Ghosal i J. Org. Chem., vol. 34, sider 1646-1650 (1969) eller etter metoden ifølge Martin og Betoux, Bull. Soc. Chim. France, (46) sider 2079-2088 (1969). Forbindelsene med formel (2) fås i handelen.
For fremstilling av forbindelsene med formel (3a), hvor X er hydrogen, og forbindelsene med formel (3b) hvor X er halogen, omsettes en passende forbindelse med formel (1) med 1-3 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,5 molekvivalenter, av en forbindelse med formel (2) i nærvær av 0,2-1 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 0,5 molekvivalent, av en sekundær organisk base, som f.eks. piperidin, morfolin, pyrrolidin og lignende, fortrinnsvis pyrrolidin.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et aromatisk opp-løsningsmiddel (f.eks. benzen, toluen, xylen og lignende, fortrinnsvis toluen), ved en temperatur på 60-100°C, fortrinnsvis ca. 85°C, i 1-6 døgn, fortrinnsvis ca. 3 døgn. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 3,4-dihydro-l-benzopyran-4-on-derivatet, en forbindelse med formel (3), isolert og renset etter konvensjonelle metoder, fortrinnsvis ved kromatografering.
Fremstilling av forbindelser med formel ( 4).
Forbindelsene med formel (4) fremstilles fra forbindelsene med formel (3a), hvor X er hydrogen. I typiske tilfeller oppløses en passende forbindelse med formel (3a) i en konsentrert svovelsyre ved ca. 0°C, og et overskudd av en blanding av konsentrert svovelsyre og salpetersyre (i et mengdeforhold på ca. 1:6) tilsettes, idet temperaturen holdes ved 0-5°C. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur på ca. 5°C i 1-8 timer, fortrinnsvis i ca. 3 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 6-nitro-3,4-dihydro-l-benzopyran-4-on-derivatet en forbindelse med formel (4) isolert og renset på konvensjonell måte, fortrinnsvis ved filtrering.
Fremstilling av forbindelser med formel ( 5).
Cyanoforbindelsene med formel (5) fremstilles fra nitroforbindelsene med formel (4) etter standardprosedyrer beskrevet i litteraturen. Nitrogruppen i forbindelsen med formel (4) reduseres først til det tilsvarende amin, som så overføres til et diazoderivat ved omsetning med et nitritt, hvoretter diazoderivatet fortrenges med cyanid under dannelse av forbindelsen med formel ( 5).
I typiske tilfeller hydrogeneres en forbindelse med formel (4) med en egnet heterogen katalysator, f.eks. rhodium på aluminiumoksid, platinaoksid eller, fortrinnsvis, palladium på karbon til det tilsvarende amin. Eksempelvis tilsettes pr. gram av en forbindelse med formel (4) oppløst i et inert opp-løsningsmiddel, fortrinnsvis metanol, fra 0,02 til 0,3 g, fortrinnsvis ca. 0,1 g, 10% palladium på karbon som katalysator, og blandingen hydrogeneres ved et trykk på 1-5 atm, fortrinnsvis ca. 1 atm. Reaksjonen utføres ved en temperatur på 20-60°C, fortrinnsvis 40-60°C, inntil opptaket av hydrogen opp-hører, hvilket vanligvis tar 4-6 timer.
Når reaksjonen er praktisk talt fullført, fraskilles aminproduktet på konvensjonell måte, hvoretter det oppløses i et med vann blandbart inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis etanol, og tilsettes til et overskudd av en vandig syreoppløs-ning, f.eks. vandig svovelsyre, eller fortrinnsvis vandig saltsyre (ca. IM), hvoretter det omsettes med 1-2 molekviva lenter, fortrinnsvis ca. 1,1 molekvivalenter, av et alkali-metallnitritt, fortrinnsvis natriumnitritt. Reaksjonen utføres ved en temperatur fra -5°C til 0°C, fortrinnsvis ved ca. 0°C, i ca. 15 minutter.
Det derved fremstilte diazoderivat omsettes med cyanidanioner i vandig oppløsning. Denne vandige oppløsning inneholder fortrinnsvis 5-20 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 9 molekvivalenter, kaliumcyanid sammen med et tilsvarende antall molekvivalenter kuprocyanid. Reaksjonen utføres ved en temperatur på 50-100°C, fortrinnsvis ved ca. 90°C, i ca. 1 time. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 6-cyano-3,4-dihydro-l-benzopyran-4-on-derivatet, en forbindelse med formel (5), isolert og renset etter konvensjonelle metoder, fortrinnsvis ved kromatografering.
Fremstilling av forbindelser med formel ( 6).
Forbindelsene med formler (3a), (3b), (4) og (5) reduseres så til forbindelsene med formel (6), hvor Y er hydrogen, halogen, nitro eller cyano, med et egnet reduksjonsmiddel (f.eks. litiumborhydrid, litium-tri-tert-butoksy-aluminiumhydrid, natriumborhydrid og lignende, fortrinnsvis natriumborhydrid. Vanligvis blir en oppløsning eller en suspensjon av en forbindelse med formel (3a), (3b), (4) eller (5) i et protisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis metanol, omsatt med ca. 1 molekvivalent natriumborhydrid. Reaksjonen utføres ved en temperatur fra 15 til 30°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C, i et tidsrom av fra 30 minutter til 6 timer, fortrinnsvis i ca. 2 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir det 6-usubstituerte, 6-halogensubstituerte, 6-nitrogensubsti-tuerte eller 6-cyanosubstituerte 4-hydroksy-3,4-dihydro-l-benzopyranderivat, en forbindelse med formel (6) hvor Y er hydrogen, halogen, nitrogen eller cyano, fraskilt og renset etter konvensjonelle metoder.
Fremstilling av forbindelser med formler ( 7a), ( 7b), ( 7c) og ( 7d).
En forbindelse med formel (6), hvor Y er hydrogen, halogen, nitro eller cyano, dehydratiseres deretter-ved behandling med ca. 0,05-0,5 molekvivalent, fortrinnsvis ca. 0,1 molekvivalent, av en syrekatalysator, f.eks. naftalensulfon-syre, fortrinnsvis p-toluensulfonsyre. Reaksjonen utføres ved koking med tilbakeløpskjøling i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. benzen eller, fortrinnsvis, toluen, under fjerning av det dannede vann, i 6-32 timer, fortrinnsvis i ca. 18 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført blir det 6-substituerte, 6-halogensubstituerte, 6-nitrosubstituerte eller 6-cyanosubstituerte 1-benzopyranderivat, en forbindelse med formel (7) hvor Y er hydrogen (7a), halogen (7b), nitro (7c) eller cyano (7d), fraskilt og renset etter konvensjonelle metoder.
Fremstilling av forbindelser med formel ( 9).
Forbindelsene med formel (8) fås i handelen og leveres f.eks. av Interchim, eller de kan fremstilles etter metoden beskrevet av Laganis og Chenard i Tetrahedron Letters 25(51), sider 5831-5834 (1984).
Forbindelsene med formel (9) er de forbindelser hvor Z er fluor-lavere-alkyl. De fremstilles fra en forbindelse med formel (7b), dvs. fra en forbindelse hvor Y er halogen. En egnet forbindelse med formel (7b) omsettes med 1,5-5 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 3 molekvivalenter, av en forbindelse med formel (8), hvor M er natrium eller, fortrinnsvis, kalium, og Z er fluor-lavere-alkyl. Reaksjonen utføres i nærvær av 1-4 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 2 molekvivalenter, av et kuprohalogenid, fortrinnsvis kuprojodid, i en inert oppløsningsmiddelblanding omfattende et polart oppløs-ningsmiddel, fortrinnsvis dimetylformamid, og et aromatisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis toluen. Reaksjonen utføres ved en temperatur som er tilstrekkelig høy for avdestillering av det aromatiske oppløsningsmiddel og fortsettes inntil reaksjonstemperaturen når 130-170°C, fortrinnsvis ca. 140°C, hvoretter det foretas oppvarmning ved denne temperatur i 2-10 timer, fortrinnsvis i ca. 4 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 6-fluor-lavere-alkyl-l-benzopyran-derivåtet, en forbindelse med formel (9) fraskilt og renset etter konvensjonelle metoder, fortrinnsvis ved kromatografering.
Alternativ fremstilling av forbindelser med formler ( 7 ) og ii<l.>
Mellomproduktene med formler (7) og (9) kan alternativt fremstilles i henhold til Reaksjonsskjerna I'. Fremstilling av forbindelser med formel ( b).
Forbindelsene med formel (a) er handelsvarer som leveres av Aldrich Chemical Company. Forbindelsene med formel (b) kan fremstilles fra en forbindelse med formel (a) på konvensjonell måte ved overføring av en alkohol til den tilsvarende bromerte forbindelse, f.eks. ved omsetning av alko-holen med et bromeringsmiddel som f.eks. fosfortribromid. En slik reaksjon kan utføres med eller uten et inert oppløsnings-middel, som f.eks. diklormetan eller toluen, ved en temperatur i området fra -10°C til 20°C, fortrinnsvis ved 5°C. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir a-brompropanon-derivatet, en forbindelse med formel (b) isolert og renset etter konvensjonelle metoder.
Fremstilling av forbindelser med formel ( d).
Forbindelsene med formel (c) er handelsvarer som leveres av Aldrich. Forbindelsene med formel (d) hvor Y er brom, er likeledes handelsvarer. Fremstillingen av forbindelsene med formel (d) hvor Y er hydrogen, halogen eller nitro, kan foretas ved omsetning av en forbindelse med formel (c) med et reduksjonsmiddel i et egnet oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom -5°C og 80°C i 1-5 timer, f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel (c) med borantetrahydro-furankompleks i vannfritt tetrahydrofuran ved 66°C i 2 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 2-hydroksy-benzylalkoholderivatet, en forbindelse med formel (d), isolert og renset etter konvensjonelle metoder.
Fremstilling av forbindelser med formel ( e).
Forbindelsene med formel (e) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (d) i nærvær av en base, som f.eks. kaliumkarbonat, i et inert oppløsningsmiddel som aceton, etanol, eller, fortrinnsvis, metyletylketon. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur mellom 60 og 90°C, fortrinnsvis ved 80°C, i 2-10 timer, fortrinnsvis i 6 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 3-(2-hydroksymetyl-fenoksy)-2-propanonderivatet, en forbindelse med formel (e),
isolert og renset etter konvensjonelle metoder.
Fremstilling av forbindelser med formel ( f).
Forbindelsene med formel (f) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (e) med trifenylfosfin-hydrobromid i et inert oppløsningsmiddel, som f.eks. toluen eller, fortrinnsvis, acetonitril. Reaksjonen utføres ved 80-100°C, fortrinnsvis 90°C, i 1,5-4 timer, fortrinnsvis 2-3 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir benzyl-trifenylfosfoniumbromidderivatet, en forbindelse med formel (f), isolert og renset etter konvensjonelle metoder.
Fremstilling av forbindelser med formel ( 7).
Forbindelsene med formel (7) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (f) med en sterk base, som f.eks. et alkalimetallalkoksid fremstilt in situ fra et alkalimetall og absolutt alkohol, fortrinnsvis natriumetoksid, fremstilt fra natrium og absolutt etanol. Reaksjonen utføres ved 0-30°C, fortrinnsvis 25°C, i 9-20 timer, fortrinnsvis 12 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir det 6-usubstituerte eller 6-substituerte 1-benzopyranderivat, en forbindelse med formel (7) hvor Y er hydrogen (7a), halgeon (7b) eller nitro (7c), fraskilt og renset etter konvensjonelle metoder.
Fremstilling av forbindelser med formel ( 9).
Fremstillingen av forbindelser med formel (9) fra en forbindelse med formel 7(b) utføres etter metoden beskrevet i det foregående avsnitt.
Reaksjonsskjemaer I og I' viser hvordan mellomproduktene med formler (7a), (7b), (7c), (7d) og (9) fremstilles. Reaksjonsskjema II nedenfor viser overføringen av disse mellomprodukter til mellomproduktene med formler (14) og (15).
REAKSJONSSKJEMA II
(7a) eller (7b) eller (7c) eller (7d) eller (9)
hvor R3 er hydrogen, halogen, fluor-lavere-alkyl, cyano eller nitro. hvor R4 er 2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl, 2-oksopyrrolidin-l-yl eller l-oksoindolin-2-yl.
Fremstilling av forbindelser med formel ( 10).
For fremstilling av forbindelsene med formel (10), hvorR<3>er hydrogen, halogen, fluor-lavere-alkyl, cyano eller nitro, omsettes en egnet forbindelse med formel (7a), (7b), (7c), (7d) eller (9) med 1-1,8 molekvivalenter, fortrinnsvis 1,2 molekvivalenter, av et epoksideringsmiddel, fortrinnsvis m-klorperbenzosyre. Reaksjonen utføres i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan, ved en temperatur på 0-30°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C, i 6-48 timer, fortrinnsvis i ca. 18 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 3,4-epoksy-l-benzopyranderivatet, en forbindelse med formel (10), fraskilt og renset etter konvensjonelle metoder.
Fremstilling av forbindelser med formel ( 12).
For fremstilling av forbindelsene med formel (12) omsettes en forbindelse med formel (10) med 1,5-4 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 2 molekvivalenter, av en egnet forbindelse med formel (11) (leveres av Aldrich Chemical Company), hvor R<4>H betegner 2-okso-l,2-dihydropyridin, 2-oksopyrrolidin eller 1-oksoindolin. Reaksjonen utføres i nærvær av en katalyserende mengde av en sterk, kvartær organisk base, fortrinnsvis "Triton B", i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis dioksan, ved omtrent oppløsningsmidlets tilbakeløps-temperatur, i 6-48 timer, fortrinnsvis i ca. 20 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 4-heterocyklisk-3,4-dihydro-3-hydroksy-l-benzopyranderivatet, en forbindelse med formel (12), fraskilt og renset etter konvensjonelle metoder.
Fremstilling av forbindelser med formel ( 13).
En forbindelse med formel (12) dehydratiseres deretter ved å behandles med 1-1,5 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1 molekvivalent, av et alkalimetallhydrid, fortrinnsvis natriumhydrid. Reaksjonen utføres ved koking med tilbakeløps-kjøling i et egnet eteroppløsningsmiddel (f.eks. dietyleter, dioksan eller, fortrinnsvis, tetrahydrofuran) i 6-32 timer, fortrinnsvis i 16 timer. Når reaksjonen er praktisk talt full-ført, blir 4-heterocyklo-l-benzopyranderivatét, en forbindelse med formel (13) fraskilt og renset etter konvensjonelle metoder.
Fremstilling av forbindelsene med formel ( 14).
En forbindelse med formel (13) bromeres deretter ved å behandles med ca. 1 molekvivalent N-bromftalimid eller, fortrinnsvis N-bromsuksinimid i nærvær av en katalyserende mengde benzoylperoksid. Reaksjonen utføres ved koking med til-bakeløpskjøling i et inert oppløsningsmiddel (f.eks. diklormetan, kloroform eller, fortrinnsvis, karbontetraklorid) i 6-32 timer, fortrinnsvis ca. 17 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 4-heterocyklo-3-(bromalkyl)-l-benzopyranderivåtet, en forbindelse med formel (14), fraskilt og renset etter konvensjonelle metoder, fortrinnsvis ved kromatografering.
Alternativ fremstilling av forbindelser med formel ( 14).
Alternativt kan forbindelsene med formel (14) fremstilles i henhold til Reaksjonsskjerna II'. Forløperforbind-elsen med formel (g) hvor R3 er hydrogen eller halogen, og dens fremstilling er beskrevet i europeisk patentsøknad med publ. nr. 410.208. Forløperforbindelsene med formel (g) hvorR<3>er nitro og cyano, kan også fremstilles etter metoden beskrevet i europeisk patentsøknad med publ. nr. 410.208.
Fremstillingen av forbindelsen med formel (14) hvor R3 er hydrogen, halogen, cyano eller nitro, i Reaksjonsskjema II' fra den tilsvarende forløperforbindelse med formel (b) kan utføres etter konvensjonelle metoder for fremstilling av alkylbromider fra en tilsvarende alkohol. Forbindelsen med formel (g) kan omsettes med et bromeringsmiddel i et inert oppløsningsmiddel som f.eks. kloroform, diklormetan eller toluen med en temperatur i området fra 0 til 110°C. Eksempelvis kan forbindelsen med formel (g) omsettes med fosfortribromid i toluen ved 110°C. Denne reaksjon kan det ta 1-10 timer, fortrinnsvis 2 timer, å fullføre. Når reaksjonen er praktisk talt fullstendig, blir 4-heterocyklo-3-(bromalkylJ-l-benzopyr ander ivatet , en forbindelse med formel (14), fraskilt og renset etter konvensjonelle metoder.
Fremstilling av forbindelsene med formel ( 15).
Bromgruppen i en forbindelse med formel (14) over-føres deretter til en gruppe -NH2, slik at det dannes en forbindelse med formel (15), ved behandling med et overskudd av konsentrert ammoniumhydroksid. Reaksjonen utføres i et protisk oppløsningsmiddel (f.eks. metanol, propanol eller, fortrinnsvis, etanol) i 1-10 timer, fortrinnsvis ca. 4 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 4-heterocyklo-3-(amino-alkyl)-l-benzopyranderivåtet, en forbindelse med formel (15), fraskilt og renset etter konvensjonelle metoder, fortrinnsvis ved krystallisering.
Forbindelser med formel ( I)
Forbindelser med formel (I) kan fremstilles fra mellomprodukter med formler (14) og (15).
Fremstilling av forbindelser med formel ( I) hvor R<8>er lavere alkyl. hydroksy, lavere alkoksv eller hydroksy- lavere- alkyl ogR<9>er hydrogen, lavere alkyl eller hydroksy- lavere- alkyl.
Forbindelsene med formel (I) hvor R<8>er lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy eller hydroksy-lavere-alkyl ogR<9>er hydrogen, lavere alkyl eller hydroksy-lavere-alkyl, kan hensiktsmessig inndeles i to grupper, nemlig de forbindelser hvor R<9>er hydrogen og de forbindelser hvor R<9>er lavere alkyl eller hydroksy-lavere-alkyl. a) Forbindelsene med formel (I) hvor R<8>er lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy eller hydroksy-lavere-alkyl, ogR<9>er hydrogen, fremstilles fra forbindelser med formel (14) som vist i Reaksjonsskjerna III. Fordi slike forbindelser også benyttes som utgangsmaterialer ved fremstillingen av andre forbindelser med formel (I) (f.eks. i Reaksjonsskjerna IV), er forbindelsene for oversiktens skyld identifisert som forbindelser med formel (IA). De fremstilles ved omsetning av (14) med et amin med formelen R<8>NH2, hvor R<8>er lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy eller hydroksy-lavere-alkyl.
b) Forbindelsene med formel (I) hvor R<8>er lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy eller hydroksy-lavere-alkyl og
R<9>er lavere alkyl eller hydroksy-lavere-alkyl, fremstilles også fra forbindelser med formel (14) som vist i Reaksjons skjema III, ved omsetning av (14) med et amin med formelenR<8>R<9>NH, hvorR<8>er lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy eller hydroksy-lavere-alkyl og R<9>er lavere alkyl eller hydroksy-lavere-alkyl .
