JP3165935B2

JP3165935B2 - ３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体、その製造法、及びそれを含有する製剤組成物

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Publication number: JP3165935B2
Application number: JP35639792A
Authority: JP
Inventors: マーテュウシュペーテル; ツァコークラーラ; ヴァルガイルディコー; イェドナーコヴィツアンドレア; パップネーエベールアーグネシュ; ボーディイロナ; ラブロツキィヂョェルヂュ; ヴァルローアンドラーシュ; ヤスリトゥシュラースロー; ミクローシュネーエコヴァーツアニコー; レーヴァイネーエサライルツァ; シュミットヂョェルヂュ; フェケテマールトン; キュルテュマーリア; セメレーディカタリン; ザーラネーエカツィアーンエルジェーベト
Original assignee: Egis Pharmaceuticals PLC
Current assignee: Egis Pharmaceuticals PLC
Priority date: 1991-12-20
Filing date: 1992-12-21
Publication date: 2001-05-14
Anticipated expiration: 2016-05-14
Also published as: ES2108595A1; ZA929903B; HU214320B; CN1088578A; GB9226601D0; ATA253592A; HUT62865A; NL194966B; FI925807A; AU3031792A; CH684754A5; PL172933B1; US5395934A; AT403282B; HU914057D0; YU48973B; RU2130019C1; GB2262526A; JPH05255276A; GB2262526B

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規の3(2H)-ピリダジ
ノン誘導体のラセミ体又は光学異性体、それらの製造
法、それらを含有する製剤組成物、疾病の治療を目的と
する前記3(2H)-ピリダジノン誘導体の使用法、及び疾病
の治療に適した製剤組成物の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】特願昭53-12,880号明細書には、抗炎症
性、抗抑鬱性及び鎮痛性などの活性を示すピリダジノ-
[4,5-b][1,4]-オキサジンの製造中間体として役立つ5-
又は4-(2-ヒドロキシエチル)アミノ-3(2H)-ピリダジノ
ン化合物の2-アルキル、2-アルケニル、2-アラルキル及
び2-アリール誘導体がいくつか記載されている。

【０００３】チェコスロバキア国特許第223,432号明細
書は、４位にアルキル、アルコキシアルキル、シクロア
ルキルアミノ、ピロリジノ又はピペリジノの各基を有す
る2-(Ｃ_1■3)アルキル-、2-シクロアルキル-、2-アリー
ル-及び2-(任意の置換基)アラルキル-などの5-クロロ-3
(2H)-ピリダジノン誘導体に関する。

【０００４】フランス国特許第2,124,164号明細書は、
鎮痛性、鎮静性及び血圧降下性の特性を有する2-フェニ
ル-6-クロロ(又はメトキシ)-4-[4-(ω-ベンゾイルアル
キル)-1-ピペラジニル]-3(2H)-ピリダジノンに関する。

【０００５】ドイツ国特許公開公報第3,902,316A号明細
書は、α-アドレナリン受容体遮断活性を有するピペラ
ジニル-(アルキルアミノ)ピリダジノン誘導体に関する
が、この化合物では、ピペラジン環及びピリダジノン環
は互いに直接結合せずに、アルキルアミノ鎖を介して結
合している。

【０００６】ヨーロッパ特許公開公報第320,032A号明細
書には、3-(フェニルアミノアルキル)アミノ-及び3-[4-
(フェノキシアルキル)ピペラジノ]ピリダジン、更には
それらの6-ヒドロキシ及び6-クロロ誘導体が記載されて
いる。これらの化合物は抗ウイルス活性を有する。

【０００７】ヨーロッパ特許公開公報第54,946号明細書
は、4-クロロ-5-[2-(3-フェノキシ-2-ヒドロキシプロピ
ルアミノ)エチル]アミノ-3(2H)-ピリダジノン誘導体を
提供する。α-及びβ-受容体遮断作用、抗不整脈作用及
び抗高血圧作用が、記載された化合物の特性であるとさ
れるが、試験結果からは、抗高血圧活性が証明されただ
けである。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】非常に優れた抗不整脈
作用を有する新規の3(2H)-ピリダジノン誘導体を提供す
ることが、本発明の目的である。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、一般式
(Ｉ)

【化10】 [式中、Ｒ¹は、水素原子；フェニル基；任意にベンジル
オキシ置換基を有するメチル基；Ｒ⁸及びＲ⁹は独立に炭
素原子数１〜４のアルキル基を表し、あるいは連携して
隣接する窒素原子とともに、酸素原子又は一般式R¹⁰N-
(式中、Ｒ¹⁰は任意にフェノキシ置換基を有する炭素原
子数１〜４のアルキル基、もしくはフェニル置換基を有
する炭素原子数３〜５のアルキル基である。)で示され
る基を任意に含む六員複素環の基を形成する場合に、一
般式R⁸R⁹N-で示される置換基を任意に有する炭素原子数
1〜４のアルキル基；メトキシもしくはメタンスルホニ
ルアミノ置換基を有するフェニル基で任意に置換されて
いる炭素原子数１〜４のアルキル基；又は、フェニルも
しくはハロフェニル置換基を任意に有する炭素原子数３
〜５のアルケニル基を、Ａ及びＢは、水素原子、ハロゲ
ン原子、又は一般式(II)

【化11】 (式中、Ｒ²及びＲ³は、独立に水素原子又は炭素原子数
１〜４のアルキル基を表し、あるいは連携して隣接する
-N-(CH₂)_nN-で示される基とともにピペラジン環もしく
はホモピペラジン環を形成し、Ｒ⁴は、水素原子、炭素
原子数１〜４のアルキル基、又はフェニル基を、Ｒ⁵、
Ｒ⁶及びＲ⁷は、それぞれ水素原子、メタンスルホニル置
換基を任意に有する炭素原子数１〜４のアルコキシ基又
はアミノ基を、Ｘは、一価の結合、酸素原子又は式-CH=
CH-で示される基を、ｍは０又は１を、ｎ２又は３をそ
れぞれ表す。)で示される基をそれぞれ意味するが、Ａ
及びＢは常に異なっていなければならず、Ａ及びＢの一
方が水素又はハロゲン原子である場合は、他方は一般式
(II)で示される基でなければならない]で示される新規
な3(2H)-ピリダジノン誘導体のラセミ体又は光学異性
体、及びその酸付加塩が提供される。

