HUT65384A - Process for preparation of novel benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány új benzopirán-származékokra és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik, amelyek értékes gyógyászati tulajdonságokkal, többek között káliumcsatornát aktiváló és 5-lipoxigenázt gátló hatással rendelkeznek. A káliumcsatornát aktiváló anyagok sok értékes tulajdonságot mutatnak, amelyek közül a simaizom ellazító és hörgötágító hatásukat említjük példaként. Ezek a vegyületek ily módon különféle rendellenességek, például keringési, légúti rendellenességek, agyérgörcs, roham, perifériás érelzáródásos betegség és a gyomor-bél-traktus, méh és vese olyan rendellenességeinek kezelésére használhatók, amelyek a simaizmot ellazító szerrel való kezelést igényelnek. Az 5-lipoxigenáz gátlók szintén számos értékes hatást mutatnak, így többek között fájdalom, gyulladásos és allergiás állapotok, tulburjánzásos betegségek, fekélyes vastagbélgyulladás és rohamok kezelésére alkalmazhatók.

A találmány szerinti vegyületek még zöldhályog, epilepszia, pszicho-depressziós állapotok és kopaszság kezelésére is használhatók.

A jelen találmány szerinti vegyületek különféle benzopirán-származékok, amelyek például a káliumcsatornát aktiválják és az 5-lipoxigenázt gátolják. Szerkezetileg némiképp hasonló vegyületeket írtak le a 277 611, 277 612, 312 432, 339 562, 346 724, 375 449 és a 410 208 számú európai szabadalmi bejelentésekben, a J.Med.Chem. 3.3, 1529-41 és 3028-34 (1990) és a Trends in Pharm.Science, IX, 417-22 (1990) irodalmi helyeken.

A találmány egyik tárgyát az (I) általános képletű ve gyületek - a képletben

-3····· ······ · · · ·· • · · ·« ···'·· · · · r! és R² egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport, vagy a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot képeznek;

R² hidrogénatom, halogénatom, kevés szénatomos fluoralkil-csoport, cianocsoport vagy nitrocsoport, (a), (b) vagy (c) képletű csoport, r5 és R® egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport; és

R? -NR®R® általános képletű csoport, amelyben

R® hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, hidroxicsoport vagy kevés szénatomos hidroxi-alkil-csoport; és

R® hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, kevés szénatomos hidroxi-alkil-csoport, -SO₂R¹⁰, -CO₂R¹⁰, -C(O)NR¹¹R¹², -C(S)R¹¹R¹² vagy -C(O)r1² általános képletű csoport, amelyekben rIO kevés szénatomos alkilcsoport;

hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport; és r1² hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport vagy kevés szénatomos fluor-alkil-csoport;

azzal a megkötéssel, hogy R° és R mindegyike nem lehet hidrogénatom és gyógyászatilag elfogadható sóik képezik; e vegyületek olyan beteg állapotban levő emlősök kezelésére használhatók, amely állapotot például káliumcsatorna aktivátorokkal vagy

5-lipoxigenáz gátlókkal kezelve enyhíthető.

A találmány kiterjed továbbá az (I) általános képletű

-4vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik hatásos mennyiségét egy vagy több gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus hordozóval együtt tartalmazó gyógyászati készítményekre is.

A találmány még további tárgya olyan betegállapotban levő emlősök kezelésére alkalmas eljárás, amely betegállapot (I) általános képletű, például káliumcsatornát aktiváló vagy

5-lipoxigenázt gátló hatású vegyületekkel kezelve enyhíthető, ilyenek különösen a magas vérnyomás vagy asztma. Az eljárás abban áll, hogy az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának hatásos mennyiségét az ilyen kezelést igénylő emlősnek beadjuk.

A leírásban az alkilcsoport 1-8 szénatomos elágazó vagy egyenes telített szénhidrogénláncot jelent, ilyen például a metil-, etil-, propil-, terc-butil-, n-hexil- vagy n-oktilesöpört.

A kevés szénatomos alkilcsoport 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó telített szénhidrogénlánc, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, terc-butil-, butil- vagy n-hexil-csoport, ha másként nem határozzuk meg.

A kevés szénatomos alkoxiesoport -0-(kevés szénatomos alkil(csoport, amelyben a kevés szénatomos alkilcsoport jelentése az előzőekben meghatározott.

A cikloalkilcsoport 3-8 szénatomos telített, egyvegyértékü, egygyürüs szénhidrogéncsoport, ilyen például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- és a ciklooktilcsoport.

A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.

-5A kevés szénatomos hidroxi-alkil-csoport) olyan, x fentebb meghatározott kevés szénatomos alkilcsoport, amely hidroxicsoporttal helyettesített, ilyen például a hidroximetil-, 2-hidroxi-etil- vagy 6-hidroxi-hexil-csoport.

A kevés szénatomos fluor-alkil-csoport olyan kevés szénatomos, fentebb meghatározott alkilcsoportra utal, amely egy vagy több fluoratommal helyettesített, ilyen például a fluor-metil-, difluor-metil-, trifluor-metil-,2-fluor-etil-, pentafluor-etil- vagy 6-fluor-hexil-csoport.

A fenilcsoport magába foglalja az adott esetben kevés szénatomos alkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport minden lehetséges izomerjét.

A fenil-(kevés szénatomos)alkilcsoport olyan, az előzőekben meghatározott kevés szénatomos alkilcsoport, amelyhez fenilcsoport kapcsolódik, ilyen például a benzilvagy 1-fenil-etil-csoport.

A közömbös szerves oldószer vagy közömbös oldószer azon reakció körülményei között közömbös oldószert jelent, amellyel kapcsolatban említjük, ilyen például a benzol, toluol, acetonitril, tétrahidrofurán, dimetil-formamid, kloroform, metilén-klorid, dietil-éter, etil-acetát, aceton, metil-etil-keton, metanol, etanol, propanol, izopropanol, terc-butanol, dioxán vagy piridin. Amennyiben másképp nem határozzuk meg, a jelen találmány szerinti reakciókban használt oldószerek közömbösek.

jelentése (a), (b) vagy (c) képletü csoport, azaz az R^H vegyület 2-oxo-l,2-dihidropiridint, 2-oxo-pirrolidint

-6vagy 1-oxo-izoindolint jelent. A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a piridin-, pirrolidin- és izoindolin gyürürendszer különféleképpen helyettesíthető, például a hidrogénatom helyén kevés szénatomos alkilcsoportot, kevés szénatomos alkoxicsoportot, halogénatomot és hasonlókat tartalmazhat anélkül, hogy a találmány szellemétől és körétől eltávolodnánk .

A gyógyászatilag elfogadható sók meghatározás azokra a sókra utal, amelyek az (I) általános képletű vegyület biológiai hatékonyságát és tulajdonságait megtartják, és amelyek biológiai vagy más szempontból nem hátrányosak. Savaddíciós sókat képezhetünk szervetlen savakkal, így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal , kénsvval, salétromsavval, foszforsavval és hasonlókkal, és szerves savakkal, például ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, piroszőlősavval, oxálsavval, almasavval, malonsavval, borostyánkősavval ,maleinsavval,fumársavval, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, fahéjsavval, mandulasavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, szalicilsavval és hasonlókkal. Emellett az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R® hidroxicsoport és R® -C(O)R^² általános képletű csoport, bázissal is képezhetnek addiciós sókat. Ezeket a sókat szervetlen vagy szerves bázisokkal állítjuk elő. Szervetlen bázisokból származó sók többek között, de nem kizárólag a nátrium-, kálium-, lítium-, ammónium-, kalcium-, magnézium-, vas(II)-, cink-, réz-, mangán(II)-, alumínium-, vas(III)- és a mangán(III)-sók. Előnyös szervetlen sók az ammónium-, nátrium-, kálium-, kalcium- és magnéziumsók. Szerves bázisokkal képezett sók például, de nem kizárólag a primer, szekunder és tercier aminok, helyettesített aminok, többek között a természetben előforduló helyettesített aminok és gyűrűs aminok sói, ilyen bázisok az izopropil-amin, trimetil-amin, dietil-amin, trietil-amin, tripropil-amin, etanol-amin, 2-(dimetil-amino)etanol, trometamin, lizin, arginin, hisztidin, koffein, prokain, hidrabamin, kolin, bétáin, etilén-diamin, glükózamin, N-alkil-glükaminok, teobromin, purinok, piperazin, piperidin és N-etil-piperidin. Előnyös szerves bázisok az izopropil-amin, dietil-amin, etanol-amin, piperidin, trometamin és a kolin.

Azon találmány szerinti vegyületeknek, amelyekben R®, fi 7 X X Λ

R° és R jelentese eltero, aszimmetria centrumuk van, és így racém elegyként vagy az egyes sztereoizomerek formájában állíthatók elő. Az egyes sztereoizomerekhez például úgy juthatunk, hogy a szintézis megfelelő lépésében kapott közbenső termék racém vagy nem-racém elegyet vagy az (I) általános képletü vegyületet rezolváljuk. Természetesen az egyes sztereoizomerek valamint a sztereoizomerek racém és nem-racém elegyei a jelen találmány körébe tartoznak.

Az adott esetben kifejezés azt jelenti, hogy az utána leírt esemény vagy körülmény vagy bekövetkezik vagy nem, és a leírás magába foglalja azokat az eseteket, amikor a fenti esemény vagy körülmény bekövetkezik, és azokat is, amikor nem következik be. Például az adott esetben helyettesített fenilcsoport kifejezés azt jelenti, hogy a fenilcsoport lehet helyettesítetlen és helyettesített is, és a meghatározás kiterjed a helyettesítetlen és a helyettesített fenilcsoportokra is; az adott esetben a szabad bázist sav-8···* ♦ «4 ···· • · · • · · » · · · · · addíciós sóvá alakítjuk megfogalmazásnak megfelelően ahhoz, hogy az eljárás a találmány körébe tartozzon, vagy elvégezzük a fenti átalakítást, vagy nem, és a találmány kiterjed azokra az eljárásokra , amelyekben a szabad bázist savaddíciós sóvá alakítjuk, és azokra is, amelyekben ezt az átalakítást nem végezzük el.

Az emlős meghatározás az embereket és minden házi és vadállatot korlátozás nélkül magába foglal, példaként a szarvasmarhákat, lovakat, sertéseket, birkákat, kecskéket, kutyákat, macskákat, nyulakat és hasonlókat említhetjük.

A kezelés kifejezés valamely emlős, különösen ember betegségének bármilyen kezelését, többek között

i) olyan egyedben, amely ki van téve a megbetegedés veszélyének, de eddig még a betegséget nem diagnosztizálták, a betegség kialakulásának megakadályozását;

ii) a betegség gátlását, azaz a kifejlődésének megállítását; vagy iii) a betegségtől való megszaadítást, azaz a betegség visszafejlődésének előidézését jelenti.

A leírásban az olyan betegállapot, amely egy káliumcsatorna aktivátorral enyhíthető minden olyan beteg-állapotra utal, amelyről általában a szakterületen úgy tudják, hogy káliumcsatorna aktivátorral általában hatásosan kezelhető, és azokra a betegállapotokra, amelyekkel kapcsolatban azt találtuk, hogy a találmány szerinti speciális káliumcsatorna aktivátorokkal, az (I) általános képletű vegyületekkel eredményesen kezelhetők. Ilyen betegállapotok többek között, de nem kizárólag , az esszenciális magas vérnyomás, fokozott kisvérköri nyomás, pangásos szívelégtelenség, • ••4 « 4« ···« β ·<·«· • · « « · « « Λ » *

-9angina, perifériás érelzáródásos megbetegedés, simaizomgörcs, különösen agyérgörcs, szívaritmia, roham, légúti rendellenességek, például a légutak reverzibilis elzáródása és asztma. A találmány szerinti vegyületek a gyomor-bél traktus, méh vagy vizeletvezető rendszer, ezen belül a húgyvezeték simaizmának összehúzódásával kapcsolatos rendellensségek és a zöldhályog, epilepszia, pszicho-depreszsziós állapotok és kopaszság kezelésére is használhatók.

Az olyan betegállapot, amely 5-lipoxigenáz gátlóval kezelve enyhíthető magába foglal minden olyan betegállapotot, amelyről a szakterületen általában ismert, hogy 5lipoxigenáz gátlóval eredményesen kezelhető. Ilyen betegállapotok többek között, de nem kizárólag, a fájdalom, gyulladásos és allergiás állapotok, a túlburjánzásos betegségek, fekélyes vastagbélgyulladás és roham.

A gyógyászatilag hatásos mennyiség az (I) általános képletű vegyület olyan mennyiségét jelenti, amelyet ha egy arra rászoruló emlősnek beadunk, elegendő ahhoz, hogy hatást fejtsen ki az (I) általános képletű vegyületekkel kezelhető betegállapotokra, amelyeket az előzőekben említettünk. A gyógyászatilag hatásos mennyiség a vegyülettől, a betegállapottól és annak súlyosságától, és a kezelendő emlőstől függ, de a szakember szaktudása és ezen leírás alapján rutinszerűen meghatározhatja.

A közbenső termékek és a jelen találmány szerinti vegyületek, mint végtermékek elnevezésénél használt számozási rendszert az (I) általános képleten tüntetjük fel.

Azt az (I) általános képletű vegyületet, amelyben R^ és R² egyaránt metilcsoport, R³ nitrocsoport, R^ 2-oxo-l,2-10»c·· * *· ··«>· * ··*· • · · ·« • · · · · «·«··* · « a dihidropiridin-l-il-csoport, R® és R® egyaránt hidrogénatom, R⁸ hid roxicsoport és R⁸ metilcsoport, a következőképpen nevezzük el:

6-nitro-2,2-dimetil-3 - (N-metil-N-hidroxi-amino-metil) 4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán.

Az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben és r2 egyaránt metilcsoport, R⁸ trifluor-metil-csoport, l-oxo-izoindolin-2-il-csoport, R® és R® egyaránt hidrogénatom, R⁸ hidrogénatom és R⁸ -C(0)R^2 általános képletű csoport, amelyben metilcsoport, a következőképpen nevezzük:

6-(tri fluor-metil)-2,2-dimetil-3-(acetamido-metil)-4- (l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán.

Az és r2 helyén egyaránt metilcsoportot, R⁸ helyén pentafluor-etil-csoportot, helyén 2-oxo-l,2-dihidroff β piridin-l-il-csoportot, R° és R° mindegyike helyén hidrogénatomot, R⁸ helyén hidroxicsoportot és R⁸ helyén -C(0)R^2 általános képletű csoportot (ebben metilcsoport) tartalmazó vegyület neve:

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-acetamido-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il) -2H-l-benzopirán.

A találmány szerinti vegyületek egy előnyös osztályát alkotják azok, amelyekben és R^ egyaránt metilcsoport és R® és R® egyaránt hidrogénatom. Ezek közül egy előnyös csoportot képeznek azok a származékok, amelyekben R^ 2-oxo-

1,2-dihidropiridin-l-il-csoport. Ezen csoport egy előnyös alcsoportjába sorolhatók az R° helyén nitrocsoportot vagy trifluor-metil-csoportot, R⁸ helyén hidrogénatomot és R⁸ helyén -C(0)R^2 általános képletű csoportot tartalmazók. Egy másik előnyös alcsoportot azok a vegyületek alkotnak, ame• · ·

Q Q lyekben R hidroxicsoport és R hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport vagy általános képletű csoport, különösen azok, amelyekben R^ hidrogénatom, metil- vagy trifluor-metil-csoport. E csoporton belül egy harmadik előnyös alcsoportot azok a vegyületek képeznek, amelyekben R® kevés szénatomos alkoxicsoport és R^ hidrogénatom. Egy negyedik alcsoportba tartoznak az R helyén bróm- vagy q q 1 o klóratomot, R° helyén hidroxicsoportot, R^a helyén -COR^XA általános képletű csoportot, különösen az R^ helyén metilvagy etilcsoportot tartalmazók.

A vegyületek egy második előnyös csoportját azok alkotják, amelyekben R⁴ 2-oxo-pirrolidin-l-il-csoport. Ezen belül egy előnyös alcsoportba azok a vegyületek sorolhatók, amelyekben R® hidrogénatom vagy hidroxicsoport és R^ hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport vagy -C(O)R^2 általános képletű csoport.

Egy harmadik előnyös csoportba azok tartoznak, amelyekben az R⁴ l-oxo-izoindolin-2-il-csoportot jelent.E csoporton belül előnyös alcsoportot alkotnak azok a vegyületek, amelyekben r8 hidrogénatom vagy hidroxicsoport és hidrogénatom , kevés szénatomos alkilcsoport vagy -C(O)R·^ általános képletű csoport.

Jelenleg a következő vegyületek előnyösek:

6-nitro-2,2-dimetil-3-(metoxi-amino-metil)-4-(2-oxo-

1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(formamido-metil)-4-(2-oxo-l,2dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(acetamido-metil)-4-(2-oxo-l,2 dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

• · · ·

-126-nitro-2,2-dimetil-3-(trifluor-acetamido-metil)-4-(2oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(hidroxi-amino-metil)-4-(2-oxo-

1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-acetamido-metil)-4(2-oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-acetamido-metil)4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(formamido-metil)-4(2-oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(acetamido-metil)-4(2-oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(trifluor-acetamidometil ) -4- ( 2-oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-acetamidometil )-4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-acetamido-metil )-4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-bróm-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-acetamido-metil)4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-klór-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-acetamido-metil)4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-bróm-2,2-dimetil-3-(Nrhidroxi-propionamido-metil)4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán.

(14) és (15) általános képletű vegyületek előállítása

Az (I) általános képletű vegyületeket (14) és (15) általános képletű közbenső termékekből állítjuk elő, az eljárást az [I] és [II] reakcióvázlat szemlélteti.

-13Αζ [I] reakcióvázlaton az látható, hogyan vezethetők be a különböző R^ú csoportok a benzopirán magba, a képletekben Z kevés szénatomos fluor-alkil-csoport és M nátrium- vagy káliumatom.

(3) általános képletű vegyületek előállítása

Az (1) általános képletű vegyületek a kereskedelemben kaphatók, többek között az Aldrich Chemical Company-tól beszerezhetők, vagy a kémiai irodalomban, például Zalkow és Ghosal [J. Org. Chem. 34 , 1646-1650 ( 1969)] vagy Martin és

Betoux [Bull. Soc. Chim. Francé 46, 2079-2088 (1969)] által leírt módszerrel előállíthatok. A (2) általános képletű vegyületek a kereskedelmben kaphatók.

A (3a) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X hidrogénatom és a (3b) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X halogénatom, egy megfelelő (1) általános képletű vegyületet 1-3 mólekvivalens, előnyösen 1,5 mólekvivalens (2) általános képletű vegyülettel reagáltatunk kb. 0,2-1 mólekvivalens, előnyösem kb. 0,5 mólekvivalens szekunder szerves bázis, például piperidin, morfolin, pirrolidin és hasonlók, előnyösen pirrolidin jelenlétében .

A reakciót előnyösen aromás oldószerben, például benzolban, toluolban, xilolban, előnyösen toluolban, kb. 60°C és 100°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 85°C-on, kb. 1-6 napig» előnyösen kb. 3 napig végezzük. Amikor a reakció lényegében végbement, a (3) általános képletű 3,4-dihidrol-benzopirán-4-on-származékot elkülönítjük és a szokásos módon, előnyösen kromatográfiásan tisztítjuk.

• · · ·

-14···· ··· (4) általános képletű vegyületek előállítása

A (4) általános képletű vegyületeket olyan (3a) általános képletű vegyületekből állítjuk elő, amelyekben X hidrogénatom. Jellemző módon úgy járunk el, hogy egy megfelelő (3a) általános képletű vegyületet tömény kénsavban kb. 0°C hőmérsékleten feloldunk, és tömény kénsav és salétromsav kb. 1:6 térfogatarányu elegyét feleslegben véve adjuk az oldathoz, miközben a hőmérsékletet 0 és 5°C között tartjuk. A reakciót előnyösen 5°C-on 1-8 órán át, előnyösen kb. 3 órán át játszatjuk le. Amikor a reakció lényegében végbement, a (4) általános képletű 6-nitro-3,4-dihidro-l-benzopirán-4-onszármazékot elkülönítjük és a szokásos módon, előnyösen szűréssel tisztítjuk.

(5) általános képletű vegyületek előállítása

Az (5) általános képletű cianovegyületeket a (4) általános képletű nitrovegyületekből standard irodalmi eljárásokkal állítjuk elő, például úgy, hogy a (4) általános képletű vegyület nitrocsoportját először aminocsoporttá redukáljuk, majd nitrittel reagáltatva diazoszármazékká alakítjuk, és azután a diazocsoportot cianocsoporttal helyettesítjük, így (5) általános képletű vegyületet kapunk.

Általában egy (4) általános képletű vegyületet egy alkalmas heterogén katalizátor,például aluminium-oxid-hordozós ródium, platina-oxid vagy előnyösen szénhordozós palládium jelenlétében redukálunk a megfelelő aminná. Például a közömbös oldószerben, előnyösen metanolban feloldott (4) általános képletű vegyület minden grammjára számítva 0,02-0,3 g, előnyösen kb. 0,1 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és az elegyet kb. 1-5 atmoszféra, előnyösen kb.

atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. A reakciót kb. 20 és 60°C közötti, előnyösen kb. 40 és 50°C közötti hőmérsékleten végezzük, amig a hidrogénfelvétel megszűnik, ez általában kb. 4-6 órát vesz igénybe.

Amikor a reakció lényegében végbement, az amin terméket a szokásos módon elkülönítjük, vízzel elegyedő közömbös oldószerben, előnyösen etanolban oldjuk és egy sav vizes oldatának, például vizes kénsav vagy előnyösen vizes hidrogén-klorid-oldat ( kb. 1 mólos) feleslegéhez adjuk, és kb. 1-2 mólekvivalens, előnyösen kb. 1,1 mólekvivalens alkálifém-nitrittel, előnyösen nátrium-nitrittel reagáltatjuk. A reakciót kb. -5°C és 0°C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 0°C-on, kb. 15 percig végezzük.

Az ily módon előállított diazovegyületet vizes oldatban cianidanionokkal visszük reakcióba. Ez a vizes oldat előnyösen kb. 5-20 mólekvivalens, előnyösen kb. 9 mólekvivalens kálium-cianidot tartalmaz hasonló számú mólekvivalens réz(I)-cianiddal együtt. A reakciót kb. 50 és 100°C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 90°C-on, kb. 1 órán át végezzük. Amikor a reakció lényegében végbement, az (5) általános képletű 6-ciano-3,4-dihidro-l-benzopirán-4-on-származékot elkülönítjük és szokásos módon, előnyösen kromatográfiásan tisztítjuk.

(6) általános képletű vegyületek előállítása

A (3a), (3b), (4) vagy (5) általános képletű vegyületeket aztán olyan (6) általános képletű vegyületekké redukáljuk, amelyekben Y hidrogénatom, halogénatom,nitro- vagy cianocsoport, ehhez megfelelő redukálószert, például litiumbór-hidridet, litium-tri(terc-butoxi)-aluminium-hidridet, ···· · ··

-16nátrium-bór-hidridet, előnyösen nátrium-bór-hidridet használunk. Általában egy (3a), (3b), (4) vagy (5) általános képletű vegyületet protikus oldószerben, előnyösen metanolban oldjuk vagy szuszpendáljuk, és aztán kb. 1 mólekvivalens nátrium-bór-hidriddel reagáltatjuk. A reakciót kb. 15°C és 30°C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 25°C-on, kb. 30 perc és 6 óra közötti ideig, előnyösen kb. 2 órán át végezzük. Amikor a reakció lényegében lejátszódott, a (6) általános képletű 6-helyettesítetlen, 6-halogén-, 6-nitro- vagy 6-ciano-4-hidroxi-3,4-dihidro-1-benzopirán-származékot, amelyben Y hidrogén- vagy halogénatom, nitro- vagy cianocsoport, elválasztjuk és szokásos módon tisztítjuk.

(7a), (7b), (7c) és (7d) általános képletű vegyületek előállítása

Egy (6) általános képletű vegyületet, amelyben Y hidrogén- vagy halogénatom, nitro- vagy cianocsoport, ezután kb. 0,05-0,5 mólekvivalens, előnyösen kb. 0,1 mólekvivalens savas katalizátor, például naftalinszulfonsav, előnyösen ptoluolszulfonsav jelenlétében dehidratálunk. A reakciót megfelelő oldószerben, például benzolban vagy előnyösen toluolban, kb. 6-32, előnyösen kb. 18 órán át tartó forralással végezzük, miközben a keletkezett vizet eltávolítjuk. Amikor a reakció lényegében végbement, a (7) általános képletű 6-helyettesítetlen, 6-halogén-, 6-nitro- vagy 6ciano-1-benzopirán-származékot, amelyekben Y hidrogénatom (7a), halogénatom (7b), nitrocsoport (7c) vagy cianocsoport (7d), elkülönítjük és a szokásos módon tisztítjuk.

(9) általános képletű vegyületek előállítása • · ···· · ··

-17Α (8) általános képletű vegyületek a kereskedelemben kaphatók, például az Interchim cégtől beszerezhetők, vagy a Laganis és Chenard [Tetrahedron Letters, 25.(51 ) , 5831-5834 (1984)] által leírt módszerrel előállíthatok.

A (9) általános képletű vegyületek azok, amelyekben Z kevés szénatomos fluor-alkil-csoportot jelent; ezeket (7b) általános képletű, azaz olyan vegyületekből állítjuk elő, amelyekben Y halogénatom. Egy megfelelő (7b) általános képletü vegyületet kb. 1,5-5 mólekvivalens, előnyösen kb. 3 mólekvivalens (8) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben M nátrium- vagy előnyösen káliumatom, és Z kevés szénatomos fluor-alkil-csoport. A reakciót kb. 1-4 mólekvivalens, előnyösen kb. 2 mólekvivalens réz(I)-halogenid, előnyösen réz(I)-jodid jelenlétében, közömbös oldószerben játszatjuk le, amely poláros oldószerből, előnyösen dimetil-formamidból és egy aromás oldószerből, előnyösen toluolból áll. A reakciót olyan hőmérsékleten végezzük, amely elég magas ahhoz, hogy az aromás oldószert ledesztilláljuk, és a desztillációt addig folytatjuk, amíg a reakcióhőmérséklet eléri a kb . 130-170°C-ot, előnyösen a

140°C-ot, majd ezen a hőmérsékleten melegítjük az elegyet további 2-10, előnyösen 4 órán át. Amikor a reakció lényegében végbement, a (9) általános képletű 6-[fluor-(kevés szénatomos)alkil]-1-benzopirán-származékot elválasztjuk, és szokásos módon, előnyösen kromatográfiásan tisztítjuk.