REAKSJONSSKJEMA III
En metode for fremstilling av forbindelsene med formel (I) eller (IA) hvor R<8>er lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy eller hydroksy-lavere-alkyl og R<9>er hydrogen, lavere alkyl eller hydroksy-lavere-alkyl, går ut på å omsette en forbindelse med formel (14) med 1-4 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,1 molekvivalenter, av et egnet amin med formel HNR<8>R<9>(f.eks. metylamin, dimetylamin, 2-hydroksyetylamin og lignende). Reaksjonen utføres i et protisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis metanol, eventuelt i nærvær av vann, ved en temperatur fra 0°C til 30°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C, i 1-10 timer, fortrinnsvis i ca. 4 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 4-heterocyklo-3-(substituert aminoalkyl)-1-benzopyranderivatet, en forbindelse med formel (I) eller (IA), fraskilt og renset etter konvensjonelle metoder, fortrinnsvis ved krystallisasjon. Denne fremstillingsmåte fore- trekkes når R<8>er lavere alkyl eller hydroksy-lavere-alkyl og R<9>er hydrogen, lavere alkyl eller hydroksy-lavere-alkyl.
Alternativt omsettes en forbindelse med formel (14) med ca. 1 molekvivalent av en passende amin med formelHNR<8>R<9>i et protisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis etanol, ved en temperatur som omtrent tilsvarer tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet, i et tidsrom av fra 5 minutter til 2 timer, fortrinnsvis i ca. 30 minutter. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 4-heterocyklo-3-(substituert aminoalkyl)-1-benzopyranderivatet, en forbindelse med formel (I) eller (IA), fraskilt og renset etter konvensjonelle metoder, fortrinnsvis ved krystallisering. Denne fremstillingsmåte fore-trekkes når R<8>er hydroksy eller lavere alkoksy og R<9>er hydrogen eller lavere alkyl.
Fremstilling av forbindelser med formel ( I), hvor R<8>er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy eller hvdroksv- lavere- alkvl, og r! er - S02R^, - C02R^, - C( 0) R^ R^,
- C( S) NR11R12 eller - C( 0) R^.
Forbindelsene med formel (I) hvor R<8>er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy eller hydroksy-lavere-alkyl, ogR9 er -S02R<10>, -C02R<10>, -C(0)RnR12, -C(S)NRnR12 eller -C(0)R1<2>, hvor R<1>0,R11og R<12>er som tidligere angitt, fremstilles som vist i Reaksjonsskjerna IV nedenfor.
REAKSJONSSKJEMA IV
hvor R<8>er som tidligere angitt og R<9>er -S02R<10>, -C02R<10>,
-C(0)RuR1<2>, -C(S)NR11R12 eller -C(0)R<12.>
A. Forbindelser med formel ( I) hvor R<9>, er - C( 0) R", hvor R<12>er hydrogen.
For fremstilling av forbindelsene med formel (I) hvor R<8>er som ovenfor angitt ogR<9>er -C(0)R<12>, hvor R<12>er hydrogen, omsettes en passende forbindelse med formel (15) eller (IA) med et stort overskudd av et lavere alkylformiat som oppløs-ningsmiddel, fortrinnsvis metylformiat, med tilbakeløps-temperaturen, i et tidsrom av fra 10 timer til 3 døgn, fortrinnsvis i ca. 27 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 4-heterocyklo-3-formamidoalkyl-l-benzopyranderivatet, en forbindelse med formel (I) hvor R<8>er som ovenfor angitt og R<9>er -CHO, isolert og renset etter konvensjonelle metoder, fortrinnsvis ved krystallisering.
B. Forbindelser med formel ( I) hvor - C( 0) Rjj.
(1) R" er lavere alkyl eller fluor- lavere- alkyl.
For fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor R<8>er som ovenfor angitt ogR<9>er -C(0)R<12>, hvor R<12>er lavere alkyl eller fluor-lavere-alkyl, omsettes en passende forbindelse med formel (15) eller (IA) med 1-2 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,2 molekvivalenter, av et acyleringsmiddel, fortrinnsvis et syreanhydrid med formel (R<12>CO)20, hvor R<12>er lavere alkyl eller fluor-lavere-alkyl, i nærvær av 1-1,5 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,2 molekvivalenter, av en tertiær base, fortrinnsvis trietylamin. Reaksjonen utføres i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan, fortrinnsvis ved ca. 25°C, når R<8>er lavere alkyl, lavere alkoksy eller hydroksy-lavere-alkyl, og fortrinnsvis ved ca. 0°C når R<8>er hydroksy. Reaksjonen utføres i 1-10 timer, fortrinnsvis i 4 timer når R<12>er f luor-lavere-alkyl og fortrinnsvis i ca. 8 timer når R<12>er lavere alkyl. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 4-heterocyklo-3-(amido)-alkyl-l-benzopyranderivatet, en forbindelse med formel (I) hvor R<8>er som ovenfor angitt ogR<9>er -C(0)R<12>, hvor R<12>er lavere alkyl eller f luor-lavere-alkyl, isolert og renset etter konvensjonelle metoder, fortrinnsvis ved krystallisering.
( 2 ) R" er lavere alkyl.
En alternativ fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor R<8>er som ovenfor angitt ogR<9>er -C(0)R<12>, hvor R<12>er lavere alkyl, starter på samme måte som for B(l) med en passende forbindelse med formel (15) eller (IA), hvilken forbindelse omsettes med 1-2 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,2 molekvivalenter, av et acyleringsmiddel, fortrinnsvis et syrehalogenid med formel R<12>C0C1 eller R<12>COBr, hvor R<12>er lavere alkyl, i nærvær av 1-1,5 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,2 molekvivalenter, av en tertiær base, fortrinnsvis trietylamin. Reaksjonen utføres i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan, fortrinnsvis ved ca. 25°C når R<8>er lavere alkyl, lavere alkoksy eller hydroksy-lavere-alkyl, og fortrinnsvis ved ca. 0°C når R<8>er hydroksy. Reaksjonen utføres i 1-10 timer, fortrinnsvis i ca. 4 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 4-heterocyklo-3-(alkylamino)-alkyl-1-benzopyran-derivatet, en forbindelse med formel (I) hvor R<8>er som ovenfor angitt ogR<9>er -C(0)R12, hvor R<12>er lavere alkyl, isolert og renset etter konvensjonelle metoder, fortrinnsvis ved krystallisering.
C. Forbindelser med formel ( I) hvor R<9>er - C02R^.
For fremstilling av forbindelser med formel (I) hvorR<8>er som ovenfor angitt og R<9>er -C02R<10>, hvor R<10>er lavere alkyl, omsettes med en passende forbindelse med formel (15) eller (IA) med 1-2 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,2 molekvivalenter, av et lavere alkylklorformiat med formelen C1C02R<10>i nærvær av 1-1,5 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,2 molekvivalenter, av en tertiær base, fortrinnsvis trietylamin. Reaksjonen utføres i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan, ved 0-30°C, fortrinnsvis i 2 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 4-heterocyklo-3-(karbamoyl)-alkyl-l-benzopyranderivatet, en forbindelse med formel (I) hvor R<8>er som ovenfor angitt og R<9>er -C02<R10>, hvorR<10>er lavere alkyl, isolert og renset etter konvensjonelle metoder, fortrinnsvis ved krystallisering eller kromatografering. D. Forbindelser med formel ( I) hvor Ri er - C( 0) NR^ R".
For fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor R<8>er som ovenfor angitt ogR<9>er -C(0)NR<11>R12, hvor R<11>er hydrogen og R<12>er lavere alkyl eller fluor-lavere-alkyl, om settes en passende forbindelse med formel (15) eller (IA) med et isocyanat med formelen R<12>NCO (f.eks. etylisocyanat). Reaksjonen utføres i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i diklormetan, ved en temperatur fra 0 til 30°C, fortrinnsvis ved 25°C, i 1-5 timer, fortrinnsvis ca. 2 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 4-heterocyklo-3-(ureido)-alkyl-l-benzopyran-derivatet, en forbindelse med formel (I) hvor R<8>er som ovenfor angitt ogR<9>er -C(0)NR<n>R<12>, hvor R<11>er hydrogen og R<12>er lavere alkyl eller f luor-lavere-alkyl, isolert og renset etter konvensjonelle metoder, fortrinnsvis ved kromatografering.
For fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor R<8>er som ovenfor angitt ogR9 er -C(0)NR<n>R<12>, hvor R<11>og R<12>begge er hydrogen, omsettes alternativt en passende forbindelse med formel (15) eller (IA) med et trialkylsilylisocyanat, fortrinnsvis trimetylsilylisocyanat. Reaksjonen utføres i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran, under nitrogenatmosfære, ved en temperatur fra 0 til 30°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C, i 10-18 timer, fortrinnsvis ved ca.
12 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 4-heterocyklo-3-(ureido)-alkyl-l-benzopyranderivatet, en forbindelse med formel (I) hvor R<8>er som ovenfor angitt ogR<9>er -C(0)NR11R1<2>, hvor R<11>er hydrogen og R<12>er hydrogen, isolert og renset etter konvensjonelle metoder, fortrinnsvis ved kromato-graf ering .
For fremstilling av forbindelser hvor R<11>ikke er hydrogen, kan alternativt en passende forbindelse med formel (15) eller (IA) omsettes med en forbindelse med formelen WC(0)NR1XR12, hvor W is klor eller brom (f.eks. dimetyl-karbamoylklorid). Reaksjonen utføres i nærvær av 1-1,5 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,2 molekvivalenter, av en tertiær base i et inert oppløsningsmiddel ved 0-30°C i 1-5 timer.
E. Forbindelser med formel ( I) hvor R?_ er - C( S) NR^Rii.
For fremstilling av forbindelser med formel (I) hvorR<8>er som ovenfor angitt ogR<9>er -C(S)NR<n>R12, hvor R<11>er hydrogen og R<12>er lavere alkyl eller fluor-lavere-alkyl, omsettes en passende forbindelse med formel (15) eller (IA) med et isotiocyanat med formelen R<12>NCS (f.eks. metylisotiocyanat). Reaksjonen utføres i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan, ved en temperatur fra 0 til 30°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C, i et tidsrom av fra 10 timer til 3 døgn, fortrinnsvis i ca. 26 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 4-heterocyklo-3-(tioureido)-alkyl-l-benzopyranderivatet, en forbindelse med formel (I) hvor R<8>er som ovenfor angitt og R<9>er -C(S)NR<11>R12, hvor R<11>er hydrogen og R<12>er lavere alkyl eller fluor-lavere-alkyl, isolert og renset etter konvensjonelle metoder, fortrinnsvis ved kromatografering.
For fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor R<8>er som ovenfor angitt og R<9>er -C(S)NR<n>R<12>, hvor R<11>og R<12>begge er hydrogen, kan alternativt en passende forbindelse med formel (15) eller (IA) omsettes med et trialkylsilylisotio-cyanat, fortrinnsvis trimetylsilylisotiocyanat. Reaksjonen utføres i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran, ved en temperatur fra 0 til 30°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C, i 1-4 timer, fortrinnsvis i ca. 2 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 4-heterocyklo-3-(tioureido)-alkyl-l-benzopyranderivatet, en forbindelse med formel (I) hvorR<8>er som ovenfor angitt ogR<9>er -C( S )NRUR12, hvor R<11>er hydrogen og R<12>er hydrogen, isolert og renset etter konvensjonelle metoder.
For fremstilling av forbindelser hvorR<11>ikke er hydrogen omsettes alternativt en passende forbindelse med formel (15) eller (IA) med en forbindelse med formelen WC(S)NRUR<12>, hvor W er klor eller brom. Reaksjonen utføres i nærvær av 1-1,5 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,2 molekvivalenter, av en tertiær base i et inert oppløsningsmiddel ved 0-30°C i 1-5 timer.
F. Forbindelser med formel ( I) hvor Ri er - S02R^.
For fremstilling av forbindelser med formel (I) hvorR<8>er som ovenfor angitt og R<9>er -S02R<10>, hvor R<10>er lavere alkyl, omsettes en passende forbindelse med formel (15) eller (IA) med 1-1,5 molekvivalenter, fortrinnsvis 1 molekvivalent, av et lavere alkylsulfonylhalogenid med formel R<10>S02C1 eller R<10>S02Br. Reaksjonen utføres i nærvær av 1-1,5 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,1 molekvivalenter, av en tertiær base, for trinnsvis trietylamin, i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan. Reaksjonen utføres ved en temperatur fra 0°C til 30°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C, i 1-10 timer, fortrinnsvis i ca. 4 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, blir 4-heterocyklo-3-(sulfonamidoj-alkyl-l-benzo-pyrander ivatet , en forbindelse med formel (I) hvorR<8>er so ovenfor angitt og R<9>er -S02R<10>, hvor R<10>er lavere alkyl, isolert og renset etter konvensjonelle metoder.
Alternativ fremstilling av forbindelser med formel ( I).
Reaksjonsskjemaer (I)-(IV) ovenfor illustrerer fremstillingen av forbindelser med formel (I) under anvendelse av en sekvens som omfatter fremstilling av substituerte benzopyraner (7) og (9), overføring av disse til 3,4-epoksy-derivater (10), omsetning (10) med R<4>H for innføring av R<4->substituenten i 4-stillingen, dehydratisering av 3,4-dihydro-forbindelsene (12) for tilbakeføring av disse til benzopyraner (13) og påfølgende selektiv bromering av 3-alkylsubstituenten. Bromforbindelsene (14) som derved fås, kan så overføres til de forskjellige forbindelser med formel (I).
Det vil forstås at den ovenstående sekvens av reaksjonstrinn kan endres under oppnåelse av samme resultat. Dette innebærer at de substituerte forbindelser (7) eller (9) først kan bromeres til forbindelser med formel (16), som så over-føres til forbindelsene med formel (I) etter metoder analoge med dem benyttet i Reaksjonsskjemaer II, III og IV, som vist i Reaksjonsskjerna V nedenfor:
Hvert reaksjonstrinn i reaksjonsskjema V utføres på samme måte som i Reaksjonsskjemaer II, III og IV. Eksempelvis utgjøres det første trinn i Reaksjonsskjerna V av en bromering av 3-alkylgruppen, slik at det fås en forbindelse med formel (16). Reaksjonsbetingelsene svarer til dem benyttet i Reak-sjonsskjenra II, trinn 4. Overføring av brom-gruppen i forbindelsen med formel (16) til -NR<8>R<9>kan utføres ved hjelp av en hvilken som helst av de prosedyrer som er vist i Reaksjons-sk jemaer III og IV. Trinn 3 i Reaksjonsskjerna V er en epoksydering av en dobbeltbinding. Reaksjonsbetingelsene svarer til dem benyttet i Reaksjonsskjerna II, trinn 1.
Det er å merke at 3-hydroksyforbindelsen med formel (19) som fås ved behandling av forbindelsen med formel (19) med 2-oksopyrrolidin eller 1-oksoindolin dehydratiseres spontant til den ønskede forbindelse med formel (I), dvs. at det ikke er nødvendig med noen behandling med alkalimetallhydrid. Med hensyn til omsetningen av (18) med 2-okso-l,2-dihydropyridin er imidlertid 3-hydroksyderivatet med formel (19) stabilt og krever dehydratisering som vist i Reaksjonsskjema
II.
Det er også å merke at hva angår forbindelsen med formel (17) hvor R<8>er hydroksy (dvs. R7 er -NR<8>R<9>), må hydroksygruppen først beskyttes ved å overføres f.eks. til en benzyleter, et benzoylderivat, en tetrahydropyranyleter og lignende, etter metoder som vil være velkjente for en fagmann på området. Denne beskyttende gruppe fjernes så i et avslut-tende trinn.
Rensning av forbindelser med formel ( I) og mellomprodukter.
Isolering og rensning av forbindelsene og mellomproduktene som her beskrives, kan om ønskes foretas ved bruk av en hvilken som helst egnet separasjons- eller renseprose-dyre som f.eks. filtrering, ekstraksjon, krystallisasjon, kolonnekromatografering, tynnsjiktkromatografering, tykksjikt-kromatografering, preparativ lavtrykks eller høytrykks væske-kromatografering eller en kombinasjon av disse prosedyrer. Spesifikke eksempler på egnede separasjons- og isoleringsprosedyrer vil kunne finnes i de nedenstående utførelses-eksempler. Imidlertid kan også andre ekvivalente separasjons-
eller isoleringsprosedyrer naturligvis benyttes.
Også saltproduktene isoleres etter konvensjonelle metoder. Eksempelvis kan reaksjonsblandingene inndampes til tørrhet og saltene renses ytterligere etter konvensjonelle metoder som f.eks. de ovenfor angitte.
Salter av forbindelser med formel ( I)
Svreaddisionssalter.
Forbindelsene med formel (I) kan overføres til et tilsvarende syreaddisjonssalt. Overføringen foretas ved behandling med en i det minste støkiometrisk mengde av en egnet syre, som f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende, eller en organisk syre som f.eks. eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, eplesyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salicylsyre og lignende. I typiske tilfeller oppløses den frie base i et inert organisk oppløsningsmiddel som f.eks. dietyleter, etylacetat, kloroform, etanol eller metanol og lignende, hvoretter syren tilsettes i et tilsvarende oppløsningsmiddel. Temperaturen holdes ved 0-50°C. Det resulterende salt utfelles spontant, eller det kan bringes ut av oppløsning med et mindre polart oppløsningsmiddel.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene med formel (I) kan overføres til de tilsvarende frie baser ved behandling med minst en støkiometrisk mengde av en egnet base som f.eks. natrium
eller kaliumhydroksid, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, ammoniakk og lignende.