【００１０】本発明は一般式(Ｉ)の化合物のすべての互
変異性体の形態を包含する。

【００１１】本発明の化合物は、特に有用な抗不整脈作
用を有する。

【００１２】本明細書中に終始用いられる「炭素原子数
１〜４のアルキル」及び「炭素原子数１〜４のアルキル」
という用語は、所定数の炭素原子を有する直鎖又は分枝
鎖の飽和脂肪族炭化水素の基、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、n-ブチル、i-ブチル等々の各
基に関する。「炭素原子数３〜５のアルケニル基」として
は、直鎖又は分枝鎖のアルケニル基、例えばアリル、2-
メチルアリル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニ
ル等々の各基が挙げられる。「ハロゲン原子」という用語
は、４種類のハロゲン原子のすべて(フッ素、塩素、臭
素及びヨウ素)を包含する。

【００１３】Ｒ¹が水素原子、メチル基、又は任意にジ
エチルアミノ基で置換された炭素原子数１〜４のアルキ
ル基を表し、Ａが、４位でピリダジノン環に結合した塩
素又は臭素を表し、かつＢが、５位でピリダジノン環に
結合した任意に置換された1-(3-フェニル-2-プロペン-1
-イル)ピペラジノ基である場合の化合物は、一般式(Ｉ)
の化合物の好適な群に属する。

【００１４】Ｒ¹が水素原子、又は、ジエチルアミノ基
もしくは1-(2-フェノキシエチル)ピペラジノ基で置換さ
れた炭素原子数１〜４のアルキル基を表し、Ａがハロゲ
ン原子を表し、Ｂが一般式(II)[式中、Ｒ²、Ｒ⁴及びＲ⁵
はそれぞれ水素原子を、Ｒ³はメチル基を、Ｒ⁶及びＲ⁷
はメトキシ基を、Ｘは一価の結合を、ｍは１を、ｎは３
をそれぞれ表す]で示される基であって、Ａは５位でピ
リダジノン環に、Ｂは４位で同じ環にそれぞれ結合して
いる場合の化合物は、一般式(Ｉ)の化合物の好適な別の
群に属する。

【００１５】一般式(Ｉ)の化合物の特に好適である代表
例は下記の誘導体である。

【００１６】5-クロロ-4-{3-[N-[2-(3,4-ジメトキシフ
ェニル)エチル]-N-メチルアミノ]プロピルアミノ}-3(2
H)-ピリダジノン。

【００１７】4-クロロ-2-[2-(N,N-ジエチルアミノ)エチ
ル]-5-{4-(3-フェニル-2-プロペニル)-1-ピペラジニル}
-3(2H)-ピリダジノン。

【００１８】5-クロロ-4-{3-[N-[2-(3,4-ジメトキシフ
ェニル)エチル]-N-メチルアミノ]プロピルアミノ}-2-[2
-モルホリノエチル]-3(2H)-ピリダジノン。

【００１９】5-クロロ-2-[2-(N,N-ジエチルアミノ)エチ
ル]-4-{3-N-1[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-N-
メチルアミノ]プロピルアミノ}-3(2H)-ピリダジノン。

【００２０】4-{3-[N-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エ
チル]-N-メチルアミノ]プロピルアミノ}-3(2H)-ピリダ
ジノン。

【００２１】5-クロロ-4-{3-[N-2-[2-(3,4-ジメトキシ
フェニル)エチル]-N-メチルアミノ]プロピルアミノ}-2-
{4-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}-3(2H)-ピリ
ダジノン。

【００２２】5-クロロ-4-{3-[N-[4-[(メチルスルホニ
ル)アミノ]フェノキシ]エチル]-N-メチルアミノ]プロピ
ルアミノ}-3(2H)-ピリダジノン、及び製薬上許容され得
るそれらの酸付加塩。

【００２３】本発明の新規な3(2H)-ピリダジノン類は、
これまで当業界にあまり知られていない化合物の群に属
する。

【００２４】本発明の第二の面によれば、一般式(Ｉ)で
示される3(2H)-ピリダジノン誘導体のラセミ体又は光学
異性体の製造法において、(ａ) Ａ及びＢの一方が水素
原子ではなく、Ｒ¹が上記の通りである場合の一般式
(Ｉ)の化合物の製造を目的として、一般式(III)

【化12】 [式中、Ｒ¹は上記の通りであり、Halはハロゲン原子を
表す。]で示される化合物を一般式(IV)

【化13】 [式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｘ、ｍ及びｎ
は上記と同義である。]で示されるアミンと反応させる
段階、(ｂ) Ｒ¹が水素原子又はフェニル基ではなく、
Ａ、Ｂ及びＲ³が水素原子ではなく、かつＲ²、Ｒ⁴、
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｘ、ｍ及びｎが上記の通りである場合
の一般式(Ｉ)の化合物の製造を目的として、Ｒ¹が水素
原子であって、Ｒ³が水素原子ではなく、かつＲ²、
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｘ、ｍ及びｎが冒頭に定義した通
りである場合の一般式(Ｉ)の化合物を、Ｒ¹は、水素原
子又はフェニル基を除いて冒頭に定義した通りであっ
て、Ｚが離脱基である場合の一般式R¹Zで示される化合
物と反応させる段階、(ｃ) Ａ及びＢが冒頭に定義した
通りであって、Ｒ²及びＲ³が同じであるか、異なってい
て、水素原子又は炭素原子数１〜４のアルキル基であ
り、かつＲ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｘ、ｍ及びｎが冒
頭に定義した通りである場合の一般式(Ｉ)の化合物の製
造を目的として、一般式(Ｖ)