Alternatív eljárási 7) és (9) általános képletű vegyületek előállítására

A (7) és (9) általános képletű közbenső termékek alternatív módon az [!’] reakcióvázlat szerint állíthatók elő.

·· ····

-18(b) általános képletű vegyületek előállítása

Az (a) általános képletű vegyületek a kereskedelemben kaphatók, például az Aldrich Chemical Company-től beszerezhetők. A (b) általános képletű vegyületeket (a) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő , oly módon, ahogy egy alkoholt brómozott vegyületté alakítunk, például az alkoholt brómozószerrel, így foszfor-tribromiddal reagáltatjuk. A reakciót oldószer nélkül vagy oldószerben, például diklórmetánban, toluolban, -10°C és 20°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 5°C-on végezhetjük. Amikor a reakció lényegében lejátszódott, a (b) általános képletű alfa-bróm-propanonszármazékot elkülönítjük és a szokásos módon tisztítjuk.

(d) általános képletű vegyületek előállítása

A (c) általános képletű vegyületek az Aldrich cégtől beszerezhető. Az Y helyén brómatomot tartalmazó (d) általános képletű vegyületek a kereskedelemben szintén kaphatók. Azokat a (d) általános képletű vegyületeket, amelyekben X hidrogénatom, halogénatom vagy nitrocsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (c) általános képletű vegyületet egy megfelelő oldószeren, -5°C és 80°C közötti hőmérsékleten 1-5 órán át valamely redukálószerrel reagáltatunk, például egy (c) általános képletű vegyületet borán-tetrahidrofurán komplexszel vízmentes tetrahidrofuránban 66°C-on 2 órán át redukálunk. Amikor a reakció lényegében lejátszódott, a (d) általános képletű 2-hidroxi-benzil-alkohol-származékot elkülönítjük és a szokásos módszerekkel tisztítjuk.

(e) általános képletű vegyületek előállítása

Az (e) általános képletű vegyületeket (d) általános képletű vegyületekből bázis, pédául kálium-karbonát je• ··

-19···· · ·· ··, • ·

lenlétében, közömbös oldószerben, például acetonban, etanolban, előnyösen metil-etil-ketonban állíthatunk elő. A reakciót 60 és 90°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 80°C-on, 2 végezzük.

Amikor a reakció lényegében befejeződött, az (e) általános képletü 3-[(2-hidroxi-metil)-fenoxi]-2-propanon-származékot elkülönítjük és a szokásos módon tisztítjuk.

(f) általános képletü vegyületek előállítása

Az (f) általános képletü vegyületekhez úgy juthatunk, hogy az (e) általános képletü vegyületeket trifenil-foszfinhidrobromiddal közömbös oldószerben, például toluolban, előnyösen acetonitrilben reagáltatjuk. A reakciót 80 és 100°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 90°C-on, 1,5 és 4 óra közötti ideig, előnyösen 2-3 órán át végezzük. Amikor a reakció lénegében teljessé vált, az (f) általános képletü benzil-trifenil-foszfónium-bromid származékot elkülönítjük és a szokásos módszerekkel tisztítjuk.

(7) általános képletü vegyületek előállítása

A (7) általános képletü vegyületeket az (f) általános képletü vegyületekből erős bázissal, például alkálifémalkoxiddal reagáltatva állíthatjuk elő, amely alkoxidot alkálifémből és abszolút alkoholból, előnyösen nátriumból és etanolból in situ állítjuk elő. A reakciót 0°C és 30°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25°C-on 9 és 20 óra közötti ideig, előnyösen 12 órán át végezzük. Amikor a reakció lényegében végbement, a (7) általános képletü 6-helyettesítetlen- vagy 6-helyettesített 1-benzopirán-származékot, amely Y hidrogénatom jelentése esetén (7a), halogénatom jelentése esetén (7b) vagy nitrocsoport jelentése esetén

-20··*· · ·· ««·

(7c) általános képletű, elválasztjuk és a szokásos módon tisztítjuk.

(9) általános képletű vegyületek előállítása

A (9) általános képletű vegyületek előállítását (7b) általános képletű vegyületekből az előző bekezdésben leírtak szerint végezzük.

Az [I] és [I’] reakcióvázlatok azt szemléltetik, hogy a (7a), (7b), (7c), (7d) és (9) általános képletű közbenső termékeket hogyan állítjuk elő. A [II] reakcióvázlat ezeknek a közbenső termékeknek a (14) és (15) általános képletű közbenső termékekké való alakítását mutatja be, ahol az általános képletekben R° hidrogénatom, halogénatom, kevés szénatomos fluor-alkil-csoport, cianocsoport vagy nitrocsoport, és R⁴ 2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il-, 1-oxo-pirrolidin-l-il- vagy l-oxo-izoindolin-2-il-csoport.

(10) általános képletű vegyületek előállítása

Az r3 helyén hidrogénatomot, halogénatomot, kevés szénatomos fluor-alkil-csoportot, cianocsoportot vagy nitrocsoportot tartalmazó (10) általános képletű vegyületek előállítására egy megfelelő (7a), (7b), (7c), (7d) vagy (9) általános képletű vegyületet kb. 1-1,8 mólekvivalens, előnyösen kb. 1,2 mólekvivalens epoxidáló reagenssel, például m-klór-perbenzoesavval reagáltatunk. A reakciót közömbös oldószerben, előnyösen diklór-metánban 0°C és 30°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25°C-on, kb. 6-48, előnyösen 18 órán át végezzük. Amikor a reakció lényegében teljessé vált, a (10) általános képletű 3,4-epoxi-l-benzopirán-származékot elkülönítjük és a szokásos módon tisztítjuk.

*444 • · ·· «4

(12) általános képletü vegyületek előállítása

A (12) általános képletü vegyületeket úgy hogy a (10) általános képletü vegyületeket kb.

vivalens, előnyösen kb. 2 mólekvivalens megfelelő (11) általános képletü ( az Aldrich Chemical Company cégtől beszerezhető) vegyülettel reagáltatjuk, itt az R^H 2-oxo1,2-dihidropiridint, 2-oxo-pirrolidint vagy 1-oxo-izoindolint jelent. A reakciót katalitikus mennyiségű erős kvaterner szerves bázis, előnyösen Triton B jelenlétében, közömbös oldószerben, előnyösen dioxánban, kb. az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten, kb. 6-48, előnyösen kb.

órán át végezzük. Miután a reakció lényegében lejátszódott, a (12) általános képletü 4-heterociklil-3,4-dihidro-

3-hidroxi-l-benzopirán származékot elkülönítjük és a szokásos módon tisztítjuk.

(13) általános képletü vegyületek előállítása

Egy (12) általános képletü vegyületet aztán kb. 1-1,5 mólekvivalens, előnyösen kb. 1 mólekvivalens alkálifémhidriddel, előnyösen nátrium-hidriddel kezelve dehidratálunk. A reakciót alkalmas étertipusú oldószerben, például dietil-éterben, dioxánban vagy előnyösen tetrahidrofuránban való forralással kb. 6-32, előnyösen kb. 16 órán át végezzük. Amikor a reakció lényegében teljessé vált, a (13) általános képletü 4-heterociklil-l-benzopirán-származékot elkülönítjük és a szokásos módszerekkel tisztítjuk.

(14) általános képletü vegyületek előállítása

Egy (13) általános képletü vegyületet kb. 1 mólekvivalens N-bróm-ftálimiddel vagy előnyösen N-bróm-szukcinimiddel katalitikus mennyiségű benzoil-peroxid jelenlétében brómo• ·

-22zunk. A reakciót úgy végezzük, hogy a komponenseket közömbös oldószerben, például diklór-metánban, kloroformban vagy előnyösen szén-tetrakloridban kb. 6-32, előnyösen kb. 17 órán át forraljuk. Amikor a reakció lényegében lejátszódott, a (14) általános képletü 4-heterociklil-3-(bróm-alkil)-1-benzopirán-származékot elkülönítjük és a szokásos módon, előnyösen kromatográfiásan tisztítjuk.

Alternatív eljárás (14) általános képletü vegyületek előállítására

A (14) álalános képletü vegyületeket a [II’] reakcióvázlat szerint is előállíthatjuk. Az helyén hidrogénatomot vagy halogénatomot tartalmazó (g) általános képletü prekurzort és előállítását a 410 208 számú európai szabadalmi irat ismerteti, amelyre ezúton hivatkozunk. Azokat a (g) általános képletü vegyületeket, amelyekben nitrocsoport vagy cianocsoport, a 410 208 számú európai szabadalmi irat szerinti eljárással is előállíthatjuk.

Azokhoz a (14) általános képletü vegyületekhez, amelyekben R° hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport vagy nitrocsoport, a [II’] reakcióvázlat szerint a szokásos módon, a megfelelő (g) általános képletü vegyületekből kiindulva úgy jutunk, mint ahogy az alkil-bromidokat a megfelelő alkoholokból előállítjuk. A (g) általános képletü vegyületet valamely brómozószerrel közömbös oldószerben, például kloroformban, diklór-metánban vagy toluolban, 0°C és 110°C közötti hőmérsékleten , például foszfor-tribromiddal toluolban, 110°C-on reagáltathatJuk. A reakció teljes végbemeneteléhez 1-10, előnyösen 2 óra lehet szükséges. Miután a reakció lényegében befejeződött, a (14) általános képletü ··«♦ · 4· ««44 * * · · ·· ·· <· ·

4-heterociklil-3-(bróm-alkil)-1-benzopirán-származékot elkülönítjük és a szokásos módon tisztítjuk.

(15) általános képletű vegyületek előállítása

A (14) általános képletű vegyületben a brómatomot aminocsoportra cserélhetjük, azaz (15) általános képletű vegyületet kaphatunk, ha tömény ammónium-hidroxid feleslegével kezeljük. A reakciót protikus oldószerben, például metanolban, propanolban vagy előnyösen etanolban végezzük kb. 1-10, előnyösen kb. 4 órán át. Amikor a reakció lényegében lejátszódott, a (15) általános képletű 4-heterociklil-3(amino-alkil)-l-benzopirán-származékot elkülönítjük és a szokásos módszerekkel, például kristályosítással tisztítjuk.

(I) általános képletű vegyületek

Az (I) általános képletű vegyületeket a (14) és (15) általános képletű közbenső termékekből kiindulva állíthatjuk elő.

Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben r8 kevés szénatomos alkilcsoport, hidroxicsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport vagy kevés szénatomos hidroxialkil-csoport és R⁹ hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport vagy kevés szénatomos hidroxi-alkil-csoport

Az R³ helyén kevés szénatomos alkilcsoportot, hidroxicsoportot, kevés szénatomos alkoxicsoportot vagy kevés szénatomos hidroxi-alkil-csoportot és R⁹ helyén hidrogénatomot, kevés széantomos alkilcsoportot vagy kevés szénatomos hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó vegyületeket az egyszerűség kedvéért két csoportba oszthatjuk, azaz az R⁹ helyén hidrogénatomot tartalmazókra és az R⁹ helyén kevés szénatomos alkilcsoportot vagy kevés szénatomos hidroxi-alkil-csoportot ··*·

-24tartalmazókra.

a) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben ΙΙθ kevés szénatomos alkilcsoport, hidroxicsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport vagy kevés szénatomos hidroxi-alkil-csoport, és R^ hidrogénatom, a (14) általános képletü vegyületekböl a [III] reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Az ilyen vegyületeket más (I) általános képletű vegyületek előállításánál kiindulási anyagként használjuk, például a [IV] reakcióvázlatnak megfelelően, ezért ezeket a vegyületeket, hogy világosan megkülönböztethetők legyenek, (IA) általános képlettel jelöljük. Előállításuk valamely

Q (14) általános képletű vegyület és egy R°NH2 általános képletű amin reakciójával történhet, a képletben R° kevés szénatomos alkilcsoport, hidroxicsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport vagy kevés szénatomos hidroxi-alkil-csoport.

b) Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben r8 kevés szénatomos alkilcsoport, hidroxicsoport, kevés szénaotmos alkoxicsoport vagy kevés szénatomos hidroxi-alkil-csoport és kevés szénatomos alkilcsoport vagy kevés szénatomos hidroxi-alkil-csoport, szintén a (14) általános képletű vegyületekböl, a [III] reakcióváz lat szerint állíthatók elő, mégpedig egy R^R^NH általános képletű aminQ nal végzett reakcióval, a képletben R° kevés szenatomos alkilcsoport, hidroxicsoport, kevés széantomos alkoxicsoport vagy kevés szénatomos hidroxi-alkil-csoport és R^ kevés szénatomos alkilcsoport vagy kevés szénatomos hidroxi-alkilcsoport .

Az olyan (I) vagy (IA) általános képletű vegyületek , amelyekben R& kevés szénatomos alkilcsoport, hidroxicso-25port, kevés szénatomos alkoxicsoport vagy kevés szénatomos hidroxi-alkil-csoport és R⁹ hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsopsort vagy kevés szénatomos hidroxi-alkil-csoport, előállításának egyik módja, hogy egy (14) általános képletű vegyületet kb. 1-4 mólekvivalens, előnyösen kb. 1,1 mólekvivalens megfelelő, HNR⁸R⁹ általános képletű aminnal, például metil-aminnal, dimetil-aminnal, 2-hidroxi-etil-aminnal) reagáltatunk. A reakciót protikus oldószerben, előnyösen metanolban, adott esetben víz jelenlétében, kb. 0°C és 30°C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 25°C-on, kb. 1-10, előnyösen kb. 4 órán át végezzük. Amikor a reakció lényegében végbement, az (I) vagy (IA) általános képletű 4-heterocikii1 — 3 —(helyettesített amino-alkil)-1-benzopirán-származékot elkülönítjük és a szokásos módszerekkel, előnyösen kristályosítással tisztitjük.Ezt az eljárást akkor részesítjük előnyben, amikor R° kevés szénatomos alkilcsoport vagy kevés szénatomos hidroxi-alkil-csoport és R⁹ hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport vagy kevés szénatomos hidroxialkil-csoport .

Eljárhatunk úgy is, hogy egy (14) általános képletű vegyületet kb. 1 mólekvivalens megfelelő, HNR⁸R⁹ általános képletű aminnal protikus oldószerben, előnyösen etanolban, kb. az oldószer forráspontjának hőmérsékletén, kb. 5 perc és 2 óra közötti ideig, előnyösen kb. 30 percig reagáltatunk. Miután a reakció lényegében lejátszódott, az (I) vagy (IA) általános képletű 4-heterociklil-3-(helyettesített aminoalkil)-1-benzopirán-származékot elkülönítjük és a szokásos módszerekkel, előnyösen kristályosítással tisztítjuk. E módszer alkalmazása akkor előnyös, amikor a képletben R⁸ • · · ·

-26hidroxicsoportot vagy kevés szénatomos alkoxicsoportot és R⁸ hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot jelent.

Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R⁸ hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, hidroxicsoport vagy kevés szénatomos hidroxi-alkil-csoport és R⁸ -SOqR^, -COqR^⁸, -C(0)NRÜr1² , -C(S)NRÜr1² _vag_y -c(Q)R¹² általános képletű csoport

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben

R⁸ hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, hidroxicsoport vagy kevés szénatomos hidroxi-alkil-csoport és R⁸ -SO2R^⁸,

-C(S)NR¹¹R¹² vagy -C(O)R¹² általános képletű csoport, és az általános képletekben R^⁸, rH és R^·² jelentése a fenti, [IV] reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A képletekben R⁸ jelentése a fenti és R⁸ -SO2R¹⁰, -CO2R¹⁰, -C(0)NR¹¹R¹²,

-C(S)NRÜr1² vagy -C(O)R^·² általános képletű csoport.

A) (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R⁸ -CÍOjR¹² általános képletű csoport, és R^² hidrogénatom

Az olyan (I) álalános képletű vegyületeket, amelyekben

R⁸ jelentése a fenti és R⁸ -C(O)R^² általános képletű csoport, ebben r1² hidrogénatom, egy megfelelő (15) vagy (IA ) általános állíthatjuk elő, oly módon, hogy valamely kevés szénatomos alkil-formiát,előnyösen metil-formiát mint oldószer nagy feleslegével a forrás hőmérsékletén, kb. 10 óra és 3 nap közötti ideig, előnyösen kb. 27 órán át reagál tatjuk. Amikor a reakció lényegében teljessé vált, az (I) általános képletű 4-heterociklil-3(f ormamido-alki1)-1-benzopirán-származókot, amelyben

R⁸

jelentése a fenti és formilcsoport, elkülönítjük és a szokásos módszerekkel, előnyösen kristályosítással tisztítjuk.

B) (I) általános képletü vegyületek, amelyekben R^ -C(O)r1² általános képletü csoport (1) Amelyekben R^² kevés szénatomos alkilcsoport vagy kevés szénatomos fluor-alkil-csoport

Olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben R® jelentése a fenti és R® -C(O)R^² általános képletü csoport, ebben R^² kevés szénatomos alkilcsoport vagy kevés szénatomos fluor-alkil-csoport, egy megfelelő (15) vagy (IA) általános képletü vegyületet kb. 1-2 mólekvivalens, előnyösen 1,2 mólekvivalens acilezőszerrel, előnyösen egy (R^COjgO általános képletü savanhidriddel, amelyben R^·² kevés szénatomos alkilcsoport vagy kevés szénatomos fluor-alkil-csoport, kb. 1-1,5 mólekvivalens, előnyösen kb.

1,2 mólekvivalens tercier bázis, előnyösen trietil-amin jelenlétében reagáltatunk. A reakciót közömbös oldószerben, előnyösen diklór-metánban, ha R® jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsöpört vagy kevés szénatomos hidroxi-alki1-csoport, előnyösen kb . 25°C hőmérsékleten, és , ha R® hidroxicsoport, előnyösen kb. 0°Con reagáltatunk. A reakciót kb. 1-10, előnyösen kb. 4 órán át végezzük, ha R kévés szenatomos fluor-alkil-csoportot jelent, és kb. 8 órán at, ha R kevés szénatomos alkilcsoport. Amikor a reakció lényegében végbement, az (I) általános képletü 4-heterocikii1-3-(amido-alki1)-1-benzopiránszármazékot, amelyben R® jelentése a fenti és R^ -C(O)R⁴² általános képletü csoport, ebben R¹^ kevés szénatomos

-28alkilcsoport vagy kevés szénatomos fluor-alkil-csoport, elkülönítjük és a szokásos módszerekkel, előnyösen kristályosítással tisztítjuk.

(2) Amelyekben R^² kevés szénatomos alkilcsoport

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R® jelentése a fenti és R® -C(O)R^·² általános képletű csoport, és ebben R^·² kevés szénatomos alkilcsoport,úgy is előállíthatjuk, hogy a B(l) eljáráshoz hasonlóan egy (15) vagy (IA) általános képletű vegyületből indulunk ki, ezt kb. 1-2 mólekvivalens, előnyösen kb. 1,2 mólekvivalens acilezöszerrel, előnyösen egy R^²COC1 vagy R^²COBr általános képletű sav-halogeniddel, amelyben R^² kevés szénatomos alkilcsoport, kb. 1-1,5 mólekvivalens, előnyösen kb. 1,2 mólekvivalens tercier bázis, előnyösen trietil-amin jelenlétében reagáltatjuk. A reakciót közömbös oldószerben, előnyösen diklór-metánban, ha R® kevés szénatomos alkilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport vagy kevés szénatomos hidroxi-alkil-csoport, előnyösen 25°C hőmérsékleten, és ha R® hidroxicsoport, előnyösen kb. 0°C hőmérsékleten végezzük. A komponenseket kb. 1-10, előnyösen kb. 4 órán át reagáltatjuk. Amikor a reakció lényegében lejátszódott, az (I) általános képletű 4-heterociklil-3-(alkil-amido-alkil)-1-benzop q pirán-származékot, amelyben R jelentése a fenti, és R^a -C(O)R^² általános képletű csoport, ebben R^² kevés szénatomos alkilcsoport, elkülönítjük és a szokásos módon, előnyösen kristályosítással tisztítjuk.

C) (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R® -COoR^θ általános képletű csoport

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek

-29ben ΙΙθ jelentése a fenti és R^ -C0₂r10 általános képletü csoport, ebben R^-θ kevés szénatomos alkilcsoport, egy megfelelő (15) vagy (IA) általános képletü vegyületböl állítjuk elő, amelyet kb. 1-2 mólekvivalens, előnyösen kb. 1,2 mólekvivalens C1CO₂R¹⁰ általános képletü (kevés szénatomos)-alalkil-klór-formiáttal kb. 1-1,5 mólekvivalens, előnyösen kb.

1,2 mólekvivalens tercier bázis, előnyösen trietil-amin jelenlétében reagáltatunk. A reakciót közömbös oldószerben, előnyösen diklór-metánban kb. 0°C és 30°C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 2 órán át végezzük. Miután a reakció lényegében teljessé vált, az (I) általános képletü 4-heterociklil-3-(karbamoil-alkil)-l-benzopirán-származékot,amelyben r8 jelentése a fenti és -CO₂R^® általános képletü csoport, ebben R^® kevés szénatomos alkilcsoport, elkülönítjük és a szokásos módon, előnyösen kristályosítással vagy kromatográfiásan tisztítjuk.

D) (I) általános képletü vegyületek, amelyekben -C(0)NrHr12 általános képletü csoport

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben r8 jelentése a fenti és R® -C(O)NR^^R^² általános képletü 11 12 csoport, ebben R hidrogénatom és R kevés szénatomos alkilcsoport vagy kevés szénatomos fluor-alkil-csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő (15) vagy (IA) általános képletü vegyületet egy Ε^1ώΝΟΟ általános képletü izocianáttal, például etil-izocianáttal reagáltatunk. A reakciót közömbös oldószerben, előnyösen diklór-metánban, kb. 0°C és

30°C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 25°C-on, 1-5 órán át, előnyösen kb. 2 órán át végezzük.Miután a reakció lényegében végbement, az (I) általános képletü 4-heterociklil-3-30(ureido-alkil)-l-benzopirán-származékot, amelyben R® jelentése a fenti és R^ -C(O)NrHr1² általános képletű csoport, ebben hidrogénatom és R^² kevés szénatomos alkilcsoport vagy kevés szénatomos fluor-alkil-csoport, elkülönítjük és a szokásos módon, előnyösen kromatográfiásan tisztítjuk.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben r8 jelentése a fenti és R® -C(0)NrHr1² általános képletü csoport, ebben R^iX és R^liS egyránt hidrogénatom, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (15) vagy (IA) általános képletű vegyületet trialkil-szilil-izocianáttal, előnyösen trimetilszilil-izocianáttal reagáltatunk. A reakciót közömbös oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban, nitrogénatmoszférában, kb. 0°C és kb. 30°C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 25°C-on ,kb. 10-18 órán át, előnyösen kb. 12 órán át végezzük. Amikor a reakció lényegében lejátszódott, az (I) általános képletű 4-heterociklil-3-(ureido-alkil)-1-benzopirán-származekot, amelyben R jelentése a fenti és R³ -C(O)Nr11r12 általános képletű csoport, ebben R^ és R^² egyaránt hidrogénatom, elkülönítjük és a szokásos módszerekkel, előnyösen kromatográfiásan tisztítjuk.

Abban az esetben, amikor helyén nem hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket akarunk előállítani, úgy is eljárhatunk, hogy egy megfelelő (15) vagy (IA) általános képletű vegyületet egy WC(0)NrHr¹² általános képletű vegyülettel, amelyben W klóratom vagy brómatom, például dimetil-karbamoi1-kloriddal reagáltatunk. A reakciót kb. 1-1,5 mólekvivalens, előnyösen kb. 1,2 mólekvivalens tercier bázis jelenlétében, közömbös oldószerben, kb. 0°C és 30°C közötti hőmérsékleten, kb. 1-5 órán át végezzük.

• · ·

E) (I) általános képletü vegyületek, amelyekben -C(S)- általános képletü csoport

Olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben R® jelentése a fenti és -C (S )NRÍ ^R^·általános képletü csoport, ebben R^ hidrogénatom és R^Z kevés széna tomos alkilcsoport vagy kevés szénatomos fluor-alkil gyületet egy R^NCS általános képletü izotiocianáttal, például metil-izotiocianáttal reagáltatunk. A reakciót közömbös oldószerben, előnyösen diklór-metánban, kb. 0°C és kb. 30°C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 25°C-on, kb.

órától napig terjedő ideig, előnyösen kb. 26 órán át végezzük.

Miután a reakció lényegében teljessé vált, az (I) általános képletü 4-heterociklil-3-(tioureido-alkil)-l-benzopiránáltalános képletü csoport, ebben hidrogénatom és r!2 kevés szénatomos alkilcsoport vagy kevés szénatomos fluor-alkil-csoport, elkülönítjük és a szokásos módszerekkel, előnyösen kromatográfiásan tisztitítjük.

Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben r8 jelentése a fenti és -C(S)N^^R^általános képletü csoport , ebben R^

2 es egyaránt hidrogénatom, úgy is előállíthatjuk, hogy egy megfelelő (15) vagy (IA) általános képletü vegyületet trialkil-szilil-izsotiocianáttal, előnyösen trimetil-szilil-izotiocianáttal reagáltatunk. A reakdöt közömbös oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban, kb.

0°C és kb. 30°C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb.25°C-on, kb. 1-4 órán át, előnyösen kb. 2 órán át végezzük. Amikor a reakció lényegében lejátszódott, az (I) általános képletü • · · · ·

4-heterociklil-3- (tioureido-alkil)-1-benzopirán-származókot, amelyben R^ jelentése a fenti és R^ -C(S)NR^^R·^² általános képletű csoport, ebben R hidrogénatom és R¹^ is hidrogénatom, elkülönítjük és a szokásos módon tisztítjuk.

Abban az esetben, amikor rH helyén nem hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket akarunk előállítani, úgy is eljárhatunk, hogy egy megfelelő (15) vagy (IA) általános képletű vegyületet egy WC(S)NR^^R^·² általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben W klóratom vagy brómatom. A reakciót kb. 1-1,5 mólekvivalens, előnyösen kb. 1,2 mólekvivalens tercier bázis jelenlétében, közömbös oldószerben, kb. 0°C és 30°C közötti hőmérsékleten, kb. 1-5 órán át végezzük.

F) (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R^ -SC^R^O általános képletű csoport

Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R® jelentése a fenti és Ηθ -SO2R^® általános képletű csoport, ebben R^® kevés szénatomos alkilcsoport, úgy állíthatunk elő, hogy egy megfelelő (15) vagy (IA) általános képletű vegyületet kb. 1-1,5 mólekvivalens, előnyösen 1 mólekvivalens r!0sO2C1 vagy R^®SO2Br általános képletű kevés szénatomos alkil-szulfonil-halogeniddel reagáltatunk. A reakciót 1-1,5 mólekvivalens, előnyösen kb. 1,1 mólekvivalens tercier bázis, előnyösen trietil-amin jelenlétében, közömbös oldószerben előnyösen diklór-metánban, kb. 0°C és 30°C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 25°C-on kb. 1-10 órán át, előnyösen kb. 4 órán át végezzük. Amikor a reakció lényegében teljessé vált, az (I) általános képletű 4-heterociklil3-(szülfonamido-alki1 )-1-benzopirán-származékot, amelyben R® jelentése a fenti és R§ -SO₂R^ általános képletű csoport,

-33ebben R^-θ kevés szénatomos általános képletű csoport, elkülönítjük és a szokásos módon tisztítjuk.