Baseaddis i onssalter.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvor R<8>er hydroksy og R<9>er -C(0)R<12>, kan danne baseaddisjonssalter, hvilke kan fremstilles fra enten uorganiske eller organiske baser. Salter avledet fra uorganiske baser innbefatter, men er ikke begrenset til, saltene av natrium, kalium, litium, ammonium,
kalsium, magnesium, jern(II), sink, kobber, mangan(II), aluminium, jern(III) og mangan(III) og lignende. Foretrukne uorganiske salter er ammonium-, natrium-, kalium-, kalsium- og
magnesiumsaltene. Salter avledet fra organiske baser innbefatter, men er ikke begrenset til, salter av primære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer, deriblant naturlig forekommende substituerte aminer, og cykliske aminer, deriblant isopropylamin, trimetylamin, dietylamin, trietylamin, tripropylamin, etanolamin, 2-dimetylaminoetanol, trometamin, lysin, arginin, histidin, kaffein, prokain, hydrabamin, kolin, betain, etylendiamin, glukosamin, N-alkylglukaminer, teobromin, puriner, piperazin, piperidin, N-etylpiperidin og lignende. Foretrukne organiske baser er isopropylamin, dietylamin, etanolamin, piperidin, trometamin og kolin. Som et typisk eksempel oppløses forbindelsen med formel (I) hvor R<8>er hydroksy og R<9>er -C(0)R<12>, i et inert organisk oppløsnings-middel som f.eks. dietyleter, etylacetat, kloroform, etanol eller metanol og lignende, hvoretter basen tilsettes i et egnet oppløsningsmiddel. Temperaturen holdes ved 0-50°C. Det resulterende salt utfelles spontant, eller det kan bringes ut av oppløsning med et mindre polart oppløsningsmiddel.
Sammenfatningsvis fremstilles forbindelsene ifølge oppfinnelsen etter de nedenfor skisserte prosedyrer: 1. En fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor: R<1>og R<2>uavhengig av hverandre er lavere alkyl eller sammen
med karbonatomet til hvilket de er bundet, danner
cykloalkyl med 3-8 karbonatomer,
R<3>er hydrogen, halogen, fluor-lavere-alkyl, cyano eller nitro, R4 er
R<5>ogR<6>er hydrogen, og
R<7>er -NR<8>R<9>, hvor:
R<8>er lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy eller
hydroksy-lavere-alkyl, og
R<9>er hydrogen, lavere alkyl, hydroksy-lavere-alkyl,
utføres ved at man:
(a) omsetter en forbindelse med formelen:
med et aminderivat med formelen HNR<8>R<9>, hvorR<8>ogR<9>er som ovenfor angitt, eller (b) omsetter den frie base av forbindelsen med formel (I) med en syre for dannelse av et for farmasøytiske formål akseptabelt syreaddisjonssalt, eller (c) omsetter et syreaddisjonssalt av forbindelsen med formel (I) med en base for dannelse av den tilsvarende frie base, eller (d) overfører et syreaddisjonssalt av forbindelsen med formel (I) til et annet for farmasøytiske formål akseptabelt syreaddisjonssalt av forbindelsen med formel (I).
2. Alternativt fremstilles forbindelser med formelen (I) hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R7 ogR<8>er som ovenfor angitt, og
R<9>er -C(0)R<12>, hvor R<12>er hydrogen,
ved at man omsetter en forbindelse med formelen:
med et lavere alkylformiat.
3. Alternativt fremstilles forbindelser med formel (I), hvor R<1>,R<2>,R3,R4,R5,R<6>, R7 ogR<8>er som ovenfor angitt, og
R<9>er -S02R<10>, -C02R<10>, -C(0)NR11R12, -C(S)NRUR12 eller
-C(0)R<12>, hvor
R<10>og R<11>er lavere alkyl, og R<12>er lavere alkyl eller fluor-lavere alkyl,
ved at man omsetter en forbindelse med formelen:
med en forbindelse med formelen WS02R<10>, WC02R<10>, WCOR<12>, (R<12>CO)20, WC(0)NR1XR<12>eller WC( S )NR1XR12, hvor W er klor eller brom og R10,R11ogR1<2>er som ovenfor angitt.
4. Alternativt fremstilles forbindelser med formel (I) hvorR<1>,R2,R<3>,R<4>,R<5>,R<6>, R7 ogR<8>er som ovenfor angitt, og
R<9>er -C(0)NHR<12>eller -C(S)NHR<12>, hvor
R<12>er lavere alkyl eller fluor-lavere-alkyl, ved at man omsetter en forbindelse med formelen:
med en forbindelse med formelen R<12>NCO eller R<12>NCS.
5. Alternativt fremstilles forbindelser med formel (I) hvorR<1>,R2,R<3>,R<4>,R<5>,R<6>, R7 ogR<8>er som ovenfor angitt, og
R<9>er -C(0)NHR<12>eller -C(S)NHR<12>, hvor
R<12>er hydrogen,
ved at man omsetter en forbindelse med formelen:
med et trialkylsilylisocyanat eller et trialkylsilylisotio-cyanat. 6. Alternativt fremstilles forbindelser med formel (I) hvor R1,R<2>,R3,R4,R5,R<6>, R7 ogR<8>er som ovenfor angitt, ved at man omsetter en forbindelse med formelen:
med et alkalisk metallhydrid.
Anvendelse og administrering
A. Generell anvendelighet
Forbindelsene ifølge oppfinnelse oppviser nyttige farmakologiske egenskaper når de administreres til mennesker og pattedyr, deriblant kaliumkanalaktiverende egenskaper. Følgelig har forbindelsene ifølge oppfinnelsen betydelige farmakologiske virkninger på en rekke forskjellige vev, deriblant glatte muskler og hjertemuskler, se f.eks. J. Med. Chem., vol. 33, sider 1529-1541 (1990), Drugs, vol. 40, sider 785-791 (1990), Trends in Pharmacological Sciences, vol. 11, sider 417-422 (1990).
Eksempelvis oppviser forbindelsene med formel (I) evne til å avspenne glatte muskler, og de er derfor anvendelige for behandling av mennesker og pattedyr i tilfeller hvor det foreskrives bruk av midler som virker avspennende på glatte muskler, og de er særlig anvendelige for behandling av essensiell hypertensio og lunge-hypertensio, kongestiv hjertesvikt, angina, okklusjonssykdommer i perifere kar, koronare og cerebrale karkramper, kramper i den glatte muskulatur og slag.
Disse derivater er også anvendelige for behandling av forstyrrelser forbundet med sammentrekninger av den glatte
muskulatur i mage-tarmkanalen, uterus og urinveiene, inklusive urinlederen. Slike forstyrrelser innbefatter, men er ikke begrenset til, ømfintlig-tarm-syndromet, for tidlige veer, dys-menorrhea, inkontinens, nyresvikt, tilbakeholdt vannlating, nyrekolikk og forstyrrelser i tilknytning til passering av nyrestener. Derivatene oppviser også bronkieutvidende aktivitet og er derfor anvendelige for behandling av forstyrrelser i luftrøret. Slike forstyrrelser innbefatter, men er ikke begrenset til reversibel tilstopping i luftveiene og astma.
Som kaliumkanalaktivatorer er forbindelsene dessuten anvendelige for behandling av hjerte-arythmia, myokardialt infarkt, hjerteiskemi og angina.
Forbindelsene er likeledes anvendelige for behandling av glaucoma, forstyrrelser i sentralnervesystemet, som f.eks. epilepsi og psyko-depressive tilstander, og for behandling av skallethet. Annen sykelighet forbundet med aldring, iskemi, inflammasjon eller ødemer (f.eks. i hjernen), organo- eller hudsykommer som forplanter seg, og metabolske sykdommer forbundet med fettsyke og forstyrrelser av glykoreguleringen kan behandles eller forhindres gjennom behandling med forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviser dessuten 5-lipoksygenaseinhiberende egenskaper, og de har som følge derav viktige farmakologiske virkninger, se f.eks. Comprehensive Medicinal Chemistry, vol. 2, sider 147-173
(1990), Armual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 17, sider 203-217 (1982), Annua! Reports in Medicinal Chemistry, vol. 24, sider 61-70 og sider 71-79 (1990), Rdvances in Prosta-glandin thromboxane and leukotriene research, vol. 21, pt a-b, sider 109-112 (1990), Drugs of the Future, vol. 16, sider 547-558 (1991), Journal of Ocular Pharmacology, vol. 4 (1), sider 43-49 (1988).
Forbindelsene med formel (I) er således anvendelige for behandling av smerte og inflammatoriske tilstander, deriblant behandling av reumatoid artritt, osteoartritt, bursitt, tendonitis, gikt og øyebetennelse forårsaket f.eks. av høyt blodtrykk i øynene som leder til glaucoma.
I egenskap av 5-lipoksygenaseinhibitorer er de også anvendelige for behandling av allergiske, kroniske, obstruk-tive lungesykdommer, f.eks. astma, bronkitt, emfysem, sammen-klappet lunge og pulmonar hypertonia.
Forbindelsene er likeledes anvendelige for behandling av hyperproliferative forstyrrelser som f.eks. psoriasis.
Forbindelsene er også anvendelige for behandling av colitis med sårdannelse og slag.
B. Testing
Forbindelsene med formel (I) oppviser kaliumkanalaktiverende egenskaper, hvilke kan bestemmes ved hjelp av en rekke forskjellige "in vitro"-analyser som vil være kjent for fagfolk på området, se f.eks. J. Pharm. Exp. Ther., vol. 248, sider 1261-1269 (1989).
Forbindelsenes egenskaper med hensyn til å virke avspennende på glatte muskler kan bestemmes ved analyser utført in vitro og/eller in vivo, se f.eks. den "in vitro"-analyse som er beskrevet av Taylor S.G., et al. i Brit. J. Pharmacol., vol. 94, sider 853-863 (1988).
Den antihypertensive aktivitet av forbindelsene kan bestemmes i bevisste, spontant hypertensive rotter klargjort med et innsatt arteriekateter ved hjelp av den "in vivo"-analyse som beskrives av Popovic V. og Popovic P. i J. Applied Physiol., vol. 15, sider 727-728 (1960).
Forbindelsene med formel (I) oppviser dessuten bronkieutvidende egenskaper. Denne egenskap kan bestemmes på marsvin ved hjelp av den "in vivo"-analyse som er beskrevet av Dixon W.E. og Brodie T.G. i J. of Physiol., vol. 29, sider 97-173 (1903) eller ved hjelp av en modifikasjon av denne analyse.
Forbindelsenes antiglucoma-egenskaper kan bestemmes på kaniner ved hjelp av den "in vivo"-analyse som beskrives av
L.D. Waterbury i Investigative Ophthalmology and Visual Science, vol. 31, sider 2560-2567 (1990) eller ved hjelp av en modifikasjon av denne analyse.
Videre oppviser forbindelsene med formel (I) selek-tive perifere karutvidende egenskaper, hvilke kan bestemmes på rotter ved hjelp av den "in vivo"-analyse som beskrives i Naunyn- Schmiedeberg' s Arch. Pharmacol., vol. 337, sider 341-346 (1988).
Videre oppviser forbindelsene med formel (I) 5-lipoksygenaseinhiberende egenskaper, hvilket lar seg bestemme i menneskeblod ved hjelp av den "in vitro"-analyse som er beskrevet i eksempel 28, og som er anerkjent i faget (se Radmark et al., Feis Letters, vol. 110 (2), sider 213-215 (1980).
C. Generell administrering
For anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for behandling av de ovenfor omtalte tilstander kan en hvilken som helst anerkjent farmasøytisk administreringsmetode benyttes, og forbindelsene kan anvendes alene eller i kombinasjon med andre farmasøytisk akseptable eksipienter, i former som innbefatter fast form, halvfast væskeform, i form av en tåke eller i form av en aerosol, f.eks. i form av tabletter, kapsler, pulvere, væsker, suspensjoner, stikkpiller, aerosoler og lignende eller i doseringsformer for vedvarende eller regulert dosering for lengre tids administrering av forbindelsen med en på forhånd bestemt hastighet, fortrinnsvis i enhetsdoseformer som egner seg for én enkelt administrering av en presis dose. Preparatene vil i typiske tilfeller inneholde en konvensjonell farmasøytisk bærer eller eksipient og en aktiv forbindelse med formel (I) eller et for farmasøytiske formål aksepterbart salt derav. Dessuten kan disse preparater inneholde også andre legemiddelforbindelser, farmasøytiske midler, bærere, hjelpestoffer, osv., f.eks. antihypertensive midler som f.eks. inhibitorer for angiotensin-overførende enzym (ACE), beta-blokkerende midler og diuretika; bronkieutvidende midler og midler mot astma, steroider, antiinflammatoriske midler og ikke-steroidale antiinflammatoriske midler (NSAID).
Mengden av aktiv forbindelse som administreres vil selvfølgelig være avhengig av pasienten og sykdomstilstanden som behandles, graden av tilstanden, administreringsmåten og legens vurdering. Imidlertid vil en effektiv dose ligge i området fra 0,00003 til 20 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,0003 til 2 mg/kg. For et menneske av vekt 70 kg vil dette svare til fra 0,02 til 1400 mg pr. dag, fortrinnsvis 0,02-140 mg pr. dag.
For faste preparater innbefatter de konvensjonelle ikke-toksiske, faste bærere f.eks. farmasøytiske kvaliteter av mannitol, laktose, stivelse, magnesiumstearat, natrium-sakkarin, talkum, cellulose, cellulosederivater, glukose, sukrose, magnesiumkarbonat, polyvinylpyrrolidon, mettede polyglykoliserte glyserider, glyserolestere av blandinger av mettede vegetabilske fettsyrer, o.l. Væskeformige preparater kan for eksempel fremstilles ved at en aktiv forbindelse som ovenfor definert og eventuelle farmasøytiske hjelpestoffer oppløses, dispergeres, osv. i en bærer, f.eks. vann, saltopp-løsning, vandig dekstrose, glyserol, etanol o.l., slik at det dannes en oppløsning eller suspensjon. Om ønskes, kan det farmasøytiske preparat som skal administreres, også inneholde mindre mengder ikke-toksiske hjelpestoffer, som f.eks. fuktemidler emulgeringsmidler eller oppløseliggjørende midler, pH-buffere o.l., f.eks. natriumacetat, natriumcitrat, cyklo-dekstrinderivater, sorbitanmonolaurat, trietanolamin-natriumacetat, trietanolaminoleat osv. De aktuelle fremgangsmåter for fremstilling av slike preparatformer vil være kjent for fagfolk på området eller vil være åpenbare, og vil finnes omtalt f.eks. i Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15. utgave 1975. Preparatet som skal administreres, vil i ethvert tilfelle inneholde en mengde av den eller de aktive forbindelser som er effektiv med hensyn til å lindre symptomene hos pasienten som behandles.
Det kan fremstilles preparater inneholdende en aktiv bestanddel (en forbindelse med formel (I) i området fra 0,005 til 95%, idet resten utgjøres av en ikke-toksisk bærer.
For oral administrering dannes et i farmasøytisk henseende aksepterbart ikke-toksisk preparat gjennom innlem-melse av en hvilken som helst av de vanligvis benyttede eksipienter, som f.eks. farmasøytiske kvaliteter av mannitol, laktose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, cellulosederivater, glukose, sukrose, magnesiumkarbonat o.l. Slike preparater har form av oppløsninger, suspensjoner, tabletter, piller, kapsler, pulvere, preparater for frigjøring av den aktive bestanddel over lengre tid, o.l. Preparatene kan inneholde 0,01-95% aktiv bestanddel, fortrinnsvis 0,01-50%.
For dosering i fast form blir oppløsningen eller suspensjonen, i f.eks. propylenkarbonat, vegetabilske oljer eller triglyserider, fortrinnsvis innkapslet i en gelatin-kapsel. Slike diesteroppløsninger, deres fremstilling og inn-kapslingen av disse er beskrevet i US patentskrifter nr. 4.328. 245, 4.409.239 og 4.410.545. For å danne en væskeformig doseringsform kan oppløsningen, f.eks. i en polyetylenglykol, fortynnes med en tilstrekkelig mengde av en for farmasøytiske formål akseptabel væskebærer, f.eks. vann, slik at den lett kan utmåles for administrering.
Alternativt kan det fremstilles flytende eller halv-faste orale preparater ved at forbindelser med formel (I) eller deres salter oppløses eller dispergeres i vegetabilske oljer, glykoler, triglyserider, propylenglykolestere (f.eks. propylenkarbibat) og lignende, hvoretter disse oppløsninger eller suspensjoner innkapsles i harde eller myke gelatinkapsler.
Andre nyttige preparatformer inkluderer dem som er beskrevet i US patentskrifter nr. Re 28.819 og 4.358.603.
Preparatet kan administreres i en enkeltdoseform for kontinuerlig behandling eller i en enkeltdoseform som tas etter ønske, når symptomene ønskes lindret.
Parenteral administrering foretas vanligvis ved injeksjon, enten subkutant, intramuskulært eller intravenøst. Injiserbare preparater kan fremstilles i konvensjonelle former, enten som væskeoppløsninger eller som suspensjoner, i faste former egnet for oppløsning eller suspensjon i væske før injeksjon, eller som emulsjoner. Egnede eksipienter er f.eks. vann, saltoppløsning,dekstrose, glyserol, etanol eller lignende. Om ønskes kan de farmasøytiske preparater som skal administreres også inneholde mindre mengder ikke-toksiske hjelpestoffer, som f.eks. fuktemidler eller emulgeringsmidler, buffere, oppløselighetsforbedrende midler og lignende, som f.eks. natriumacetat, sorbitanmonolaurat, trietanolaminoleat, cyklodekstriner, osv.
I henhold til en mer nylig utviklet metode for parenteral administrering foretas implantasjon av et system for langsom utporsjonering, slik at det opprettholdes et konstant dosenivå, se f.eks. US patentskrift nr. 3.710.795.
Prosentmengden aktiv forbindelse som inneholdes i slike parenterale preparater, er sterkt avhengige av forbindelsenes beskaffenhet, av forbindelsens aktivitet og av pasientens behov. Imidlertid kan det benyttes mengder av den aktive bestanddel på fra 0,01 til 10% i oppløsning, og mengdene vil være større dersom preparatet er et faststoff som senere vil bli fortynnet til de ovennevnte konsentrasjoner. Fortrinnsvis vil preparatet inneholde 0,2-2% av den aktive bestanddel i oppløsning.
Nasal administrering innebærer vanligvis inhalering av forbindelsene med formel (I) alene eller i kombinasjon med andre for farmasøytiske formål akseptable eksipienter.
Preparater inneholdende forbindelser med formel (I) kan også administreres til luftrøret som en aerosol eller som en oppløsning for tåkedannelse, eller som et mikrofint pulver for innånding, alene eller i kombinasjon med en inert bærer, som f.eks. laktose, for behandling av reversibel tilstopping av luftveiene og astma. I et slikt tilfelle har preparatets partikler diametere mindre enn 50 um, fortrinnsvis mindre 10 pm.