【化14】 [式中、Ｒ¹は冒頭に定義した通りであって、Ｃ及びＤ
は、水素もしくはハロゲン原子、又は、一般式(VI)

【化15】 (式中、Ｒ²は水素原子又は炭素原子数１〜４のアルキル
基、Ｚは離脱基であり、かつｎは冒頭に定義した通りで
ある。)で示される基を形成するが、Ｃ及びＤの一方は
必ず水素又はハロゲン原子であり、更に、その一方が水
素又はハロゲン原子である場合は、他方は一般式(VI)の
基である。]で示される化合物を一般式(VII)

【化16】 [式中、Ｒ³は水素原子又は炭素原子数１〜４のアルキル
基を表し、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ6、Ｒ⁷、Ｘ及びｍは冒頭に定義
した通りである。]で示されるアミンと反応させる段
階、(ｄ) Ｒ¹が水素原子ではなく、かつＡ及びＢが冒
頭に定義した通りである場合の一般式(Ｉ)の化合物の製
造を目的として、一般式(VIII)

【化17】 [式中、Ｒ¹及びｎは冒頭に定義した通りであり、Ｙは水
素又はハロゲン原子を表すが、Ｙ及び-N(R²)-(CH₂)_n-NH
(R³)なる基の一方は常に４位でピリダジノン環に結合し
ていて、他方は５位で同じ環に結合している。]で示さ
れる化合物を一般式(IX)

【化18】 [式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｘ及びｍは冒頭に定義し
た通りであって、Ｚは離脱基である。]で示される化合
物と反応させる段階、(ｅ) Ｒ¹が水素原子であって、
Ａ及びＢが冒頭に定義した通りである場合の一般式(Ｉ)
の化合物の製造を目的として、Ｒ¹がベンジルオキシメ
チル基であって、Ａ及びＢが冒頭に定義した通りである
場合の一般式(Ｉ)の化合物を三臭化ホウ素で処理する段
階、又は(ｆ) Ａ及びＢの一方が水素原子であって、Ｒ
¹が冒頭に定義した通りである場合の一般式(Ｉ)の化合
物の製造を目的として、変法(ａ)〜(ｅ)のいずれかに従
って得られた、Ｒ¹は冒頭に定義した通りであって、Ａ
及びＢはハロゲン原子又は一般式(II)の基を表すが、Ａ
及びＢの一方がハロゲン原子であれば他方は一般式(II)
の基である場合の一般式(Ｉ)の化合物を脱ハロゲン化す
る段階と、所望の場合に、変法(ａ)〜(ｆ)に従って得ら
れた一般式(Ｉ)の化合物をその酸付加塩へと転換する段
階、及び(又は)光学活性を有する異性体を分離する段階
とを含むことを特徴とする3(2H)-ピリダジノン誘導体の
ラセミ体又は光学異性体の製造法が提供される。

【００２５】Ａが一般式(II)の化合物を表し、Ｂが冒頭
に定義した通りである場合の一般式(Ｉ)の化合物を製造
するための変法(ａ)の好適な実施態様によれば、一般式
(III)の4,5-ジハロ-3(2H)-ピリダジノン誘導体を、非極
性溶媒、例えばジオキサン又はトルエン中で、50℃ない
し溶媒の沸点の温度で、一般式(IV)のアミンと反応させ
る。アミンは一般式(III)の化合物１モルに対して２倍
〜10倍の過剰量で作用させる。

【００２６】Ｂが一般式(II)の基であり、Ａが冒頭に定
義した通りである場合の一般式(Ｉ)の化合物を製造する
ための変法(ａ)の好適な実施態様によれば、一般式(II
I)の化合物を、極性溶媒、例えばエタノール、又はエタ
ノールと水の混合物中で、50℃ないし溶媒の沸点の温度
で、一般式(IV)のアミンと反応させる。アミンは、一般
式(III)の化合物１モルについて計算した２倍〜10倍の
過剰量で作用させる。

【００２７】変法(ｂ)の好適な実施態様によれば、Ｒ¹
が水素原子を表す場合の一般式(Ｉ)の化合物を、非プロ
トン性溶媒、好ましくは双極性非プロトン性溶媒、例え
ばジメチルホルムアミド中で、酸結合剤、例えば炭酸カ
リウムの存在下で、25℃ないし溶媒の沸点の温度で、Ｚ
が好ましくは塩素又は臭素である場合の一般式R¹Zで示
される化合物と反応させる。

【００２８】変法(ｃ)の好適な実施態様によれば、一般
式(Ｖ)の化合物を、いかなる溶媒も用いずに、あるいは
溶媒、好ましくは双極性非プロトン性溶媒、例えばジメ
チルホルムアミド中で、50〜150℃の温度で、一般式(VI
I)のアミンと反応させる。アミンは一般式(Ｖ)の化合物
１モルに対して２倍〜10倍の過剰量で用いる。

【００２９】変法(ｄ)の好適な実施態様によれば、一般
式(VIII)の化合物を、いかなる溶媒も用いずに、あるい
は溶媒、好ましくは双極性非プロトン性溶媒、例えばジ
メチルホルムアミド中で、任意には酸結合剤、例えば有
機もしくは無機塩基の存在下で、25〜120℃の温度で、
Ｚが好ましくは塩素又は臭素である場合の一般式(IX)の
化合物と反応させる。

【００３０】変法(ｅ)の好適な実施態様によれば、Ｒ¹
がベンジルオキシメチル基を表す場合の一般式(Ｉ)の化
合物を、反応物に対して不活性である溶媒、例えばベン
ゼン又はトルエン中で、室温で、三臭化ホウ素と反応さ
せる。