Alternatív eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására

Az [I]—[IV] reakcióvázlatok az (I) általános képletű vegyületek előállítását szemléltették, amely szerint először (7) és (9) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ezeket (10) általános képletű 3,4-epoxi-származékokká alakítjuk, majd R⁴H általános képletű vegyülettel reagáltatva az R⁴ csoportot a 4-helyzetbe bevisszük, az így kapott (12) általános képletű 3,4-dihidrovegyületeket (13) általános képletű benzopiránokká dehidratáljuk, ezután pedig a 3-alkilmolekularészt szelektíven brómozzuk. Az ily módon kapott (14) általános képletű brómszármazékot különféle (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk.

Nyilvánvaló, hogy a reakciólépések felcserélésével ugyanilyen eredményre jutunk. Azaz, a (7) és (9) általános képletű helyettesített vegyületeket először (16) általános képletű vegyületekké brómozhatjuk, amely származékokat aztán a [II], [III] és [IV] reakcióvázlatokon látható eljárásokkal analóg módon (I) általános képletű vegyületekké alakíthatunk, amint azt az [V] reakcióvázlat szemlélteti.

Az [V] reakcióvázlat minden lépése szerinti reakciót a [II], [III] és [IV] reakcióvázlat reakcióihoz hasonló módon végzünk. Például, az [V] reakcióvázlat első lépése a 3-alkilcsoport brómozása, és így egy (16) általános képletű vegyület előállítása. A reakciókörülmények megfelelnek a [II] reakcióvázlat 4.lépésében alkalmazottaknak. A (16) általános ' fi Q kepletü vegyület bromatomjának -NR R általános képletű

csoportra való cserélését a [III] és [IV] reakcióvázlat szerinti eljárásokkal végezhetjük el. Az [V] reakcióvázlat második lépése egy kettős kötés epoxidálása. A reakciókörülmények hasonlóak a [II] reakcióvázlat 1.lépésében használtakhoz .

Meg kívánjuk jegyezni, hogy a (18) általános képletű vegyület 2-oxo-pirrolidinnel vagy 1-oxo-izoindolinnal való reakciójában képződött (19) általános képletű 3-hidroxivegyület spontán a kívánt (I) általános képletű vegyületté dehidratálódik, így az alkálifém-hidrides kezelésre nincs szükség. Azonban, a (18) általános képletű vegyület és a 2oxo-1,2-dihidropiridin reakciójában keletkezett (19) általános képletű 3-hidroxi-származék stabil, és a [II] reakcióvázlat szerinti dehidratálást el kell végezni.

Arra is felhívjuk a figylmet, hogy az olyan (17) általános képletű vegyület esetében, amelyben R® hidroxicsoport, azaz R? -ΝΗθΗθ általános képletű csoport, a hidroxicsoportot először meg kell védeni, például benzil-éterré, benzoil-származékká, tetrahidropiranil-éterré vagy hasonló származékká alakítva, a szakember által jól ismert módszerekkel. Ezt a védőcsoportot aztán az utolsó lépésben eltávolítjuk .

Az (I) általános képletű vegyületek és közbenső termékek tisztítása

Az említett vegyületek és közbenső termékek elkülönítése és tisztítása kívánt esetben bármely alkalmas elválasztási vagy tisztítási eljárással, például szűréssel, extrakcióval, kristályosítással, oszlopkromatográfiás, vé kony réteg -kromatog rá f iás,vastagréteg-krómatográfiás eljárás’ '·'-: .: ·· '.·· ·..*· ·.;· : .

·· ··. ·.

-35sal, preparativ, kis vagy nagynyomáson végzett folyadékkromatográfiás módszerrel vagy ezek kombinációjával elvégezhető. Az alkalmas elválasztási és elkülönítési eljárások közelebbi bemutatását illetően a következőkben ismertetett pél-dákra utalunk. Emellett azonban más, ekvivalens elválasztási és elkülönítési eljárásokat is alkalmazhatunk.

A só formában levő termékeket szintén a szokásos módon különíthetjük el. Például a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a sókat az előzőekben felsorolt hagyományos módszerekkel tisztíthatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek sói Savaddíciós sók

Az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő savaddíciós sókká alakíthatjuk. Az átalakítás a megfelelő sav legalább sztöchiometriai mennyiségével való kezeléssel történik, ilyen savak például a hidrogén-klorid, hidrogénbromid, kénsav, salétromsav, foszforsav, és a szerves savak, például az ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszőlősav, oxálsav, almasav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, borkősav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, madulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, szalicilsav. Jellemző módon a szabad bázist közömbös szerves oldószerben, például dietil-éterben, etil-acetátban, kloroformban, etanolban vagy metanolban oldjuk, és a savat ugyanilyen oldószerrel készült oldatban adjuk hozzá. A hőmérsékletet 0°C és 50°C között tartjuk. A képződött sav spontán vagy valamely kevésbé poláros oldószer hozzáadása után kicsapódik.

Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit a

-36megfeleló szabad bázissá legalább sztöchiometriai mennyiségű alkalmas bázissal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, kálium-karbonáttal, nátrium-hidrogén-karbonáttal vagy ammóniával kezelve alakíthatjuk.

Bázisaddíciós sók

Azok a találmány szerinti vegyületek, amelyekben R® hidroxicsoport és -C(O)R^2 általános képletű csoport, bázisaddíciós sókat képezhetnek, amelyeket szervetlen vagy szerves bázisokkal állíthatunk elő. A szervetlen bázisokkal alkotott sók többek között, de nem kizárólag a nátrium-, kálium-, lítium-, ammónium-, kalcium-, magnézium-, vas(II)-, cink-, réz-, mangán(II)-, alumínium-, vas(III)- és mangán(111)-sók . Előnyös szervetlen sók az ammónium-, nátrium-, kálium-, kalcium- és magnéziumsók. A szerves bázisokkal képezett sók többek között, de nem kizárólag a primer, szekunder és tercier aminokkal, helyettesített aminokkal, így a természetben előforduló helyettesített aminokkal és gyűrűs aminokkal alkotott sók, ilyen aminok például az izopropil-amin, trimetil-amin, dietil-amin, trietilamin, tripropil-amin, etanol-amin, 2-dimetil-amino-etanol, trometamin, lizin, arginin, hisztidin, koffein, prokain, hidrabamin, kolin, bétáin, etilén-diamin, glükozamin, Nalkil-glükaminok, teobromin, purinok, piperazin, piperidin, N-etil-piperidin. Előnyös szerves bázisok az izopropilamin, dietil-amin, etanol-amin, piperidin, trometamin és kolin. Jellemző módon úgy járunk el, hogy az olyan (I)

Q általános képletű vegyületet, amelyben R° hidroxicsoport és -C(O)r12 általános képletű csoport, közömbös szerves oldószerben, például dietil-éterben, etil-acetátban, kloro: ···:

···· formban, etanolban vagy metanolban feloldjuk, és a bázist alkalmas oldószerben oldva hozzáadjuk. A hőmérsékletet 0°C és 50°C között tartjuk. A keletkező só vagy spontán vagy kevésbé poláros oldószer hozzáadása után kicsapódik.

összefoglalva tehát a jelen találmány szerinti vegyületeket a következő eljárásokkal állítjuk elő:

1. Eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben

R^X és R² egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport, vagy a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot alkot;

R hidrogénatom, halogénatom kevés szénatomos fluoralkil-csoport, cianocsoport vagy nitrocsoport; (a), (b) vagy (c) képletü csoport;

r5 és R⁸ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport; és

R? -NR⁸R⁹ általános képletü csoport, amelyben

R⁸ kevés szénatomos alkilcsoport; kevés szénatomos alkoxicsoport, hidroxicsoport vagy kevés szénatomos hidroxi-alkil-csoport; és

R⁹ hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, kevés szénatomos hidroxi-alkil-csoport, oly módon, hogy

a) egy (14) általános képletü vegyületet egy HNR⁸R⁹ általános képletü aminszármazékkal reagáltatunk, ebben R⁸ és R⁹ jelentése a fenti; vagy

b) egy (I) általános képletü szabad bázist savval reagáltatunk, így gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót *· ♦*·»·

-38kapunk; vagy

c) egy (I) általános képletű vegyület savaddiciós sóját bázissal reagáltatjuk, így a megfelelő szabad bázist kapjuk; vagy

d) az (I) általános képletű vegyület savddíciós sóját az (I) általános képletű vegyület egy másik, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sójává alakítjuk.

2. Eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R⁴,R²,R³,R⁴,R⁵,R⁸,R⁷ és R⁸ jelentése a fenti, és

R⁹ -C(O)R⁴² általános képletű csoport, ebben R⁴² hidrogénatom , amely abban áll, hogy egy (15) vagy (IA) általános képletű vegyületet kevés szénatomos alkil-formiáttal reagáltatunk.

3. Eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R⁴,R²,R³,R⁴,R⁸,R⁸,R⁷ és R⁸ jelentése a fenti és

R⁹ -SO2R¹⁰, -CO2R¹⁰, -C(O)NR¹⁴R¹², -C(S)NR⁴¹R¹² vagy

9 z z >

-CfOjR¹^ általános képletű csoport, ezekben

R⁴⁸ és R⁴⁴ kevés szénatomos alkilcsoport; és

R⁴² kevés szénatomos alkilcsoport vagy kevés szénatomos fluor-alkil-csoport;

amely szerint egy (15) vagy (IA) általános képletű vegyületet WSO₂R¹⁸, WC02R¹⁰,WCOR¹², (R¹²CO)2O, WC(O)NR⁴¹R¹² vagy

WC(S)NR⁴⁴R⁴² általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletekben W klóratom vagy brómatom és R⁴⁸, R⁴⁴ és R⁴² jelentése a fenti.

4. Eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R⁴,R²,R³,R⁴,R⁸,R⁸,R⁷ és R⁸ jelen< ·· ♦ ·« ·· ·· tése a fenti és

-C(0)NHR12 vagy -C(S)NHR^2 általános képletű csoport, ezekben a képletekben r!2 kevés szénatomos alkilcsoport vagy kevés szénatomos fluor-alkil-csoport, amely abban áll, hogy egy (15) vagy (IA) általános képletű vegyületet R^^ncö vagy R^NCS általános képletű vegyülettel reagáltatunk.

5. Eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R⁴,,r⁴,r5_fr6,r7 és r8 jelentése a fenti és r9 -C(O)NHR⁴2 _vgy -C(S)NHR^2 általános képletű csoport, ezekben a képletekben r!2 hidrogénatom;

amely szerint egy (15) vagy (IA) általános képletű vegyületet trialkil-szilil-izocianáttal vagy trialkil-szilil-izotiocianáttal reagáltatunk.

6. Eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R^,,R^,R⁴,R^,r6,r7, r8 és r9 jelentése a fenti, amely abban áll, hogy egy (19) általános képletű vegyületet alkálifém-hidriddel kezelünk.

Az alkalmazás területe és módja

A) Általános alkalmazás

A találmány szerinti vegyületek emlősökben értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, többek között aktiválják a káliumcsatornát. Következésképpen a találmány szerinti vegyületek fontos gyógyászati hatást gyakorolnak számos szövetre, többek között a sima és szívizmokra. [Ld. például a J. Med. Chem. 33 , 1529-1541 ( 1990), Drugs, 4.0, 785*·· ·· ··«·

791 (1990), és a Trends in Pharmacological Sciences 11, 417422 (1990) irodalmi helyeket.]

Az (I) általános képletű vegyületek például képesek lazító hatást kifejteni a simaizmokra, és ezért alkalmasak olyan emlősök kezelésére, amelyeknél simaizo-lazítóra van szükség, és különösen jól használhatók az esszenciális és pulmonális magas vérnyomás, pangásos szívelégtelenség, angina, perifériás elzáródásos érbetegségek, szív- és agyérgörcsök, simaizom-görcsök és rohamok kezelésére.

Ezek a származékok a gyomor-bél traktus, méh és a vizeletvezető rendszer, és ezen belül az uréter sima izmának összehúzódásával járó rendellenességek kezelésére is alkalmazhatók. Ilyen rendellenességek többek között, de nem kizárólag a tulérzékeny bélszindróma, idő előtti szülési fájdalmak, menstruációs zavar, visszatartási képtelenség, veserendellenesség, vizelet visszatartás, vesegörcs és az epekövek mozgásával párosuló rendellenességek.

A találmány szerinti vegyületek hörgőtágító hatást is kifejtenek és ezért a légutak rendellenességeinek kezelésére is alkalmazhatók.

Ilyen rendellenességek többek között de nem kizárólag a reverzibilis légútszükület és az asztma.

Káliumcsatorna aktivátorként a vegyületek szívaritmia, szívizominfarktus, a szív ischémiás megbetegedése és angina kezelésére használhatók.

A vegyületek zöldhályog, a központi idegrendszer rednellenességei, így epilepszia és pszicho-depressziós állapotok valamint kopaszság esetében is alkalmazhatók. Más patológiás elváltozások, amelyek a korhoz kapcsolódnak, ische·»··· • · · · «

-41mia, gyulladás vagy ödéma ( például az agyé) valamely szerven vagy a bőrön jelentkező tulburjánzásos betegségek, és az elhízással és a cukoranyagcsereszabályzás rendellenességével kapcsolatos metabolikus betegségek is kezelhetők vagy megelőzhetők a találmány szerinti vegyületekkel.

Az (I) általános képletű vegyületek az 5-lipoxigenázra gátló hatást fejtenek ki, és ezért fontos farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. [Ld. például a következő irodalmi helyeket: Comprehensive Medical Chemistry, 2, 147-173(1990); Annual Reports in Medical Chemistry, 17 . 203-217 ( 1982 ); Annual Reports in Medicinái Chemistry 24 , 61-70 és 71-79 (1990); Advances in Prostaglandin thromboxane and leukotriene research, 2.1, pt a-b, 109-112 ( 1990); Drugs of the Future 16., 547-558 ( 1991 ); Journal of Ocular Pharmacology,

4(1), 43-49 (1988).]

Az (I) általános képletű vegyületek ezért fájdalom és gyulladásos állapotok, többek között a reumatoid arthritis, osteoarthritis, nyálkatömlőgyulladás, ingyulladás, köszvény és szemgyulladás ( amelyet például a szemben levő, zöldhályog kialakulásához vezető magas vérnyomás okoz) kezelésére használhatók.

Mint az 5-lipoxigenáz inhibitorai allergiás krónikus elzáródásos tüdőbetegségek, például asztma, hörghurut, emfizémia, tüdőelégtelenség és pulmonális magas vérnyomás kezelésére is alkalmasak.

A vegyületek használhatók tulburjánzásos rendellenességek, például pszoriázis kzelésére is.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek fekélyes vastagbélgyulladás és rohamok kezelése esetén is ···· 4

-42hasznosnak mutatkoznak.

B) Hatásvizsgálat

Az (I) általános képletű vegyületek káliumcsatornát aktiváló tulajdonságát számos in vitro vizsgálattal határozhatjuk meg, amelyek a szakember számára ismertek; például a J. Pharm. Exp. Ther. 248. 1261-1268 (1989) irodalmi helyen leírt eljárással vagy annak egy módosított változatával.

A vegyületek simaizom-lazító tulajdonságait in vitro és/vagy in vivő kísérletek segítségével állapíthatjuk meg. Például használhatjuk a Taylor S.G és munkatársai által a Brit.J.Pharmacol.94, 853-863 (1988) irodalmi helyen leírt eljárást vagy annak módosított változatát.

A találmány szerinti vegyületek magas vérnyomás ellenes hatását in vivő (Popovic V. és Popovic P., J. Applied. Physiol. .15., 727-728 ( 1960) irodalmi helyen leírt eljárásával vagy ennek módosított változatával) éber spontán magasvérnyomásu patkányokban határozhatjuk meg, amelyeket artériás katéterrel láttunk el.

Az (I) általános képletű vegyületek hürgotágító hatást is kifejtenek. Ezt a tulajdonságot in vivő tengeri malacokban a Dixon W.E. és Brodie T.G. által leírt módszerrel [J.Physiol. 29 , 97-173 (1903)] vagy annak módosított változatával határozhatjuk meg.

A zöldhályog elleni hatást például nyulakkal végzett in vivő meghatározással [ L.D.Waterbury, Investigative Ophtalmology and Visual Science, 3 1 , 2560-2567 (1990)] vagy módosított változatával becsüljük.

Az (I) általános képletű vegyületek szelektív perifériás értágító tulajdonságokat is mutatnak, amelyeket in vivő

-43”·' · »j .... _:

·..· '..· ·..· · ’ '· ⁹ ·· ··· ·· patkányokban_a Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. folyóiratban Γ 3 3 7 .341-346 ( 1988)] leírt módon határozhatunk meg.

Az (I) általános képletű vegyületek 5-1ipoxigenázt gátló hatást is kifejtenek, amelyet emberi vérben a 28.példa szerinti és a szakterületen elfogadott (Radmark és munkatársai, Febs Letters, 110(2). 213-215 (1980) in vitro vizsgálat segítségével mérhetünk.

C) Általános adagolás

A jelen találmány szerinti vegyületeket az előzőekben említett állapotok kezelésére bármely gyógyászatilag elfogadható módon adagolhatjuk vagy önmagukban vagy más gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal kombinálva , szilárd, félszilárd, köd vagy permet dózisformák, például tabletták, kapszulák, porok, folyadékok, szuszpenziók, kúpok, aeroszolok vagy hasonlók formájában vagy nyújtott vagy szabályzott hatóanyagleadásu dózisformákban , amikor a vegyület hosszú ideig tartó, előre meghatározott sebességgel történő adagolása szükséges, előnyösen egységdózis formájában, amely alkalmas egy pontos dózis egyszeri beadására. A készítmények rendszerint valamely szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagból vagy segédanyagból és az (I) általános képletű vegyületből vagy gyógyászatilag elfogadható sójából állnak. Emellett ezek a készítmények más gyógyhatású anyagokat, hordozókat, adjuvánsokat, például magas vérnyomás elleni szereket, így angiotenzint átalakító enzim (ACE) gátlókat, béta-blokkoló szereket és diuretikumokat; hörgőtágító és azstmaellenes szereket, szteroidokat; gyulladásellenes szereket; és nem-szteroid gyulladásellenes anyagokat (NSAID) is tartalmazhatnak.

⁹ ·· ·*··

-44···* • · • 9

·4«· ·· : . ·.

··· ··

A hatásos vegyület beadott mennyisége természetesen az egyedtől és a kezelendő betegállapottól, annak súlyosságától, az adagolás módjától és a gyógyszert felíró orvos megítélésétől függ. A hatásos dózis azonban kb. 0,00003 mg és kb. 20 mg/kg testtömeg, előnyösen kb. 0,0003 mg és 2 mg/kg testtömeg között van. Általában egy 70 kg testtömegü ember esetében ez 0,002-1400 mg/nap vagy előnyösen 0,02-140 mg/nap mennyiséget jelent.

A szilárd készítmények esetében a szokásos nem-toxikus szilárd hordozóanyagként például gyógyszerészeti minőségű mannitot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, cellulóz-származékokat, glükózt, szacharózt, magnéziumkarbonátot, polivinilpirrolidont, telített poliglikolozott glicerideket, telített növényi zsírsavak elegyeinek glicerinésztereit és hasonlókat alkalmazhatunk. A folyadék formájában adagolható gyógyászati készítményeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a fenti hatóanyagot és adott esetben egy gyógyszerészeti adjuvánst valamely hordozóban, például vízben, sóoldatban, vizes dextrózban, glicerinben, glikolokban, etanolban és hasonlókban oldjuk vagy szuszpendáljuk, és így oldatot vagy szuszpenziót kapunk. Kívánt esetben a gyógyászati készítmény kis mennyiségben nem-toxikus segédanyagokat, így nedvesítő-, emulgeálószereket vagy oldáskönnyítő anyagokat, pH-pufferelő szereket és hasonlókat, például nátrium-acetátot, nátrium-citrátot, ciklodextrinszármazékokat, szorbitán-monolaurátot, trietanol-amin-nátrium-acetátot, trietanol-amin-oleátot stb. tartalmazhat. Az ilyen dózisformák előállításmódja a szakember számára ismert vagy nyilvánvaló; ld. például a Remington’s Pharmaceutical

-45Sciences (Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania, 15th Edition,1975) című kézikönyvet. A beadandó készítmény a hatóanyagot mindenképpen olyan mennyiségben tartalmazza, amely a kezelendő egyed tüneteit hatásosan enyhíti.

A 0,005 és 95 tömeg% közötti mennyiségű hatóanyagot, azaz (I) általános képletű vegyületet vagy annak sóját tartalmazó dózisformákat nem-toxikus hordozók felhasználásával készíthetjük el.

Orálisan adagolható, gyógyászatilag elfogadható nemtoxikus készítményt bármely szokásosan alkalmazott segédanyaggal, így gyógyszerészeti minőségű mannittal, tejcukorral, keményítővel, magnézium-sztearáttal, talkummal, cellulóz-származékokkal, glükózzal, szacharózzal, magnéziumkarbonáttal állíthatunk elő. Az ilyen készítmények lehetnek oldatok, szuszpenziók, tabletták, kapszulák, porok, nyújtott hatású preparátumok. Ezek a készítmények 0,01 és 95 tömeg%, előnyösen 0,1 és 50 tömeg% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazhatnak.

Szilárd dózisforma elkészítéséhez a például porpilénkarbonáttal, növényi olajokkal vagy trigliceridekkel készült oldatot vagy szuszpenziót előnyösen zselatin kapszulába foglaljuk. Ilyen diészter-oldatokról és ezek előállításáról valamint kapszulázásáról a 4,328,245; 4,409,239 és 4,410,545 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban számolnak be. Egy folyékony dózisforma előálításához az oldatot, például amely polietilénglikollal készült, megfelelő mennyiségű gyógyászatilag elfogadható folyékony hordozóval, így például vízzel hígítunk, hogy a beadandó dózis kimérését megkönnyí tsük.

-46Folyékony vagy félszilárd orális készítményeket úgy is előállíthatunk, hogy az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat növényi olajokban, glikolokban, trigliceridekben, propilénglikol-észterekben ( például propilén-karbibátban) oldjuk vagy diszpergáljuk, és ezeket az oldatokat vagy szuszpenziókat kemény vagy lágy zselatinkapszulákba foglaljuk.

Más használható készítményeket a. Re. 28,819 és a 4,358,603 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetnek.

A készítményeket folyamatos kezelésre alkalmas egyetlen egységdózisban vagy , amikor tünetek megszüntetésére van speciálisan szükség, az alkalmat szabadon megválasztva, egyetlen egységdózis formájában adagoljuk.

A parenterális készítmények általában injekciók, mégpedig szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injekciók. Az injektálható dózisformák lehetnek folyékonyak, így oldatok vagy szuszpenziók, vagy szilárdak, amelyek az injektálás előtt folyadékkal oldattá vagy szuszpenzióvá alakíthatók, vagy emulziók. Alkalmas segédanyagok például a víz, sóoldat, dextróz, glicerin, etanol vagy hasonlók. Emellett, kívánt esetben a gyógyászati készítmények kis mennyiségben nem-toxikus segédanyagokat, például nedvesítő vagy emulgeálószereket, pH-beállító anyagokat, oldáskönnyítő szereket és hasonlókat, például nátrium-acetátot, szorbitánmonolaureátot,trietanol-amin-oleátot vagy ciklodextrineket tartalmazhatnak.

Újabban alkalmazott parenterális adagolási forma a beültetett lassú vagy nyújtott hatóanyagleadású rendszer,

-47amely a dózist állandó szinten tartja. Ld. például a 3,710,795 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást.

Az ilyen parenterális készítményekben a hatóanyag %-os mennyisége nagy mértékben függ annak természetétől valamint a vegyület hatékonyságától és az egyed szükségletétől. Az oldatban 0,01% és 10% közötti hatóanyagmennyiség alkalmazható, és ennél több, ha a készítmény szilárd és a későbbiekben kerül hígításra a fenti %-nak megfelelően. Az oldat formájú készítmény előnyösen 0,02 és 8% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz.

A nazális adagolást általában az (I) általános képletü vegyületnek önmagában vagy más gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal együtt történő inhalálása jellemzi.

Az (I) általános képletü vegyületeket a légutak esetében aeroszol vagy ködképzésre alkalmas oldat vagy befuvásra megfelelő finomeloszlásu por formájában adagolhatjuk önmagában vagy közömbös hordozóval, például laktózzal együtt a reverzibilis légútszükület és asztma kezelésekor. Ilyen esetekben a készítmény részecskéinek átmérője 50 mikronnál, előnyösen 10 mikronnál kisebb.

A zöldhályog kezelésére megfelelő gyógyászati készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot nemtoxikus gyógyszerészeti szerves hordozóval vagy egy gyógyászatilag elfogadható szervetlen hordozóval keverjük. Az ilyen gyógyászati készítmények esetében elfogadható hordozók például a víz, a víz és vízzel elegyedő oldószerek, például kevés szénatomos alkoholok elegyei vagy növényi olajok, glicerin, polialkilénglikolok, hidroxi-etil-cellulóz, etil-48oleát, karboxi-metil-cellulóz, polivinilpirrolidon vagy más vízzel elegyedő polimerek, például cellulóz-származékok (metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz bázisokkal képezett származékai, hidroxi-metil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz) és más hagyományosan alkalmazott elfogadható hordozók. A gyógyászati készítmények tartalmazhatnak még nem-toxikus segédanyagokat, például emulgeáló, konzerváló, nedvesítő és sürítő anyagokat, például polietilénglikol 200-t, 300-t,

400-t és 600-t; carbówax 1000-t, 1500-t, 4000-t, 6000-t és

000-t, polianionos polimert, például karboxi-vinil-polimert, amelynek kb. 4000 és kb. 6 000 000 közötti a molekulatömege; antibakteriális komponenseket, például kvaterner ammónium-vegyületeket, fenil-higany-sókat, amelyek hidegen való sterilezésre használhatók és amelyek alkalmazáskor nem okoznak károsodást; timeroszolt, metil- és propil-parabént, benzil-alkoholt, fenil-etanolt; pufferező szereket és izotóniás anyagokat, például alkálifém-kloridot, -borátot, -acetátot, glükonát puffereket; antioxidáns anyagokat, például nátrium-metabiszulfitot, butilezett hidroxi-anizolt, butilezett hidroxi-toluolt és más szokásos komponenseket, például szorbitán-monolaurátot, trietanol-amin-oleátot, polioxi-etilén-szorbitán-monopalmitátot, dioktil-alkáli fémszulfoszukcinátot, monotioglicerint, etilén-diamin-tetraecetsavat és hasonlókat.