Farmasøytiske preparater som egner seg for behandling av glaucoma, kan fremstilles ved at den aktive forbindelse blandes med en ikke-toksisk, farmasøytisk, organisk bærer, eller med en for farmasøytiske formål akseptabel uorganisk bærer. Typiske for slike for farmasøytiske formål akseptable bærere er f.eks. vann, blandinger av vann og med vann blandbare oppløsningsmidler, som f.eks. lavere alkanoler eller vegetabilske oljer, glyserol, polyalkylenglykoler, hydroksy-etylcellulose, etyloleat, karboksymetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, andre med vann blandbare polymerer, som f.eks. cellulosederivater (metylcellulose, alkaliske derivater av karboksymetylcellulose, hydroksymetylcellulose, hydroksyetyl- cellulose) og andre konvensjonelt benyttede akseptable bærere. Det farmasøytiske preparat kan også inneholde ikke-toksiske hjelpestoffer, som f.eks. emulgeringsmidler, konserverings-midler, fuktemidler, konsistensmidler og lignende, som f.eks. polyetylenglykoler 200, 300, 400 og 600, karbovokser 1000,
1500, 4000, 6000 og 10.000; en polyanionisk polymer, f.eks. en karboksyvinylpolymer med en molekylvekt på fra 4000 til 6.000.000; antibakterielle komponenter som f.eks. kvartære ammoniumforbindelser, fenylkvikksølvsalter som er kjent for å ha kaldsteriliserende egenskaper og som er ufarlige i bruk; buffere og isotoniske midler som f.eks. alkalimetallklorid-borat-acetat og -glykonatbuffere; antioksidasjonsmidler som f.eks. natriummetabisulfitt, butylert hydroksyanisol, butylert hydroksytoluen og andre konvensjonelle bestanddeler som f.eks. sorbitanmonolaurat, trietanolaminoleat, polyoksyetylensorbi-tanmonopalmitat, dioktylalkalimetallsulfosuksinat, monotio-glyserol, etylendiamintetraeddiksyre og lignende.
De følgende Fremstillinger illustrerer fremstillingen av mellomprodukter som anvendes for fremstillingen av de nye forbindelser, og de etterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen av de nye forbindelser.
FREMSTILLING 1
Fremstilling av forbindelser med formel ( 3)
A. Fremstilling av formel ( 3) hvor X er hydrogen. Ri og
Ri er metyl, og Ri og R6, er hydrogen.
En oppløsning av 500 ml (3,64 mol) 2-hydroksypropiofenon, 400 ml aceton og 150 ml (1,8 mol) pyrrolidin i 1000 ml toluen ble oppvarmet ved 85°C i 66 timer. Den avkjølte oppløs-ning ble så vasket suksessivt med vann, vandig saltsyre og vandig natriumhydroksidoppløsning. Toluenlaget ble fraskilt,
og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med diklormetan/heptan (50/50), hvorved det ble oppnådd 81 g 2,2,3-trimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-on, en forbindelse med formel (3a), som en olje.<X>H NMR (CDC13): 6 1,3 (d,3H), 1,4 (S,3H), 1,6 (s,3H), 2,5-3,0 (q, 1H), 6,8-8,1 (m,4H).
B. Fremstilling av formel ( 3) hvor X er brom. Rj og Rj er metyl, og Ri og Ri er hydrogen.
Ved at man erstattet 2-hydroksypropiofenon med 2-hydroksy-5-brom-propiofenon og fulgte prosedyren ifølge Fremstilling IA ovenfor ble den følgende forbindelse med formel (3) fremstilt: 6-brom-2, 2,3-trimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-on, en forbindelse med formel (3b), som ble oppnådd i form av en olje. XE NMR (CDC13): 6 1,2 (d,3H), 1,3 (s,3H), 1,5 (s,3H), 2,7 (q, 1H), 6,8 (d,lH), 7,5 (d,lH), 7,9 (s,lH).
FREMSTILLING 2
Fremstilling av forbindelser med formel ( 4)
Fremstilling av formel ( 4) hvor Ri og Ri er metyl, og Ri og Rj er hydrogen.
A. Til en oppløsning av 81 g (0,426 mol) 2,2,3-trimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-on i 695 ml konsentrert svovelsyre ved 0°C ble det tilsatt en oppløsning inneholdende 30 ml konsentrert svovelsyre og 175 ml 65% salpetersyre, mens temperaturen ble holdt lavere enn 5°C. Etter omrøring i 3 timer ved 5°C ble blandingen tilsatt til is/vann, og rå-produktet ble frafiltrert. Dette produkt ble tørket og vasket med diisopropyleter, hvorved det ble oppnådd 44 g 6-nitro-2, 2,3-trimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-on. Smp. 78°C.
FREMSTILLING 3
Fremstilling av forbindelser med formel ( 5)
Fremstilling av formel ( 5) hvor Ri og Ri er metyl, og Ri og Rj er hydrogen.
A. En blanding av 23,5 g (0,1 mol) 6-nitro-2,2,3-tri-metyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-on og 2 g 10% palladium på karbon i metanol ble omrørt under hydrogenatmosfære ved 40-50°C i 5 timer ved atmosfæretrykk. Oppløsningen ble så filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk, hvorved det ble oppnådd 21 g 6-amino-2,2,3-trimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-on som en olje.
B. Til en blanding av 293 ml vann og 25,7 ml konsentrert saltsyre ved 0°C ble det tilsatt en oppløsning av 20,5 g (0,1 mol) 6-amino-2,2,3-trimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-on i 140 ml etanol. En oppløsning av 7,6 g (0,11 mol) natriumnitritt i 90 ml vann ble så tilsatt, på en slik måte at temperaturen ikke overskred 0°C. Etter 15 minutter ved 0°C ble reaksjonsblandingen hellet over i en oppløsning inneholdende 58,6 g (0,90 mol) kaliumcyanid og 80,61 g (0,90 mol) kobber(I)cyanid i vann ved 90°C, mens reaksjonstemperaturen ble holdt høyere enn 70°C. Den resulterende blanding ble oppvarmet ved 90°C i 1 time og deretter avkjølt til 20°C, hvoretter det ble foretatt ekstraksjon med etylacetat og vasking av ekstrakten med vann. Det organiske sjikt ble fraskilt, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med diklormetan/ aceton (99/1) hvorved det ble oppnådd 16,58 g 6-cyano-2,2,3-trimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-on;<X>HNMR (CDC13): 6 1,2 (d,3H), 1,30 (s,3H), 1,5 (s,3H), 2,8 (q, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,1 (s,lH).
FREMSTILLING 4
Fremstilling av forbindelser med formel ( 6)
A. Fremstilling av formel ( 6) hvor Y er nitro, Rj og Rj er metyl, og Ri og Rj er hydrogen.
En suspensjon av 40 g (0,170 mol) 6-nitro-2,2,3-tri-metyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-on i 400 ml metanol ble
behandlet med 6,4 g (0,170 mol) natriumborhydrid ved romtemperatur. Etter omrøring i 2 timer ble oppløsningsmidlet avdampet under redusert trykk og residuet behandlet med en blanding av vann og diklormetan. Etter omrøring ble den organiske fase fraskilt og inndampet under redusert trykk, hvorved det ble oppnådd 42,2 g 6-nitro-2, 2, 3-trimetyl-4-hydroksy-3, 4-dihydro-2H-1-benzopyran som en olje.
<X>H NMR (CDCI3): 6 1,05 (d,3H), 1,4 (s,3H), 1,45 (s,3H), 2,0-2,2 (m, 2H), 4,4 og 4,9 (multipletter-cis og -trans, 1H), 6,85 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,4. (m, 1H).
B. Fremstilling av formel ( 6) hvor Y er brom. Ri og Ri er metyl, og Ri og Rj er hydrogen.
Ved at man erstattet 6-nitro-2,2,3-trimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-on med 6-brom-analogen med formel (3b) og fulgte prosedyren ifølge Fremstilling 4A ovenfor ble den følgende forbindelse med formel (6) oppnådd: 6-brom-2,2,3-trimetyl-4-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran, som en olje,<X>H NMR (CDC13): 6 1,0 (d,3H), 1,3 (s,6H), 2,0 (m,lH), 4,8 (d,lH), 6,7 (d,lH), 7,25 (d,lH), 7,5 (s,lH).
FREMSTILLING 5
Fremstilling av forbindelser med formel ( 7)
A. Fremstilling av formel ( 3) hvor X er hydrogen, Rj og R2, er metyl, og Ri og Rj er hydrogen.
31,1 g (0,131 mol) 6-nitro-2,2,3-trimetyl-4-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran og 2,5 g (0,013 mol) p-toluensulfonsyre i 875 ml toluen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 18 timer, under fjerning av vann med en Dean og Stark vannut-skiller. Den avkjølte oppløsning ble vasket med vandig natriumbikarbonatoppløsning, og den organiske fase ble fraskilt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvorved det ble oppnådd 30 g 6-nitro-2,2,3-trimetyl-2H-l-benzopyran som en olje.<*>H NMR (CDC13): 6 1,45 (s,3H), 1,9 (s,3H), 6,15 (S,1H), 6,8 (d,lH), 7,8 (s,lH), 8,0 (d,lH).
B. Fremstilling av formel ( 7) hvor Y er brom, Rj og Ri er metyl, og Ri og Rj er hydrogen.
Ved at man erstattet 6-nitro-2,2,3-trimetyl-4-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran med forbindelsen med formel (6) hvor Y er brom, og fulgte prosedyren ifølge Fremstilling 5A ovenfor ble på tilsvarende måte den følgende forbindelse med formel (7) fremstilt:
6-brom-2,2,3-trimetyl-2H-l-benzopyran, som olje,
<X>H NMR (CDC13): 6 1,4 (s,6H), 1,8 (s,3H), 6,0 (s,lH), 6,6 (d,lH), 7,0 (S,1H), 7,1 (d,lH).
FREMSTILLING 6
Fremstilling av forbindelser med formel ( b)
Fremstilling av formel ( b) hvor Rj og Rj er metyl, og R i og Ri er hydrogen.
Til 10,5 ml (10,2 g; 0,1 mol) 3-hydroksy-3-metyl-2-butanon kjølt ved -5°C ble det dryppet 3,75 ml (0,04 mol) fosfortribromid. Etter en time ved romtemperatur ble blandingen avkjølt og behandlet med vann og dietyleter. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann og deretter tørket og inndampet, hvorved det ble oppnådd 12,04 g urent 3-brom-3-metyl-2-butanon som en olje. Utbytte = 73%.<1>H NMR (CDC13): 6 1,9 (s,3H), 2,45 (s,3H).
FREMSTILLING 7
Fremstilling av forbindelser med formel ( d)
Fremstilling av formel ( d) hvor Y er jod.
Til en oppløsning av 1 g (0,00378 mol) 5-jodsalisyl-syre i 4 ml vannfritt tetrahydrofuran ved 0°C ble det dryppet 11,4 ml boran-tetrahydrofurankompleks (1,0 M oppløsning i tetrahydrofuran). Etter 15 minutter ved romtemperatur ble blandingen kokt med tilbakeløpskjøling i 2 timer. Vann og etylacetat ble tilsatt til den avkjølte oppløsning, og den organiske fase ble fraskilt og inndampet, hvorved det ble oppnådd et urent produkt. Residuet ble vasket med pentan, hvorved det ble oppnådd 0,8 g 2-hydroksy-5-jodbenzylalkohol. Utbytte = 84,21%. Smeltepunkt 125°C.
FREMSTILLING 8
Fremstilling av forbindelser med formel ( e)
A. Fremstilling av formel ( e) hvor Y er jod, Rj og R<2>, er metyl, ogR<5>og Rf er hydrogen.
En blanding inneholdende 0,63 g (0,00252 mol) 2-hydroksy-5-jodbenzylalkohol, 0,42 g (0,00254 mol) 3-brom-3-metyl-2-butanon og 0,42 g (0,00254 mol) kaliumkarbonat i 7 ml metyletylketon ble kokt med tilbakeløpskjøling i 3 timer. Deretter ble det tilsatt ytterligere en ekvivalent 3-brom-3-metyl-2-butanon (0,42 g; 0,00254 mol). Etter koking med til-bakeløpskjøling i 3 timer ble den avkjølte blanding vasket suksessivt med vann og vandig natriumhydroksidoppløsning og deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble inndampet, hvorved det ble oppnådd 0,88 g urent 3-(2-hydroksymetyl-4-jodfenoksy)-3-metyl-2-butanon. Utbytte = 100%.
B. Fremstilling av formel ( e) hvor Y er brom. Ri og Ri er metvl, og Ri oa Ri er hydrogen.
Ved at man erstattet 2-hydroksy-5-jodbenzylalkohol med 2-hydroksy-5-brombenzylalkohol og fulgte prosedyren ifølge Fremstilling 8A ovenfor ble på tilsvarende måte den følgende forbindelse med formel (e) fremstilt: 3- ( 2-hydroksymety 1 -4-bromf enoksy) -3-metyl-2-butanon, i form av en olje.<l>H NMR (CDC13): 6 1,5 (s, 6H), 2,2 (s, 1H), 2,25 (s,3H), 4,7 (d,2H), 6,4 (d,lH), 7,25 (m,lH), 7,5 (d,lH).
FREMSTILLING 9
Fremstilling av forbindelser med formel ( f)
A. Fremstilling av formel ( f) hvor Y er jod. Ri og Rj er metyl, og Ri og Rj er hydrogen.
En blanding av 0,84 g (0,00252 mol) urent 3-(2-hydroksymetyl-4-jodfenoksy)-3-metyl-2-butanon og 0,86 g (0,00252 mol) trifenylfosfin-hydrobromid i 5 ml acetonitril ble oppvarmet ved 90°C i 2,5 timer. Etter inndampning ble rå-produktet vasket med eter og oppløst i 3 ml etanol. Det ble så tilsatt varm isopropyleter (8 ml), inntil det dannet seg en lys utfeining, og oppløsningen ble tillatt å stå natten over ved romtemperatur. Det krystallinske produkt ble frafiltrert, hvorved det ble oppnådd 0,77 g 2-(l-metyl-2-okso-propyloksy)-5-jodbenzyltrifenylfosfoniumbromid. Utbytte=50%. Smeltepunkt 230°C.
B. Fremstilling av formel ( f) hvor Y er brom. Ri og Ri er metyl, og Ri og Rj er hydrogen.
Ved at man erstattet 3-(2-hydroksymetyl-4-jod-fenoksy ) -3-metyl-2-butanon med 3-(2-hydroksymetyl-4-brom-fenoksy)-3-metyl-2-butanon og fulgte prosedyren ifølge Fremstilling 9A ovenfor ble på tilsvarende måte den følgende forbindelse med formel (f) fremstilt: 2- (l-metyl-2-okso-propyloksy) -5-brombenzyltrif enyl-fosfoniumbromid. Smeltepunkt 240°C.
FREMSTILLING 10
Alternativ fremstilling av forbindelser med formel ( 7)
A. Fremstilling av formel ( 7) hvor Y er jod. Ri og Rj er metyl, og Rj og Rj er hydrogen.
Til en oppslemning av 0,71 g (0,00108 mol) 2-(l-metyl-2-okso-propyloksy)-5-jodbenzyltrifenylfosfoniumbromid i 3 ml absolutt etanol ble det ved romtemperatur dryppet en opp-løsning av 0,025 g natrium i 1 ml absolutt etanol. Etter 12 timer ved romtemperatur ble det tilsatt dietyleter og vann. Den organiske fase ble fraskilt, tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med en blanding av diklormetan og heptan (50/50), hvorved det ble oppnådd 0,29 g 6-jod-2,2,3-trimetyl-l(2H)-benzopyran i form av en olje. Utbytte = 85%.<X>NMR (CDC13): 6 1,4 (s, 6H), 1,8 (s, 3H), 6,0 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,35 (d, 1H).
B. Fremstilling av formel ( 7) hvor Y er brom. Rj og R2 _ er metyl, og Ri og Rj er hydrogen.
Ved at man erstattet 2-(l-metyl-2-okso-propyloksy)-5-jodbenzyltrifenylfosfoniumbromid med 2-(l-metyl-2-okso-propyl-oksy)-5-brombenzyltrifenylfosfoniumbromid og fulgte prosedyren ifølge Fremstilling 10A ovenfor ble på tilsvarende måte den følgende forbindelse med formel (7) fremstilt: 6-brom-2,2,3-trimetyl-l(2H)-benzopyran i form av en olje.<X>NMR (CDC13): 6 1,4 (s, 6H), 1,8 (s, 3H), 6,0 (s, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,1 (d, 1H).
FREMSTILLING 11
Fremstilling av forbindelser med formel ( 9)
A. Fremstilling av formel ( 9) hvor Z er trifluormetyl.Ri og Ri er metyl, og Ri og Rj er hydrogen.
En suspensjon inneholdende 38,0 g (0,15 mol) 6-brom-2,2,3-trimetyl-2H-l-benzopyran, 62,0 g (0,408 mol) kaliumtrifluoracetat og 57,0 g (0,30 mol) kuprojodid i 530 ml dimetylformamid og 225 ml toluen ble oppvarmet under nitrogenatmosfære, inntil totalt 70 ml toluen var blitt oppsamlet ved destillasjon. Toluen ble avdestillert inntil temperaturen i reaksjonsblandingen var nådd opp i 149°C. Etter ytterligere fire timer ved denne temperatur ble blandingen avkjølt til romtemperatur. Vann og dietyleter ble tilsatt, og den organiske fase ble fraskilt og inndampet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med heptan, hvorved det ble oppnådd 18,82 g 6-trifluormetyl-2,2,3-trimetyl-2H-l-benzopyran i form av en olje, med ms 242 (M<+>).
Ved at man erstattet 6-brom-2,2,3-trimetyl-2H-l-benzopyran med 6-jod-2,2,3-trimetyl-2H-l-benzopyran og fulgte samme prosedyre som i det foregående avsnitt, ble 6-trifluormetyl-2,2,3-trimetyl-2H-l-benzopyran oppnådd i et utbytte på 94%.
B. Fremstilling av formel ( 9) hvor Z er pentafluoretyl.Ri og R<2>, er metyl, og Ri og Rj er hydrogen.
Ved at man erstattet kaliumtrifluoracetat med kalium-pentafluoracetat og fulgte prosedyren ifølge Fremstilling 11A ovenfor ble på tilsvarende måte den følgende forbindelse med formel (9) fremstilt: 6-pentafluoretyl-2,2,3-trimetyl-2H-l-benzopyran i form av en olje, med ms 292 (M<+>).