【００３１】変法(ｆ)の好適な実施態様によれば、Ａ及
びＢが水素原子ではない場合の一般式(Ｉ)の化合物を、
脱ハロゲン反応に適した触媒、例えば活性炭に付着させ
たパラジウムの存在下で、かつ任意には酸結合剤、好ま
しくは無機塩基、例えばアンモニアの存在下で、大気圧
のもとで、気体の水素、又は水素供与体のいずれかと反
応させる。

【００３２】上記の変法のいずれかに従って得られた反
応混合物は、それ自体は公知である方法を用いて操作す
ることが可能であって、例えば過剰な試薬及び(又は)溶
媒を(任意には減圧下で)除去し、残渣を抽出し、かつ
(あるいは)クロマトグラフィー及び(又は)析出に付す。
上記により得られた一般式(Ｉ)の化合物は、例えばクロ
マトグラフィー及び(又は)再結晶によって任意に精製
し、更に、可能かつ所望の場合、酸付加塩に転換するこ
とが可能であり、必要であれば、再結晶によってこの酸
付加塩を精製することが可能である。

【００３３】強い塩基性の基を有する一般式(Ｉ)の化合
物は、酸付加塩に転換することが可能である。この目的
には、塩基を適切な溶媒に溶解させ、適切な溶媒に溶か
した適切な酸又はその溶液を、攪拌しつつこれに加え
る。上記により得られた生成物を、濾過又は析出によっ
て分離し、続いて溶媒を蒸発させ、例えば再結晶によっ
て任意に精製する。酸性の有機酸又は無機酸としては、
好ましくは製薬上許容され得る酸、例えば硫酸、塩化水
素、フマル酸又は酒石酸を用いることが可能である。溶
媒としては、例えばアルコール、エステル、エーテル及
び(又は)ケトンを用いることができる。塩の形成は、０
〜80℃の温度、無機酸の場合は好ましくは０〜20℃、有
機酸の場合は好ましくは50〜80℃の温度で実施する。

【００３４】Ｒ¹及び／又はＲ²が水素である場合の一般
式(Ｉ)の化合物は、これ以外に互変異性体の形態でも存
在し得る。これらの化合物も本発明の範囲に属する。

【００３５】Ｒ⁴が水素ではなく、かつ(あるいは)Ｒ¹、
Ｒ²及び(又は)Ｒ³が１個以上の対称心を含む場合の一般
式(Ｉ)の化合物も、光学活性を有する形態で存在し得
る。本発明は、一般式(Ｉ)の化合物のラセミ及び光学活
性形態の両者を包含する。

【００３６】開始物質として変法(ａ)に用いられる一般
式(III)の化合物のうちいくつかは、当技術に公知であ
る[例えば、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミ
カル・ソサエティー(J. Am. Chem. Soc.)、第75巻(1953
年)1,909ページ；ブレティン・オブ・ザ・ケミカル・ソ
サエティー・オブ・フランス、1964年巻、2,124ペー
ジ；ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミスト
リー(J. Heterocyclic Chem.)、第21巻(1984年)481ペー
ジ；ファルマコ−エディツィオーネ・スキエンティフィ
カ(Farmaco - Ed. Sci.)、第32巻(1984年)239ページ；
ケミカル・アンド・ファーマコロジカル・ブレティン(C
hem. Pharm. Bull.)、第48巻(1970年)147ページ]。文献
中に現在まで記載されていない一般式(III)の化合物
は、類似の方法で製造することが可能である。したがっ
て、Ｒ¹が、任意に置換されたフェニル置換基を有する
アルケニル基、又は４位が置換された1-ピペラジニル置
換基を有するアルキル基である場合の一般式(III)の化
合物は、4,5-ジハロ-3(2H)-ピリダジノンを一般式R¹Z
[式中、Zは離脱基、例えばハロゲン原子を表す]で示さ
れる適切な試薬と反応させることによって、製造するこ
とが可能である。本発明による反応に用いられる一般式
R¹Zの試薬の大部分は、当技術に公知である[ジャーナル
・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー(J. Chem. So
c.)、1940年巻1,266ページ；同1961年巻2,516ページ；
ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティーＢ、19
66年巻590ページ；ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン
・ケミカル・ソサエティー、第83巻(1961年)3,846ペー
ジ；ヘミッシェ・ベリヒテ(Chem. Ber.)、第30巻810ペ
ージ；ケミカル・アンド・ファーマコロジカル・ブレテ
ィン、第25巻(1977年)1,811ページ]が、その他の一般式
R¹Zの化合物も、類似の方法で製造することが可能であ
る。Ｒ¹が4-(メタンスルホニルアミノ)ベンジル基であ
る場合の一般式(III)の化合物は、置換基Ｒ¹として4-ニ
トロベンジル基を含む化合物から製造することが可能で
ある。

【００３７】開始物質として変法(ａ)に用いられる一般
式(IV)の、1,2-エタンジアミン及び1,3-ペロパンジアミ
ン誘導体、並びに1-置換ピペラジンは、当技術分野で公
知である[例えば、ヨーロッパ特許公開公報第344,577号
明細書；ベルギー国特許第523,902号明細書；ジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Che
m.)、第11巻(1968年)804ページ]。一般式(IV)の新規化
合物は、類似の方法で製造することが可能である。1-{2
-[4-(メタンスルホニルアミノ)フェノキシ]エチル}ピペ
ラジンの製造に必要とされる2-[4-(メタンスルホニルア
ミノ)フェノキシ]エチル=クロリド及びその前駆体は、
ヨーロッパ特許公開公報第245,997号明細書及びベルギ
ー国特許第797,623号明細書に記載された通りにして製
造することが可能である。

【００３８】変法(ａ)に用いられる新規な開始物質の製
造は、「開始物質の製造」と題して以下に説明されている
(第１項及び第２項)。

【００３９】開始物質として変法(ｂ)に用いられる一般
式R¹Zのアルキル化剤は、当技術に公知である(上記を参
照)か、類似の方法で製造することが可能である。

【００４０】開始物質として変法(ｃ)に用いられる新規
3(2H)-ピリダジノン誘導体の合成は、「開始物質の製造」
と題して以下に詳述されている(第３項)。一般式(VII)
のアミンの製造は文献中に公知である[ヘミッシェ・ベ
リヒテ、第31巻1,195ページ；ジャーナル・オブ・ジ・
アメリカン・ケミカル・ソサエティー、第62巻(1940年)
922ページ]。