A következő referencia példák és példák a találmány bemutatására szolgálnak és nem szándékoznak korlátozni annak terjedelmét.

1.referencia példa

(3) általános képletü vegyületek előállítása

A) Olyan (3)általános képletü vegyületek előállítása, amelyekben X hidrogénatom, és R² metilcsoport és és R*² hidrogénatom

500 ml ( 3,64 mmol) 2-hidroxi-propiofenon, 400 ml aceton és 150 ml ( 1,8 mól) pirrolidin 1000 ml toluollal készült oldatát 85°C-on 66 órán át forraljuk. A lehűtött oldatot aztán egymást követően vízzel, vizes hidrogén-klorid-oldattal és vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A toluolos réteget elválasztjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és heptán 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk, így 81 g (3a) általános képletü 2,2,3-trimetil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-4-ont kapunk olaj alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃): delta 1,3 (d, 3H); 1,4 (s, 3H); 1,6 (s, 3H);

2,5-3,0 (q, 1H); 6,8-8,1 (m, 4H).

B) Olyan (3) általános képletü vegyületek előállítása, amelyekben X brómatom, és R² metilcsoport és R^ és hidrogénatom

A fenti 1A) példa szeirnti eljárást követjük, azonban a

2-hidroxi-propiofenont 2-hidroxi-5-bróm-propiofenonnal helyettesítjük, így a következő (3) általános képletü vegyületet kapjuk:

6-bróm-2,2,3-trimetil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-4-on, olaj, (3b) általános képletü;

¹H-NMR (CDCI3): delta 1,2 (d, 3H); 1,3 (s, 3H); 1,5 (s, 3H);

2,7 (q,lH); 6,8 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,9 (s, 1H).

2. referencia példa (4) általános képletű vegyületek előállítása

Olyan (4) általános képletű vegyület előállítása, amelyben RÍ és R² metilcsoport és éa R⁸ hidrogénatom g (0,426 mól) 2,2,3-trimetil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-4-on 695 ml tömény kénsavval készült oldatához 0°Con 30 ml tömény kénsav és 175 ml 65%-os salétromsav elegyét adjuk, miközben a hőmérsékletet 5°C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 3 órán át 5°C-on keverjük, majd jeges vízhez öntjük és a nyers terméket szűréssel összegyűjtjük. A terméket megszárítjuk és diizopropil-éterrel mossuk, így 44 g 6-nitro-

2,2,3-trimetil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-4-ont kapunk, amely 78°C-on olvad.

3. referencia példa (5) általános képletű vegyületek előállítása

Olyan (5) általános képletű vegyület előállítása, amelyben és R² metilcsoport és R⁸ és R⁸ hidrogénatom

A) 23,5g (0,1 mól) 6-nitro-2,2,3-trimetil-3,4-dihidro2H-l-benzopirán-4-ont és 2 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort metanolban, hidrogénatmoszférában, 40-50°C-on keverünk 5 órán át, környezeti nyomáson. Az oldatot aztán szűrjük, és a szürletből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 21 g 6-amino-2,2,3-trimetil-3,4-dihidro2H-l-benzopirán-4-ont kapunk olaj alakjában.

B) 293 ml víz és 25,7 ml tömény sósav elegyéhez 0°C-on

20,5 g ( 0,1 mól) 6-amino-2,2,3-trimetil-3,4-dihidro-2H-l- benzopirán-4-on 140 ml etanollal készült oldatát adjuk. Ezután 7,6 g (0,11 mól) nátrium-nitrit 90 ml vízzel készült oldatát adagoljuk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne

emelkedjen 0°C fölé. Az elegyet 15 percig 0°C-on tartjuk, majd 58,6 g (0,90 mól) kálium-cianidot és 80,61 g ( 0,90 mól) réz(I)-cianidot tartalmazó vizes oldatba öntjük 90°C hőmérsékleten, miközben a reakcióelegy hőmérsékletet 70°C fölött tartjuk. A kapott elegyet 1 órán át 90°C-on melegítjük, majd 20°C-ra hütjük , etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot vízzel mossuk. A szerves réteget elválasztjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és aceton 99:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 16,58 g 6-ciano-2,2,3-trímetil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-4-ont kapunk.

¹H-NMR (CDC1₃): delta 1,2 (d, 3H); 1,30 (s, 3H); 1,5 (s,

3H); 2,8 (q, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,70 (d, 1H); 8,1 (s, 1H).

4.referencia példa (6) általános képletű vegyületek előállítása

A) Olyan (6) általános képletű vegyület előállítása, amelyben Y nitrocsoport, R* és R² metilcsoport és és R⁸ hidrogénatom

40,0 g ( 0,170 mól) 6-nitro-2,2,3-trimetil-3,4-dihidro2H-l-benzopirán-4-on 400 ml metanollal készült oldatához szobahőmérsékleten 6,4 g ( 0,170 mól) nátrium-bór-hidridet adunk. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot víz és diklór-metán elegyével keverjük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 42,2 g 6nitro-2,2,3-trimetil-4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopiránt kapunk olaj alakjában.

^-NMR (CDCI3): delta 1,05 (d, 3H); 1,4 (s, 3H); 1,45 (s,

-523H); 2,0-2,2 (m, 2H); 4,4 és 4,9 ( múltiplettek, cisz és transz, 1H); 6,85 (m, 1H); 8,05 (m, 1H); 8,4 (m, 1H).

B) Olyan (6) általános képletü vegyületek előállítása, amelyekben Y brómatom vagy cianocsoport, R^· és R² metilcsoport és r5 és hidrogénatom

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban a 6-nitro-

2,3,3-trimetil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-4-ont az (5) általános képletü vegyület 6-ciano-analógjával vagy a (3b) általános képletü vegyület 6-bróm-analógjával helyettesítjük, és a fenti 4A) példa szerinti eljárást követve az alábbi (6) általános képletü vegyületeket kapjuk:

6-ciano-2,2,3-trimetil-4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-1benzopirán;

6-bróm-2,2,3-trimetil-4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-lbenzopirán, olaj;

¹H-NMR (CDCI3): delta 1,0 (d, 3H); 1,3 (s, 6H); 2,0 (m, 1H);

4,8 (d, 1H); 6,7 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,5 (s, 1H).

5.referencia példa (7) általános képletü vegyületek előállítása

A) Olyan (7) általános képletü vegyület előállítása, amelyben Y nitrocsoport, R^ és R² metilcsoport és és R^ hidrogénatom

31,1 g ( 0,131 mól) 6-nitro-2,2,3-trimetil-4-hidroxi-

3,4-dihidro-2H-1-benzopirán és 2,5 g ( 0,013 mól) p- toluolszulfonsav 875 ml toluollal készült oldatát 18 órán át forraljuk, a vizet Dean-Stark vízleválasztóval eltávolítjuk. A lehűtött oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és a szerves fázist elválasztjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így 30 g 6-nitro-2,2,3-tríme-53-

til-2H-l-benzopiránt kapunk olaj alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃): delta 1,45 (s, 6H); 1,9 (s, 3H); 6,15 (s,

1H); 6,8 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,0 (d, 1H).

B) Olyan (7) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben Y brómatom vagy cianocsoport, R-¹- és R^¹ metilcsoport és r5 és r6 hidrogénatom

Az előzőekhez hasonlóképpen járunk el, azonban a 6nitro-2,2,3-trimetil-4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopiránt olyan (6) általános képletű vegyülettel helyettesítjük, amelyben Y brómatom vagy cianocsoport és az 5A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (7) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

6-ciano-2,2,3-trimetil-2H-1-benzopirán, olaj;

6-bróm-2,2,3-trimetil-2H-1-benzopirán, olaj, ¹H-NMR (CDC1₃):delta 1,4 (s, 6H); 1,8 (s, 3H); 6,0 (s, 1H);

6,6 (d, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,1 (d, 1H).

6,referencia példa (b) általános képletű vegyületek előállítása

Olyan (b) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R^ és R² metilcsoport és R^ és R^ hidrogénatom

10,5 ml ( 10,2 g, 0,1 mól) 3-hidroxi-3-metil-2-butanont -5°C-ra hütünk és 3,75 ml ( 0,04 mól) foszfor- tribromidot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük és vízzel és dietiléterrel hígítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk, így 12,04 g (73%) nyers 3-bróm-3-metil-2-butanont kapunk olaj alakjában. ¹H-NMR (CDCI3): delta 1,9 (s, 3H); 2,45 (s, 3H) .

• ·· ·

7. referencia példa (d) általános képletű vegyületek előállítása

Olyan (d) általános képletű vegyület előállítása, amelyben Y .iódatom g ( 0,00378 mól) 5-jód-szalicilsav 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 0°C-on 11,4 ml 1,0 mólos tetrahidrofurános borán-tetrahidrofurán komplex-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldatot lehűtjük, vizet és etil-acetátot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó nyers terméket pentánnal mossuk, így 0,8 g (84,21%) 2-hidroxi-5-jód-benzil-alkoholt kapunk, amely 125 °C-on olvad.

8. referencia példa (e) általános képletű vegyületek előállítása

A)____Olyan (e) általános képletű vegyület előállítása, amelyben Y jódatom, R¹· és metilcsoport, és és hidrogénatom

0,63 g ( 0,00252 mól) 2-hidroxi-5-jód-benzil-alkohol, 0,42 g ( 0,00254 mól) 3-bróm-3-metil-2-butanon és 0,42 g (0,00377 mól) kálium-karbonát elegyét 7 ml metil-etil-ketonban visszafolyatás közben forraljuk 3 órán át. Ezután egy további ekvivalens (0,42 g, 0,00254 mól) 3-bróm-3-metil-2butanont adunk az elegyhez. A forralást még 3 órán át folytatjuk, majd az elegyet lehűtjük és egymást követően vízzel, vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget bepároljuk, így 0,88 g (100%) nyers 3-(2-hidroxi-metil-4-jód-fenoxi)-3-metil-2-butanont

kapunk.

B)____Olyan (e) általános képletű vegyület előállítása, amelyben Y brómatom, R⁴ és R² metilcsoport és R⁸ és R⁸ hidrogénatom

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban a 2-hidroxi-5-jód-benzil-alkoholt 2-hidroxi-5-bróm-benzil-alkohollal helyettesítjük, és a fenti 8A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (e) általános képletű vegyületet állítjuk elő:

3—[2 —(hidroxi-metil)-4-bróm-fenoxi]-3-metil-2-butanon, olaj ;

⁴H-NMR (CDCI3): delta 1,5 (s, 6H) ; 2,2 (s, 1H) ; 2,25 (s,

3H); 4,7 (d, 2H); 6,4 (d, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,5 (d, 1H).

9.referencia példa (f) általános képletű vegyületek előállítása

A)____Olyan (f) általános képletű vegyület előállítása, amelyben Y jódatom, R⁴ és R² metilcsoport és R⁸ és R⁸ hidrogénatom

0,84 g ( 0,00252 mól) 3-[2-(hidroxi-meti1)-4-jódfenoxi]-3-metil-2-butanon és 0,86 g ( 0,00252 mól) trifenilfoszfin-hidrobromid elegyét 5 ml acetonitrilben melegítjük 90°C-on 2,5 órán át. Ezután bepároljuk, a nyers terméket éterrel mossuk és 3 ml etanolban oldjuk. Forró izopropilétert (8 ml-t) adunk az oldathoz, amig könnyű csapadék képződik, és az oldatot szobahőmérsékleten hagyjuk állni egy éjszakán át. A kristályos terméket szűréssel összegyűjtjük, így 0,77 g (50%) 2-(l-metil-2-oxo-propil-oxi)-5-jód-benziltrifenil-foszfónium-bromidot kapunk, amely 230°C-on olvad.

• ·· ·»4

-56Β)____Olyan (f) általános képletü vegyület előállítása, amelyben Y brómatom, R^X és R² metilcsoport és R⁸ és R⁸ hidrogénatom

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban a 3—[2 — (hidroxi-metil)-4-jód-fenoxi]-3-metil-l-butanont 3-[2-(hidroxi -metil )-4-bróm-fenoxi]-3-metil-2-butanonnal helyettesítjük, és a fenti 9A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (f) általános képletü vegyületet állítjuk elő:

2-(l-metil-2-oxo-propil-oxi)-5-bróm-benzil-trifenilfoszfónium-bromid, op. 240°C.

10.referencia példa

Alternatív eljárás (7) általános képletü vegyületek előállítására

A) Olyan (7) általános képletü vegyület előállítása, amelyben Y jódatom, R^X és R² metilcsoport és R⁸ és R⁸ hidrogénatom

0,71 g ( 0,00108 mól) 2-(l-metil-2-oxo-propil-oxi)-5jód-benzil-trifenil-foszfónium-bromid 3 ml etanollal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten 0,025 g nátrium 1 ml abszolút etanolal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd dietil-étert és vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és heptán 50:50 térfogatarányu elegyét használjuk, így 0,29 g ( 85%) 6-jód-2,2,3-trimetil1(2H)-benzopiránt különítünk el olaj alakjában.

1-H-NMR (CDC1₃): delta 1,4 (s, 6H) ; 1,8 (s, 3H) ; 6,0 (s, 1H);

6,55 (d, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,35 (d, 1H).

-58til-2H-l-benzopiránt kapunk olaj alakjában. MS : 242 (M⁺).

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban a 6-bróm-

2,2,3-trímetil-2H-l-benzopiránt 6-jód-2,2,3-trimetÍ1-2H-1benzopiránnal helyettesítjük, és a fentebb leírt eljárást követve 6-(trifluor-metil)-2,2,3-trimetil-2H-l-benzopiránt kapunk 94%-os hozammal.

B) Olyan (9) általános képletü vegyület előállítása, amelyben Z pentafluor-etil-csoport, R¹ és R^ metilcsoport és R° és R hidrogénatom

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban a káliumtrifluor-acetátot kálium-pentafluor-acetáttal helyettesítjük,és a fenti 11A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (9) általános képletü vegyületet állítjuk elő:

6-(pentafluor-etil)-2,2,3-trimetil-2H-l-benzopirán, olaj; MS: 292 (M⁺).

12.referencia példa (10) általános képletü vegyületek előállítása

A) Olyan (10) általános képletü vegyület előállítása, amelyben nitrocsoport, és R% metilcsoport és és hidrogénatom

10,0 g ( 0,0457 mól) 6-nitro-2,2,3-trimetil-2H-l-benzopirán 200 ml diklór-metánnal készült oldatához 0°C-on 13,5 g (0,0548 mól) 70%-os tisztaságú m-klór-perbenzoesavat adunk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egymást követően vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, vízzel és aztán vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk.A szerves fázist elválasztjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 9,96 g (93%) 6-nitro-2,2,3-trimetil-3,4-di.... . .. .... J....

• * « . · -59hidro-3,4-epoxi-2H-l-benzopiránt kapunk.

¹H-NMR (CDC1₃): delta 1,3 (s, 3H); 1,55 (s, 3H); 1,60(s,

3H); 3,8 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,30 (s, 1H).

B) Olyan (10) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R^ cianocsoport vagy trifluor-metil-csoport,és r2 metilcsoport és R^ és R^ hidrogénatom

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban a 6-nitro-

2,2,3-trimetil-2H-l-benzopiránt (7) vagy (9) általános képletű vegyületekkel helyettesítjük, és a fenti, 12A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (10) általános képletű vegyületeket kapjuk:

6-ciano-2,2,3-trimetil-3,4-dihdro-3,4-epoxi-2H-lbenzopirán, op. 122°C;

6-(trifluor-metil)-2,2,3-trimetil-3,4-dihidro-3,4epoxi-2H-l-benzopirán, olaj;

¹H-NMR (CDC1₃): delta 1,3 (s, 3H); 1,55 (s, 3H); 1,6 (s,

3H); 3,75 (s, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,4-7,6 (m, 2H); és 6-(pentafluor-etil)-2,2,3-trimetil-3,4-dihidro-3,4epoxi-2H-l-benzopirán, op. 50°C.

.referencia példa (12) általános képletű vegyületek előállítása

A) Olyan (12) általános képletű vegyület előállítása, amelyben r3 nitrocsoport, R²* 2-oxo-l,2-dihidro-piridin-l-il-csoport, RÍ és r2 metilcsoport és és hidrogénatom

9,93 g (0,0422 mól) 6-nitro-2,2,3-trimetil-3,4-dihidro-

3,4-epoxi-2H-l-benzopirán, 8,04 g ( 0,0845 mól) 2(lH)-piridinon és 2,5 ml 40%-os etanolos Triton B 100 ml dioxánnal készült oldatát 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk.

Az oldatot lehűtjük, ezután vizet és etil-acetátot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot dietil-éterrel és pentánnal mossuk, így 3,53 g 6-nitro-2,2,3-trimetil-

4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2H1-benzopiránt kapunk, amely 214°C-on olvad.

X

A

X

X

0 amelyekben R cianocsoport,	trifluor-metil-csoport vagy
pentafluor-etil-csoport, R^	2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il-

csoport, Rl és R² metilcsoport és és hidrogénatom

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban a 6-nitro-

2,2,3-trimetil-3,4-dihidro-3,4-epoxi-2H-l-benzopiránt (10) általános képletű, például a 12.referencia példában leírt módon előállított vegyületekkel helyettesítjük, és a fenti,

13A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (12) általános képletű vegyületeket kapjuk:

6-ciano-2,2,3-trimetil-4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-lil)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2H-l-benzopirán; •’-H-NMR (CDCI3): delta 1,10 (s, 3H); 1,5 (s, 3H); 4,6 (széles s, 1H); 6,3 (m, 1H); 6,6 (s, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,4-7,6 (m, 4H);

6-(trifluor-metil)-2,2,3-trimetil-4-(2-oxo-1,2-dihid ro-piridin-l-il)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2H-1-benzopirán, op. 178°C; és

6-(pentafluor-etil)-2,2,3-trimetil-4-(2-oxo-l , 2dihidropiridin-l-il)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2H-l-benzopirán, olaj; MS: 403 (M⁺).

C) Olyan (12) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben és R² metilcsoport és R^ és Εθ hidrogénatom, r3 és Jelentése változó

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban adott eset··.. · Μ λ • · · · . ·*· · ♦ 4 · « *· 99 ·» ·4· ··

-61ben a 6-nitro-2,2,3-trimetil-3,4-dihidro-3,4-epoxi-2H-l-benzopiránt (10) általános képletű, például a 12.referencia példában leírt módon előállított vegyületekkel, és a 2(1H)piridinont ( 2-oxo-l,2-dihidropiridint) 2-oxo-piroolidinnel vagy 1-oxo-izoindolinnal helyettesítjük, és a 13A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (12) általános képletű vegyületeket kapjuk:

6-nitro-2,2,3-trimetil-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-3,4dihidro-3-hidroxi-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2,3-trimetil-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-3,4dihidro-3-hidroxi-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil) - 2 ,2,3-trimetil-4-(2-oxo-pirroIldin- l-il)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2H-l-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2,3-trimetil-4-(2-oxo-pirrolidin-

1- il ) -3 , 4-dihidro-3-hidroxi-2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2,3-trimetil-4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-3,4dihidro-3-hidroxi-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2,3-trimetil-4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-3,4dihidro-3-hidroxi-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2,3-trimetil-4-(1-oxo-izoindolin-

2- il )-3,4-dihidro-3-hidroxi-2H-l-benzopirán; és

6-(pentafluor-etil)-2,2,3-trimetil-4-(1-oxo-izoindolin2-il)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2H-l-benzopirán.

14.referencia példa (13) általános képletű vegyületek előállítása

A)____Olyan (13) általános képletű vegyület előállítása, ο o amelyben R° nitrocsoport, R^ 2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-ilcsoport, R* és R² metilcsoport és R^ és R^ hidrogénatom

3,53 g ( 0,0107 mól) 6-nitro-2,2,3-trimetil-4-(2-oxo-62-

1,2-dihidropiridin-l-il)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2H-l-benzopirán 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,32 g 80%-os nátrium-hidridet adunk. Az elegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A lehűtött oldathoz vizet és etil-acetátot adunk, és a szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 1,62 g 6nitro-2,2,3-trimetil-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-lbenzopiránt kapunk, amely 200°C-on olvad.

B) Olyan (13) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben cianocsoport, trifluor-metil-csoport vagy pentafluor-etil-csoport, R⁴ 2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-ilcsoport, RÍ és R² metilcsoport és R³ és Εθ hidrogénatom

Az előzőekhez hasonló módon járunk el, azonban a 6nitro-2,2,3-trímeti1-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-3,4dihidro-3-hidroxi-2H-l-benzopiránt más, például a 13. referencia példában leírt módon előállított (12) általános képletü vegyületekkel helyettesítjük, és a 14A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (13) általános képletű vegyületeket kapjuk:

6-ciano-2,2,3-trimetil-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-lil )-2H-l-benzopirán, op. 213°C;

6-(trifluor-metil)- 2,2,3-trimetil-4-(2-oxo-l ,2 dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán, op. 130°C; és

6-(pentafluor-etil)- 2,2,3-trimetil-4-(2-oxo-l,2 dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán, op. 125°C.

C) Olyan (13) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R^ és R² metilcsoport, R$ és R^ hidrogénatom, és R³ és R⁴ változó jelentésű

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban adott eset-63-

ben a 6-nitro-2,2,3-trimetil-3,4-dihidro-3,4-epoxi-2H-lbenzopiránt más (12) általános képletű, például a 13.referencia példában leírt módon előállított vegyülettel, és a 2(1H)-piridinont, azaz 2-oxo-l,2-dihidropiridint 2-oxo-pirrolidinnel vagy 1-oxo-izoindolinnal helyettesítjük, és a 14A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (13) általános képletű vegyületeket kapjuk:

6-nitro-2,2,3-trímetil-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-lbenzopirán;

6-ciano-2,2,3-trimetil-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-lbenzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2,3-trimetil-4-(2-oxo-pirrolidinl-il )-2H-l-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2,3-trimetil-4-(2-oxo-pirrolídin-

1- i)-2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2,3-trimetil-4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-4-(1oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2,3-trimetil-4-(1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2,3-trimetil-4-(1-oxo-izoindolin-

2- il )-2H-l-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2,3-trimetil-4-(1-oxo-izoindolin2-il)-2H-l-benzopirán.

15.referencia példa (14) általános képletű vegyületek előállítása

A) Olyan (14) általános képletű vegyület előállítása, amelyben nitrocsoport, R⁴ 2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-ilcsoport, R⁴ és metilcsoport és és hidrogénatom

1,62 g (0,0052 mól) 6-nitro-2,2,3-trimetil-4-(2-oxo-64-

1.2- dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán 20 mg benzoil-peroxidot tartalmazó 10 ml szén-tetrakloriddal készült oldatát 60°C-ra melegítjük. 0,92 g (0,0052 mól) N-bróm-szukcinimidet adunk az elegyhez és 17 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A lehűtött oldathoz diklór-metánt és vizes vas(II)-szulfát-oldatot adunk, a szerves fázist elválasztjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és aceton 92,5:7,5 térfogatarányú elegyet használjuk. A terméket dietil-éter és pentán elegyével mossuk, így 1,49 g 6-nitro-

2.2- dimetil-3-(bróm-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l- il ) -2H-1 -benzopiránt kapunk, amely 221°C-on olvad.

B)____Olyan (14) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R cianocsoport, trifluor-meti1-csöpört vagy pentafluor-etil-csoport, (2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)csoport, R¹ és R^ metilcsoport és R és R° hidrogénatom

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban a 6-nitro-

2,2,3-trimetil-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopiránt más (13) általános képletű, például a 14.referencia példában leírt módon előállított vegyülettel helyettesítjük, és a 15A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (15) általános képletű vegyületeket kapjuk:

6-ciano-2,2-dimetil-3-(bróm-metil)-4-(2-oxo-l,2 dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán, op. 180°C;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(bróm-metil)-4-(2oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán, op. 130°C; és

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(bróm-metil) -4(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán, op. 112°C.

C)____Olyan (14) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R* és R² metilcsoport, R^ és hidrogénatom és R³ és R^ változó .jelentésű

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban a 6-nitro-

2,2,3-trimetil-3,4-dihidro-3,4-epoxi-2H-l-benzopiránt adott esetben más, például a 14.referencia példában leírt módon előállított (13) általános képletű vegyülettel és a 2(1H)piridinont , azaz a 2-oxo-1,2-dihidropiridint 2-oxo-pirrolidinnel vagy 1-oxo-izoindolinnal helyettesítjük, és a 15A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (14) általános képletű vegyületeket kapjuk:

6-nitro-2,2-dimetil-3-(bróm-metil)-4-(2-oxo-pirrolidin1-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(bróm-metil)-4-(2-oxo-pirrolidin-

1- il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(bróm-metil)-4-(2-oxopirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(bróm-metil)-4-(2oxo-pírrőlidin-1-il)-2H-1-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(bróm-metil)-4-(1-oxo-izoindolin-

2- il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(bróm-metil)-4-(1-oxo-izoindolin2-il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(bróm-metil)-4-(1oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(bróm-metil)-4-(1oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán.

16.referencia példa

Alternatív eljárás (14) általánlos képletű vegyületek

-66előállítására

A) ____Olyan (14) általános képletű vegyület előállítása, amelyben brómatom, és metilcsoport, R^ és hidrogénatom és R⁴ 2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il-csoport

9,0 g ( 0,0248 mól) 6-bróm-2,2-dimetil-3-(hidroximetil)-4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopiránt 150 ml toluolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0,94 ml (2,69 g, 0,0099 mól) foszfor-tribromidot adunk, és az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, vízzel és etil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, és három alkalommal vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, majd szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot pentánnal eldolgozzuk és szárítjuk, így 9,94 g 6-bróm-2,2-dimetil-3-(bróm-metil)-4-(2-oxo-l,2dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopiránt kapunk, amely 175°C-on olvad.

B) ____Olyan (14) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben klóratom vagy hidrogénatom, R-*- és metilcsoport, r5 és r6 hidrogénatom és R⁴ 2-oxo-pirrolidin-l-ilcsoport

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban a 6-bróm-

2,2-dimetil-3-(hidroxi-metil)-4-(2-oxo-1,2-dihidropiridinl-il )-2H-l-benzopiránt más (26) általános képletű vegyülettel helyettesítjük, és a 16A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (14) általános képletű vegyületeket kapjuk:

6-klór-2,2-dimetil-3-(bróm-metil)-4 -(2-oxo-l ,2 dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán, op. 164°C; és

2,2-dimetil-3-(bróm-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-67-

1-il )-2H-l-benzopirán, op. 160°C.