FREMSTILLING 12
Fremstilling av forbindelser med formel ( 10)
A. Fremstilling av formel ( 10) hvor Rj er nitro, Rj og Ri er metyl, og Rj og Rj er hydrogen.
Til en oppløsning av 10,0 g (0,0457 mol) 6-nitro-2,2,3-trimetyl-2H-l-benzopyran i 200 ml diklormetan ved 0°C ble det tilsatt 13,5 g (70%; 0,0548 mol) m-klorperbenzosyre. Etter omrøring i 18 timer ved romtemperatur ble blandingen vasket suksessivt med vann, vandig natriumhydrogenkarbonat, vann og vandig natriumhydroksydoppløsning. Den organiske fase ble fraskilt og inndampet under redusert trykk, hvorved det ble oppnådd 9,96 g (93%) 6-nitro-2,2,3-trimetyl-3,4-dihydro-3,4-epoksy-2H-l-benzopyran.<X>H NMR (CDC13): 6 1,3 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 3,8 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).
B. Fremstilling av formel ( 10) hvor Rj er cyano eller trif luormetyl, Rj og Ri er metyl, og Ri og Rj er hydrogen.
Ved at man erstattet 6-nitro-2,2,3-trimetyl-2H-l- benzopyran med forbindelser med formel (7) eller (9), fremstilt f.eks. som beskrevet i Fremstillinger 5 og 11, og fulgte prosedyren ifølge Fremstilling 12A ovenfor, ble på tilsvarende måte de følgende forbindelser med formel (10) fremstilt: 6-cyano-2,2,3-trimetyl-3,4-dihydro-3,4-epoksy-2H-l-benzopyran. Smp. 122°C;
6-trifluormetyl-2,2,3-trimetyl-3,4-dihydro-3,4-epoksy-2H-l-benzopyran, som en olje.<X>H NMR (CDC13): 6 1,3 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,75 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,4-7,6 (m, 2H); og
6-pentafluoretyl-2,2,3-trimetyl-3,4-dihydro-3,4-epoksy-2H-l-benzopyran. Smp. 50°C.
FREMSTILLING 13
Fremstilling av forbindelser med formel ( 12)
A. Fremstilling av formel ( 12) hvor Ri er nitro.Ri er 2- okso- l. 2- dihydro- pyridin- l- vl, Rj og Rj er metyl, og Ri og Rj er hydrogen.
En oppløsning av 9,93 g (0,0422 mol) 6-nitro-2;2,3-trimetyl-3,4-dihydro-3,4-epoksy-2H-1-benzopyran, 8,04 g (0,0845 mol) 2(1H)-pyridinon og 2,5 ml (40% i etanol) "Triton B" i 100 ml dioksan ble kokt med tilbakeløpskjøling i tyve timer. Vann og etylacetat ble tilsatt til den avkjølte oppløs-ning, hvoretter den organiske fase ble fraskilt og oppløs-ningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble vasket med dietyleter og pentan, hvorved det ble oppnådd 3,53 g 6-nitro-2,2,3-trimetyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-3,4-dihydro-3-hydroksy-2H-l-benzopyran. Smeltepunkt 214°C.
B. Fremstilling av formel ( 12) hvor Rj er cyano.trifluormetyl eller pentafluoretyl, Ri er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- l- yl, Rj og Rj er metyl, og Ri og Rj er hydrogen.
Ved at man erstattet 6-nitro-2,2,3-trimetyl-3,4-dihydro-3,4-epoksy-2H-l-benzopyran med forbindelser med formel (10), fremstilt f.eks. som vist i Fremstilling 12, og fulgte prosedyren ifølge Fremstilling 13A ovenfor, ble på tilsvarende måte de følgende forbindelser med formel (12) fremstilt: 6-cyano-2,2,3-trimetyl-4-(2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yl )-3,4-dihydro-3-hydroksy-2H-l-benzopyran. J-H NMR (CDC13): 6 1,10 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 4,6 (br. s, 1H), 6,3 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,4-7,6 (m, 4H),
6-trifluormetyl-2,2,3-trimetyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl ) -3, 4-dihydro-3-hydroksy-2H-l-benzopyran, smp. 178°C, og
6-pentafluoretyl-2,2,3-trimetyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-3,4-dihydro-3-hydroksy-2H-l-benzopyran, som en olje, ms 403 (M<+>).
FREMSTILLING 14
Fremstilling av forbindelser med formel ( 13)
A. Fremstilling av formel ( 13) hvor Ri er nitro.Ri er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- l- vl, Rj og Ri er metyl, og Rj og Rj er hydrogen.
A. En oppløsning av 3,53 g (0,0107 mol) 6-nitro-2,2,3-trimetyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-3,4-dihydro-3-hydroksy-2H-l-benzopyran i 150 ml tetrahydrofuran ble behandlet med 0,32 g natriumhydrid (80%). Blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 16 timer. Vann og etylacetat ble tilsatt til den avkjølte oppløsning, og det organiske sjikt ble fraskilt, tørket og inndampet under redusert trykk, hvorved det ble oppnådd 1,62 g 6-nitro-2,2,3-trimetyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran. Smeltepunkt 200°C.
B. Fremstilling av formel ( 13) hvor Ri er cyano, trifluormetyl eller pentafluoretyl.Ri er 2- okso- l, 2- dihvdro-pyridin- l- yl. Ri og Ri er metyl, og Ri og Rj er hydrogen.
Ved at man erstattet 6-nitro-2,2,3-trimetyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-3,4-dihydro-3-hydroksy-2H-l-benzopyran med andre forbindelser med formel (12), fremstilt f.eks. som vist i Fremstilling 13, og fulgte prosedyren ifølge Fremstilling 14A ovenfor, ble på tilsvarende måte de følgende forbindelser med formel (13) fremstilt: 6-cyano-2,2,3-trimetyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l -benzopyran, smp. 213°C,
6-trifluormetyl-2,2,3-trimetyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran, smp. 130°C, og
6-pentafluoretyl-2,2,3-trimetyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l -benzopyran, smp. 125"C.
FREMSTILLING 15
Fremstilling av forbindelser med formel ( 14)
A. Fremstilling av formel ( 14) hvor R3, er nitro.Ri er 2- okso- l. 2- dihydropyridin- 1- yl. Ri og Ri er metyl, og Rj og Rj er hydrogen.
En suspensjon av 1,62 g (0,0052 mol) 6-nitro-2,2,3-trimetyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran i 10 ml karbontetraklorid inneholdende 20 mg benzoylperoksid ble oppvarmet til 60°C. 0,92 g (0,0052 mol) N-bromsuksinimid ble tilsatt, og blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 17 timer. Den avkjølte oppløsning ble behandlet med diklormetan og vandig ferrosulfatoppløsning, hvoretter den organiske fase ble fraskilt og inndampet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med diklormetan/- aceton (92,5/7,5). Produktet ble vasket med dietyleter/pentan, hvorved det ble oppnådd 1,49 g 6-nitro-2,2-dimetyl-3-brom-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran. Smeltepunkt 221°C.
B. Fremstilling av formel ( 14) hvor Ri er cyano, trifluormetyl eller pentafluoretyl, Ri er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- l- yl , Ri og Rj er metyl, og Ri og Rj er hydrogen.
Ved at man erstattet 6-nitro-2,2,3-trimetyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran med andre forbindelser med formel (13), fremstilt f.eks. som vist i Fremstilling 14, og fulgte prosedyren ifølge Fremstilling 15A ovenfor, ble på tilsvarende måte de følgende forbindelser med formel (13) fremstilt: 6-cyano-2,2-dimetyl-3-brommetyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l -benzopyran, smp. 180°C,
6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-brommetyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 130°C, og
6-pentafluoretyl-2,2-dimetyl-3-brommetyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 112°C.
FREMSTILLING 16
Alternativ fremstilling av forbindelser med formel ( 14)
A. Fremstilling av formel ( 14) hvor Rj er brom. Rj og Rj er metyl.Rj og Ri er hydrogen, og Ri er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- 1- yl.
9,0 g (0,0248 mol) 6-brom-2,2-dimetyl-3-hydroksymetyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran ble oppslemmet i 150 ml toluen. 0,94 ml (2,69 g; 0,0099 mol) fosfortribromid ble tilsatt, og blandingen ble kokt med til-bakeløpskjøling i to timer. Den avkjølte oppløsning ble vann og etylacetat, og den organiske fase ble fraskilt og vasket tre ganger med vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørret og inndampet under redusert trykk. Residuet ble triturert med pentan og tørret, hvorved det ble oppnådd 9,94 g 6-brom-2, 2-dimetyl-3-brommetyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran. Smeltepunkt 175°C.
B. Fremstilling av formel ( 14) hvor Ri er klor eller hydrogen. Rj og Rj er metyl.Rj og Rj er hydrogen, og Ri er 2-okso- 1. 2- dihydropyridin- 1- yl.
Ved at man erstattet 6-brom-2,2-dimetyl-3-hydroksymetyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran med andre forbindelser med formel (26) og fulgte prosedyren ifølge Fremstilling 16A ovenfor, ble på tilsvarende måte de følgende forbindelser med formel (14) fremstilt: 6-klor-2,2-dimetyl-3-brommetyl-4-( 2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran, smp. 164°C, og
2,2-dimetyl-3-brommetyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l -benzopyran, smp. 160°C.
FREMSTILLING 17
Fremstilling av forbindelser med formel ( 15)
A. Fremstilling av formel ( 15) hvor Rj er nitro, Rj er 2- okso- l. 2- dihydropyridin- 1- yl. Rj og Ri er metyl, og Rj og Rj er hydrogen.
0,1 g (0,255 mmol) 6-nitro-2,2-dimetyl-3-brommetyl-4-( 2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran i 2 ml etanol inneholdende 2 ml konsentrert vandig ammoniumhydroksidoppløs-ning ble omrørt ved romtemperatur i fire timer-. Oppløsnings-
midlet ble avdampet, og residuet behandlet med 2 ml etanolisk saltsyre under oppvarming. Krystallisering ble frembragt ved tilsetning av dietyleter, hvorved det ble oppnådd 0,07 g 6-nitro-2,2-dimetyl-3-aminometyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl ) -2H-l-benzopyran i form av hydrokloridsaltet. Smeltepunkt 231°C.
B. Fremstilling av formel ( 15) hvor Rj er cyano, trifluormetyl eller pentafluoretyl, Rj er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- l- yl , Ri og Ri er metyl, og Ri og Ri er hydrogen.
Ved at man erstattet 6-nitro-2,2-dimetyl-3-brommetyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran med andre forbindelser med formel (14), fremstilt f.eks. som vist i Fremstilling 15, og fulgte prosedyren ifølge Fremstilling 17A ovenfor, ble på tilsvarende måte de følgende forbindelser med formel (14) fremstilt: 6-cyano-2,2-dimetyl-3-aminometyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran, smp. 175°C,
6-tri fluormetyl-2,2-dimetyl-3-aminomety1-4-(2-okso-1, 2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 128°C, og
6-pentafluoretyl-2,2-dimetyl-3-aminometyl-4-(2-okso-1, 2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 128°C.
FREMSTILLING 18
Fremstilling av forbindelser med formel ( 16)
A. Fremstilling av formel ( 16) hvor Rj er nitro, Rj og Ri er metyl, og Ri og Rj er hydrogen.
33,0 g (0,151 mol) 6-nitro-2,2,3-trimetyl-2H-l-benzopyran og 0,020 g benzoylperoksid i 330 ml karbontetraklorid ble oppvarmet til 50°C, og 26,8 g (0,15 mol) N-bromsuksinimid ble tilsatt. Blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 18 timer, hvoretter vann og vandig ferrosulfat ble tilsatt. Den organiske fase ble fraskilt og inndampet under redusert trykk, og residuet ble vasket med pentan, hvorved det ble oppnådd 40,45 g 6-nitro-2,2-dimetyl-3-brommetyl-2H-l-benzopyran. Smeltepunkt 107°C.
FREMSTILLING 19
Fremstilling av forbindelser med formel ( 17)
A. Fremstilling av formel ( 17) hvor Ri er nitro.Ri og Ri er metyl.Ri og Ri er hydrogen, og Rj er trifluoracetamido.
0,53 g (4,7 mmol) 2,2,2-trifluoracetamid i 2 ml dimetylformamid ble dryppet til en 80% suspensjon av 1,4 g (4,7 mmol) natriumhydrid i 2 ml dimetylformamid. Etter én time ved romtemperatur ble 1,4 g (4,7 mmol) 6-nitro-2,2-dimetyl-3-brom-metyl-2H-l-benzopyran tilsatt og blandingen oppvarmet ved 70°C i 18 timer. Vann og etylacetat ble tilsatt til den avkjølte oppløsning, og den organiske fase ble fraskilt og inndampet, hvorved det ble oppnådd o,51 g 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(trifluoracetamido)-metyl-2H-l-benzopyran<X>H NMR (CDC13): 6 1,5 (s, 6H), 4,15 (d, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,9 (br.s), 1H), 7,85 (s,, 1H), 8,05 (d, 1H).
FREMSTILLING 20
Fremstilling av forbindelser med formel ( 18)
A. Fremstilling av formel ( 18) hvor Ri er nitro.Ri og Ri er metyl. Ri og Ri er hydrogen, og Rj er trifluoracetamido.
En oppløsning av 0,5 g (1,52 mmol) 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(trifluoracetamido)-metyl-2H-l-benzopyran i 10 ml diklormetan ved 0°C ble behandlet med 0,45 g (1,52 mmol; 70%) m-klorperbenzosyre. Etter omrøring i 16 timer ved romtemperatur ble vann og natriumhydrogenkarbonat tilsatt, hvoretter den organiske fase ble fraskilt og inndampet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med diklormetan/aceton (95/5), hvorved det ble oppnådd 0,43 g 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(trifluoracetamido)-metyl-3,4-dihydro-3,4-epoksy-2H-l-benzopyran.<X>H NMR (CDC13): 6 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,7 (dd, 1H), 3,85 (s, 1H), 4,15 (dd, 1H), 6,70 (br.s, 1H), 6,95 (d, 8,02 (d, 1H) 8,30 (s, 1H).
FREMSTILLING 21
Fremstilling av forbindelser med formel ( 19)
A. Fremstilling av formel ( 19) hvor Rj er nitro.Ri og Ri er metyl, og Ri og Rj er hydrogen. Ri er Ri er 2- okso- l, 2-dihydropyridin- l- yl. og Ri er trifluoracetamid.
En blanding av 0,4 g (1,16 mmol) 6-nitro-2,2-dimetyl-3-( trifluoracetamido)-metyl-3,4-dihydro-3,4-epoksy-2H-l-benzopyran, 0,22 g (2,32 mmol) 2(1H)-pyridinon og 0,05 ml "Triton B" i 3 ml dioksan ble kokt med tilbakeløpskjøling i 19 timer. Vann og etylacetat ble tilsatt, og den organiske fase ble fraskilt og inndampet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med diklormetan/aceton (95/5), hvorved det ble oppnådd 0,1 g 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(trifluoracetamido)-metyl-3,4-dihydro-3-hydroksy-4-(2-okso-1, 2-dihydropyridin-1-yl)-2H-1-benzopyran.
Smeltepunkt 158°C.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av forbindelser med formler ( I) og ( IA) hvor Ri er lavere alkyl eller hydroksy- lavere- alkyl og Ri er hydrogen, lavere alkyl eller hydroksy- lavere- alkyl.
A. Fremstilling av formel ( IA) hvor Rj er nitro.Ri og Ri er metyl. Ri og Rj er hydrogen. Ri er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- l- yl, Ri er metyl, og Ri er hydrogen.
En oppløsning av 0,5 g (1,27 mmol) 6-nitro-2,2-dimetyl-3-brommetyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran og 1,1 ml metylamin (40% i vann; 1,397 mmol) i 12 ml metanol ble omrørt ved romtemperatur i fire timer. Oppløs-ningsmidlene ble avdampet under redusert trykk, og vann og etylacetat ble tilsatt til residuet. Etter omrøring ble den organiske fase fraskilt og inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i dietyleter og utfelt med pentan, hvorved det ble oppnådd 0,31 g 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(metylamino)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran. Smeltepunkt 128°C.
B. Fremstilling av formel ( I) hvor Ri er nitro, Rj og Rj er metvl.Ri og Rj er hydrogen. Ri er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- 1- vl, og Ri og Rj varierer.
Ved at man erstattet metylamin med hhv. dimetylamin og 2-hydroksyetylamin og fulgte prosedyren ifølge eksempel IA ovenfor, ble på tilsvarende måte de følgende forbindelser med formel (I) fremstilt: 6-nitro-2,2-dimetyl-3- (dimetylamino) -metyl-4- (2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 222°C,
6-nitro-2, 2-dimetyl-3-( 2-hydroksyetylamino)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 225°C.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av forbindelser med formler ( I) og ( IA) hvor Rj er hydroksy eller - lavere alkoksy og Ri er hydrogen eller lavere alkyl.
A. Fremstilling av formel ( I) hvor Ri er nitro.Ri og Rj er metyl.Ri og Rj er hydrogen. Ri er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- l- yl, Ri er hydroksy og Ri er metyl.
En blanding av 0,30 g (7,7 mmol) 6-nitro-2,2-dimetyl-3-brommetyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-1-benzopyran, 0,64 g (7,7 mmol) N-metylhydroksylamin-hydroklorid og 0,97 g (7,7 mmol) kaliumkarbonat i 10 ml etanol ble kokt med tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble fraskilt, og oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble vasket med dietyleter, hvorved det ble oppnådd 0,19 g 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(N-metyl-N-hydroksy-amino)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran. Smeltepunkt 159°C.
B. Fremstilling av formel ( I) hvor Ri og Rj er metvl.R<5>og Rj er hydrogen. Ri er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- l- yl, og Rj. Ri og Rj varierer.
Ved at man på tilsvarende måte eventuelt erstattet 6-nitro-2,2-dimetyl-3-brommetyl-4-(2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran med en passende forbindelse med formel (14), fremstilt f.eks. som vist i Fremstilling 15 eller i Fremstilling 16, og eventuelt erstattet N-metylhydroksylamin- hydrokloridet med et amin med formel HNR<8>R<9>hvor R<8>er hydroksy eller lavere alkoksy og R<9>er hydrogen eller lavere alkyl, og fulgte prosedyren ifølge Eksempel 2A ovenfor, ble de følgende forbindelser med formel (I) fremstilt: 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(hydroksyamino)-metyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. >250°C,
6-nitro-2,2-dimetyl-3-(metoksyamino)-metyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 196°C.