【００４１】開始物質として変法(ｄ)に用いられる一般
式(VIII)の化合物の製造は、「開始物質の製造」と題して
以下に示されている(第４項)。

【００４２】一般式(Ｉ)の化合物は価値ある薬理特性を
有する。より詳細に述べると、これらは優れた抗不整脈
活性を示す。

【００４３】人口のかなりの部分を苦しめている心脈の
乱れの治療には、薬物療法が最も広く普及している。世
界各国の非常に多くにおいて代表的な死因である突然の
心臓死もまた、不整脈、すなわち慢性の心室性頻脈及び
(又は)心室細動に起因すると言える。しかし、不整脈の
これらの形態に対しては、第III級に属する化合物[抗不
整脈剤に関するウィリアムズ・ボーン(Willaims Vaugha
n)の分類参照：ジャーナル・オブ・クリニカル・ファー
マコロジー(J. Clin. Pharmacol.)、第24巻(1989年)129
ページ]だけが、それらの活性の作用機序によって、有
効であり、かつこれらの化合物のうちいくつだけが市販
にて入手可能である。と同時に、商業的に入手可能であ
る抗不整脈剤の大多数を占める第Ｉ級に属する成分は、
実用上不活性である。これが、上記の分類の第III級に
属する新規かつ信頼性に富む抗不整脈剤に対する大きな
需要が存在する理由である。

【００４４】予想外なことに、本発明による一般式(Ｉ)
の新規な3(2H)-ピリダジノンは、これを生体外の細胞に
関する電気生理学的実験に供した場合に、第III級に属
する抗不整脈剤に特徴的である、活動電位の継続時間(A
PD₉₀)を著しく延長させることが見出された。その上、
これらは、各種の生体内の試験において優れた抗不整脈
活性を有することが立証された。したがって、本発明に
よる一般式(Ｉ)の化合物は、数種類の形式の心室性及び
上室性不整脈、例えば心房性及び心室性細動の治療又は
予防のいずれかに用いることが可能である。

【００４５】一般式(Ｉ)の化合物の活性は、下記の生体
外の電気生理学的実験、及び生体内に誘発した不整脈モ
デルによって示される。

【００４６】Ｉ．単離されたイヌのプルキニエ線維に対
する細胞内の電気生理学的研究：活動電位の特徴及び持
続時間に関する研究体重８〜22kgの雌雄のモングレル種のイヌを、静脈内投
与した体重１kgあたり30mgのナトリウムペントバルビタ
ール(ネンブタール：商品名)を用いて麻酔した。表在性
プルキニエ線維を心臓から切り出し、タイロード液（14
7.0ミリモルのNa⁺、4.0ミリモルのK⁺、133.3ミリモルの
Cl^-、2.0ミリモルのCa²⁺、22.0ミリモルのHCO₃ ^-、0.9ミ
リモルのH₂PO₄ ^-、5.0ミリモルのグルコース)を満たした
プラスチック製器官浴内に取り付けた。95％CO₂及び５
％O₂の混合気を潅流液(タイロード液)に通気した。器官
浴の温度は37.0±0.5℃、pH＝7.3±0.5であった。標本
作製の完了の短時間後にしばしば観察される活動電位の
持続時間の自発的な変化を避けるため、プルキニエ線維
を１〜２時間温置した。慣用の微小ガラス電極法を用い
て細胞内活動電位を測定した。電極を３モルのKCl液で
満たし、抵抗は５〜15MΩであった。Ag-AgCl接続を用
い、微小電極を高入力抵抗容量中和増幅器に接続した。
参照電極として、別の１本の電極を器官浴に設置した。
電子的微分ユニットを用いて脱分極の最高速度(Ｖ_max)
を測定した。オンラインモードでマイクロコンピュータ
を用い、細胞内パルスを２チャンネルのオシロスコープ
に視覚化した。測定したパラメータは下記の通りであ
る：静止電位、活動電位、振幅、50％及び90％再分極、
脱分極の最高速度。PTFEで絶縁した銀電極を用いて、標
本を刺激した。刺激のパラメータは、強さが閾値の２
倍、持続時間が１ミリ秒の矩形パルスである。基線刺激
周期は、200ミリ秒及び1,000ミリ秒を限度としてその間
で変化させた。

【００４７】活動電位の持続時間を延長させることが可
能な化合物は、抗不整脈剤の候補であると考えられる。
５mg／リットルの濃度で、化合物の作用を調べた。本発
明者らの研究によれば、一般式(Ｉ)の化合物は、90％の
再分極における活動電位の持続時間(APD₉₀)を著しく延
長するが、脱分極の最高速度(Ｖ_max)を顕著に変化させ
ることはない。いくつかの特徴的な結果を表１に示す。
参照物質としては、ソタトール、すなわちN-{4-[1-ヒド
ロキシ-2-[(1-メチルエチル)アミノ]エチル]フェニル}
メタンスルホンアミドを用いた。

【００４８】

【表１】活動電位に対する一般式(Ｉ)の化合物の作用

【００４９】上記のデータは、本発明の一般式(Ｉ)の新
規化合物は、90％の再分極における活動電位の持続時間
を延長したことを示している。

【００５０】II．単離されたウサギの心臓に対する細胞
外の電気生理学的研究(有効不応期に対する薬理作用の
研究) 体重１〜２kgの若い雄のニュージーランド種の白色ウサ
ギを後頭部の打撃によって殺した。心臓を取り出し、右
心室壁の標本を作製し、タイロード液を満たした器官浴
内に取り付けた。潅流液には95％CO₂を通気した。温度
は36±0.5℃、pHは7.4±0.5であった。平衡に達した後
(60分)、双極電極を用いて標本を刺激した。刺激のパラ
メータは、1,000ミリ秒の周期で強さが閾値の２倍、持
続時間が2.0ミリ秒の矩形パルスであった。