17.referencia példa (15) általános képletű vegyületek előállítása

A) Olyan (15) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R³ nitrocsoport, R⁴ 2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-ilcsoport, Rl és R² metilcsoport és és hidrogénatom

0,1 g (0,255 mmol) 6-nitro-2,2-dimetil-3-(bróm-metil)4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán 2 ml tömény vizes ammónium-hidroxiddal és 2 ml etanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot 2 ml etanolos hidrogén-klorid-oldattal melegítjük. A kristályosodást dietil-éter hozzáadásával indítjuk meg, így 0,07 g 6-nitro-2,2-dimetil-3-(aminometil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopiránt kapunk hidrokloridsó formájában, amely 231°C-on olvad.

B) ____Olyan (15) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R³ cianocsoport, trifluor-metilcsoport vagy pentafluor-etil-csoport, R⁴ 2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il-csoport, R⁴ és R² metilcsoport és R^ és R³ hidrogénatom

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban a 6-nitro-

2,2-dimetil-3-(bróm-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l- il )-2H-l-benzopiránt más, például a 15.referencia példában leírt módon előállított (14) általános képletű vegyülettel helyettesítjük, és a 17A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (14) általános képletű vegyületeket kapjuk:

6-ciano-2,2-dimetil-3-(amino-met i1)-4-(2-oxo-l,2 dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán, op. 175°C;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(amino-metil)- (2-oxo-68-

1.2- dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán, op. 128°C; és

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(amino-metil)-4(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán, op. 128°C.

C)____Olyan (15) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben és metilcsoport, R® és R® hidrogénatom és

R® és változó jelentésű

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban a 6-nitro-

2.2- dimetil-3-(bróm-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l- il )-2H-l-benzopiránt adott esetben más, például a 15.referencia példában leírt módon előállított (14) általános képletű vegyülettel és a 2(1H)-piridinont, azaz a 2-oxo-l,2dihidropiridint 2-oxo-pirrolidinnel vagy 1-oxo-izoindolinnal helyettesítjük, és a 17A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (15) általános képletű vegyületeket kapjuk:

6-nitro-2,2-dimetil-3-(amino-metil)-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(amino-metil)-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(amino-metil)-4-(2oxo-pirrolidin-1-il)-2H-l-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(amino-metil)-4-(2oxo-pirrolidin-l-il) -2H-1-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(amino-metil)-4-(1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(amino-metil)-4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(amino-metil)-4(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán; és

-696-(pentafluor-etil )-2,2-dimetil-3-(amino-metil)- 4- ··.

(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán.

18referencia példa (16) általános képletű vegyületek előállítása

A) ____Olyan (16) általános képletű vegyület előállítása, amelyben nitrocsoport, R¹ és metilcsoport és és r6 hidrogénatom

33,0 g ( 0,151 mól) 6-nitro-2,2,3-trimetil-2H-l-benzopirán és 0,020 g benzoil-peroxid 330 ml szén-tetrakloriddal készült oldatát 50°C-on melegítjük és 26,8 g ( 0,15 mól) Nbróm-szukcinimidet adunk hozzá. Az elegyet 18 órán át viszszafolyatás közben forraljuk, majd vizet és vizes vas(II)szulfát-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot pentánnal mossuk, így 40,45 g 6-nitro-2,2-dimetil-3-(bróm-metil)-2H-lbenzopiránt kapunk, amely 107°C-on olvad.

B) ____Olyan (16) általános képletű vegyületek előállítása, o

amelyekben R^J cianocsoport, trifluor-metil-csoport vagy pentafluor-etil-csoport, R¹ és metilcsoport és R^ és R*³ hidrogénatom

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban a 6-nitro-

2,2,3-trimetil-2H-l-benzopiránt (7) vagy (9) általános képletű, például az 5. és 11. referencia példában leírt módon előállított vegyülettel helyettesítjük, és a 18A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (16) általános képletű vegyületeket kapjuk:

6-ciano-2,2-dimetil-3-(bróm-metil)-2H-l-benzopirán;

6-(tri fluor-metil)-2,2-dimetil-3-(bróm-metil)-2H-1 benzopirán;

-706-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(bróm-metil)-2H-1benzopirán.

19.referencia példa (17) általános képletű vegyületek előállítása

A) ____Olyan (17) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R³ nitrocsoport, R* és R² metilcsoport, R⁸ és R⁸ hidrogénatom és R⁷ trifluor-acetamido-csoport

1,4 g ( 80%, 4,7 mmol) nátrium-hidrid 2 ml dimetilformamiddal készült szuszpenziójához 0,53 g ( 4,7 mmol)

2.2.2- trifluor-acetamid 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 1,4 g (4,7 mmol) 6-nitro-2,2-dimetil-3(bróm-metil)-2H-l-benzopiránt adunk hozzá, és 70°C-on 18 órán át melegítjük. Ezután az oldatot lehűtjük, vízzel és etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk, így 0,51 g 6-nitro-2,2-dimetil-3-(trifluoracetamido)-metil-2H-l-benzopiránt kapunk.

¹H-NMR(CDC1₃): delta 1,5 (s, 6H); 4,15 (d, 2H); 6,25 (s, 1H); 6,85 (d, 1H); 6,9 (széles s,lH); 7,85 (s, 1H); 8,05 (d, 1H).

B) ____Olyan (17) általános képletű vegyületek előállítása, β β 7 amelyekben R¹ és R metilcsoport, R^u és R hidrogénatom, R' o trifluor-acetamido-csoport, és R^J jelentése változó

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban a 6-nitro-

2.2- dimetil-3-(bróm-metil)-2H-1-benzopiránt egy megfelelő, például a 18.referencia példában leírt módon előállított (16) általános képletű vegyülettel helyettesítjük, és a 19A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (17) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

6-ciano-2,2-dimetil-3-(trifluor-acetamido-metil)-2H-lbenzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(trifluor-acetamidometil )-2H-l-benzopirán; és

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(trifluor-acetamidometil )-2H-l-benzopirán.

20.referencia példa (18) általános képletű vegyületek előállítása

A) ____Olyan (18) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R² nitrocsoport, R^ és R² metilcsoport, és R⁸ hidrogénatom és R* trifluor-acetamido-csoport

0,5 g ( 1,52 mmol) 6-nitro-2,2-dimetil-3-(trifluoracetamido-metil )-2H-l-benzopirán 10 ml diklór-metánnal készült oldatához 0°C-on 0,45 g ( 70%-os, 1,52 mmol) m-klórperbenzoesavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 16 órán át, majd víz és nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadása után a szerves fázist elválasztjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és aceton 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,43 g 6-nitro-2,2-dimetil-3(trifluor-acetamido-metil)-3,4-dihidro-3,4-epoxi-2H-l-benzopiránt különítünk el.

¹H-NMR (CDClg): delta 1,4 (s, 3H); 1,6 (s, 3H); 3,7 (dd, 1H); 3,85 (s, 1H); 4,15 (dd, 1H); 6,70 (széles s, 1H); 6,95 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,30 (s, 1H).

B) ____Olyan (18) általános képletű vegyületek előállítása, »

amelyekben R^· és R² metilcsoport, R^ és R⁸ hidrogénatom, R? trifluor-acetamido-csoport és R² jelentése változó

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, de a 6-nitro-2,2-di-72metil-3-(trifluor-acetamido-metil)-2H-l-benzopiránt egy megfelelő, például a 19.referencia példában leírt módon előállított (17) általános képletü vegyülettel helyettesítjük, és a 20A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (18) általános képletü vegyületeket állítjuk elő:

6-ciano-2,2-dimetil-3-(trifluor-acetamido-metil)-3,4dihidro-3,4-epoxi-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(trifluor-acetamidometil)-3,4-dihidro-3,4-epoxi-2H-l-benzopirán ; és

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(trifluor-acetamidómét il ) -3 , 4-dihidro-3,4-epoxi-2H-l-benzopirán.

21.referencia példa (19) általános képletü vegyületek előállítása

A)____Olyan (19) általános képletü vegyület előállítása, amelyben R² nitrocsoport, R^ és R² metilcsoport, ás Ιΐθ hidrogénatom, R⁴ 2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-i1-csoport és R⁷ tri fluor-acetárnido-csoport

0,4 g ( 1,16 mmol) 6-nitro-2,2-dimetil-3-(trifluoracetamido-metil )-3,4-dihidro-3,4-epoxi-2H-l-benzopirán, 0,22 g ( 2,32 mmol) 2(1H)-piridinon és 0,05 ml Triton B 3 ml dioxánnal készült elegyét 19 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután vízzel és etil-acetáttal hígítjuk, és a szerves fázist elválasztjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen krómatografáljuk , eluálószerként diklór-metán és aceton 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,1 g 6-nitro-2,2-dimetil-3(trifluor-acetamido-metil)-3,4-dihidro-3-hidroxi-4-(2-oxo-

1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopiránt kapunk, amely 158°C-on olvad.

Β)____Olyan (19) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R^ és R² metilcsoport, és hidrogénatom, R⁴

2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il-csoport, R? trifluor-acetamido-csoport és R^ jelentése változó

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, de a 6-nitro-2,2dimetil-3-(trifluor-acetamido-metil)-3,4-dihidro-3,4-epoxi2H-1-benzopiránt egy megfelelő, például a 20.referencia példában leírt módon előállított (18) általános képletű vegyülettel helyettesítjük, és a 21A) példa szerinti eljárást követve az alábbi (19) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

6-ciano-2,2-dimetil-3-(trifluor-acetárnido-metil)-3,4dihidro-3-hidroxi-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-lbenzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(trifluor-acetamidometil )-3,4-dihidro-3-hidroxi-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-lil )-2H-l-benzopirán; és

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(trifluor-acetamidometil)-3,4-dihidro-3-hidroxi-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-lil )-2H-1-benzopirán.

1.példa

Olyan (I) és (IA) általános képletű vegyületek előállítása, Q amelyekben R° kevés szénatomos alkilcsoport vagy kevés szénatomos hidroxi-alkil-csoport és r9 hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport vagy kevés szénatomos hidroxi-alkilc söpört

A)____Olyan (IA) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R^ nitrocsoport, R^ és R² metilcsoport, R$ és R^ hidrogénatom, R^ 2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il-csoport, R^

metilcsoport és hidrogénatom

0,5 g (1,27 mmol) 6-nitro-2,2-dimetil-3-(bróm-metil)-4(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán és 1,1 ml (1,397 mmol) 40%-os vizes metil-amin 12 ml metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten keverjük 4 órán át. Az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékhoz vizet és etil-acetátot adunk. Keverés után a szerves fázist elválasztjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk és pentánnal kicsapjuk,így 0,31 g 6-nitro-2,2-dimetil-3-(metil-amino-metil)-4-(2-oxo-

1.2- dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopiránt kapunk, amely 128 °C-on olvad.

B) ___Olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása, amelyekben R³ nitrocsoport, és R² metilcsoport, R² és hidrogénatom, 2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il-csoport, és és R^ jelentése változó

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban a metilamint dimetil-aminnal és 2-hidroxi-etil-aminnal helyettesítjük, és az 1A) példa szerinti eljárást követve az alábbi (I) általános képletü vegyületeket állítjuk elő:

6-nitro-2,2-dimetil-3-(dimetil-amino-metil)-4-(2-oxo-

1.2- dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán, op. 222°C; és

6-nitro-2,2-dimetil-3-[(2-hidroxi-etil)-amino-metil]-4( 2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán, op. 225°C.

C) ___Olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása, amelyekben R* és R² metilcsoport, R$ és hidrogénatom, R² .

, r8 és R^ jelentése változó

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban adott esetben a 6-nitro-2,2-dimetil-3-(bróm-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihid« « « ·· ·· 4 4 • · ’··· ’ ·♦··*♦ ? · ·* ·· ·♦· .:. ·..·

-75ropiridin-l-il)-2H-l-benzopiránt egy megfelelő, például a 15.referencia példában leírt módon előállított (14) általános képletü vegyülettel és adott esetben a metil-amint egy HNrSr^ általános képletü aminnal helyettesítjük, ez utóbbi képletében R° kevés szénatomos alkilcsoport vagy kevés szénatomos hidroxi-alkil-csoport és R® hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport vagy kevés szénatomos hidroxi-alkilcsoport, és az 1A) példa szerinti eljárást követve az alábbi, olyan (I) általános képletü vegyületeket állítjuk elő, amelyekben R° kevés szénatomos alkilcsoport vagy kevés szénatomos hidroxi-alkil-csoport és hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport vagy kevés szénatomos hidroxi-alkilcsoport :

6-nitro-2,2-dimetil-3-(etil-amino-metil)-4-(2-oxo-l,2dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(dietil-amino-metil)-4-(2-oxo-

1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-[N-metil-N-(2-hidroxi-etil)amino-metil]-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-lbenzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(metil-amino-metil)-4-(2-oxo-

1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(dimetil-amino-metil)-4-(2-oxo-

1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-[(2-hidroxi-etil)-amino-metil]-4(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(etil-amino-metil)-4-(2-oxo-l,2dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(dietil-amino-metil)-4-(2-oxo*··« «

1»

1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-[N-metil-N-(2-hidroxi-etil)-amino -metil]-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3 - (metil-amino-metil)4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(dimetil-amino-metil)4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-[(2-hidroxi-etil)amino-metil]-4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(etil-amino-metil)-4(2-oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(dietil-amino-metil)4—(2 — oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-[N-metil-N-(2hidroxi-etil)-amino-metil]—4 —(2—oxo-1,2-dihidropiridin-lil )-2H-l-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(metil-amino-metil)4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(dimetil-amino-metil)-4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-[(2-hidroxi-etil)amino-metil]-4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(etil-amino-metil)4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(dietil-amino-metil)4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-[N-metil-N-(2-hidr·· ·· ·. ·.,·

-77oxi-etil)-amino-metil]-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(metil-amino-metil)-4-(2-oxopirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(dimetil-amino-metil)-4-(2-oxopirrolidin-l-il )-2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(2-hidroxi-etil-amino-metil) -4(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(etil-amino-metil)-4-(2-oxopirrolidin-1-il)-2H-1-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(dietil-amino)-metil-4-(2-oxopirrolidin-l-il )-2H-1-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-[N-metil-N-(2-hidroxi-etil)amino-metil]-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(metil-amino-metil)-4-(2-oxopirrolidin-1-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(dimetil-amino-metil)-4(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-[(2-hidroxi-etil)-amino-metil]-4(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(etil-amino-metil)-4-(2-oxopirrolidin-1-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(dietil-amino-metil)-4-(2-oxopirrolidin-l-il )-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-[N-metil-N-(2-hidroxi-etil)-amino -metil]-4-( 2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(metil-amino-metil)4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(dimetil-amino-metil)···· ·

-784-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-[(2-hidroxi-etil)-amino-metil]-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(etil-amino-metil) -4(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(dietil-amino-metil)4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-[N-metil-N-[(2-hidroxi -etil )-amino-metil]-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán ;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(metil-amino-metil)4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(dimetil-aminometil)-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-[(2-hidroxi-etil)amino-metil]-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(etil-amino-metil)4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(dietil-amino-metil)4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-[N-metil-N-(2-hidroxi-etil)-amino-metil]-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-lbenzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(metil-amino-metil)-4-(1-oxoizoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(dimetil-amino-metil)-4-(1-oxoizoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-[(2-hidroxi-etil)-amino-metil]-4(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

-796-nitro-2,2-dimetil-3-(etil-amino-metil)-4-(l-oxoizoindolin-2-il) -2H-1-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(dietil-amino-metil)-4-(1-oxoizoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-[N-metil-N-(2-hidroxi-etil)amino-metil]-4-(1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(metil-amino-metil)-4-(1-oxoizoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(dimetil-amino-metil)-4-(1-oxoizoindol in-2-il ) -2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-[(2-hidroxi-etil)-amino-metil)-4(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(etil-amino-metil)-4-(1-oxoizoindol in- 2- il )-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(dietil-amino-metil)-4-(1-oxoizoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-[N-metil-N-(2-hidroxi-etil )amino-metil]-4-(1-oxo-izoindolin-2-i1)-2H-1-benzopirán;

6-(tri fluor-metil)-2,2-dimetil-3-(metil-aminometil )-4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(dimetil-aminometil )-4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopi rán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-[(2-hidroxi-etil)amino-metil]-4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(etil-amino-metil)4-(l-oxo-izoindolin-2-il )-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(dietil-amino-metil)4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-meti1)-2,2-dimet i1-3-(N-met i1-N-(2-hidroxi-80-

etil)-amino-metil]-4-(1-oxo-izoindolin-2-i1)-2H-l-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(metil-amino-metil)4-(1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(dimetil-aminomet il ) -4- ( l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-[(2-hidroxi-etil)amino-metil]-4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(etil-amino-metil)4-(1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-(pentafluor-etil) - 2,2-dimetil-3-(dietil-amino-metil)4-(1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán; és

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-[N-metil-N-(2-hidroxi-etil)-amino-metil)-4-(1-oxo-izoindölin-2-il)-2H-1benzopirán.

2.példa

Olyan (I) és (IA) általános képletű vegyületek előállítása, Q _χ amelyekben R hidroxicsoport vagy kévés szénatomos alkoxicsoport és r9 hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport

A) Olyan (I) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R^ ni trocsoport, R^ és R^ metilcsoport, R^ és R^ hidrogénatom, 2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il-csoport, hidroxicsoport és R^ metilcsoport

0,30 g ( 7,7 mmol) 6-nitro-2,2-dimetil-3-(bróm-metil)4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)-2H-1-benzopirán, 0,64 g (7,7 mmol) N-metil-hidroxil-amin-hidroklorid és 0,97 g ( 7,7 mmol) kálium-karbonát keverékét 10 ml etanolban 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez vizet adunk és

-81diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot dietil-éterrel mossuk, így 0,19 g 6-nitro-2,2-dimetil-3(N-metil-N-hidroxi-amino-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-

1- il )-2H-l-benzopiránt kapunk, amely 159°C-on olvad.

B) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben és R² metilcsoport, R³ és R⁸ hidrogénatom, R⁴

2- oxo-l,2-dihidropiridin-l-il-csoport és R⁸, R⁸ és R⁸ jelentése változó

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban adott esetben a 6-nitro-2,2-dimetil-3-(bróm-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidro-piridin-l-il)-2H-l-benzopiránt egy megfelelő, például a 15. referencia példában leírt módon előállított (14) általános képletű vegyülettel és adott esetben az N-metil-hidroxil-amin-hidrokloridot HNR⁸R⁸ általános képletű aminnal helyettesítjük, ez utóbbi képletben R⁸ hidroxicsoport vagy kevés szénatomos alkoxicsoport es R^J hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport, és a 2A) példa szerinti eljárást követve az alábbi (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

6-nitro-2,2-dimetil-3-(hidroxi-amino-metil)-4-(2-oxo-

1.2- dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán, op. > 25O°C;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(metoxi-amino-metil)-4-(2-oxo-

1.2- dihidropiridin-1-il)-2H-l-benzopirán, op. 196°C;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N-metil-N-hidroxi-amino-metil)4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopi rán, op. 165°C;

6-( trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(hidroxi-amino-metil)4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)-2H-1-benzopirán, op. 90°C;

-826-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(metoxi-amino-metil)4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il) -2H-1-benzopirán, 160°C;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N-metil-hidroxiamino-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1benzopirán, op. 145°C;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(hidroxi-aminometil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán; olaj, ^HNMR (CDC1₃): delta 1,6 (s, 2H) ; 3,6 (s, 2H); 5,35 (széles s, 2H); 6,3-7,6 (m, 7H);

6-bróm-2,2-dimetil-3-(hidroxi-amino-metil)-4-(2-oxo-

1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán, op. 170°C;

6-klór-2,2-dimetil-3-(hidroxi-amino-metil)-4-(2-oxo-

1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán, op. 113°C;

2,2-dimetil-3-(hidroxi-amino-metil)-4-(2-oxo-l,2dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán, op. 106°C.

C) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben és R² metilcsoport , R$ és R® hidrogénatom és R²,r4,R® és R® .jelentése változó

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban adott esetben a 6-nitro-2,2-dimetil-3-(bróm-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il )-2H-l-benzopiránt egy megfelelő, például a 15.referencia példában leírt módon előállított (14) általános képletű vegyülettel és adott esetben az N-meti1-hidroO Q xil-amin-hidrokloridot egy HNRR altalános képletű aminnal helyettesítjük, ez utóbbi képletben R° hidroxicsoport vagy kevés szénatomos alkoxicsoport és R® hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsosport, és a 2A) példa szerinti eljárást követve az alábbi (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő :

-836-nitro-2,2-dimetil-3-(etoxi-amino-metil)-4-(2-oxo-

1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N-metil-N-metoxi-amino-metil)4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N-etil-N-hidroxi-amino-metil)4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(hidroxi-amino-metil)-4-(2-oxo-

1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(metoxi-amino-metil)-4-(2-oxo-

1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(etoxi-amino-metil)-4-(2-oxo-

1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N-metil-N-metoxi-amino-metil) -4(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N-etil-N-hidroxi-amino-metil) 4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(etoxi-amino-metil)-4(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(tri fluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N-meti1-N-metoxiamino-metil )-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1benzopirán;

6-(trifluor-metil)- 2,2-dimetil-3-(N-etil-N-hidroxiamino-metil)-4-(2-oxo-l ,2-dihidropiridin-l-il)- 2 Η-1benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N-metil-N-hidroxiam ino-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1benzop i rán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(metoxi-amino-metil)4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

846-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(etoxi-amino-metil)4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N-metil-N-metoxiamino-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N-etil-N-hidroxiamino-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-(2-oxo-l,2dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N-metil-N-hidroxi-amino-metil)4-((2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(hidroxi-amino-metil)-4-(2-oxopirrolidin-l-il )-2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(metoxi-amino-metil)-4-(2-oxopirrolidin-l-il ) -2H-1-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(etoxi-amino-metil)-4-(2-oxopirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N-metil-N-metoxi-amino-metil)4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N-etil-N-hidroxi-amino-metil)-4(2-oxo-pírrólidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N-metil-N-hidroxi-amino-metil)4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(hidroxi-amino-metil)-4-(2-oxopirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(metoxi-amino-metil)-4-(2-oxopirrolidin-l-il)-2H-1-benzopi rán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(etoxi-amino-metil)-4-(2-oxopirrolidin-l-il )-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N-metil-N-metoxi-amino-metil)-4-85(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N-etil-N-hidroxi-amino-metil)-4(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N-metil-N-hidroxiamino-metil)-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(hidroxi-aminőmé til)-4-( 2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-dimetil-3-(metoxi-amino-metil)4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(etoxi-amino-metil)4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N-metil-N-metoxiamino-metil)-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N-etil-N-hidroxiamino-metil)-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimeti1-3-(N-metil-N-hidroxiamino-metil)-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(hidroxi-aminometil)-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimeti1-3-(metoxi-amino-metil) 4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(etoxi-amino-metil)4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil) - 2 ,2-dimet i1 — 3 —(N-metil-N-metoxiamino-metil)-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimet i1 — 3 — (N-etil-N-hidroxiamino-metil)-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-ni tro-2,2-dimetil-3-(N-metil-N-hidroxi-amino-meti1)4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopi rán;

-866-nitro-2,2-dimetil-3-(hidroxi-amino-metil)-4-(1-oxoizoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(metoxi-amino-metil)-4-(1-oxoizoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(etoxi-amino-metil)-4-(l-oxoizoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N-metil-N-metoxi-amino-metil)4-(1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N-etil-N-hidroxi-amino-metil)4-(1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N-metil-N-hidroxi-amino-metil)4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(hidroxi-amino-metil)-4-(1-oxoizoindol in-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(metoxi-amino-metil)-4-(1-oxoizoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(etoxi-amino-metil)-4-(l-oxoizoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N-metil-N-metoxi-amino-metil)4-(1-oxo-izo indolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N-etil-N-hidroxi-amino-metil)4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N-metil-N-hidroxiamino-metil )-4-(1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopi rán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(hidroxi-amino-metil)4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopi rán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(metoxi-amino-metil)4-(1-oxo-izoindolin-2-il )-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(etoxi-amino-metil)• ·

-874-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N-metil-N-metoxiamino-metil)-4-(1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N-etil-N-hidroxiamino-metil)-4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán; 6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N-meti1-N-hidroxiamino-metil)-4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(hidroxi-aminometil )-4-( l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(metoxi-aminometil )-4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(etoxi-aminometil )-4-( l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N-metil-N-metoxiamino-metil)-4-(1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán; és

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N-eti1-N-hidroxiamino-metil)-4-(1-oxo-izoindolin-2-il) — 2H — 1-benzopirán.

3.példa

Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R⁸ -COR^² általános képletű csoport, és abban R^² hidrogénatom

A)____Olyan (I) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R⁸ nitrocsoport, R* és R² metilcsoport, R⁸ és R⁸ hidrogénatom, 2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il-csoport, R⁸ hidrogénatom és R^J -C0R^14, általános képletű csoport, és abban R⁴² hidrogénatom

0,5 g ( 1,53 mmol) 6-nitro-2,2-dimetil-3-(amino-metil)4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-i1)-2H-1-benzopirán 10 ml metil- formiáttal készült oldatát 27 órán át visszafolyatás • · · ·

-88közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel mossuk, így 0,42 g

6-nitro-2,2-dimetil-3-(formamido-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopiránt kapunk, amely 170°C-on olvad .