6-cyano-2,2-dimetyl-3-(N-metyl-N-hydroksyamino)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-1-yl)-2H-1-benzopyran, smp. 165°C,
6-tri fluormetyl-2,2-dimety1-3-(hydroksyamino)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 90°C,
6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(metoksyamino)-metyl-4-( 2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 160°C,
6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(N-metylhydroksyamino)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-1-benzopyran, smp. 145°C,
6-pentafluoretyl-2,2-dimetyl-3-(hydroksyamino)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran som en olje<l>H NMR (CDC13): 6 1,6 (s, 2H), 1,6 (s, 2H), 3,6 (s, 2H), 5,35 (br.s, 2H), 6,3-7,6 (m, 7H).
6-brom-2,2-dimetyl-3-(hydroksyamino)-metyl-4-(2-okso-1, 2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 170°C,
6-klor-2,2-dimetyl-3-(hydroksyamino)-metyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 113°C og
2,2-dimetyl-3-(hydroksyamino)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 106°C.
EKSEMPEL 3
Fremstilling av forbindelser med formel ( I) hvor R?_ er COR<l>i.hvor Rii er hydrogen.
A. Fremstilling av formel ( I) hvor Rj er nitro, Rj og Rj er metvl.Ri og Rj er hydrogen. Ri er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- l- vl, Rj er hydrogen og Ri er CORli. hvor Rii er hydrogen.
En oppløsning av 0,5 g (1,53 mmol) 6-nitro-2,2-dimetyl-3-aminometyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran i 10 ml metylformiat ble kokt med tilbakeløpskjø- ling i 27 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, og residuet ble vasket med dietyleter, hvorved det ble oppnådd 0,42 g 6-nitro-2, 2-dimetyl-3-( f ormamido)-metyl-4-(2-okso-1, 2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran. Smeltepunkt 170°C.
B. Fremstilling av formel ( I) hvor Ri og Rj er metvl.Ri og Rj er hydrogen. Ri er 2- okso- l. 2- dihydropyridin- l- yl, R<8>, er hydrogen. Ri er CORli, hvor Rii er hydrogen, og Rj varierer.
Ved at man på tilsvarende måte erstattet 6-nitro-2,2-dimetyl-3-aminometyl-4-( 2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran med en passende forbindelse med formel (15), fremstilt f.eks. som vist i Fremstilling 17, og fulgte prosedyren ifølge Eksempel 3A ovenfor, ble de følgende forbindelser med formel (I) fremstilt: 6-cyano-2, 2-dimetyl-3-( f ormamido)-metyl-4-(2-okso-1, 2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 165°C og 6 - tr if luormetyl -2,2 -dimetyl -3 - ( f ormamido) -metyl-4- ( 2 - okso-1, 2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran, smp. 169 °C.
EKSEMPEL 4
Fremstilling av forbindelser med formel ( I) hvor Rj er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy og Ri er CORli, hvor Rjj er lavere alkyl eller fluor- lavere- alkyl.
A. Fremstilling av formel ( I) hvor Ri er nitro.Rj og Rj er metyl.Ri og Rj er hydrogen. Rj er 2- okso- l. 2- dihydropyridin- l- yl. Ri er hydrogen og Rj er CORjj, hvor Rii er trifluormetyl.
En oppløsning av 0,5 g (1,53 mmol) 6-nitro-2,2-dimetyl-3-aminometyl-4-( 2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran og 0,25 ml (1,8 mmol) trietylamin i 20 ml diklormetan ved 0°C ble behandlet med 0,26 ml (1,8 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i fire timer. Vann ble tilsatt, og den organiske fase ble fraskilt og inndampet. Residuet ble triturert med dietyleter, hvorved det ble oppnådd 0,53 g 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(tri-f luoracetamido)-metyl-4-(2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yl)-2H-1-benzopyran. Smeltepunkt 189°C.
B. Fremstilling av formel ( I) hvor Ri og Rj er metyl, Ri og Rj er hydrogen. Ri er 2- okso- l. 2- dihydropyridin- l- yl, R?_ er CORli, hvor Rii er trifluoracetyl, og Ri, Ri og Ril varierer.
Ved at man gikk frem på tilsvarende måte, men eventuelt erstattet 6-nitro-2,2-dimetyl-3-aminometyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran med en passende forbindelse med formel (15) eller formel (IA), fremstilt f.eks. som vist i Fremstilling 17 eller i Eksempler 1 og 2, og fulgte prosedyren ifølge Eksempel 4A ovenfor, ble de følgende forbindelser med formel (I) fremstilt: 6-nitro-2,2-dimety1-3-(N-mety1tri fluoracetamido-metyl)-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 178°C,
6-cyano-2,2-dimetyl-3-(trifluoracetamido)-metyl-4-(2-okso-1, 2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 190°C og
6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(trifluoracetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 168°C.
EKSEMPEL 5
Fremstilling av forbindelser med formel ( I) hvor Rj er hydroksy og Ri er CORli, hvor Rii er lavere alkyl eller fluor- lavere-alkvl.
A. Fremstilling av formel ( I) hvor Rj er trifluormetyl, R i og Ri er metyl. Ri og Rj er hydrogen. Ri er 2- okso- l, 2-dihydropyridin- 1- yl, Rj er hydroksy og Ri er CORli, hvor Rii er trifluormetyl.
En oppløsning av 0,33 g (0,9 mmol) 6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(hydroksyamino)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran i 9 ml diklormetan ble kjølt til 0°C og behandlet med 0,12 ml (0,9 mmol) trietylamin og 0,12 ml (0,9 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 2,5 timer. Vann ble tilsatt, og det organiske sjikt ble fraskilt, vasket med vann og tørket og deretter inndampet, hvorved et urent produkt ble oppnådd. Ved kromatografering på silikagel under eluering med diklormetan/metanol i forholdet 95/5 ble det oppnådd en olje som ved krystallisering fra eter gav 0,21 g 6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksytrifluor-acetamido ) -metyl-4- ( 2-okso-l , 2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-
benzopyran. Smeltepunkt 208°C.
B. Fremstilling av formel ( I) hvor Rj er nitro, Rj ogR<2>er metvl. Ri og Rj er hydrogen. Ri er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- l- yl, Ri er hydroksy og R?_ er CORli, hvor Rii er metvl.
Ved at man gikk frem på tilsvarende måte, men erstattet 6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(hydroksyamino)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran med 6-nitro-analogen og erstattet trifluoreddiksyreanhydridet med eddiksyreanhydrid, og fulgte prosedyren ifølge Eksempel 5A ovenfor, ble den følgende forbindelse med formel (I) fremstilt: 6-nitro-2,2-dimetyl-3- (N-hydroksyacetamido) -metyl) -4-(2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran. Smeltepunkt 245°C.
EKSEMPEL 6
Alternativ fremstilling av forbindelser med formel ( I) hvor R<8>er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy og Rj er CORli, hvor Ril er lavere alkyl.
A. Fremstilling av formel ( I) hvor Rj er trifluormetyl.R i og Ri er metyl.Ri og Ri er hydrogen. Ri er 2- okso- l, 2-dihydropyridin- 1- yl, Rj er hydrogen og Rj er CORli, hvor Rjj er metyl.
Til en oppløsning av 0,68 g (1,82 mmol) 6-trifluormetyl-2, 2-dimetyl-3-aminometyl-4-( 2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran og 0,3 ml (2,18 mmol) trietylamin i 18 ml diklormetan ble det tilsatt 0,15 ml (2,18 mmol) acetylklorid ved romtemperatur. Oppløsningen ble omrørt i seks timer, hvoretter det ble tilsatt vann. Det organiske sjikt fraskilt, tørket og inndampet, hvorved det ble oppnådd et urent produkt som ble kromatografert på silikagel. Ved eluering med diklormetan/metanol i mengdeforholdet 95/5 ble det oppnådd et produkt som ved krystallisering fra eter gav 0,3 g 6-trifluormetyl-2 ,2-dimetyl-3-(acetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l -benzopyran. Smeltepunkt 174°C.
B. Fremstilling av formel ( I) hvor Rj og Ri er metvl. Ri og Rj er hydrogen. Ri er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- 1- yl. Ri er hydrogen. Ri er CORli, hvor Rii er metvl, og Ri varierer.
Ved at man gikk frem på tilsvarende måte, men
erstattet 6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-aminometyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran med en passende forbindelse med formel (15) og fulgte prosedyren ifølge Eksempel 6A ovenfor, ble de følgende forbindelser med formel (I) fremstilt: 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(acetamido)-metyl)-4-(2-okso-1, 2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 218°C,
6-nitro-2, 2-dimetyl-3- (propanamido) -metyl) -4- (2-okso-1, 2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 175°C,
6-nitro-2,2-dimetyl-3-(isobutanamido)-metyl) -4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 180°C og
6-cyano-2,2-dimetyl-3-(acetamido)-metyl-4-(2-okso-1, 2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 160°C.
EKSEMPEL 7
Alternativ fremstilling av forbindelser med formel ( I) hvor Ri er hydroksy og Rj er CORli, hvor Rjj er lavere alkyl.
A. Fremstilling av formel ( I) hvor Rj er trifluormetyl, R i og Ri er metvl. Ri og Rj er hydrogen. Ri er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- l- yl, Ri er hydroksy og Ri er CORli, hvor R<ii>er metyl.
En oppløsning av 0,48 g (1,31 mmol) 6-trifluormetyl-2, 2-dimetyl-3-(hydroksyamino) -metyl-4- (2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran i 13 ml diklormetan ble kjølt til 0°C og behandlet med 0,18 (1,31 mmol) trietylamin og 0,1 ml (1,31 mmol) acetylklorid, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 45 minutter. Vann ble tilsatt, og det organiske sjikt ble fraskilt, vasket med vann og tørket. Ved inndampning ble det oppnådd et urent produkt. Ved kromatografering på silikagel under eluering med diklormetan/metanol (95/5) ble det oppnådd en olje som ved krystallisering fra eter gav 0,24 g 6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran. Smeltepunkt 188°C.
B. Fremstilling av formel ( I) hvor Rj og Rj er metvl.Ri og Rj er hydrogen. Ri er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- l- yl. Rj er hydroksy.Ri er CORli, hvor Ril er alkyl, og Ri varierer.
Ved at man gikk frem på tilsvarende måte, men erstattet 6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(hydroksyamino)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran med en passende forbindelse med formel (IA), fremstilt f.eks. som vist i Eksempler 1 og 2, og eventuelt erstattet acetylklorid med det passende syrehalogenid med formel R<12>C0C1, hvor R<12>er lavere alkyl, og fulgte prosedyren ifølge Eksempel 7A ovenfor, ble de følgende forbindelser med formel (I) fremstilt: 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-
( 2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 245°C,
6-cyano-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-( 2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 220°C,
6-pentafluoretyl-2,2-dimety1-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 152°C,
6-brom-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-1-benzopyran, smp. 218°C,
6-klor-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-( 2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 191°C,
2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-1, 2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, smp. 184°C og
6-brom-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksypropionamido)-metyl-4- (2-okso-1,2-dihydropyridin-1-y1)-2H-1-benzopyran, smp. 218°C.
EKSEMPEL 8
Fremstilling av forbindelser med formel ( I) hvor Rj er C02Rii. A. Fremstilling av formel ( I) hvor Rj er nitro, Rj og Rj er metvl.Ri og Rj er hydrogen, Rj er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- l- yl. Ri er hydrogen og Rj er C02Ri i. hvor Rii er metyl.
Til en oppløsning av 0,53 g (1,53 mmol) 6-nitro-2,2-dimetyl-3-aminometyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran og 0,25 ml (1,80 mmol) trietylamin i 10 ml diklormetan ved romtemperatur ble det tilsatt 0,14 ml (1,80 mmol) metylklorformiat. Oppløsningen ble omrørt i to timer, hvoretter- det ble tilsatt vann. Det organiske sjikt ble fraskilt, tørket og inndampet, hvorved det ble oppnådd et urent produkt som ble krystallisert fra eter. Det krystallinske stoff ble så renset ved kromatografering på silikagel under eluering med aceton/diklormetan (20/80), hvorved det ble oppnådd 0,33 g 6-nitro-2, 2-dimetyl-3- (metoksykarbonylamino) -metyl-4- (2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran. Smeltepunkt 199°C.
B. Fremstilling av formel ( I) hvor Ri og Rj er metvl.Ri og Rj er hydrogen, Rj er brom, Rj er hydroksy, R?_ er C02 Ril og Ril er metvl.
Ved at man gikk frem på tilsvarende måte, men eventuelt erstattet 6-nitro-2, 2-dimetyl-3-aminometyl-4-( 2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran med en passende forbindelse med formel (IA), fremstilt som vist i Eksempel 2, og fulgte prosedyren ifølge Eksempel 8A ovenfor, ble den følgende forbindelse med formel (I) fremstilt: 6 -brom- 2,2 -dimetyl -3 - (metoksykarbonylamino) -metyl - 4 -
(2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran. Smeltepunkt 229°C.
EKSEMPEL 9
Fremstilling av forbindelser med formel ( I) hvor R?_ er CONHRli. A. Fremstilling av formel ( I) hvor Ri er nitro.Ri og Ri er metvl.Ri og Rj er hydrogen, Rj er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- l- yl, Rj er hydrogen og Ri er CONHRli, hvor Rii er etyl.
En oppløsning av 0,5 g (1,53 mmol) 6-nitro-2,2-dimetyl-3-aminometyl-4-( 2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran i 10 ml diklormetan ble omrørt med 0,12 ml (1,53 mmol) etylisocyanat ved romtemperatur i to timer. Vann ble tilsatt og den organiske fase ble fraskilt, tørket og inndampet, hvorved det ble oppnådd et urent produkt som ved kromatografering på silikagel under eluering med diklormetan/- metanol (95/5) gav 0,34 g 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(N' -etyl-ureido)-metyl-4-(2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran. Smeltepunkt 197°C.
B. Fremstilling av formel ( I) hvor Ri er brom. Ri ogR<2>er metvl.Ri og Rj er hydrogen, Rj er 2- okso- l, 2- dihydro-pvridin- l- yl), Rj er hydroksy og Ri er CONHRli, hvor Rii er hydrogen.
Til en oppløsning av 0,300 g (0,0795 mol) 6-brom-2,2-dimetyl-3-(hydroksyamino)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran i tetrahydrofuran ble det dryppet 0,22 ml (0,18 g; 0,0016 mol) trimetylsilylisocyanat ved romtemperatur og under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Vann og diklormetan ble tilsatt. Det organiske sjikt ble fraskilt, tørket og inndampet, hvorved det ble oppnådd et urent produkt som ble kromatografert på silikagel under eluering med diklormetan/metanol (90/10), hvorved det ble oppnådd 0,24 g 6-brom-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksy-ureido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran. Utbytte = 72%. Smeltepunkt 216°C.
EKSEMPEL 10
Fremstilling av forbindelser med formel ( I) hvor Rj er CSNHRli. A. Fremstilling av formel ( I) hvor Ri er nitro.Ri og Ri er metyl.Ri og Ri er hydrogen. Ri er 2- okso- l, 2- dihydro-pvridin- l- yl. Ri er hydrogen og Ri er CSNHRli, hvor Rii er metvl.
En oppløsning av 0,5 g (1,53 mmol) 6-nitro-2,2-dimetyl-3-aminometyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran i 10 ml diklormetan og 0,11 g (1,5 mmol) metylisotiocyanat ble omrørt ved romtemperatur i 26 timer. Oppløs-ningsmidlet ble avdampet, og residuet ble vasket med dietyleter, hvorved det ble oppnådd 0,34 g 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(N'-metyltioureido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-1-benzopyran. Smeltepunkt 225°C.
B. Fremstilling av formel ( I) hvor Rj er brom, Rj og Rj er metyl.Ri og Ri er hydrogen. Ri er 2- okso- l, 2- dihydro-pvridin- l- yl, Rj er hydroksy og Ri er CSNHRli, hvor Rii er hydrogen.
Til en oppløsning av 6-brom-2,2-dimetyl-3-(hydroksy-amino )-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran i tetrahydrofuran ble det dryppet trimetylsilylisotiocyanat ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i to timer. Vann ble tilsatt, og den organiske fase ble fraskilt, tørket og inndampet. Residuet ble triturert med dietyleter, hvorved det ble oppnådd 0,18 g 6-brom-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksytioureido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl ) -2H-1 -benzopyran. Smeltepunkt 219°C.
EKSEMPEL 11
Fremstilling av forbindelser med formel ( I) hvor R?_ er SQ2Ril. A. Fremstilling av formel ( I) hvor Ri er nitro, Rj og Ri er metvl, Rj og Rj er hydrogen. Ri er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- l- yl, Rj er hydrogen og Ri er S0;Rj j, hvor Rii er metvl.
Til en oppløsning av 0,43 g (1,31 mmol) 6-nitro-2,2-dimetyl-3-aminometyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran og 0,22 ml (1,58 mmol) trietylamin i 15 ml diklormetan ble det tilsatt 0,12 ml (1,55 mmol) metansulfonylklorid. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i fire timer, hvoretter det ble tilsatt vann. Den organiske fase ble fraskilt og inndampet under redusert trykk. Residuet ble vasket med dietyleter, hvorved det ble oppnådd 0,3 g 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(metansulfonamino)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-1-benzopyran. Smeltepunkt 195°C.
EKSEMPEL 12
Alternativ fremstilling av forbindelser med formel ( I) hvor Ri er C0?Rj j, CONRiiRi i eller CORli.
A. Fremstilling av formel ( I) hvor Rj er nitro, Rj og Rj er metyl, og Rj og Rj er hydrogen. Ri er 2- okso- l, 2- dihydropyridin- l- vl. Ri er hydrogen og Rj er CORli, hvor Rii er trifluormetyl.
En oppløsning av 0,5 g (1,13 mmol) 6-nitro-2,2-dimetyl-3-hydroksy-3,4-dihydro-3-(trifluoracetamido)-metyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran i 20 ml tetrahydrofuran inneholdende 0,34 g 80% (1,13 mol) natriumhydrid ble kokt med tilbakeløpskjøling i én time. Vann og etylacetat ble tilsatt til den kjølte oppløsning, og den organiske fase ble fraskilt og inndampet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med diklormetan/aceton (95/5), hvorved det ble oppnådd 0,13 g 6-nitro-2, 2-dimetyl-3-(trifluoracetamido)-metyl-4- (2-okso-l,2-dihydro-
pyridin-1-yl)-2H-l-benzopyran. Smeltepunkt 189°C.
EKSEMPEL 13
Fremstilling av forbindelser med formel ( I) hvor Ri er ( 2- okso-pvrrolidin- l- yl, eller ( l- oksoisoindolin- 2- yl) og Rj er C02Ril. CONRilRi2 eller CORli.