【００５１】インパルスの伝導時間を測定するために、
２本の細胞外双極白金電極を、右心室壁の表面に柱状線
維沿いに定置した(ｄ＝0.1mm)。２本の白金電極は、互
いに８〜12mmの間隔をおいて設置し、次いで、誘発させ
た細胞外の二相性活動電位を記録した。活動電位は、近
いほうの電極に初めに出現し、次いで、遠いほうの電極
に出現した。両電極間の時差をインパルスの伝導時間と
見なした。増幅した[エクスペリメトリア(Experimetri
a)GMK]信号をモニター[メディコール(Medicor)VM 62 A]
に表示した。200ミリ秒と2,000ミリ秒の間で周期を変化
させた。測定は、新しい周期に対する全適応の時点で行
った。新しい周期のそれぞれで、閾値を下記のようにし
て測定した。すなわち、刺激の強さを、閾値の２倍の強
さから拡散性活動電位が誘発されるまで徐々に減少させ
た。化合物は、10mg/mlの濃度で用いた。結果を表２に
要約して示す。

【００５２】

【表２】有効不応期(ERP)に対する一般式(Ｉ)の化合物の作用

【００５３】これらの結果は、細胞内の電気生理学的試
験で得られたものと類似しており、化合物の抗不整脈作
用を裏付ける。

【００５４】不整脈の生体内再潅流モデルで、実施例１
の化合物の作用を調べた。この実験は、下記のようにし
て実施した。

【００５５】体重400〜500ｇの麻酔したラット(麻酔剤
として体重１kgあたり60mgのネンブタールを静注)を人
為的に換気した。胸腔を切開した後、左冠動脈を圧迫し
(５分間の閉塞)、閉塞を中断した後で、再潅流不整脈
(心室性頻脈及び細動)を誘発させ、ECGの監視(肢導出)
によってこれを記録した。同時に、弛緩期血圧及び収縮
期血圧を測定し(頚動脈からの侵襲性の方法による)、脈
拍数も測定した。閉塞前に、対照心電図を記録し、閉塞
後の心室性頻脈の持続時間とともに心室性細動の出現も
記録した。参照化合物として、ソタトールを用いた。試
験物質、すなわち化合物１、及び参照物質の双方とも、
体重１kgあたり10mgの投与量で静脈内に投与した。結果
を図１に示す。

【００５６】この実験の結果によれば、実施例１の化合
物は、ソタトールより著しく有効であるものと思われ
る。

【００５７】本発明の第三の面によれば、活性成分とし
て、製剤有効量の、一般式(Ｉ)の化合物のラセミもしく
は光学活性化合物、その互変異性体及び(又は)その酸付
加塩のうち少なくとも１種類を、製薬上許容され得る１
種類以上の担体、希釈剤及び(又は)賦形剤とともに含有
する製剤組成物が提供される。

【００５８】本発明の製剤組成物は、それ自体は公知で
ある方法を用いて、活性成分を不活性の適当な固体又は
液体の担体、希釈剤及び(又は)賦形剤と混合し、混合物
を生薬形態とすることによって製造することが可能であ
る。

【００５９】本発明の製剤組成物は、経口投与(例えば
錠剤、丸薬、被覆丸薬、糖衣錠、ハードもしくはソフト
ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液、又は懸濁液)、非経
口投与(例えば注射液)、あるいは経直腸投与(例えば坐
薬)に適当であり得る。

【００６０】錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及びハードゼラチ
ンカプセルの製造のための担体としては、例えば乳糖、
トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、タルク、炭酸マグ
ネシウム、ステアリン酸マグネシウム、炭酸カルシウ
ム、ステアリン酸又はその塩等々を用いることが可能で
ある。ソフトゼラチンカプセル用担体としては、例え
ば、適当な粘稠度の植物油、脂肪、ろう又は多価アルコ
ールを用いることが可能である。溶液及びシロップ用の
担体としては、例えば水、多価アルコール(ポリエチレ
ングリコール)、ショ糖又はブドウ糖を用いることが可
能である。注射液には、例えば水、アルコール、多価ア
ルコール、グリセリン又は植物油を担体として含ませる
ことが可能である。坐薬は、例えば、適当な粘稠度の
油、ろう、脂肪又は多価アルコールを援用して製造する
ことが可能である。

【００６１】製剤処方物は、製薬業界に通常用いられる
佐剤、例えば湿潤剤、甘味料、着香料、浸透圧を変化さ
せる塩類、緩衝液等々を含むこともできる。

【００６２】一般式(Ｉ)の化合物の毒性値が通常低いこ
とから、本発明の組成物の活性のスペクトル及び治療上
の信頼性は非常に好都合である。

【００６３】一般式(Ｉ)の化合物の日次投与量は、いく
つかの要因、例えば、活性成分の活性、患者の状態及び
年齢、疾病の重篤度等々に応じて広い範囲内で変えるこ
とが可能である。日次経口投与量は、体重１kgあたり、
一般的には0.2〜25mg、好ましくは0.2〜10mgである。し
かし、強調すべきことは、これらの投与量の数値は単に
報知的性格のものであるに過ぎず、投与される量は、常
に、内科治療医によって決定されなければならないこと
である。

【００６４】本発明の第四の面によれば、特に抗不整脈
活性を有する製剤組成物の製造を目的として、一般式
(Ｉ)の化合物、その互変異性体及び(又は)その酸付加塩
を用いることが提供される。本発明の第五の面によれ
ば、有効量の一般式(Ｉ)の化合物、その互変異性体、又
は製薬上許容され得るその塩を患者に投与する段階が含
まれる抗不整脈治療の方法が提供される。