B)___Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben és R² metilcsoport, R⁸ és R⁸ hidrogénatom, R⁴ 2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il-csoport, R⁸ hidrogénatom , R⁸ 19 12

-COR általános képletű csoport, ebben R^x^ hidrogénatom, és R² jelentése változó

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban a 6-nitro-

2,2-dimetil-3-(amino-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-1il)-2H-l-benzopiránt egy megfelelő, például a 17.referencia példában leírt módon előállított (15) általános képletű vegyülettel helyettesítjük, és a 3A) példa szerinti eljárást követve az alábbi (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

6-ciano-2,2-dimetil-3-(formamido-metil)-4-(2-oxo-l,2dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán, op. 165°C; és

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil~3-(formamido-metil)-4(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán, op. 169°C. C )___Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R* és R² metilcsoport, R⁸ és R⁸ hidrogénatom, R⁸ -COR^² általános képletű csoport, ebben R^² hidrogénatom, és R², R⁴ és R⁸ jelentése változó

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban adott esetben a 6-nitro-2,2-dimetil-3-(amino-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihid-ropiridin-1-il)-2H-1-benzopiránt egy megfelelő, például a 17.referencia példában vagy az 1. vagy 2. példában leírt ···· · ♦· ·>··>· • ♦ · ·

-89módon előállított (15) általános képletű vegyülettel helyettesítjük, és a 3A) eljárást követve az alábbi (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N-metil-formamido-metil) - 4(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-formamido-metil)-4(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N-metoxi-formamido-metil)-4(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N-metil-formamido-metil)-4(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-fórmámidő-metil)-4 (2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N-metoxi-formamido-metil)-4(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N-metil-formamidomet il )-4-( 2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(tri fluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-formámidomé til)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N-metoxi-formamidometil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(formamido-metil)4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il) -2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil) - 2,2-dimetil-3-(N-metil-formamidometil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-formamidometil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-d ímet i1-3-(N-metox i-f ormamidometil )-4-( 2-oxo-l, 2-dihidropiridin-l-il )-2H-l-benzopirán;

-906-nitro-2,2-dimeti1 — 3 — (N-metil-formamido-metil)-4(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-formamido-metil)-4(2-oxo-pirrolidin-1-il)-2H-1-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N-metoxi-formamido-metil) - 4(2-oxo-pirrolidin-1-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N-metil-formamido-metil) - 4(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-formamido-metil)-4(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N-metoxi-formamido-metil)-4(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N-metil-formamidomet il )-4-( 2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-f ormamidometil )-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N-metoxi-formamidómé til )-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(formámidő-metil)4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N-metil-formámidomé til )-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-formámidomé til )-4-( 2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N-metoxi-f ormamidomé til )-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N-metil-formamido-metil)-4(1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-formamido-meti1)-4-91(1-οχο-izoindolin-2-il)-2Η-1-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N-metoxi-formamidő-metil)-4(1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N-metil-formamido-metil)-4(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-formamido-metil)-4(1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N-metoxi-formamido-metil)-4(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N-metil-formamidómé til )-4-( l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-formamidometil)-4-(l-oxo-izoindolin-2-il)—2H—1-benzopirán;

6-(tri fluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N-metoxi-formamidómét il )-4-( l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

- ( pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(formámidő-metil)4-(1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N-metil-formamidomét il )-4-(1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-formamidomé til )-4-(1-oxo-i zoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán; és

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N-metoxi-formámidomé til)-4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán.

4. példa

Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyek-

ben r8	hidrogénatom, kevés szénatomos	alkilcsoport vagy
kevés	szénatomos alkoxicsoport és R^	-COR^2 általános
12 képletű csoport,abban R ώ kevés szénatomos	alkilcsoport vagy

kevés szénatomos f1uor-alki1-csopőrt

.... « .. «...

-92Α)____Olyan (I) általános képletü vegyület előállítása, amelyben R² ni trocsoport, R^ és R² metilcsoport, és R² hidrogénatom, R⁴ 2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il-csoport, R² hidrogénatom és R² -COR^² általános képletü csoport, amelyben R^² trifluor-metil-csoport

0,5 g ( 1,53 mmol) 6-nitro-2,2-dimetil-3-(amino-metil)4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán és 0,25 ml ( 1,8 ml) trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készült oldatához 0°C-on 0,26 ml ( 1,8 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Víz hozzáadása után a szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldolgozzuk, így 0,53 g 6-nitro-2,2-dimetil-3-(trifluor-acetamido-metil)-4-(2-oxo-

1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopiránt kapunk, amely 189 °C-on olvad.

B)___Olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása, amelyekben és R² metilcsoport, R² és hidrogénatom, R⁴ 2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il-csoport és R² -COR^² általános képletü csoport, amelyben R^x trifluor-acetilcsoport, és R²,r8 és R^² jelentése változó

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban adott esetben a 6-nitro-2,2-dimeti1-3-(amino-meti1)-4-(2-oxo-1,2dihidropiridin-1-il)-2H-1-benzopiránt egy megfelelő, például a 17. referencia példában vagy az 1. vagy 2. példában leírt módon előállított (15) vagy (IA) általános képletü vegyülettel helyettesítjük, és a 4A) példa szerinti eljárást követve az alábbi (I) általános képletü vegyületeket állítjuk elő:

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N-metil-trifluor-acetamidometil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán, «*·«

-93• · ··

V op. 178°C;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(trifluor-acetamido-metil)-4-(2oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán, op. 190°C; és

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(trifluor-acetamidómét il ) -4- ( 2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il) -2H-1-benzopirán, op. 168°C.

C) Olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása, amelyekben R^· és metilcsoport, R$ és hidrogénatom, -C0r12 általános képletü csoport, és és .jelentése változó

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban adott esetben a 6-nitro-2,2-dimetil-3-(amino-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopiránt egy alkalmas, például a 17.referencia példában vagy az 1. vagy 2.példában leírt módon előállított (15) vagy (IA) általános képletü vegyülettel és a trifluor-ecetsavanhidridet más, (R^COjgO általános képletü anhidriddel, amelyben kévés Szenatomos alkilcsoport vagy kevés szénatomos fluor-alkil-csoport, vagy egy megfelelő, R^COd vagy RÍ^COBt általános képletü savhalogeniddel helyettesítjük, a képletekben R¹^ kevés szénatomos alkilcsoport, és a 4A) példa szerinti eljárást követve az alábbi (I) általános képletü vegyületeket állítjuk elő:

6-nitro-2,2-dimetil-3-(acetamido-metil)-4-(2-oxo-l,2dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(propionamido-metil)-4-(2-oxo-

1.2- dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(izobutánamido-met il)-4-(2-oxo-

1.2- dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(acetamido-met il)-4-(2-oxo-l,2·*·· · ···* ····

dihidropiridin-l-il) -2Η-1-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(pentafluor-propionamido-metil)4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N-metil-trifluor-acetamidómé til)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(pentafluor-propionamidő-metil)4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(acetamido-metil)-4(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N-metil-trifluoracetamido-metil)-4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1benzopirán;

6-(trifluor-metil)- 2,2-dimetil-3-(pentafluorpropionamido-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-lbenzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(acetamido-metil)-4(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N-metil-tri fluoracetamido-meti1)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(pentaf1uor-propionami do -me til )-4-(2-oxo-l , 2-dihidropiridin-l-il)-2H-lbenzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(acetamido-metil)-4-(2-oxopirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(trifluor-acetamido-metil) - 4(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimet i1-3-(N-met i1-tri fluor-acetamidometil )-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopi rán;

.......... _á ....

• * * _— • ·· ·’ « · · *· ·· ·· »· ..·

-956-nitro-2,2-dimetil-3-(pentafluor-propionamido-metil)4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(acetamido-metil)-4-(2-oxopirrolidin-l-il ) -2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(trifluor-acetamido-metil)-4-(2oxo-pirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N-metil-tri fluor-acetamidomet il )-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(pentafluor-propionamido-metil)4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(acetamido-metil)-4(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(trifluor-acetamidometil)-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil) - 2,2-dimet i1-3-(N-metil-tri fluoracetamido-met il )-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)- 2,2-dimetil-3-(pentafluorpropionamido-metil )-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il ) - 2 Η-1benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(acetamido-metil)-4(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-eti1)-2,2-dimetil-3-(trifluor-acetárnidómé til )-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-N-metil-trifluoracetamido-metil)-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil ) - 2 , 2-dimetil-3-(pentafluorpropionamido-metil )-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)- 2 Η-1 benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(acetamido-met i1)-4-(1-oxo···· · ·» ....

• · ♦ ·· · *·*.

-96izoindolin-2-il)-Η-1-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(trifluor-acetamido-metil)-4(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N-metil-trifluor-acetamidometil)-4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(pentafluor-propionamido-metil)4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(acetamido-metil)-4-(1-oxoizoindolin-2-il)-H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(trifluor-acetamido-metil)-4-(1oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N-metil-trifluor-acetamidometil ) -4- ( 1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(pentafluor-propionamidő-metil)4-(1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(acetamido-metil)-4(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(trifluor-acetamidometil )-4-( l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N-metil-trifluoracetamido-meti1)-4-(1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

-(trifluor-metil ) - 2 , 2-dimetil-3-(pentafluorpropionamido-metil)-4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán ;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(acetamido-metil)-4(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(trifluor-acetamidomé t i 1)-4-(1-oxo-i zo indolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N-metil-trifluor-97acetamido-metil)-4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán; és

6-(pentafluor-etil)- 2,2-dimetil-3-(pentafluorpropionamido-metil)-4-(1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán.

5.példa

Olyan (	I)	általános képletű vegyületek előállítása, ame-
lyekben	R8	Q 19 hidroxicsoport és R -COR1^ általános képletű
csoport,	ebben R^2 kevés szénatomos alkilcsoport vagy kevés
		szénatomos fluor-alkil-csoport
A) Olyan	(I) általános képletű vegyület előállítása,
amelyben	R3	trifluor-metil-csoport, és R2 metilcsoport.
R5 és R6	hidrogénatom, 2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-i1-
csoport,	R8	hidroxicsoport és R8 -COR^·2 általános képletű
csoport,	1 9 ebben R1^ trifluor-metil-csoport
0,33	g	( 0,9 mmol) 6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-2-

(hidroxi-amino-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H1-benzopirán 9 ml diklór-metánnal készült oldatát O°C-ra hütjük és 0,12 ml ( 0,9 mmol) trietil-aminnal és 0,12 ml (0,9 mmol) trifluor-ecetsavanhidriddel kezeljük, majd 0°C-on 2,5 órán át keverjük. Vizet adunk az elegyhez, a szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítás után bepároljuk. A visszamaradó nyers terméket kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. Az olaj formájában elkülönített anyagot éterből kristályosítva 0,21 g 6-(trifluormetil)-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-tri fluor-acetamido-meti1)

4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopi ránt kapunk, amely 208°C-on olvad.

-98Β)____Olyan (I) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R³ nitrocsonort, R⁴ és R² metilcsoport, R⁸ és R⁸ hidrogénatom, R⁴ 2-oxo-l , 2-dihidropiridin-l-il-csoportR⁸ hidroxicsoport és R⁹ -COR⁴² általános képletű csoport, ebben

9

R metilcsoport

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban a 6-(tri fluor-metil)-2,2-dimetil-3-(hidroxi-amino-metil)-4-(2-oxo-

1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopiránt a 6-nitro-analógjával, a trifluor-ecetsavanhidridet ecetsavánhidriddel helyettesítjük, és az 5A) példa szerinti eljárást követve az alábbi (I) általános képletű vegyületet állítjuk elő:

6-nitro-2,2-dimeti1-3-(N-hidroxi-acetamido-metil) - 4(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán, op. 245°C.

C)___Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R⁴ és R² metilcsoport, R⁸ és R⁸ hidrogénatom, R⁹ -COR⁴² általános képletű csoport és R³, R⁴, R⁸ és R⁴² jelentése változó

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban adott esetben a 6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(amino-metil)-4-2H1-benzopiránt egy alkalmas, például a 17.referencia példa vagy az 1. vagy 2. példában leírt módon előállított (15) vagy (IA) általános képletű vegyülettel és adott esetben a trifluor-ecetsavanhidridet egy (R^CO^O általános képletű savanhidriddel helyettesítjük, ez tuóbbi képletben R⁴² kevés szénatomos alkilcsoport vagy kevés szénatomos fluor-alkilcsoport, és az 5A) példa szerinti eljárást követve az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

6-nitro-2,2-dimetil-3-(pentafluor-propionamido-metil)4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopi rán;

-996-ciano-2,2-dimetil-3-(N-metil-trifluor-acetamidometil )-4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(pentafluor-propionamido-metil)4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(acetamido-metil)-4(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N-metil-trifluoracetamido-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-lbenzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(pentafluor-propionamido-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(acetamido-metil)4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N-metil-trifluoracetamido-metil )-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(pentafluor-propionamido-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il) -2H-1benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(acetamido-metil)-4-(2-oxopirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(trifluor-acetamido-metil)-4-(2oxo-pírrólidin-1-il)-2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2-d imet il-3-(N-metil-tri fluor-acetamidometil )-4-(2-oxo-pírrólidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(pentafluor-propionamido-metil)4 - (2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(acetamidő-metil)-4-(2-oxo

-100pirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(trifluor-acetamido-metil)-4(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N-metil-tri f1uor-acetárnidómé til)-4-( 2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(pentafluor-propionamido-metil)4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(acetamido-metil)-4(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6- (trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(trifluor-acetamidosmetil)-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-d imetil-3-(N-metil-trifluoracetamido-metil)-4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(pentafluor-propionamido-metil)-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(acetamido-metil)4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-2H-1-benzopi rán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(tri f1uor-acetamidomé til)-4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N-metil-trifluoracetamido-metil)-4-(2-oxo-pírrólidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(pentafluor-propionamido-metil)-4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(acetamido-metil)-4-(1-oxoizo indolin-2-il)-2H-1-benzopi rán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(trifluor-acetamido-metil)-4(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N-metil-trifluor-acetamidoinetil )-4-( l-oxo-izoindolin-2-il) -2H-1 - benzopirán ;

-1016-nitro-2,2-dimetil-3-(pentafluor-propionamido-metil)4-(1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(acetamido-met il)-4-(1-oxoizoindolin-2-il)-H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(trifluor-acetamido-metil)-4(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N-metil-trifluor-acetamidometil )-4-( l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(pentafluor-propionamido-metil)4-(1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(acetamido-meti1)-4(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(trifluor-acetamidosmetil)-4-(1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimet il-3-(N-metil-trifluoracetamido-metil)-4-(1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(pentafluor-propionamido-metil)-4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(acetamidő-metil)4-(1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(trifluor-acetamidometil )-4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N-metil-trifluoτβο et amido-me til )-4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(pentafluor-propionamido-metil)-4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán.

6.példa

Alternatív eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek o előállítására, amelyekben R hidrogénatom, kevés szénatomos

-102alkilcsoport vagy kevés szénatomos alkoxicsoport és R^ -COR¹^ általános képletü csoport, ebben R kevés szénatomos alkilcsoport

A) ____Eljárás olyan (I) általános képletü vegyület elő- állítására, amelyben R⁴ és R² metilcsoport, R² trifluormetil-csoport, R ² és R ² hidrogénatom, R ⁴ 2-oxo-l,2dihidropiridin-l-il-csoport, R² hidrogénatom és R² -COR⁴² általános képletü csoport, amelyben R. metilcsoport

0,68 g ( 1,82 mmol) 6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3(amino-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán és 0,3 ml ( 2,18 mmol) trietil-amin 18 ml diklórmetánnal készült oldatához szobahőmérsékleten 0,15 ml ( 2,18 mmol) acetil-kloridot adunk. Az oldatot 6 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk, így nyers terméket kapunk, amelyet kovasavgélen kromatografálunk. Eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányu elegyét használjuk, és az elkülönített anyagot éterből kristályosítjuk, így 0,3 g 6(tri fluor-met il)-2,2-dimet il-3-(acetamido-met il)-4-(2-oxo-

1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopiránt kapunk, amely 174 °C-on olvad.

B) Eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben R⁴ és R² metilcsoport, R² és R² hidrogénatom, R⁴ 2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il-csoport, R² hidrogénatom és R^J -COR¹^¹ általános képletü csoport, ebben R⁴² metilcsoport és R² jelentése változó

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban a 6-(trifluor-met i1)-2,2-d imet i1-3-(amino-met il)-4-(2-oxo-l,2-dihidro-piridin-1-il)-2H-1-benzopiránt egy megfelelő (15) általá-103- nos képletű vegyülettel helyettesítjük, és a 6A) példa szerinti eljárást követve az alábbi (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

6-nitro-2,2-dimetil-3-(acetamido-metil)-4-( 2-oxo-l , 2dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán, op. 218°C;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(propánamido-metil)-4-(2-oxo-

1.2- dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán, op. 175°C;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(izobutánamidö-metil)-4-(2-oxo-

1.2- dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán, op. 180°C; és

6-ciano-2,2-dimetil-3-(acetamido-metil)-4-(2-oxo-l,2dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán, op. 160°C.

C) Eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R^ és R² metilcsoport, R⁸ és R⁸ hidrogénatom, R⁸ -COR⁴² általános képletű csoport és R⁸, R⁴ , R⁸ és R^·² jelentése változó

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, adott esetben a 6(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(amino-metil)-4-(2-oxo-l,2dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopiránt egy megfelelő, például a 17. referencia példában vagy az 1. vagy 2.példában leírt módon előállított (15) vagy (IA) általános képletű vegyülettel és az acetil-kloridot egy megfelelő, R⁴²COC1 vagy R²²COBr általános képletű savhalogeniddel helyettesítjük, ez utóbbiak képletében kevés szénatomos alkilcsoport, és a

6A) példa szerinti eljárást követve R^·² helyén kevés szénatomos alkilcsoportot tartalmazó, a 4.példában említett (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő.

7.példa

Alternatív eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R⁸ hidroxicsoport és R⁸ -COR^²

-1041 9 általános képletű csoport, ebben R kevés szénatomos alkil csoport

A)____Olyan (I) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R^J trifluor-metil-csoport, R^x es R metilcsoport, r5 és r6 hidrogénatom, R⁴ 2-oxo-1,2~dihidropiridin-1-ilcsoport, R hidroxicsoport és R -COR^14, általános képletű csoport, ebben R·*·² metilcsoport

0,48 g ( 1,31 mmol) 6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3(hidroxi-amino-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H1-benzopirán 13 ml diklór-metánnal készült oldatát 0°C-ra hütjük és 0,18 ml (1,31 mmol) trietil-amint és 0,1 ml ( 1,31 mmol) acetil-kloridot adunk hozzá és az elegyet 0°C-on 45 percen át keverjük. Ezután vízzel hígítjuk , a szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként diklőr-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. Az elkülönített olajos anyagot éterből kristályosítjuk, így 0,24 g 6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil3-(N-hidroxi-acetamido-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridinl-il )-2H-1-benzopiránt kapunk, amely 188°C-on olvad.

B)___Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R-*- és R² metilcsoport, és R^ hidrogénatom, R⁴ p

2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il-csoport, R hidroxicsoport

Q 1 9

R^a -COR általános képletű csoport

9 ebben R alkilcsoport és R³ jelentése változó

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban a 6-(trifluor-met i1)-2,2-dimet i1-3-(hidroxi-amino-met i1)-4-(2-oxo1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopiránt egy megfelelő,

-105például az 1. vagy 2. példában leírt módon előállított (IA) általános képletű vegyülettel és adott esetben az acetilkloridot egy megfelelő, R^COd általános képletű sav-halogeniddel helyettesítjük, ez utóbbiban kevés szénatomos alkilcsoport, és a 7A) példa szerinti eljárást követve az alábbi (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-acetamido-metil)-4-(2oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán, op. 245°C;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-acetamido-metil)-4(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán,op. 220°C;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-acetamido-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-lbenzopirán, op. 152°C;

6-bróm-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-acetamido-metil)-4(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán, op. 218°C;

6-klór-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-acetamido-metil)-4-(2oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán, op. 191°C;

2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-acetamido-metil)-4-(2-oxo-

1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán, op. 184°C; és 6-bróm-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-propionamido-metil)-4- (2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán, op. 218°C.

C)___Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben és metilcsoport, és Εθ hidrogénatom,

-C0r12 általános képletű csoport és , R⁴, és jelentése változó

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban adott esetben a 6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(hidroxi-amino-metil )-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopiránt egy megfelelő, például az 1. vagy 2. példában leírt módon

-106-

előállított (IA) általános képletű vegyülettel és az acetilkloridot egy megfelelő, R^²COC1 vagy R³²COBr általános képletű savhalogeniddel helyettesítjük, a képletekben R^² kevés szénatomos alkilcsoport, és a 7 A) példa szerinti eljárást követve R^XÍ helyén kevés szénatomos alkilcsoportot tartalmazó, az 5. példában említett (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő.

8.példa

Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R⁹ -CPoR^⁹ általános képletű csoport

A) ____Olyan (I) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R³ nitrocsoport, és R² met ilcsoport, R^ és R^ hidrogénatom, R^ 2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il-csoport, R⁹ hidrogénatom és R⁹ -COqR^·⁹ általános képletű csoport, ebben RÍ⁹ metilcsoport

0,53 g ( 1,53 mmol) 6-nitro-2,2-dimetil-3-(amino-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-1-il)-2H-1-benzopirán és

0,25 ml ( 1,80 mmol) trietil-amin 10 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten 0,14 ml ( 1,80 mmol) metil-klór-formiátot adunk. Az oldatot 2 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk, a nyers terméket éterből kristályosítjuk. A kristályos anyagot aztán kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként aceton és diklórmetán 20:80 térfogatarányú elegyét használjuk, így 0,33 g 6-nitro-2,2-dimetil-3r(metoxi-karbonil-amino-metil)-4-(2oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopiránt különítünk el, amely 199°C-on olvad.

B) ____Olyan (I) általános képletű vegyület előállítása.

-107- amelyben és R² metilcsoport, és R^ hidrogénatom, R² brómatom, R% hidroxicsoport, és R^ -CPoR^ általános képletű csoport, ebben R^-θ metilcsoport

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban adott esetben a 6-nitro-2,2-dimetil-3-(amino-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopiránt egy megfelelő,például a 2.példában leírt módon előállított (IA) általános képletű vegyülettel helyettesítjük, és a 8A) példa szerinti eljárást követve az alábbi (I) általános képletű vegyületet állítjuk elő :

6-bróm-2,2-dimetil-3-(metoxi-karbonil-amino-metil)-4(2-oxo-l,2-dihidropiridin-1-il)-2H-l-benzopirán, op. 229°C.

C)___Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R^ és R² metilcsoport, R^ és R² hidrogénatom, R^ -COgRlO általános képletű csoport és R² , R^, R², r9 és R^ jelentése változó

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban adott esetben a 6-nitro-2,2-dimetil-3-(amino-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopiránt egy megfelelő, például a 17.referencia példában vagy az 1. vagy 2. példában leírt módon előállított (15) vagy (IA) általános képletű vegyülettel, és adott esetben a metil-klór-formiátot 01002Κ^θ általános képletű kevés szénatomos alkil-klór-formiáttal helyettesítjük, és a 8A) példa szerinti eljárást követve az alábbi (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

6-nitro-2,2-dimetil-3-(etoxi-karbonil-amino-metil)-4(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N-metil-metoxi-karbonil-aminometil )-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

-1086-ciano-2,2-dimetil-3-(metoxi-karbonil-amino-metil)4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(etoxi-karbonil-amino-metil)-4(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N-metil-metoxi-karbonil-aminometil)- 4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(metoxi-karbonilamino-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán ;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(etoxi-karbonilamino-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-lbenzopirán;

6-(trifluor-metil)- 2,2-dimetil-3-(N-metil-metoxikarbonil-amino-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil) - 2,2-dimetil-3-(metoxi-karbonilamino-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-lbenzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(etoxi-karbonilamino-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán ;

6-(pentafluor-etil) - 2,2-dimetil-3-(N-metil-metoxikarbonil-amino-metil)-4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H1-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(metoxi-karbonil-amino-metil)-4(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(etoxi-karbonil-amino-metil)-4(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N-metil-metoxi-karbonil-amino)-1094-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(metoxi-karbonil-amino-metil)-4(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(etoxi-karbonil-amino-metil) -4(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N-metil-metoxi-karbonil-amino)4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(metoxi-karbonilamino-metil)-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(etoxi-karbonilamino-metil)-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

-(trifluor-metil)- 2,2-dimetil-3-(N-metil-metoxikarbonil-amino-metil)-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -2H-1benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(metoxi-karbonilamino-metil)-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(etoxi-karbonilamino-metil)-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N-metil-metoxikarbonil-amino-metil)-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-lbenzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(metoxi-karbonil-amino-metil)-4(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(etoxi-karbonil-amino-metil) -4(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N-metil-metoxi-karbonil-amino)4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(metoxi-karbonil-amino-metil)-4(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

-1106-ciano-2,2-dimetil-3-(etoxi-karbonil-amino-metil)-4(1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N-metil-metoxi-karbonil-amino)4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(metoxi-karbonilamino-metil)-4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(etoxi-karbonilamino-metil)-4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N-metil-metoxikarbonil-amino-metil)-4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(metoxi-karbonilamino-metil)-4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(etoxi-karbonilamino-metil)-4-(1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán; és

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N-metil-metoxikarbonil-amino-metil)-4-(1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán .

9.példa

Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben -CONHR⁴^ általános képletű csoport

A)____Olyan (I) általános képletű vegyület előállítása, amelyben nitrocsoport, R⁴ és R^ metilcsoport, és hidrogénatom és Εθ -CONHR⁴^ általános képletű csoport, ebben R⁴^ etilcsoport

0,5 g (1,53 mmol) 6-nitro-2,2-dimetil-3-(amino-metil)4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán 10 ml diklór-metánnal készült oldatát szobahőmérsékleten 0,12 ml (1,53 mmol) etil-izocianáttal 2 órán át keverjük. Az elegy• ·· ·· ·

-Ili hez vizet adunk, a szerves fázist elválasztjuk szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, így 0,34 g 6-nitro-2,2-dimetil-3-(N’etil-ureido-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-lbenzopiránt kapunk, amely 197°C-on olvad.

B) ____Olyan (I) általános kééletü vegyület előállítása, amelyben R⁸ brómatom, R^ és R² metilcsoport, R⁸ és R⁸ hidrogénatom, R⁴ 2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il-csoport, R⁸

Λ -in hidroxicsoport és R -CONHR¹⁶ általános képletű csoport, ebben R^·² hidrogénatom

0,300 g (0,0795 mól) 6-bróm-2,2-dimetil-3-(hidroxiamino-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 0,22 ml (0,18 g, 0,0016 mól) trimetil-szilil-izocianátot csepegtetünk, a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vizet és diklór-metánt adunk hozzá. A szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket kovasavgélen kromatografál juk , eluálószerként diklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk, így 0,24 g (72%) 6-bróm-

2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-ureidő-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopiránt különítünk el, amely 216°C-on olvad.