A. Fremstilling av formel ( I) hvor Ri er nitro.Rj og Rj er metvl. og Ri og Ri er hydrogen. Rj er 2- oksopyrrolidin- l- yl.R<8>er hydrogen og Rj er CORli.hvor Ril er metyl.
En oppløsning inneholdende 0,5 g (1,72 mmol) 6-nitro-3-acetamidometyl-3,4-dihydro-3,4-epoksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran, 0,3 g (3,48 2-pyrrolidinon og 0,1 ml "Triton B"
(40% i etanol) i 10 ml dioksan ble oppvarmet ved 50°C i 18 timer. Vann og etylacetat ble tilsatt, og den organiske fase ble fraskilt og inndampet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med diklormetan/- metanol (95/5), hvorved det ble oppnådd et urent produkt som ved triturering med dietyleter gav 0,14 g 6-nitro-2,2-dimetyl-3-acetamidometyl-4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)-2H-1-benzopyran. Smeltepunkt 205°C.
B. Fremstilling av formel ( I) hvor Ri er nitro. i og Rj er metyl, Rj og Rj er hydrogen. Ri er l- okso- isoindolin- 2- vl. Ri er hydrogen og Rj er CORli. hvor Rii er metyl.
Ved at man gikk frem på tilsvarende måte, men erstattet 2-pyrrolidinon med 1-oksoindol, og fulgte prosedyren ifølge Eksempel 13A ovenfor, ble den følgende forbindelse med formel (I) fremstilt: 6-nitro-2,2-dimetyl-3-acetamidometyl-4-(1-oksoisoindolin-2-yl)-2H-1-benzopyran. Smeltepunkt 220°C.
EKSEMPEL 14
Overføring av forbindelser med formel ( I) til et salt.
A. En oppløsning av 0,44 g (1,18 mmol) 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(2-hydroksyetylamino)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl ) -2H-1 -benzopyran, i dietyleter ble behandlet med et overskudd av etanolisk saltsyre (2M), og den resulterende utfeining ble frafiltrert, hvorved det ble oppnådd 0,36 g 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(2-hydroksyetylamino)-metyl-4-(2-okso-l,2- dihydropyridin-1-yl)-2H-l-benzopyran-hydroklorid. Smeltepunkt 225°C.
B. Ved at man går frem på tilsvarende måte, men erstatter 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(2-hydroksyetylamino)-metyl-4-( 2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran med den frie base av andre forbindelser med formel (I), fåes de tilsvarende hydrokloridsalter.
EKSEMPEL 15
Dette eksempel illustrerer fremstilling av represen-tative farmasøytiske preparater for oral administrering, inneholdende en forbindelse med formel (I) eller et for farmasøyt-iske formål aksepterbart salt derav, f.eks. 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(acetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl) - 2H-1-benzopyran:
De ovenstående bestanddeler blandes og innføres i harde gelatinkapsler inneholdende 100 mg, hvilket omtrent svarer til en total daglig dose.
De ovenstående bestanddeler, med unntak av magnesiumstearatet, føres sammen og granuleres under anvendelse av vann som granuleringsvæske. Preparatet blir så tørket, blandet med magnesiumstearatet og formet til tabletter i en egnet tablett-fremstillingsmaskin.
Forbindelsen med formel (I) oppløses i propylenglykol, polyetylenglykol 400 og polysorbat 80. En tilstrekkelig mengde vann tilsettes deretter under omrøring, slik at det fåes 100 ml av oppløsningen, som filtreres og helles på flasker.
De ovenstående bestanddeler smeltes, blandes og fylles i myke, elastiske kapsler.
EKSEMPEL 16
Dette eksempel illustrerer fremstillingen av et representativt farmasøytisk preparat for parenteral administrering, inneholdende en forbindelse med formel (I) eller et for farmasøytiske formål aksepterbart salt derav, f.eks. 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran:
Forbindelsen med formel (I), f.eks. 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran, oppløses i propylenglykol,
polyetylenglykol 400 og polysorbat 80. En tilstrekkelig mengde 0,9% saltoppløsning tilsettes deretter under omrøring, slik at det fåes 100 ml av i.v.-oppløsningen, som filtreres gjennom et 0,2 um membranfilter og pakkes under sterile betingelser.
EKSEMPEL 17
Dette eksempel illustrerer fremstillingen av et representativt farmasøytisk preparat i stikkpilleform, inneholdende en forbindelse med formel (I) eller et for farmasøyt-isk formål akseptabelt salt derav, f.eks. 6-cyano-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyr an:
Bestanddelene smeltes sammen og blandes på et damp-bad, hvoretter blandingen helles i former svarende til 2,5 g totalvekt.
EKSEMPEL 18
Dette eksempel illustrerer fremstillingen av et representativt farmasøytisk preparat for innblåsing, inneholdende en forbindelse med formel (I) eller et for farmasøytiske formål akseptabelt salt derav, f.eks. 6-pentafluor-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-1-y1)-2H-1-benzopyran:
Bestanddelene males, blandes og pakkes i en innblås-ningsinnretning utstyrt med en doseringspumpe.
EKSEMPEL 19
Dette eksempel illustrerer fremstillingen av et representativt farmasøytisk preparat i form av en tåke, inneholdende en forbindelse med formel (I) eller et for farmasøyt-iske formål aksepterbart salt derav, f.eks. 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(formamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-1-benzopyran:
vann. Preparatet pakkes deretter i en tåkedannende innretning utstyrt med en doseringspumpe.
EKSEMPEL 20
Dette eksempel illustrerer fremstillingen av et representativt farmasøytisk preparat i aerosolform, inneholdende en forbindelse med formel (I) eller et for farmasøyt-iske formål akseptabelt salt derav, f.eks. 6-trifluormetyl-2, 2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-di-hydropyri din-l-yl)-2H-l-benzopyran:
Forbindelsen med formel (I) dispergeres i oljesyre og drivmidlene. Den resulterende blanding innføres deretter i en aerosolbeholder utstyrt med en utmålingsventil.
EKSEMPEL 21
Dette eksempel illustrerer fremstillingen av et representativt farmasøytisk preparat for topisk administrering i øynene, inneholdende en forbindelse med formel (I) eller et for farmasøytiske formål akseptabelt salt derav, f.eks. 6-cyano-2, 2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran:
Benzalkoniumkloridet, polyetylenglykolen 400, P04H2Na og P04HNa2oppløses i 0,9% saltoppløsning. Forbindelsen med formel (I), f.eks. 6-cyano-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido )-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran tilsettes til oppløsningen. Oppløsningen nøytraliseres ved tilsetning av en vandig oppløsning av natriumhydroksid, slik at det oppnås en isotonisk pH. Oppløsningen filtreres gjennom et 0,2 pm membranfilter og pakkes under sterile betingelser. Til slutt fylles preparatet i egnede beholdere for utporsjonering og behandles i autoklav ved 120°C.
EKSEMPEL 22
Bestemmelse av den avspennende virkning på glatte muskler
(Forsøk utført in vitro)
Forbindelsenes egenskaper med hensyn til å virke avspennende på de glatte muskler ble undersøkt in vitro under anvendelse av vaskulære preparater som på forhånd var blitt sammentrukket med et egnet spasmogen, på følgende måte: A. Aorta-årer ble raskt fjernet fra rotter som var blitt avlivet ved et slag til hodet. Vevet ble befridd for bindevev og skåret opp i ringer etter fjerning av endotel ved forsiktig gnidning med pinsett. Disse strimler ble så badet i Krebs fysiologisk oppløsning ved 37°C og gasset med en blanding av 95% oksygen og 5% karbondioksid under et strekk på 2 g. Vedvarende sammentrekninger ble fremkalt med kaliumklorid (20 mM endelig badkonsentrasjon). Sammentrekningsspenningen i muskel-strimlene ble registrert isometrisk. Testforbindelser ble til-ført i kumulativt økende konsentrasjoner (10"10-10"15M)i vann eller i vann med 2-3 dråper "Tween 80" eller 1% alkohol. Den maksimale reduksjon i den kaliumkloridfrembragte spenning ble
sammenlignet for hver benyttet konsentrasjon av testforbindelsene. Resultatene for forbindelsene med formel (I) ved dette forsøk er uttrykt ved deres pIC50-verdier (pIC50= den negative Log10[M] for forbindelsen som gir 50% inhibering av sammentrek-ning frembragt med KC1, idet M er konsentrasjonen av testforbindelsen. Resultatene er sammenfattet i den følgende tabell:
Forbindelse 1: 6-brom-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-1-benzopyran,
Forbindelse 2: 6-klor-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-1-benzopyran,
Forbindelse 3: 6-brom-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksypropion-amido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l -benzopyran,
Forbindelse 4: 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-1-benzopyran,
Forbindelse 5: 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(acetamido)-metyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran,
Forbindelse 6: 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(formamido)-metyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran,
Forbindelse 7: 6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido )-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran,
Forbindelse 8: 6-pentafluoretyl-2, 2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido ) -metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran.
Forbindelsene med formel (I) oppviste positive glatt-muskel-avspennende egenskaper ved dette forsøk.
B. I et tilsvarende forsøk virket forbindelser med formel (I) ikke avspennende på aortaringer fra rotter som var blitt bragt til å trekke seg sammen med kaliumklorid (40 mM). De oppnådde resultater samsvarte med en fysiologisk mekanisme som innebærer kaliumkanalaktivering.
EKSEMPEL 23
Interaksjon med kaliumkanalantaqonisten glibenklamid
Aortaringer som var frie for funksjonelt endotel, og som var tatt fra Sprague-Dawley hannrotter (250-300 g) ble opphengt under et hvilestrekk på 2 g i en Krebs bikarbonatopp-løsning som ble holdt ved 37°C og ble gasset med 95% 02og 5% C02under anvendelse av en modifisert versjon av metodene beskrevet i J. Pharm. Exp. Ther. (1989), vol. 248, sider 1261-1268. Preparater ble bragt til å trekke seg sammen ved at konsentrasjonen av K<+->ioner i badmediet ble øket til 20 mM gjennom tilsetning av kaliumklorid. Da sammentrekningsresponsen var stabil, ble kaliumkanalantagonisten, glibenklamid, eller den relevante bærer (kontroll) tilsatt til badmediet og strekket registrert i de følgende 30 minutter. Etter denne inkuberings-periode ble testforbindelsene med formel (I) tilsatt i økende kumulative konsentrasjoner for å oppnå konsentrasjon-avspen-ningskurver, idet hver suksessive konsentrasjon nådde et til-synelatende maksimum før tilsetning for oppnåelse av de neste konsentrasjoner. Separate grupper å 4-6 preparater ble benyttet for hver behandling.
Den konsentrasjon av forbindelsen som var nødvendig for å frembringe en avspenningsrespons ekvivalent med 50% av den maksimale, dvs. pIC50(hvor 100% tilsvarer tilbakevending til grunnlinjen før sammentrekningen) i nærvær eller fravær av glibenklamid og konsentrasjonsforholdet (CR) ble beregnet. De antagonistiske affinitetskonstanter (pKB) for forskjellige konsentrasjoner av glibenklamid ble beregnet etter metoden beskrevet av R.F. Furchgott i "The Classification of Adrenoceptors (adrenergic receptors). An evaluation from the standpoint of receptor theory", Handbook of Experimental Pharmacology (1972), vol. 33, sider 282-335.
Beregningen av pKBfor glibenklamid ved anvendelse av 6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran som avspen-ningsmiddel gav pKB= 7,63.
Forbindelsene med formel (I) oppviste glatt-muskel-avspennende egenskaper som ble antagonisert av glibenklamid da de ble testet ved dette forsøk, og de har derfor kaliumkanalaktiverende egenskaper.
EKSEMPEL 24
Bestemmelse av den antihypertensive aktivitet
(Forsøk utført in vivo)
De antihypertensive virkninger av forbindelsene med formel (I) ble undersøkt i spontant hypertensive rotter (Iffa Credo, 18-20 uker gamle). Rottene ble bedøvet med pentobarbital (50 mg/kg i.p.), og et kateter ble satt inn i den utgående aorta via en lårarterie. Kateteret ble gjort tilgjen-gelig utenfra bak nakken og ble forseglet med en stift. Etter det kirurgiske inngrep ble rottene holdt i hvert sitt bur, og det pulserende blodtrykk i aorta ble målt direkte 1-3 dager senere i grupper å 4-8 dyr som var ved bevissthet, under anvendelse av en Statham P50 trykktransduktor koplet til en Gould S8000 kurveskriver. Hjerteraten ble bestemt ved at puls-trykket ble benyttet til å aktivere en hjerteratemåler. Rotter med et midlere blodtrykk høyere enn 145 mmHg ble ansett å være hypertensive.
Testforbindelsene ble suspendert i 2% "Tween 80"-bærer for oral administrering. En kontrollgruppe ble gitt bærer alene (0,5 ml/kg p.o.). Kardiovaskulære parametere ble registrert ved 15, 30, 45 og 60 minutter og deretter med én times mellomrom de første syv timer og deretter 24 timer etter at dosen var blitt gitt. De maksimale endringer i det systo-liske, diastoliske og midlere blodtrykk ble målt og likeledes endringer i hjerteraten. Det ble foretatt beregninger av de prosentvise endringer i blodtrykket og hjerteraten i forhold til startverdiene og de med bærer behandlede kontrollrotter. Varigheten av den antihypertensive virkning ble beregnet som den tid hvorunder blodtrykkverdien forble vesentlig lavere enn for den med bærer behandlede gruppe. Testresultatene som ble oppnådd med testforbindelsen gitt oralt i en dose av 300 ug/kg er sammenfattet i den følgende tabell:
Forbindelse 1: 6-brom-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yl)-2H-1-benzopyran,
Forbindelse 2: 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-1-benzopyran,
Forbindelse 3: 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(acetamido)-metyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran.
Forbindelsene med formel (I) oppviste positiv anti-hypertensiv aktivitet ved denne undersøkelse.
EKSEMPEL 25
Histaminfrembraqte bronkiekramper i bedøvede marsvin
(Forsøk utført in vivo)
Forsøkene ble utført på trefargede hannmarsvin som veide 330-450 g (Cob lab.) ved bruk av en modifisert metode ifølge Dixon og Brodie (1). Dyrene ble bedøvet med etyl-karbamat (1-2 g/kg i.p. i to separate injeksjoner). Dyrene ble gitt gallamin (1 mg/kg i.v.) for å hindre skjelettmuskelsam-mentrekninger. En luftrørskanyle ble innsatt og koplet til en liten dyreventilator (Harvard-pumpe) for å holde dyrene under kunstig åndedrett. Pumpen ble innstilt på en konstant strøm-ningshastighet og en konstant frekvens (1 mm/100 g; 80 slag/min). Variasjonene i luftveistrykket (lik luftveismot- standen ved konstant strømning) ble overvåket med en elektro-magnetisk trykktransduktor (Gould, Frankrike) innsatt i en shunt-ledning i ventilasjonskretsløpet og forbundet via en forsterker med en potentiometrisk skriver (Gould). Bolus-doser med histamin (10 ug/kg) ble injisert i separate grupper av dyr via en halsvene med innsatt kateter med fem minutters mellomrom, inntil gjentagbare økninger i luftveistrykket fant sted. Forbindelsene som skulle testes ble så administrert enten: - intravenøst i bare én dosemengde, mens agonist-utfordringene ble gjentatt med fem minutters mellomrom i 30 minutter, begynnende ett minutt etter behandlingen, - eller direkte inn i luftveiene i form av en aerosol.
Etter en serie histamintester ble ventilasjons-systemet koplet direkte til en medisinsk forstøvningsanordning (Devilbiss Pulmo-aid) inneholdende en oppløsning av testforbindelsen. Dyrene ble således gitt en aerosol av oppløsningen (midlere partikkelstørrelse 0,6 um) direkte inn i luftveiene, i et tidsrom av 1-5 minutter.
Agonistutfordringen (med histamin) ble så gjentatt med fem minutters mellomrom i 30 minutter, begynnende ett minutt etter behandlingen.
Mengden av forbindelse som ble gitt dyrene, uttrykkes som en gitt konsentrasjon av oppløsning forstøvet i en gitt tid (nemlig 125 ug/ml i fem minutter).
Inhiberingen av bronkiekrampene som forbindelsene avstedkom, ble vurdert ut fra det midlere oppblåsningstrykk for de tre histaminutfordringer forut for injiseringen av forbindelsen eller forstøvningen og det deretter oppnådde oppblåsningstrykk .
Ved den foreliggende prosedyre var mengden av testforbindelsene som ble gitt dyrene 250 ug/ml forstøvet i løpet av fem minutter. Resultatene er sammenfattet i den følgende tabell.
Forbindelse Inhibering av histaminfrembragt bronkiekonstriksj on
Toppvirkning (% endring)
1 -46,0 13,3 2 - 43,9 7,0
Forbindelsene med formel (I) oppviste bronkieutvidende aktivitet ved dette forsøk.
EKSEMPEL 26
Intraokulært trykk hos kaniner
(Forsøk utført in vivo)
Disse undersøkelser ble utført ved bruk av unge New Zealand albino-kaniner (2,0-3,0 kg) i henhold til metoden beskrevet av L. David Waterbury i Investigative Ophtalmology and Visual Science (1990), vol. 31, sider 2560-2567. Kaninene skulle ikke tidligere ha mottatt topiske legemidler av noen art. det intraokulære trykk (IOP) måles med et pneumotonometer (Digilab, Bio-Rad) kalibrert ved begynnelsen og ved avslut-ningen av hver undersøkelse med en Digilab kalibrator utstyrt med en membranføler. Før undersøkelsene ble kaninene akklima-tisert til undersøkelsesbetingelsene ved at de ble tatt ut av burene sine og underkastet ikke-registrerte målinger etter topisk administrering av det hornhinnebedøvende proparakain-monohydroklorid (Allergan, Irvine). Kaninene ble så tilfeldig inndelt i behandlingsgrupper å syv dyr. Under innledende tono-metriavlesninger ble kaniner med en større differanse enn 3 mmHg IOP mellom øynene utelatt fra undersøkelsen. iOP-grunn-verdien for de benyttede dyr var i området 19-25 mmHg. Forbindelsene administreres (50 ul) til ett øye, og et like stort volum bærer administreres til det motstående øye, som tjener som kontroll. En ytterligere gruppe dyr gis bærer i begge øyne. Virkningen av forbindelsene med formel (I) sammenlignes med både virkningene på det intraokulære trykk hos kaninene behandlet med bærer og med virkningene på det intraokulære trykk hos dyrene til hvilke bærer ble gitt i det motstående øye. Denne andre parameter muliggjør vurdering av de potensi- elle systemiske virkninger. IOP-målingene ble foretatt ett minutt før administreringen av forbindelsen og med mellomrom 1-8 timer deretter.