【００６５】

【実施例】下記の非限定的性格の実施例によって、本発
明を更に説明する。融点の補正は行われていない。

【００６６】実施例１及び２ 5-クロロ-4-{3-[N-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチ
ル]-N-メチルアミノ]プロピルアミノ}-3(2H)-ピリダジ
ノン(4-異性体)及び4-クロロ-5-{3-[N-[2-(3,4-ジメト
キシフェニル)エチル]-N-メチルアミノ]プロピルアミ
ノ}-3(2H)-ピリダジノン(5-異性体) (方法ａ₁) 80mlの無水ジオキサンに溶かした3.63ｇ(22ミ
リモル)の4,5-ジクロロ-3(2H)-ピリダジノン、及び13.8
8ｇ(55ミリモル)のN-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチ
ル]-N-メチル-1,3-プロパンジアミンを、攪拌かつ還流
冷却しつつ10時間沸騰させる。次いで、この溶液を減圧
下で蒸発させ、残渣を、酢酸エチル、メタノール及び濃
アンモニアの９：１：0.5混合液を溶媒混合物に用いた
シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーに付す。以
下、直接指定されている場合を除き、カラムクロマトグ
ラフィーと薄層クロマトグラフィーの双方のデータと
も、上記の溶媒混合物に関する。Ｒ_f＝0.54の分画を併
せて、蒸発させる。上記により、92〜94℃で融解する4-
異性体2.99ｇ(36％)を実施例１の生成物として得る。そ
のフマル酸塩の融点は94〜96℃である。上記の溶媒混合
物を用いたクロマトグラフィーを続行し、Ｒ_f＝0.42の
分画を併せて蒸発させて、4.09ｇ(49％)の5-異性体を実
施例２の生成物として得る。融点：98〜101℃。その一
塩酸塩は108〜110℃で融解する。

【００６７】実施例３及び４ 2-ベンジルオキシメチル-5-クロロ-4-{3-[N-[2-(3,4-ジ
メトキシフェニル)エチル]-N-メチルアミノ]プロピルア
ミノ}-3(2H)-ピリダジノン(4-異性体)及び2-ベンジルオ
キシメチル-4-クロロ-5-{3-[N-[2-(3,4-ジメトキシフェ
ニル)エチル]-N-メチルアミノ]プロピルアミノ}-3(2H)-
ピリダジノン(5-異性体) (方法ａ₂) 1.2ｇ(4.2ミリモル)の2-ベンジルオキシメチ
ル-4,5-ジクロロ-3(2H)-ピリダジノン(本化合物の製造
は、以下に「開始物質の製造」と題して記載されてい
る)、及び2.66ｇ(10.54ミリモル)のN-[2-(3,4-ジメトキ
シフェニル)エチル]-N-メチル-1,3-プロパンジアミンか
ら開始し、方法ａ₁に従って進行させるが、ジオキサン
に代えて無水トルエンを用い、反応時間を５時間とする
点が異なる。異性体の分離は方法ａ₁に従う。上記によ
り、0.53ｇ(25％)の4-異性体(実施例３の生成物：Ｒ_f＝
0.7)、及び0.87ｇ(41％)の5-異性体(実施例４の生成
物：Ｒ_f＝0.4)を得る。

【００６８】実施例５及び６ 5-クロロ-4-{3-[N-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチ
ル]-N-メチルアミノ-プロピルアミノ]}-2-(4-メトキシ
ベンジル)--3(2H)-ピリダジノン(4-異性体)及び4-クロ
ロ-5-{3-[N-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-N-メ
チルアミノ-プロピルアミノ]}-2-(4-メトキシベンジル)
-3(2H)-ピリダジノン(5-異性体) (方法ａ₃) 1.8ｇ(6.3ミリモル)の4,5-ジクロロ-2-(4-メ
トキシベンジル)-3(2H)-ピリダジノン、及び４ｇ(15.8
ミリモル)のN-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-N-
メチル-1,3-プロパンジアミンから開始し、方法ａ₁に従
って進行させるが、ジオキサンに代えて無水n-ブタノー
ルを用いる点が異なる。反応時間は12時間である。上記
により、0.85ｇ(27％)の4-異性体(実施例５の生成物：
Ｒ_f＝0.4、そのフマル酸塩は56〜57℃で融解する)、及
び0.97ｇ(31％)の5-異性体(実施例６の生成物：Ｒ_f＝0.
2)を得る。

【００６９】実施例７ 4-クロロー5-[1-(1,4)-ジアザシクロヘプチル-4-(3-フ
ェニル)-2-プロペニル)]-3(2H)-ピリダジノン(5-異性
体) (方法ａ₄) 1.65ｇ(10ミリモル)の4,5-ジクロロ-3(2H)-ピ
リダジノン、21.6ｇ(10ミリモル)の1-(3-フェニル-2-プ
ロペニル)-(1,4)-ジアザシクロヘプタン、及び1.5ml(11
ミリモル)のトリエチルアミンを16mlのエタノールに溶
解させる。この溶液を、攪拌かつ還流冷却しつつ３時間
沸騰させる。次いで、混合液を冷却し、分離した生成物
を濾取し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄す
る。上記により、所望の化合物1.83ｇ(53％)を得る。融
点：176〜178℃。その一塩酸塩は193〜194℃で融解す
る。