C) ___Olyan (I) általános kééletü vegyületek előállítása, amelyekben R^ és R² metilcsoport, R⁸ és R⁸ hidrogénatom, R⁸ -CONHR-12 általános képletű csoport, és R⁸ , R^, R⁸ és R^² jelentése változó

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban adott eset-112••♦ο · ·« ··*> * ·*** • · 4 ·· ben a 6-nitro-2,2-dimetil-3-(amino-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopiránt egy megfelelő, például a 17.referencia példában vagy az 1. vagy 2. példában leírt módon előállított (15) vagy (IA) általános képletű vegyülettel , és adott esetben az etil-izocianátot egy megfelelő, RͲNCO általános képletű kevés szénatomos alkil-izocianáttal helyettesítjük, és a 9A) példa szerinti eljárást követve az alábbi (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N’-metil-ureido-metil)-4-(2-oxo-

1.2- dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-[(N-metil-N’-etil-ureido)-metil]4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N’-metil-ureido-metil)-4-(2-oxo-

1.2- dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N’-etil-ureido-metil)-4-(2-oxo-

1.2- dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-[(N-metil-N’-etil-ureido)-metil]4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N’-metil-ureidometil)-4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N’-etil-ureidometil )-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-[(N-metil-N’-etilureido)-metil]-4-(2-oxo-l,2-dihidro.piridin-l-il)-2H-lbenzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimet il-3-(Ν’-metil-ureidometil) -4- ( 2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N’-etil-ureidometil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

·<·· · «« «·«« • · A *» * · » · · • · ♦ * · · * · *· ♦♦ *« «><« »«

-1136-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N-metil-N’-etilureido-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il) -2H-1benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N’-metil-ureido-metil)-4-(2oxo-pirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N’-etil-ureido-metil)-4-(2-oxopirrolidin-l-il )-2H-1-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N-metil-N’-etil-ureido-metil)4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N’-metil-ureido-metil)-4-(2oxo-pirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N’-etil-ureido-metil)-4-(2-oxopirrolidin-l-il )-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N-metil-N’-etil-ureido-metil)4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6- ( t r i f1uor-met i1)-2,2-dimet i1-3-(N’-met il-ureidometil)-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N’-etil-ureidomé til ) -4- ( 2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N-metil-N’-etilureido-metil)-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N’-meti1-ureidomét il ) -4- ( 2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-3-(N’-etil-ureido-metil)-4-(2-oxopirrolidin-l-il) -2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimet il-3-(N-metil-N’-etilureidő-metil)-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N’-metil-ureido-metil)-4-( 1-oxoizoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

• · · ·· «·4· · ·· «*.4 • · » 4· • ♦ 4 t

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N’-etil-ureido-metil)-4-(1-oxoizoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N-metil-N’-etil-ureido-metil)4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N’-metil-ureido-metil)-4-( 1oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N’-etil-ureido-metil)-4-(1-oxoizoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N-metil-N’-etil-ureido-metil)4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6- (trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N·-metil-ureidomét il) -4- ( 1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N’-etil-ureidometil )-4-(1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N-metil-N’-etilureido-metil)-4-(1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N’-metil-ureidometil)-4-(1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-3-(N’-etil-ureido-metil)-4-(1-oxoizoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán; és

6-(pentafluor-etil) - 2,2-dimet il-3-(N-metil-N’-etilureido-metil)-4-(1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán.

10.példa

Olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása, amelyek-

ben	R9	-CSNHR12	általános képletü csoport
A) Olyan	(I)	általános képletü vegyület előállítása.
amelyben R^	nitrocsoport	, R4 és R2 metilcsoport, R§ és R®
hidrogénatom,	R4	2-oxo-l,	2-dihidropiridin-l-il-csoport, R9

·*·*

-115z Q 1 9 ζ * * hidrogénatom és R^a -CSNHR¹⁶ általános képletü csoport, ebben R⁴² metilcsoport

0,5 g ( 1,53 mmol) 6-nitro-2,2-dimetil-3-(amino-metil)4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán és 0,11 g ( 1,5 mmol) metil-izotiocianát 10 ml diklór-metánnal készült oldatát szobahőmérsékleten 26 órán át keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel mossuk, így 0,34 g 6-nitro-2,2-dimetil-3-(N’-metil-tioureidő-metil)-4-(2-oxo-

1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopiránt kapunk, amely 225 °C-on olvad.

B)_____Olyan (I) általános képletü vegyület előállítása, amelyben R² brőmatom, R⁴ és R² metilcsoport, R² és R² hidrogénatom, R⁴ 2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il-csoport, R² n i o hidroxicsoport és R -CSNHR altalános képletü csoport,

2 ebben R¹*¹ hidrogénatom

6-Bróm-2,2-dimetil-3-(hidroxi-amino-metil)-4-(2-oxo-l,2dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán tetrahidrofurános oldatához szobahőmérsékleten trimetil-szilil-izotiocianátot csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután vízzel hígítjuk, a szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldolgozzuk, így 0,18 g 6-bróm-2,2-dimetil-3-(N-hidroxitioureido-metil)-4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-lbenzopiránt kapunk, amely 219°C-on olvad.

C)___Olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása, amelyekben R⁴ és R² metilcsoport, R² és R² hidrogénatom , R² -CSNHR⁴² általános képletü csoport és R², R⁴ , R² és R⁴²

I ··*· ···· e ·« • 5 · * «··«<

• ·· φ · 4 · ·

-116Jelentése változó

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban adott esetben a 6-nitro-2,2-dimetil-3-(amino-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il )-2H-l-benzopiránt egy megfelelő, például a 17.referencia példában vagy az 1. vagy 2. példában leírt módon előállított (15) vagy (IA) általános képletű vegyülettel és adott esetben a metil-izotiocianátot egy megfelelő, R^NCS általános képletű kevés szénatomos alkil-tiocianáttal helyettesítjük, és a 10A) példa szerinti eljárást követve az alábbi (I) általános képletű vegyületeket kapjuk:

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N’-metil-tioureido-metil)-4-(2oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N-metil-N’-etil-tioureidometil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N’-metil-tioureido-metil)-4-(2oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N’-etil-tioureido-metil)-4-(2oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N-metil-N’-etil-tioureidometil )-4-( 2-oxo-l, 2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N’-metil-tioureidomét il ) -4- ( 2-oxo-l, 2-dihidropiridin-l-il) -*2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(Ν’-etil-tioureidometil )-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N-metil-N’-etiltioureido-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-lbenzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N’-metil-tioureido•· ·· ·· ···· ··· ·»

117 metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N’-etil-tioureidometil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N-metil-N’-etiltioureido-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il) -2H-1benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N’-metil-tioureidő-metil)-4-(2oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N’-etil-tioureido-metil)-4-(2oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N-metil-N ’-etil-tioureidometil) -4- ( 2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N’-metil-tioureido-metil)-4(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N’-etil-tioureidő-metil)-4(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N-metil-N’-etil-tioureidometil ) -4- ( 2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N’-metil-tioureidometil)-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N’-etil-tioureidometil )-4-( 2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N-metil-N’-etiltioureido-metil)-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N’-metil-tioureidometil)- 4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(Ν’-etil-tioureidometil )-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N-metil-N’-etil• · ·

-118tioureidő-metil)-4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-2H-1-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N’-metil-tioureido-metil)-4-(1oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N’-etil-tioureido-metil)-4-(1oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(N-metil-N’-etil-tioureidometil )-4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N’-meti1-tioureido-metil)-4(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N’-etil-tioureido-metil)-4(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(N-metil-N’-etil-tioureidometil )-4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifiuor-metil)-2,2-dimetil-3-(Ν’-metil-tioureidometil )-4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N’-etil-tioureidometil )-4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N-metil-N’-etiltioureido-metil)-4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(Ν’-metil-tioureidometil )-4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N’-etil-tioureidometil)-4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán ; és

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N-metil-N’-etiltioureido-metil)-4-(1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán.

11.példa

Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R³ -SOoR^ általános képletű csoport

A) Olyan (I) általános képletű vegyület előállítása, amely• ·

-119ο 12 r β ben R^J nitrocsoport.R¹ és R^ó metilcsoport, R° és R° hidrogénatom, R⁴ 2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il-csoport, R⁸ hidrogénatom és R⁸ -SC^R⁴⁸ általános képletű csoport, ebben R⁴⁸ metilcsoport

0,43 g (1,31 mmol) 6-nitro-2,2-dimetil-3-(amino-metil)4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán és 0,22 ml (1,58 mmol) trietil-amin 15 ml diklór-metánnal készült oldatához 0,12 ml (1,55 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk. A szerves réteget elválasztjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel mossuk, így 0,3 g 6-nitro-2,2-dimetil-3-(metánszulfonamido-metil)-4-(2-oxo-

1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopiránt kapunk, amely 195 °C-on olvad.

B)___Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R⁴ és R² metilcsoport, R⁸ és R⁸ hidrogénatom , R⁸ -SOoR¹⁰ általános képletű csoport és R⁸ , R⁴, R⁸ és R⁴⁸ jelentése változó

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban adott esetben a 6-nitro-2,2-dimetil-3-(amino-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il )-2H-l-benzopiránt egy megfelelő, például a 17.referencia példában vagy az 1. vagy 2.példában leírt módon előállított (15) vagy (IA) általános képletű vegyülettel és adott esetben a metánszulfonil-kloridot egy R⁴⁸ helyén kevés szénatomos alkilcsoportot tartalmazó R⁴⁸SO2C1 vagy R⁴⁸SO2Br általános képletű vegyülettel helyettesítjük, és a 11A) példa szerinti eljárást követve az alábbi (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

6-ciano-2,2-dimetil-3-(metánszulfonamido-metil)-4-(2-120οχο-1,2-dihidropiridin-l-il)-2Η-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(metánszulfonamidómét il )-4-( 2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(metánszulfonamidometil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán; 6-nitro-2,2-dimetil-3-(metánszulfonamidő-metil)-4(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(metánszulfonamido-metil)-4(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(metánszulfonamidometil)- 4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopirán;

6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(metánszulfonamidomet il )-4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-2H-1-benzopirán;

6-nitro-2,2-dimetil-3-(metánszulfonamido-metil)-4(1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán;

6-ciano-2,2-dimetil-3-(metánszulfonamido-metil)-4(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán; 6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(metánszulfonamidometil)- 4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán; és 6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(metánszulfonamidomet il )-4-(1-oxo-izoindolin-2-il)-2H-1-benzopirán.

12.példa

Alternatív eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R⁹ -COoR^⁹, -CONR^^R^·² vagy -C0l4² általános képletű csoport

A)____Olyan (I) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R³ nitrocsoport, R^ és R² metilcsoport, R$ és R⁹ hidrogénatom, R^ 2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il-csoport, R⁹ hidrogénatom és R⁹ -COR^² általános képletű csoport, ebben

-121trifluor-metil-csoport

0,5 g (1,13 mmol) 6-nitro-2,2-dimetil-3-hidroxi-3,4dihidro-3-(trifluor-acetamido-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,034 g ( 1,13 mmol) 80%-os nátrium-hidridet adunk, és az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldatot lehűtjük és vizet és etil-acetátot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és aceton 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,13 g 6-nitro-2,2-dimetil-3-(trifluor-acetamido-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopiránt különítünk el, amely 189°C-on olvad.

B)___Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R* és metilcsoport, R^ és hidrogénatom r9 -C02R10< -CONR^R^ vagy -COR^ általános képletű csoport és R^, R^, R& , R^e, rH és R^ jelentése változó

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban adott esetben a 6-nitro-2,2-dimetil-3-hidroxi-3,4-dihidro-3-(trifluor-acetamido-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)2H-1-benzopiránt egy megfelelő, például a 21.referencia példában leírt módon előállított (19) általános képletű vegyülettel helyettesítjük, és a 12A) példa szerinti eljárást követve az 1-9.példában említett (I) általános képletű vegyületeket kapjuk.

13.példa

Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R^ 2-oxo-pirrolidin-l-il- vagy l-oxo-izoindolin-2

-122il-csoport és R^ -ΟΟοΗ^θ» -CONR¹·vagy -COR·¹^ általános képletű csoport

A) ____Olyan (I) általános képletű vegyület előállítása, amelyben nitrocsoport, R·¹ és R^ metilcsoport, R^ és R^ hidrogénatom, R^ 2-oxo-pirrolidin-l-il-csoport, R^ hidrogénatom és -CORÍ2 általános képletű csoport, ebben R* metilcsoport

0,5 g (1,72 mmol) 6-nitro-3-(acetamido-metil)-3,4dihidro-3,4-epoxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán, 0,3 g ( 3,48 mmol) 2-pirrolidinon és 0,1 ml Triton B (40%-os etanolos oldat) 10 ml dioxánnal készült oldatát 50°C-n melegítjük 18 órán át. Ezután vizet és etil-acetátot adunk az elegyhez, a szerves fázist elválasztjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk.Ily módon 0,14 g 6-nitro-2,2-dimetil-3-(acetamido-metil)-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-2H-1-benzopiránt kapunk, amely 205°C-on olvad.

B) ____Olyan (I) általános képletű vegyület előállítása, amelyben nitrocsoport, R¹ és R^ metilcsoport, és R^ hidrogénatom, R* l-oxo-izoindolin-2-il~csoport, R° hidrogénatom és -COrIZ általános képletű csoport, ebben R¹ metilcsoport

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, a 2-pirrolidinont 1-oxo-izoindollal helyettesítjük, és a 13A) példa szerinti eljárást követve az alábbi (I) általános képletű vegyületet állítjuk elő:

6-nitro-2,2-dimetil-3-(acetamido-metil)-4-(1-oxoizoindolin-2-il)-2H-l-benzopirán, op. 220°C.

-123-

C)___Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R^ és R² metilcsoport, R² és R² hidrogénatom, R^ 2-oxo-pirrolidin-l-il- vagy l-oxo-izoindolin-2-il-csoport, r9 -CC^R^O, -CONRÜrI² vagy -COR^² általános képletű csoport és R² , R^, R² , R-^θ, RÍ* és R^² jelentése változó

Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban adott esetben a 6-nitro-2,2-dimetil-3-hidroxi-3,4-dihidro-3-(trifluoracetárnido-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-lbenzopiránt egy megfelelő, például a 20.referencia példábanleírt módon előállított (18) általános képletű vegyülettel helyettesítjük, és a 13A) eljárást követve az 1-9. példában említett (I) általános képletű vegyületeket kapjuk.

14. példa (I) általános képletű vegyületek sóvá alakítása

A) 0,44 g ( 1,18 mmol) 6-nitro-2,2-dimetil-3-(2-hidroxietil-amino-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-lbenzopirán dietil-éterrel készült oldatához 2 mólos etanolos hidrogénklorid-oldatot adunk feleslegben, és a képződött csapadékot szűréssel összegyűjtjük, így 0,36 g 6-nitro-2,2dimetil-3-(2-hidroxi-etil-amino-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán-hidrokloridot kapunk, amely 225°C-on olvad.

B) Az előzőekhez hasonlóan járunk el, azonban a 6-nitro-

2,2-dimetil-3-(2-hidroxi-etil-amino-metil)-4-(2-oxo-l,2dihid-ropiridin-l-il)-2H-l-benzopiránt egy megfelelő (I) általános képletű bázissal helyettesítjük, így a megfelelő hidrogén-klorid-sót kapjuk.

15. példa

Ez a példa egy orálisan adagolható, (I) általános

-124képletü vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, például 6-nitro-2,2-dimetil-3-(acetamido-metil)-4-(2-oxo-

1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopiránt tartalmazó gyógyászati készítmény előállítását szemlélteti:

A) Komponensek	tömeg/tömeg%
(I) általános képletű vegyület	20,0
Laktóz	79,5
Magnézium-sztearát	0,5

A fenti komponenseket összekeverjük, és a keverék 100 mg-os részleteit kemény zselatinkapszulákba töltjük; egy kapszula körülbelül megfelel egy egész napi dózisnak.

B) Komponensek	tömeg/tömeg%
(I) általános képletű vegyület	20,0
Magnézium-sztearát	0,9
Keményítő	8,6
Laktóz	69,6
PVP (polivinilpirrolidon)	0,9

A fenti komponenseket a magnézium-sztearát kivételével összekeverjük, vízzel granuláljuk. A készítményt aztán megszárítjuk, a magnézium-sztearátot hozzákeverjük és megfelelő tablettázógép segítségével tablettákká préseljük.

C) Komponensek

(I) általános képletű vegyület	0,1 g
Propilénglikol	20,0 g
Polietilénglikol 400	20,0 g
Poliszorbát 80	1,0 g
Vízzel kiegészítve	100 ml-re

Az (I) általános képletű vegyületet propilénlikolban, polietilénglikol 400-ban és a poliszorbát 80-ban feloldjuk.

-125Keverés közben annyi vizet adunk hozzá, hogy 100 ml oldatot kapjunk, amelyet aztán szűrünk és palackozunk.

D) Komponensek tömeg/tömeg% (I) általános képletű vegyület 20,0

Földimogyoróolaj 78,0

Span 60 2,0

A fenti komponenseket megolvasztjuk, összekeverjük és lágy rugalmas kapszulákba töltjük.

16.példa

Ez a példa parenterálisan adagolható, (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, például 6-nitro-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-acetamido-metil)4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopiránt tartalmazó gyógyászati készítmény előállítását mutatja be:

Komponensek (I) általános képletű vegyület 0,02 g

Propilénglikol	20,0 g
Polietilénglikol 400	20,0 g
Poliszorbát 80	1,0 g

0,9%-os nátrium-klorid-oldattal 100 ml-re kiegészítve.

Az (I) általános képletű vegyületet, például a 6-nitro-

2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-acetamido-metil)-4-(2-oxo-l,2dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopiránt a propilénglikolban, polietilénglikol 400-ban és a poliszorbát 80-ban feloldjuk. Keverés közben annyi 0,9%-os nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, hogy 100 ml, intravénásán adagolható oldatot kapjunk, amelyet aztán egy 0,2 mikronos membránszürön engedünk át és steril körülmények között csomagolunk.

-126-

17.példa

Ez a példa kúp formájú, (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját , például 6-ciano-

2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-acetamido-metil)-4-(2-oxo-l,2dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopiránt tartalmazó gyógyászati készítmény előállítását szemlélteti:

Komponensek tömeg/tömeg% (I) általános képletű vegyület1,0

Polietilénglikol 100074,5

Polietilénglikol 400024,5

A komponenseket gőzfürdőn megolvasztjuk és összekeverjük, majd 2,5 g össztömeget befogadó formákba öntjük.

18.példa

Ez a példa befúvásra alkalmas, (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, például 6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-acetamidometil )-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopiránt tartalmazó gyógyászati készítmény előállítását mutatja be:

Komponensek tömeg/tömeg%

Mikronizált (I) általános képletű vegyület 1,0

Mikronizált laktóz

99,0

A komponenseket megőröljük, összekeverjük és adagoló pumpával felszerelt befúvókészülékbe töltjük.

19.példa

Ez a példa permet formájában adagolható, (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, például 6-nitro-2,2-dimetil-3-(formamido-metil)-4-(2-oxo-

1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopiránt tartalmazó gyógyászati készítmény előállítását mutatja be:

-127-

Komponensek (I) általános képletű vegyület

Víz

Etanol tömeg/tömeg%

0,005

89,995

10,000

Az (I) általános képletű vegyületet etanolban és vízben feloldjuk. A készítményt aztán adagolópumpával ellátott készülékbe töltjük.

20. példa

Ezzel a példával egy aeroszol formájú, (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, például 6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-acetamido-metil)-4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopiránt tartalmazó gyógyászati készítmény előállítását szemléltetjük :

Komponensek tömeg/tömeg% (I) általános képletű vegyület0,10

Vivőgáz 11/1298,90

Olajsav1,00

Az (I) általános képletű vegyületet az olajsavban és a vivőgázban diszpergáljuk. A kapott elegyet aztán mérőszeleppel ellátott aeroszolos tartályba töltjük.

21. példa

Ez a példa helyileg, a szemre alkalmazható, (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, például 6-ciano-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-acetamidometil ) -4- ( 2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopiránt tartalmazó gyógyászati készítmény előállítását mutatja be: Komponensek (I) általános képletű vegyület 0,10 g • * · · • » • · ·

-128Benzalkónium-klorid 0,01 g Polietilénglikol 400 5,00 g Glicerin 5,00 g NaH₂PO₄ 1,00 g Na₂HPO₄ 1,00 g NaOH q. s . p .

0,9%-os nátrium-klorid-oldattal kiegészítve 100 ml-re A benzalkónium-kloridot, polietilénglikol 400-t,

NaH₂PO₄~t és a Na₂HPO₄-t 0,9%-os nátrium-klórid-oldatban oldjuk. Az (I) általános képletű vegyületet, például a 6ciano-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-acetamidő-metil)-4-(2-oxo-

1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopiránt az oldathoz adjuk. Az oldatot vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, hogy izotóniás pH-t kapjunk. Az oldatot 0,2 mikronos membránszürón szűrjük és steril körülmények között megfelelő tartályokba töltjük és 120°C-on autoklávban sterilezzük.

22.példa

Simaizom-lazító tulajdonságok meghatározása (in vitro)

A vegyületek simaizom-lazító tulajdonságait in vitro kísérletben, megfelelő spazmogén anyaggal előzőleg összehúzott érpreparátumok segítségével értékeljük a következőképpen :

A) Patkányokat fejre mért ütéssel leöltünk, és az állatokból az aortát gyorsan eltávolítottuk. A szöveteket a kötőszövetektől megtisztítottuk , majd a belhámsejteket csipesszel való gyengéd dörzsöléssel eltávolítottuk, és az aortát gyűrűkre vágtuk. Ezeket a csíkokat aztán fiziológiás Krebs oldatba helyeztük 37°C-on, és 2 g-os húzófeszültség mellett az oldaton 95% oxigénből és 5% szén-dioxidból álló

-129gázelegyet vezettünk át. Kálium-kloriddal elnyújtott összehúzódásokat váltottunk ki (20 mM a végső fürdőkoncentráció), koncentráció). Az izomcsíkok összehúzóerejét izometrikusan regisztráljuk. A vizsgálandó vegyületeket kumulativan növekvő konent rác iókban (10^-4θ - 10^-^ M) vízben vagy víz és néhány csepp Tween 80 vagy 1%-os alkohol elegyében adagoljuk.A kálium-klorid által indukált feszültség maximális csökkentését hasonlítottuk össze az alkalmazott vizsgálandó vegyületek különböző koncentrációi esetében. Az (I) általános képletű vegyületekre vonatkozó eredményeket a pICgQ értékükben kifejezve határoztuk meg ( a pICgQ a vegyület azon koncentrációjának negatív logaritmusa, amely a káliumkloriddal kiváltott összehúzódást 50%-ban gátolni képes). Az eredményeket a következő táblázatban foglaltuk össze:

Vegyület	£IC5O
1	8,72
2	8,28
3	7,99
4	8,90
5	7,46
6	7,48
7	8,80
8	8,80

1.vegyület: 6-bróm-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-acetamidó- mé til ) -4- ( 2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)2H-1-benzopirán;

• · · · «

	...... ; . · -130-
2.vegyület:	6-klór-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-acetamidómét i 1-4-( 2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)2H-1-benzopirán;
3.vegyület:	6-bróm-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-propionamido-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-lil )-2H-l-benzopirán;
4.vegyület:	6-nitro-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-acetamidómét i 1-4- ( (2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)2H-1-benzopirán;
5.vegyület:	6-nitro-2,2-dimetil-3-(acetamido-metil) - 4- (2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;
6.vegyület:	6-nitro-2,2-dimetil-3-(formamido-metil)-4- (2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzo- pirán ;
7.vegyület:	6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N-hidroxiacetamido-metilj^-^-oxo-l^-dihidropiridin-l-il) -2H-1-benzopirán;
8.vegyület:	6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N-hidroxiacetárnido-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán.
Ezek az	(I) általános képletű vegyületek ebben a

vizsgálatban pozitív simaizom-lazító tulajdonságokat mutattak .

B) Egy hasonló kísérletben az (I) általános képletű vegyületek a 40 mM kálium-kloriddal összehúzott aortagyürüket nem lazították el, ezek az eredmények összhangban vannak egy olyan fiziológiás mechanizmussal, amely a káliumcsa torna aktiválását magába foglalja.

: *·*:

-13123 .példa

A káliumcsatorna antagonista glibenklamiddal való kölcsönhatás

250-300 g Sprague-Dawley patkányokból származó, belhámsejtektől megtisztított aortagyürüket 2 g-os nyugalmi feszítőerő mellett 37°C-on tartott és 95% oxigénből és 5% stén-dioxidból álló gázeleggyel levegőztetett Krebs hidrogén-karbonát-oldatban szuszpendáltunk. A vizsgálathoz a J. Pharm. Exp. Ther. folyóiratban Γ 248, 1261-1268 (1989 )] ismertetett módszer módosított változatát alkalmaztuk. A preparátumok összehúzódását a káliumion-koncentráció növelésével idéztük elő, amelyet úgy valósítottunk meg, hogy a fürdőhöz 20 mM koncentrációig kálium-kloridot adagoltunk. Amikor az összehúzódási válasz stabilizálódott, a káliumcsatorna antagonistaként ismert glibenklamidot vagy a megfelelő hordozóanyagot (kontroll) adtuk a fürdöközeghez, és a feszítőerőt az elkövetkező 30 percben regisztráltuk. Ezután az inkubálási időszak után a vizsgálandó (I) általános képletü vegyületeket adagoltuk növekvő kumulatív koncentrációban , hogy a koncentráció-lazító hatás görbéket megkapjuk. Minden egymást követő koncentrációnál megvártuk a maximum elérését a vizsgálandó anyag következő részletének hozzáadása előtt. Minden kezeléshez 4-6 preparátumból álló csoportokat használtunk.

A vegyületeknek azt a koncentrációját, amely a maximális válasz 50%-ának megfelelő lazító hatás kiváltásához szükséges, a PIC5Q értéket ( ahol a 100% az összehúzódás előtti alapvonalra való visszajuttatást jelenti) glibenklamid jelenlétében vagy távollétéban és a koncentrációarányo-132-

kat (CR) számítással határoztuk meg. A glibenklamid különböző koncentrációra vonatkozóan az antagonista affinitási állandót (pKg-t) az R.F.Furchgott által leírt módon (The Classification of Adrenoceptrors (adrenergic receptors). An evaluation from the standpont of receptor theory , Handbook of Ecxperimental Pharmacology (1972 ), 33 , 282-335 ) számítottuk .

A glibenklamid pKg értéke 6-(trifluor-metil)-2,2dimetil-3-(N-hidroxi-acetamido)-metil-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il )-2H-l-benzopirán mint relaxáns alkalmazása esetén 7,63-nak adódott.

Az (I) általános képletű vegyületek által kifejtett simaizom-lazító hatást ebben a vizsgálatban a glibenklamid antagonizálta, ami azt jelenti, hogy a vegyületek a káliumcsatornára aktiváló hatást fejtenek ki.

24.példa

A magas vérnyomás elleni hatás in vivő meghatározása

Az (I) általános képletű vegyületek magas vérnyomás ellenes hatását 18-20 hetes Iffa Credo, spontán magas vérnyomásu patkányokban határoztuk meg. A patkányokat 50 mg/kg pentobarbitál intraperitoneális beadásával érzéstelenítettük, és az állatok femorális artériáján keresztül a leszálló aortába katétert helyeztünk. A katétert a nyak hátsó részén vezettük ki, és egy tűvel lezártuk. A sebészeti beavatkozás után a patkányokat külön-külön ketrecben tartottuk, és 1-3 nappal később a lüktető aortás vérnyomást 4-8 éber állatból álló csoportokban egy Gould S8000 regisztrálóhoz kapcsolt Statham P50 nyomásátalakító segítségével közvetlenül mértük. A 145 Hgmm-nél magasabb

-133*··« * ·♦ 044 * · · « · ♦ * »«· vérnyomásu patkányokat spontán magas vérnyomásúaknak tekintettük .