I samtlige undersøkelser ble irritasjon av øynene, definert ved nedfelling av øyelokket og hyperemi registrert. Dose-respons-kurver tegnes for hver syntetisk forbindelse. Variansanalyse foretas for å påvise signifikante virkninger av behandlingen. På hvert tidspunkt sammenlignes parvise data mellom IOP-trykkvirkningen i øynene behandlet med forbindelse og de motstående øyne behandlet med bærer. I tillegg ble IOP for øynene behandlet med bærer i kontrollgruppen sammenlignet med de behandlede øyne. All statistikk ble analysert under anvendelse av generelle lineære modeller.
Forbindelsene med formel (I) frembragte en nedsett-ende virkning på det intraokulære trykk ved denne under-søkelse, og de oppviser derved antiglaukoma-egenskaper.
EKSEMPEL 27
Rottemodell for perifer vaskulær iskemi
(Forsøk utført in vivo)
Dette forsøk utføres på Sprague-Dawley-rotter av vekt 140-150 g. Rottene bedøves med pentobarbital (50 mg/kg i.p.), og en silketråd bindes rundt den venstre lårarterie ved den omgivende bekkenarterie ved bruk av en modifikasjon av metodene ifølge Angersbach og Nicholson beskrevet i Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol (1988), vol. 337, sider 341-346. Dyrene tillates å komme seg igjen i seks uker, i løpet av hvilken tid kollaterale blodkar utvikles i det ombundne ben. Seks uker etter avsnøringen bedøves dyrene på ny med pentobarbital (55 mg/kg i.p.), idet bedøvelsen opprettholdes gjennom tilsetning av pentobarbital (1 mg/kg/h i.v.), og dyrenes temperatur holdes konstant på 37°C. Et arteriekateter innsettes i en halspulsåre for å måle blodtrykket og hjerteraten, og et andre kateter innsettes i en halsvene for injeksjon av legemiddel. Huden fjernes fra den indre overflate av venstre og høyre bakfot, og laserdopplerprober (Moor Instruments) an-bringes på den innvendige side av høyre og venstre gastro-cnemiusmuskel for å overvåke strømningen av røde blodlegemer i de lokale skjelettmuskler.
Forbindelser med formel (I) som gis i.v. ved infusjon i denne modell frembringer en progressiv økning av strømningen i den ombundne fot.
EKSEMPEL 28
Bestemmelse av den 5- lipoksyqenaseinhiberende aktivitet
(Forsøk utført in vitro)
Dette forsøk ble utført på humant helblod.
En blanding av friskt uttatt heparinisert blod (1 ml) og en oppløsning av testprøven i 2 pl dimetylsulfoksid (0,01-100 pg testprøve pr. ml) ble tilberedt. Blandingen ble for-håndsinkubert ved 37°C i 15 minutter. Kalsiumionofor A23187 (2 pl, 25 mM) ble tilsatt for å starte reaksjonen. Etter inkube-ring ved 37°C i 30 minutter ble plasma fraskilt og analysert med hensyn på leukotrien B4(LTB4) ved radioimmunologisk analyse, idet resultatene ble sammenlignet med dimetyl-sulfoksidbærerkontrollen. Samtlige forsøk ble utført to ganger.
En forbindelse med formel (I), 6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran ble testet i henhold til denne prosedyre og gav pIC50= 4,3 (pIC50= negativ Log10[M]; idet [M] er konsentrasjonen av forbindelsen som forårsaket 50% inhibering av den A23187-frembragte stimulering av LTB4).
Forbindelsene med formel (I) oppviste 5-lipoksygenaseinhiberende aktivitet ved denne undersøkelse.
EKSEMPEL 29
Toksisitet
28 dagers oral administrering av en forbindelse med formel (I), 6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido) -metyl-4- ( 2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yl )-2H-l-benzopyran, til rotter (0,1-1,0 mg/kg) førte til ikke til behand-lingsrelaterte dødsfall. Ingen kliniske indikasjoner eller patologi var åpenbare ved bruk av ikke-hemodynamiske doser. Ved bruk av hypotensive doser viste det seg virkninger som var sekundære til reflekstakykardi og innbefattet (i de høyeste doser) hjertepatologi som er typisk for legemidler med denne type farmakologisk profil.
Claims (24)
1. Benzopyranderivat,
karakterisert vedat det har den generelle formel:
hvor:
R<1>ogR<2>uavhengig av hverandre er lavere alkyl eller sammen
med karbonatomet til hvilket de er bundet, danner cykloalkyl med 3-8 karbonatomer,
R<3>er hydrogen, halogen, fluor-lavere-alkyl, cyano eller nitro,
R<4>er
R<5>ogR<6>er hydrogen, og
R7 er -NR<8>R<9>, hvor:R<8>er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy,
hydroksy eller hydroksy-lavere-alkyl, ogR<9>er hydrogen, lavere alkyl, hydroksy-lavere-
alkyl, -S02R<10>, -C02R<10>, -C(0)NR1:lR12, -C(S)NR11R12 eller -C(0)R<12>,
hvor: R<10>er lavere alkyl, R<11>er hydrogen, ogR<12>er hydrogen, lavere alkyl eller fluor-
lavere-alkyl,
med det forbehold at R<8>og R<9>ikke begge kan være hydrogen,
og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert vedat R<1>og R<2>begge er metyl,
og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.
3. Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat R<8>er hydrogen, hydroksy eller lavere alkoksy og R<9>er hydrogen, lavere alkyl eller -C(0)R<12>, der R<12>er som angitt i krav 1, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.
4. Forbindelse ifølge krav 3,karakterisert vedat R<8>er hydrogen ogR<9>er -C(0)R<12>, der R<12>er som angitt i krav 1, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.
5. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedatR<3>er nitro og R<12>er hydrogen, nemlig 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(formamido)-metyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, og for farma-søytiske formål akseptable salter derav.
6. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat R<3>er nitro og R<12>er metyl, nemlig 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(acetamido)-metyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, og for farma-søytiske formål akseptable salter derav.
7. Forbindelse ifølge krav 4karakterisert vedat R<3>er nitro og R<12>er trifluormetyl, nemlig 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(trifluoracetamido) -metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-1-benzopyran, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.
8. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat R<3>er trifluormetyl ogR<12>er hydrogen, nemlig 6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(formamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.
9. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat R3 er trifluormetyl og R<12>ermetyl, nemlig 6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(acetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.
10. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat R3 og R<12>begge er trifluormetyl, nemlig 6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(trifluoracetamido )-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.
11. Forbindelse ifølge krav 3,karakterisert vedat R<8>er hydroksy, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.
12. Forbindelse ifølge krav 11,karakterisert vedat R3 er nitro ogR<9>er hydrogen, nemlig 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(hydroksyamino)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.
13. Forbindelse ifølge krav 11,karakterisert vedat R<9>er -C(0)R12, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.
14. Forbindelse ifølge krav 13,karakterisert vedat R3 er nitro og R<12>er metyl, nemlig 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-( 2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.
15. Forbindelse ifølge krav 13,karakterisert vedat R3 er cyano og R<12>er metyl, nemlig 6-cyano-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.
16. Forbindelse ifølge krav 13,karakterisert vedat R3 er trifluormetyl ogR<12>er metyl, nemlig 6-trifluormetyl-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido )-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-1-y1)-2H-1-benzopyran, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.
17. Forbindelse ifølge krav 13,karakterisert vedat R3 er pentafluoretyl ogR<12>er metyl, nemlig 6-pentafluoretyl-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-1-benzopyran, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.
18. Forbindelse ifølge krav 13,karakterisert vedat R3 er halogen, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.
19. Forbindelse ifølge krav 18,karakterisert vedat R3 er brom og R<12>er metyl, nemlig 6-brom-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.
20. Forbindelse ifølge krav 18,karakterisert vedat R3 er klor og R<12>er metyl, nemlig 6-klor-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksyacetamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.
21. Forbindelse ifølge krav 18,karakterisert vedat R3 er brom og R<12>er etyl, nemlig 6-brom-2,2-dimetyl-3-(N-hydroksypropionamido)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.
22. Forbindelse ifølge krav 3,karakterisert vedat R<8>er lavere alkoksy og R<9>er hydrogen, og for farmasøytiske formål akseptable salter
derav.
23. Forbindelse ifølge krav 22,karakterisert vedat R<3>er nitro og R<8>er metoksy, nemlig 6-nitro-2,2-dimetyl-3-(metoksyamino)-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-l-benzopyran, og for farmasøytiske formål akseptable salter derav.
24. Farmasøytisk preparat,
karakterisert vedat det inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et for farmasøytiske formål akseptabelt salt derav, i blanding med én eller flere for farmasøytiske formål akseptable ikke-toksiske bærere.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/751,491 US5250547A (en) | 1991-08-29 | 1991-08-29 | Benzopyran derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO923382D0 NO923382D0 (no) | 1992-08-28 |
NO923382L NO923382L (no) | 1993-03-01 |
NO302233B1 true NO302233B1 (no) | 1998-02-09 |
Family
ID=25022219
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO923382A NO302233B1 (no) | 1991-08-29 | 1992-08-28 | Nye, terapeutisk virksomme benzopyranderivater |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5250547A (no) |
EP (1) | EP0529654A1 (no) |
JP (1) | JPH05213940A (no) |
KR (1) | KR100235165B1 (no) |
AU (1) | AU653245B2 (no) |
CA (1) | CA2077098A1 (no) |
FI (1) | FI923872A (no) |
HU (1) | HUT65384A (no) |
IL (1) | IL102980A (no) |
IT (1) | IT1256948B (no) |
MX (1) | MX9205003A (no) |
NO (1) | NO302233B1 (no) |
NZ (1) | NZ244123A (no) |
TW (1) | TW203611B (no) |
ZA (1) | ZA926549B (no) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2091172C (en) * | 1990-09-07 | 1997-05-20 | Adriano Afonso | Antiviral compounds and antihypertensive compounds |
CA2148220A1 (en) * | 1992-11-06 | 1994-05-26 | Kiyoshi Tamura | Method for producing composition for solid medicine |
GB9226302D0 (en) * | 1992-12-17 | 1993-02-10 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
US5482942A (en) * | 1994-06-28 | 1996-01-09 | American Home Products Corporation | (3,4-dioxocyclobuten-1-yl)chromene, indene, and dihydronaphthalenone derivatives as smooth muscle relaxants |
TW533073B (en) | 1997-03-03 | 2003-05-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Therapeutic agents for peripheral vascular disease |
US6034256A (en) * | 1997-04-21 | 2000-03-07 | G.D. Searle & Co. | Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation |
US6077850A (en) | 1997-04-21 | 2000-06-20 | G.D. Searle & Co. | Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation |
AU5198199A (en) | 1998-08-17 | 2000-03-06 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Preventives/remedies for glaucoma |
US20040198800A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-10-07 | Geoffrey Allan | Lipoxygenase inhibitors as hypolipidemic and anti-hypertensive agents |
US7470798B2 (en) | 2003-09-19 | 2008-12-30 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | 7,8-bicycloalkyl-chroman derivatives |
KR100602191B1 (ko) * | 2004-03-10 | 2006-07-19 | 한국화학연구원 | 5-라이폭시게네이즈 저해활성을 가지는2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-알킬아미노벤조피란 유도체 |
JP2008523145A (ja) | 2004-12-13 | 2008-07-03 | イーライ リリー アンド カンパニー | リポキシゲナーゼ阻害剤としてのスピロ誘導体 |
BRPI0520097A2 (pt) | 2005-02-25 | 2009-08-25 | Lilly Co Eli | composto ou estereoisÈmeros únicos, misturas de estereoisÈmeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo |
JP2006306791A (ja) * | 2005-04-28 | 2006-11-09 | Kanebo Cosmetics Inc | 養毛剤 |
KR100704009B1 (ko) * | 2005-08-30 | 2007-04-04 | 한국화학연구원 | 염증억제 활성을 가지는6-알킬아미노-2-메틸-2'-(n-메틸치환술폰아미도)메틸-2h-1-벤조피란 유도체 |
AU2010241567B2 (en) | 2009-04-29 | 2013-10-31 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising EPA and a cardiovascular agent and methods of using the same |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2630110B1 (fr) * | 1988-04-13 | 1990-07-27 | Adir | Nouveaux derives heteroarotinoides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US5021432A (en) * | 1988-04-26 | 1991-06-04 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzopyran compound and its pharmaceutical use |
JPH03500542A (ja) * | 1988-05-09 | 1991-02-07 | ビーチャム グループ ピーエルシー | 新規な化合物及び治療法 |
DK657389A (da) * | 1988-12-23 | 1990-06-24 | Beecham Group Plc | Benzopyran-, tetrahydronaphthalen-, pyranopyridin- og indanderivater |
US4908378A (en) * | 1989-04-12 | 1990-03-13 | American Home Products Corporation | Benzopyran derivatives and antihypertensive use thereof |
GB8916683D0 (en) * | 1989-07-21 | 1989-09-06 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
DE3924417A1 (de) * | 1989-07-24 | 1991-01-31 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
DE3926001A1 (de) * | 1989-08-05 | 1991-02-07 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
US5053523A (en) * | 1989-09-19 | 1991-10-01 | Allergan, Inc. | Ethynyl-chroman compounds |
TW257762B (no) * | 1991-06-14 | 1995-09-21 | Nippon Chemicals Pharmaceutical Co Ltd |
-
1991
- 1991-08-29 US US07/751,491 patent/US5250547A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-08-28 CA CA002077098A patent/CA2077098A1/en not_active Abandoned
- 1992-08-28 EP EP92114748A patent/EP0529654A1/en not_active Withdrawn
- 1992-08-28 KR KR1019920015534A patent/KR100235165B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-08-28 IT ITTO920719A patent/IT1256948B/it active IP Right Grant
- 1992-08-28 TW TW081106811A patent/TW203611B/zh active
- 1992-08-28 AU AU21333/92A patent/AU653245B2/en not_active Ceased
- 1992-08-28 FI FI923872A patent/FI923872A/fi unknown
- 1992-08-28 HU HU9202777A patent/HUT65384A/hu unknown
- 1992-08-28 NZ NZ244123A patent/NZ244123A/en unknown
- 1992-08-28 NO NO923382A patent/NO302233B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-08-28 JP JP4272259A patent/JPH05213940A/ja active Pending
- 1992-08-28 IL IL102980A patent/IL102980A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-08-28 ZA ZA926549A patent/ZA926549B/xx unknown
- 1992-08-31 MX MX9205003A patent/MX9205003A/es not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-07-22 US US08/096,583 patent/US5447943A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO923382L (no) | 1993-03-01 |
US5250547A (en) | 1993-10-05 |
AU653245B2 (en) | 1994-09-22 |
FI923872A (fi) | 1993-03-01 |
IL102980A (en) | 1998-04-05 |
MX9205003A (es) | 1993-04-30 |
NO923382D0 (no) | 1992-08-28 |
EP0529654A1 (en) | 1993-03-03 |
HU9202777D0 (en) | 1992-12-28 |
ITTO920719A1 (it) | 1994-02-28 |
FI923872A0 (fi) | 1992-08-28 |
US5447943A (en) | 1995-09-05 |
JPH05213940A (ja) | 1993-08-24 |
ZA926549B (en) | 1994-02-28 |
IT1256948B (it) | 1995-12-27 |
TW203611B (no) | 1993-04-11 |
NZ244123A (en) | 1995-06-27 |
ITTO920719A0 (it) | 1992-08-28 |
AU2133392A (en) | 1993-03-11 |
CA2077098A1 (en) | 1993-03-01 |
HUT65384A (en) | 1994-05-02 |
KR100235165B1 (ko) | 1999-12-15 |
KR930004290A (ko) | 1993-03-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2235092C2 (ru) | Замещенные производные имидазола, способ введения активного соединения и способ лечения на основе этих соединений | |
NO302233B1 (no) | Nye, terapeutisk virksomme benzopyranderivater | |
RU2167152C2 (ru) | N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования нейрогенного воспаления | |
JP2007016011A (ja) | 抗酸化活性を有する新規な含窒素ヘテロ環化合物、及び該化合物を含有する抗酸化薬 | |
JP2002513387A (ja) | 選択的β▲下3▼アドレナリン作動性アゴニスト | |
MX2011004704A (es) | Compuesto de carbamato o sal del mismo. | |
JP2002507613A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
JP2008255112A (ja) | 2,2,4−トリメチル−6−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト | |
HU224703B1 (en) | 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-n-methyl-n-(6-morpholin-4-yl-4-0-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide, process for producing it, and pharmaceutical compositions containing it | |
EA006238B1 (ru) | 2-(3,5-БИС-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)-N-[6-(1,1-ДИОКСО-1λ6-ТИОМОРФОЛИН-4-ИЛ)-4-(2-МЕТИЛ- ИЛИ 4-ФТОР-2-МЕТИЛ)ФЕНИЛПИРИДИН-3-ИЛ]-N-МЕТИЛИЗОБУТИРАМИД | |
US9573921B2 (en) | Substituted N, N-dimethylaminoalkyl ethers of isoflavanone oximes as H1-receptor antagonists | |
RU2384579C2 (ru) | Орто-замещенное производное анилина и антиоксидантное лекарственное средство | |
JP2004526721A (ja) | Ipアンタゴニストとしてのアルコキシカルボニルアミノヘテロアリールカルボン酸誘導体 | |
JP2000119272A (ja) | 新規7−アミノピリド〔2,3−d〕ピリミジン誘導体 | |
JPH04244063A (ja) | フエニルスルホンアミド置換されたピリジンアルケン−および−アミノオキシアルカンカルボン酸誘導体 | |
JP5006505B2 (ja) | 緑内障および近視を処置するためのベンゾ[g]キノリン誘導体 | |
EA003991B1 (ru) | Производные 2-аминопиридинов, способ ингибирования синтазы оксида азота, фармацевтические композиции и способы лечения | |
CA2511021C (en) | Substituted benzodioxepines | |
JPH069622A (ja) | 2−アルコキシキノキサリン誘導体、その製造法およびその用途 | |
JPH0420916B2 (no) | ||
EP0668276A1 (en) | 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivative, process for producing the same, and use thereof | |
AU2003221394B2 (en) | Novel pyridone derivative | |
US20030119890A1 (en) | 1,3-Disubstituted-2-thioxo-imidazolidine-4,5-diones as potassium channel openers | |
JPH05320157A (ja) | 1−置換アルキルキノキサリン誘導体およびその用途 | |
HU210526A9 (hu) | Benzopirán-származékok |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN FEBRUARY 2002 |