A vizsgálandó vegyületeket az orális adagoláshoz 2%-os

Tween 80-ban szuszpendáltuk. A kontroll csoport csak hordozót kapott (0,5 ml/kg p.o.). A kardiovaszkuláris paramétereket 15, 30, 45 és 60 perc elteltekor, majd ezt követően a 7. óráig óránként, végül 24 órával a beadás után jegyeztük fel. A szisztolés, diasztolés és átlagos vérnyomás maximális változásait, valamint a szívverésben bekövetkező változást mértük. Kiszámítottuk a vérnyomás és szívverés százalékos változásait a kezdeti értékekre és a vivőanyaggal kezelt időkontrollokra vonatkoztatva. A magas vérnyomás elleni hatás időtartamaként azt az időt vettük figyelembe, amely alatt a vérnyomás értéke szignifikánsan alacsonyabb maradt a vivőanyaggal kezelt csoporténál. A vizsgálandó vegyületek 300 mikrogramm/kg mennyiségének orális adagolását követően kapott eredményeket a következő táblázatban foglaltuk össze:

Vegyület	Csúcshatás (%)
1.	-22,0 + 4,0
2.	-52,0 + 1,0
3 .	-31,1 + 4,9

1.vegyület: 6-bróm-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-acetamido- metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)2H-1-benzopirán;

2.vegyület: 6-nitro-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-acetamido-134-

metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)

2H-l-benzopirán;

3.vegyület: 6-nitro-2,2-dimetil-3-(acetamido-metil)-4 (2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán.

Az (I) általános képletü vegyületek pozitív magas vérnyomás elleni hatást mutattak ebben a vizsgálatban.

25.példa

Hisztaminnal kiváltott hörgőgörcs érzéstelenített tengerima lacokban (in vivő meghatározás)

A vizsgálatokat 330-450 g-os him tengerimalacokon (Cob.lab.) végeztük Dixon és Brodie (1) módszerének egy módosított változata szerint. Az állatokat 1-2 g/kg , két külön injekció formájában (i.p.) beadott etil-karbamáttal lyozására az állatok intravénásán 1 mg/kg gallamint kaptak. A légcsőbe kanült vezettünk és ezt egy kis állatok számára készült (Harvard) ventillátorral kötöttük össze az állatok mesterséges légzésének fenntartása érdekében. A pumpát állandó átfolyási sebességre és frekvenciára ( 1 ml/100 g, 80 ütés/perc) állítottuk. A légúti nyomásban bekövetkező változást ( ami állandó átfolyási sebesség mellett a légút ellenállásának felel meg) egy elektromágneses nyomásátalakítóval (Gould, Franciaország) követtük, amelyet a ventillációs körben egy sönthöz és egy erősítőn keresztül egy potenciometriás rekorderhez (Gould) kapcsoltunk. Az állatok külön csoportjai injektálás útján 10 mcg/kg-os hisztamin bóluszdózisokat kaptak egy katéterezett juguláris vénán keresztül, 5 perces időközönként, mindaddig, amíg a légúti

-135···*

nyomásban megismételhető növekedés következett be. A vizsgálandó vegyületeket vagy intravénásán, csak egy dózisszinten adtuk be, és az agonista kihívást 30 percig, a kezelést követő 1. perctől kezdve 5 percenként ismételtük, vagy aeroszol formájában, közvetlenül a légútba juttattuk.

A hisztaminos vizsgálatsorozat után a lélegeztetőrendszert egy orvosi, aeroszolt előállító készülékhez (Devilbiss Pulmo-aid) kapcsoltuk, amely a vizsgálandó vegyület oldatát tartalmazta. Az állatok így aeroszol formájában közvetlenül a légútba kapták az oldatot (átlagos részecskeméret 0,6 mcm) 1-5 percen át.

Az agonista kihívást aztán a kezelést követő 1 . perctől kezdve 5 percenként, 30 percig ismételtük.

Az állatnak adott vegyület mennyiségét az oldat koncentrációjának és a porlasztás idejének megadásával fejeztük ki ( például 125 mcg/ml 5 percen át).

A vegyületek által kiváltott hörgőgörcs gátlásának nagyságát a vegyület injektálását vagy bepermetezését megelőző három hisztamin kihívás alkalmával mért feltöltési nyomások átlaga és a vegyület beadását követő feltöltési nyomás alapján becsültük.

A jelen kísérletben az állatoknak adott vizsgálandó vegyület mennyisége 250 mikrogramm/ml, 5 percen át porlasztva, és az eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze:

-136·«·« · ·· *··· • · · • * · ·· ·· *·«*

V ί·« •t

Vegyület	A hisztaminnal kiváltott hörgőösszehúzódás gátlása Csúcshatás (%-os változás)
1 .	-46,0 + 13,3
2.	-43,9 + 7,0

1. vegyület: 6-nitro-2,2-dimetil-3-(acetamido-metil)-4- (2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán ;

2. vegyület: 6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi- acetamido-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán.

Ebben a vizsgálatban az (I) általánols képletű vegyületek hürgőtágító hatást fejtettek ki.

26.példa

Szem belsejében levő nyomás in vivő vizsgálata nyulakban

Ezeket a kísérleteket 2,0-3,0 kg tömegű fiatal ujzélandi albino nyulakkal végeztük az L.Dávid Waterbury által leírt módszerrel [Investigative Ophtalmology and Visual Science 31 . 2560-2567 (1990)]. A nyulak nem kaphattak a vizsgálatot megelőzően semmilyen topikális gyógyászati készítményt. A szem belsejében levő nyomást (intraocular pressure, IOP) egy (Digilab, Bio-Rad) pneumotonométerrel mértük, amelyet minden vizsgálat kezdetekor és végén egy membrán érzékelővel ellátott Digilab kalibrátorral kalibráltunk. A kísérletek megkezdése előtt a nyulakat a vizsgálati körülményekhez szoktattuk, azaz kivettük a ketrecekből

-137és a szaruhártya proparakain-monohidroklorid (Allergan, Irvine) helyi alkalmazása utján való érzéstelenítése után nem regisztrált méréseket végeztünk. A nyulakat aztán véletlenszerűen hét állatból álló kezelési csoportokba osztottuk. A kezdeti tonometriás leolvasások során azokat a nyulakat, amelyek szemei között 3 Hgmm -nél nagyobb volt az IOP különbség, a vizsgálatból kihagytuk. A vizsgált állatok alap IOP értéke 19 és 25 Hgmm között volt. A vegyületeket 50 mikroliter térfogatban alkalmaztuk az egyik szemen, és ennek megfelelő térfogatú vivőanyagot adagoltunk a másik szemre, amely kontrollként szerepelt. Egy további csoportban az állatok mindkét szemükre vivőanyagot kaptak. Az (I) általános képletű vegyületek hatására kialakult IOP értékeket mind a két szemen vivőanyaggal kezelt nyulak, mind az egyik szemen vivőanyaggal kezelt nyulak esetében mért IOP értékekkel összehasonlítottuk. E második paraméter lehetővé teszi a potenciális szisztémás hatások becslését. A szem belső nyomásának mérését egy perccel a vegyület alkalmazása előtt és azt követően 1-8 órás időközökben mértük.

A szem irritációját, a szemhéj lezárását és a vérbőséget minden kísérletben feljegyeztük. Minden előállított vegyület dózis-válasz görbéjét felvettük. Variációs analízissel állapítottuk meg a kezelés hatásának szignifikanciáját. A vegyülettel kezelt szem és az ugyanazon nyúl vivőanyaggal kezelt szemének IOP értékét párba rendezve hasonlítottuk össze. Emellett, a kontroll csoportba tartozó, vivőanyaggal kezelt szemek esetében mért belső nyomást a kezelt szemek belső nyomásával is összehasonlítottuk. Minden statisztikát általános lineáris modellek szerint analizáltunk.

-138Αζ (I) általános képletű vegyületek ebben a vizsgálatban csökkentették a szem belső nyomását,ennek alapján zöldhályog ellenes tulajdonságokkal rendelkeznek.

27.példa

Perifériás érischémia patkányban (In vivő meghatározás)

Ezt a vizsgálatot 140-150 g tömegű Sprague-Dawley patkányokkal végeztük. Az állatokat 50 mg/kg pentobarbitál intraperitoneális beadásával érzéstelenítettük, és a bal femorális artériát egy selyem érlekötő fonallal a csípőartéria szintjén körkörösen elszorítottuk, Angersbach és Nicholson által leírt [Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 337, 341-346 (1988)] eljárás egy módosított változatát alkalmazva. Az állatokat hat héten át hagytuk felépülni, amely idő alatt az elszorított lábban oldalági vérerek fejlődtek ki. Az elszorítás után hat héttel az állatokat ismét érzéstelenítettük ( 55 mg/kg pentobarbital, i.p.), ezt az állapotot 1 mg/kg/óra (i.v.) pentobarbital adagolásával fenntartottuk és a hőmérsékletet állandóan 37°C-on tartottuk. A nyaki verőérbe artériás katétert helyeztünk a vérnyomás és a szívverés mérésére és egy második katétert a juguláris vénába vezettünk a vizsgálandó anyagok injektálására.A bal és jobb hátsó lábak belső felületéről a bőrt leválasztottuk , és lézer doppler mérőszondát (Moor Instruments) helyeztünk a jobb és bal ikraizom belső felületére, hogy a helyi vázizmokban a vörösvérsejt áramlását követni tudjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek, intravénásán, infúzió utján adagolva, ebben a modellben az elszorított lábban a vörösvérsejt áramlásának progresszív növekedését idézték elő.

-139-

28. példa

Az 5-lipoxigenázt gátló hatás in vitro meghatározása

Ezt a vizsgálatot teljes emberi véren végeztük.

ml frissen levett heparinnal kezelt vérből és a vizsgálandó vegyület 2 mikroliter dimetil-szulfoxidos oldatából (0,01-100 mikrogramm vizsgálandó anyag /ml) elegyet készítettünk, amelyet 37°C-on 15 percig előinkubáltünk. A reakció megindítására A23187 (2 mikroliter, 25 mM) kalcium ionofort adtunk az elegyhez. 0 perces, 37°C-on való inkubálás után a plazmát elválasztottuk és radioimmun assay segítségével analizáltuk a leukotrién (LTB4) tartalmat, és az eredményeket a dimetil-szulfoxid vivőanyaggal kapott kontrollok középértékéhez hasonlítottuk. Minden vizsgálatnál két párhuzamos meghatározást végeztünk.

Az (I) általános képletű vegyületek közül a 6-(trifluor-metil) - 2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-acetamido-metil)-4(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopiránt vizsgáltuk a fenti eljárásnak megfelelően, és a plCgg érték 4,3-nek adódott (pICgQ = negatív log[M], ahol [M] a vegyület azon koncentrációja, amely az A23187 által indukált LTB4 stimulálást 50%-ban gátolja).

Az (I) általános képéletü vegyületet 5-lipoxigenáz gátló hatást mutatott ebben a vizsgálatban.

29. példa Toxicitás (I) általános képletű vegyületként 6-(trifluor-metil)-

2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-acetamido-metil)-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopiránt 28 napon át orálisan adagoltunk patkánynak (0,1-1,0 mg/kg), és az adagolással össze • · ·

-140- függésbe hozható elhullást nem tapasztaltunk. Nem hemodinamikai dózisoknál klinikai tünetek és patológiás elváltozások nem jelentkeztek. Vérnyomáscsökkentő dózisoknál a reflex tachikardiát követő és többek között ( a legnagyobb dózisok esetében) a szív olyan patológiás elváltozásait észleltük, amelyek az ilyen farmakológiai profilú vegyületekre jellemzőek .

Noha a jelen találmányt egyes speciális megvalósítási módjaira utalva írtuk le, a szakember számára nyilvánvaló, hogy különböző változtatások végezhetők és ekvivalensek helyettesíthetők anélkül, hogy a találmány valódi szellemétől és körétől eltérnénk. Emellett számos módosításra van lehetőség ahhoz, hogy egy speciális helyzetet, anyagot, anyagösszetételt, eljárást, eljárási lépést vagy lépéseket a találmány céljára, szelleme szerint vagy körében alkalmazzunk. Minden ilyen módosítás az alábbi igénypontok által meghatározott körbe tartozik.

Claims (37)

1. Szabadalmi igénypontok:

   1. (I) általános képletű vegyületek, amelyekben r! és R² egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport, vagy a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot alkot;

   R³ hidrogénatom, halogénatom, kevés szénatomos fluoralkil-csoport, cianocsoport vagy nitrocsoport;

   R⁴ (a), (b) vagy (c) képletű csoport, r5 és R® egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport; és

   R? -ΝΚθΕθ általános képletű csoport, amelyben

   R& hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, hidroxicsoport vagy kevés szénatomos hidroxi-alkil-csoport; és

   Βθ hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, kevés szénatomos hidroxi-alkil-csoport, -SO₂R¹⁰, -CO₂R¹⁰, -C(O)NR¹¹R¹², -C(S)NR¹¹R¹² vagy -C(O)R¹² átlalános képletű csoport, amelyekben rIO kevés szénatomos alkilcsoport;

   rH hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport; és

   R^² hidrogénatom,kevés szénatomos alkilcsoport vagy kevés szénatomos fluor-alkil-csoport;

   Q _x Q azzal a megkötéssel, hogy R° es R^J midegyike nem lehet hidrogénatom; vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.

   r c
2. 2.1.igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R° és R^D hidrogénatom , vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.

   -142-
3. 3. 2 . igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R⁴ és R² mindegyike metilcsoport, vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
4. 4. 3.igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R⁴ 2-oxo-l,2dihidropiridin-l-il-csoport, vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
5. 5. 4.igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R⁸ hidrogénatom, hidroxicsoport vagy kevés szénatomos alkoxicsoport és R⁹ hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport vagy -C(O)R^±íL általános képletű csoport , vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
6. 6. 5.igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R⁸ hidrogéna-

   Q 1 9 tóm és R³ általános képletű csoport, vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
7. 7. 6. igénypont szerinti vegyület, amelyben R³ nitrocsoport és hidrogénatom, azaz 6-nitro-2,2-dimetil-3-(formamidometil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán vagy gyógyászatilag elfogadható sói.
8. 8. 6.igénypont szerinti vegyület, amelyben R³ nitrocsoport és R^14, metilcsoport, azaz 6-nitro-2,2-dimetil-3-( acetamidometil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán vagy gyógyászatilag elfogadható sói.
9. 9. 6.igénypont szerinti vegyület, amelyben R³ nitrocsoport és R¹ trif luor-metil-csoport, azaz 6-nitro-2,2-dimetil-3(trifluor-acetamido-metil)-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)2H-l-benzopirán vagy gyógyászatilag elfogadható sói.
10. 10. 6.igénypont szerinti vegyület, amelyben R trifluor-

    1 9 metil-csoport és R¹^ hidrogénatom, azaz 6-(trifluor-metil)-

    2,2-dimetil-3-(formamido-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin

    -143-

    1-il)-2H-l-benzopirán vagy gyógyászatilag elfogadható sói.
11. 11. 6. igénypont szerinti vegyület, amelyben R³ trifluormetil-csoport és R^² metilcsoport, azaz 6-(trifluor-metil)-

    2.2- dimetil-3-(acetamido-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin1-il)-2H-l-benzopirán vagy gyógyászatilag elfogadható sói.

    o -| o
12. 12. 6.igénypont szerinti vegyület, amelyben R° és R egyaránt trifluor-metil-csoport, azaz 6-(trifluor-metil)-

    2.2- dimetil-3-(tri fluor-acetamido-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il )-2H-l-benzopirán vagy gyógyászatilag elfogadható sói.

    q
13. 13. 5. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R° hidroxicsoport vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
14. 14. 13.igénypont szerinti vegyület, amelyben R nitrocsoport és R⁸ hidrogénatom, azaz 6-nitro-2,2-dimetil-3-(hidroxiamino-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán vagy gyógyászatilag elfogadható sói.
15. 15. 13.igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R⁸ -C(O)R^² általános képletű csoport vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.

    o
16. 16. 15.igénypont szerinti vegyület, amelyben R nitrocsoport és R^² metilcsoport, azaz 6-nitro-2,2-dimetil-3-(N-hidroxiacetamido-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán vagy gyógyászatilag elfogadható sói.

    q
17. 17. 15.igénypont szerinti vegyület, amelyben R cianocsoport és RͲ metilcsoport, azaz 6-ciano-2,2-dimetil-3-(N-hidroxiacetamido-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán vagy gyógyászatilag elfogadható sói.

    o
18. 18. 15. igénypont szerinti vegyület, amelyben R° trifluormetil-csoport és R^² metilcsoport, azaz 6-(trifluor-metil)-144-

    2.2- dimetil-3-(N-hidroxi-acetamido-metil)-4-(2-oxo-l,2dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán vagy gyógyászatilag elfogadható sói.
19. 19. 15. igénypont szerinti vegyület, amelyben R³ pentafluoretil-csoport és R^x^ metilcsoport, azaz 6-(pentafluoi—etil)-

    2.2- dimetil-3-(N-hidroxi-acetamido-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il )-2H-l-benzopirán vagy gyógyászatilag elfogadható sói .
20. 20. 15. igénypont szeirnti vegyületek, amelyekben R·’·³ halogénnatom vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
21. 21. 20.igénypont szeirnti vegyület, amelyben R³ brómatom és Rl² metilcsoport, azaz 6-bróm-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-acetamido-met il)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán vagy gyógyászatilag elfogadható sói.
22. 22. 20.igénypont szerinti vegyület, amelyben R klóratom és RͲ metilcsoport, azaz 6-klór-2,2-dimetil-3-(N-hidroxiacetamido-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán vagy gyógyászatilag elfogadható sói.

    o
23. 23. 20.igénypont szerinti vegyület, amelyben R bromatom és Rl² etilcsoport, azaz 6-bróm-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-propionamido-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán vagy gyógyászatilag elfogadható sói.

    p
24. 24. 5. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R kevés szénatomos alkoxicsoport és R⁸ hidrogénatom vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.

    o
25. 25. 24.igénypont szerinti vegyület, amelyben R° nitrocsoport és R⁸ metoxicsoport, azaz 6-nitro-2,2-dimetil-3-(metoxiamino-metil)-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán vagy gyógyászatilag elfogadható sói.

    • · · · «· «·

    -145-
26. 26. 3.igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R⁴ 2-oxopirrolidin-l-il-csoport vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
27. 27. 26.igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R² hidrogénatom vagy hidroxicsoport és R² hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport vagy -C(O)R⁴² általános képletü csoport vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
28. 28. 3.igénypont szerinti vegyületek,amelyekben R⁴ 1-oxo-izoindolin-2-il-csoport vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
29. 29. 28.igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R² hidrogénatom vagy hidroxicsoport és R² hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport vagy -C(O)R⁴² általános képletü csoport vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
30. 30. Gyógyászati készítmény, amely az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik gyógyászatilag hatásos mennyiségét egy vagy több gyógyászatilag elfogadható nem-toxikus hordozóval együtt tartalmazza.
31. 31. Eljárás emlősök káliumcsatorna aktivátorral vagy 5lipoxigenáz gátlóval enhyíthető betegségeinek kezelésére, amely abban áll, hogy az ilyen kezelésre szoruló emlősnek az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik gyógyászatilag hatásos mennyiségét beadjuk.
32. 32. Eljárás emlősök káliumcsatorna aktivátorral enyhíthető betegségeinek kezelésére, amely abban áll, hogy az ilyen kezelésre szoruló emlősnek az 1.igénypont szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik gyógyászatilag hatásos mennyiségét beadjuk.
33. 33. A 32.igénypont szerinti eljárás, ahol a betegállapot magas vérnyomás, pangásos szívelégtelenség, angina, perifé

    -146- riás elzáródásos érbetegség, koszorúsér- és agyérgörcs, simaizomgörcs, roham, túlérzékeny bélszindróma, koraszülés, menstruációs zavar, visszatartási képtelenség, veseelégtelenség, vizeletvisszatartás, vesegörcs, reverzibilis légútszükület, asztma, szívaritmia, szívinfarktus, a szív ischemiás megbetegedése és zöldhályog.
34. 34. A 33.igénypont szerinti eljárás, ahol a betegállapot magas vérnyomás, reverzibilis légútszűkület vagy asztma.
35. 35. A 34.igénypont szerinti eljárás, ahol az 1.igénypont szerinti vegyület a következő csoport egyik tagja:

    6-nitro-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-acetamido-metil) -4(2-oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

    6-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-acetamidometil ) -4- ( 2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

    6-c iano-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-acetamido-metil)-4(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

    6-(pentafluor-etil)-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-acetamido-metil )-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán ;

    6-nitro-2,2-dimetil-3-(acetamido-metil)-4-(2-oxo-l,2dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

    6-nitro-2,2-dimetil-3-(formamido-metil)-4-(2-oxo-l,2dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán;

    6-bróm-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-acetamido-metil)-4(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán;

    6-klór-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-acetamidő-metil)-4-(2oxo-1,2-dihidropiridin-l-il)-2H-l-benzopirán; és

    6-bróm-2,2-dimetil-3-(N-hidroxi-propionamidő-metil) - 4(2-oxo-l,2-dihidropiridin-l-il)-2H-1-benzopirán; vagy gyó-147♦ ··♦ 4 4« «4·« 4····

    4 · 44 *

    44«·· gyászatilag elfogadható sóik.
36. 36. Eljárás emlősök kezelésére, ahol a betegállapot a követ- kezők valamelyike: magas vérnyomás, pangásos szívelégtelenség, angina, perifériás érelzáródásos betegség, koszorúsés agyérgörcs, simaizomgörcs, roham, túlérzékeny bélszindróma, koraszülés, menstruációs zavarok, visszatartási képtelenség, veseelégtelenség, vizeletvisszatartás, vesegörcs, reverzibilis légútszűkület, asztma, szívaritmia, szívinfarktus, a szív ischémiás megbetegedése, zöldhályog, epilepszia, pszicho-depressziós állapotok, kopaszság, burjánzásos betegségek, elhízás, reumatoid arthritis, osteoarthritis, nyálkatömlőgyulladás, ingyulladás, köszvény,hörghurut, emfizéma, pulmonális magas vérnyomás, pszoriázis vagy fekélyes vastagbélgyulladás,amely abban áll, hogy egy ilyen kezelésre szoruló emlősnek valamely , 1.igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászatilag hatásos mennyiségét beadjuk.
37. 37. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben

    R¹ és R^ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport vagy a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot alkot;

    r3 hidrogénatom, halogénatom, kevés szénatomos fluoralkil-csoport, cianocsoport vagy nitrocsoport;

    R^ (a), (b) vagy (c) képletű csoport;

    r5 és r6 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport; és

    R? -Nr8r9 általános képletű csoport, amelyben *··· * 4« «44« « • · · ··

    -148R⁸ kevés szénatomos alkilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsosport vagy kevés szénatomos hidroxialkil-csoport; és

    R⁸ hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, kevés szénatomos hidroxi-alkil-csoport azzal jellemezve, hogy

    a) egy (14) általános képletű vegyületet egy HNR⁸R⁸ általános képletű aminnal reagáltatunk, a képletben R° és R³ jelentése a fenti; vagy

    b) egy (15) vagy (IA) általános képletű vegyületet kevés szénatomos alkil-formiáttal reagáltatunk, így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R , R , R , R⁴ , R⁸ , R⁸ , R⁷ és R⁸ jelentése a fenti és R⁸ -C(O)R⁴² általános képletű csoport, ebben R hidrogénatom; vagy

    c) egy (15) vagy (IA) általános képletű vegyületet egy WSC^R⁴⁸ vagy WCC^R⁴⁸ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, az általános képletekben W klóratom vagy brómatom és R⁴⁸ kevés szénatomos alkilcsoport, így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R⁴, R², R³ , R⁴, R⁸, R⁸, R⁷ és R⁸ jelentése a fenti és R⁸ -SC^R⁴⁸ vagy -CC^R⁴⁸ általános képletű csoport, ezekben R⁴⁸ jelentése a fenti;

    vagy

    d) egy (15) vagy (IA) általános képletű vegyületet egy WCO_R ⁴² vagy (R⁴²CO)2O általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ez utóbbi általános képletekben W klóratom vagy brómatom és R⁴² kevés szénatomos alkilcsoport vagy kevés szénatomos fluor-alkil-csoport, így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben R⁴, R², R³, R⁴, R⁸, R⁸, R⁷ és R⁸ jelentése a fenti, és R⁸ -C(O)R⁴² általános

    -149-

    1 Ρ >· képletű csoport, ebben jelentése a fenti; vagy

    e) egy (15) vagy (IA) általános képletű vegyületet egy

    WC (0)NrUrI-2 _vagy wc ( S )NR^-1r12 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ez utóbbi általános képletekben W klóratom vagy brómatom, R^±x kevés szénatomos alkilcsoport és R¹^ kevés szénatomos alkilcsoport vagy kevés szénatomos fluoralkil-csoport,így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben R^, R² , R² , R^, R®, R®, R? és R⁸ jelentése a fenti, és R⁸ -C(O)NR^^R^·² általános képletű csoport, ebben és R-*·² jelentése a fenti; vagy

    f) egy (15) vagy (IA) általános képletű vegyületet egy rIZnCO vagy R-^NCS általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ez utóbbi általános képletekben R^·² jelentése kevés szénatomos alkilcsoport vagy kevés szénatomos fluor-alkilcsoport, így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R^ , R² , R² , R^ , R® , R® . , R? és R⁸ jelentése a fenti, R⁹ -C(O)NHR¹² vagy -C(S)NHR¹² általános képletű

    1 2 csoport, ezekben R jelentese a fenti; vagy

    g) egy (15) vagy (IA) általános képletű vegyületet trialkilszilil-izocianáttal vagy trialkil-szilil-izotiocianáttal reagáltatunk, így olyan (I) általános képloetü vegyületet kapunk, amelyben R^,. R², R² , R^, R®, R®, R? és R⁸ jelentése a fenti, és R⁸ -C(O)NHR·'·² vagy -C(S)NHR^·² általános képletű csoport, ebben R hidrogénatom;

    h) egy (19) általános képletű vegyületet alkálifém-hidriddel reagáltatunk; vagy

    i) egy (I) általános képletű szabad bázist savval reagáltatunk, így egy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót kapunk; vagy

    -150-

    j) egy (I) általános képletű vegyület savaddíciós sóját bázissal reagáltatjuk, így a megfelelő szabad bázist kapjuk; vagy

    k) egy (I) általános képletű vegyület savaddíciós sóját egy másik gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.