【００７０】適切な開始物質を用い、方法ａ₁〜ａ₄に従
って進行させて、下記の表３に記載した一般式(Ｉ)の化
合物を製造する。

【００７１】

【表３】所望の場合、反応混液を蒸発させ、残渣をカラムクロマ
トグラフィーに付すことによって、実施例31、32、36及
び38の化合物の異性体形態を分離する。

【００７２】実施例39 4-クロロー5-{3-[N-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチ
ル]-N-メチルアミノ]プロピルアミノ}-2-[3-(4-フルオ
ロフェニル)-2-プロペニル-3(2H)-ピリダジノン (方法ｂ) 15mlの無水ジメチルホルムアミドに対する5.7
ｇ(15ミリモル)の4-クロロ-5-{3-[N-[2-(3,4-ジメトキ
シフェニル)エチル]-N-メチルアミノ]プロピルアミノ}-
3(2H)-ピリダジノン(実施例２により製造)、及び10.2ｇ
(74ミリモル)の無水炭酸カリウムの懸濁液に、３mlの無
水ジメチルホルムアミドに溶かした2.73ｇ(16ミリモル)
の3-(4-フルオロフェニル)-2-プロペニル=クロリドを攪
拌しつつ滴加し、この間、内部温度を10〜15℃に保つ。
反応混液を室温で１昼夜攪拌する。次いで、減圧下でジ
メチルホルムアミドを蒸発させ、少量の水を残渣に加
え、上記により得られた乳濁液に酢酸エチルを用いて抽
出を施す。有機相を乾燥・蒸発させ、次いで、残渣をジ
エチルエーテルから析出させる。上記により、所望の化
合物3.24ｇ(42％)を得る。融点：84〜85℃。

【００７３】実施例40 5-クロロー4-{3-[N-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチ
ル]-N-メチルアミノ]プロピルアミノ}-2-[3-(4-フルオ
ロフェニル)-2-プロペニル]-3(2H)-ピリダジノン実施例１の化合物から開始し、方法ｂに従って進行させ
ると、目的の化合物が39％の収率で得られる。Ｒ_f＝0.5
(EtOAc-MeOH＝９：１)、その一塩酸塩は126〜127℃で融
解する。

【００７４】実施例41 5-クロロ-2-メチル-4-{3-[N-(3-フェニル-2-プロピル)-
N-メチルアミノ]プロピルアミノ}-3(2H)-ピリダジノン (方法ｃ) 以下に「開始物質の製造」と題して記載されてい
る通りに製造した1.77ｇ(7.5ミリモル)の5-クロロ-4-(3
-クロロプロピルアミノ)-2-メチル-3(2H)-ピリダジノ
ン、及び3.73ｇ(25ミリモル)のN,α-ジメチルフェニル
エチルアミンを120℃の温度で５時間融解させる。次い
で、これを冷却し、20mlの水を加え、酢酸エチルを用い
て溶液に抽出を施す。抽出物を冷却し、蒸発させ、カラ
ムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製する。上
記により、目的の化合物1.67ｇ(64％)を得る。Ｒ_f＝0.
5。そのフマル酸塩は128〜129℃で融解する。

【００７５】実施例42 5-クロロ-2-メチル-4-{3-[N-[2-(3,4,5-トリメトキシフ
ェニル)-エチル-]-N-メチルアミノ]プロピルアミノ}-3
(2H)-ピリダジノン 5-クロロ-4-(3-クロロプロピルアミノ)-2-メチル-3(2H)
-ピリダジノン及び3,4,5-トリメトキシフェニルエチル
アミンから開始し、方法ｃに従って進行させが、140℃
で2.5時間融解させる点が異なると、所望の化合物が34
％の収率で得られる。Ｒ_f＝0.6。

【００７６】実施例43 4-クロロー2-メチル-5-[4-(3-フェニル-2-プロペニル)-
1-ピペラジニル]-3(2H)-ピリダジノン (方法ｄ₁) 以下に「開始物質の製造」と題して記載されて
いる通りに製造した0.75ｇ(3.3ミリモル)の4-クロロ-2-
メチル-5-(1-ピペラジニル)-3(2H)-ピリダジノン、及び
0.91ｇ(6.6ミリモル)の無水炭酸カリウムを５mlの無水
ジメチルホルムアミドに懸濁させる。次いで、５mlの無
水ジメチルホルムアミドに溶かした0.5ｇ(3.3ミリモル)
の3-フェニル-2-プロペニル=クロリドをこの懸濁液に滴
加し、反応混液を室温で24時間攪拌する。減圧下でジメ
チルホルムアミドを蒸発させ、少量の水を残渣に加え、
上記により得られた溶液に酢酸エチルを用いて抽出を施
す。有機相を乾燥・蒸発させ、残渣をエタノールから析
出させる。上記により、所望の化合物0.55ｇ(49％)を得
る。融点：98〜100℃。その一塩酸塩は218〜220℃で融
解する。

【００７７】実施例44 2-ベンジルオキシメチル-5-クロロ-4-{3-[N-[2-[4-[(メ
チルスルホニル)アミノ]フェノキシ]エチル]-N-メチル
アミノ]プロピルアミノ}-3(2H)-ピリダジノン (方法ｄ₂) 3.2ｇ(9.5ミリモル)の2-ベンジルオキシメチ
ル-5-クロロ-4-[3-(N-メチルアミノ)プロピルアミノ]-3
(2H)-ピリダジノン、3.56ｇ(14.25ミリモル)の4-[(メチ
ルスルホニル)アミノ]フェノキシエチル-=クロリド、及
び２ml(14.25ミリモル)のトリエチルアミンを80℃の温
度で16時間融解させる。次いで、初めに酢酸エチル、次
いで酢酸エチル、メタノール及び濃アンモニアの９：
１：0.5混合液を用いたカラムクロマトグラフィーに付
す。上記により、目的の化合物1.8ｇ(69％)を得る。Ｒ_f
＝0.7。

【００７８】実施例45 5-クロロ-4-{3-[N-[2-[4-[(メチルスルホニル)アミノ]
フェノキシ]エチル]-N-メチルアミノ]プロピルアミノ}-
3(2H)-ピリダジノン (方法ｅ) 実施例44の化合物2.69ｇ(4.88ミリモル)を53ml
の無水ベンゼンに溶解させる。この溶液に2.92mlの三臭
化ホウ素を、反応混液の温度が20℃を超えないようにし
て、滴加する。上記により得られた懸濁液を室温で30分
間攪拌する。次いで、攪拌し、かつ氷冷水で冷却しつつ
40mlのメタノールを、内部温度が25℃を超えないような
速度で滴加する。反応混液を蒸発させ、残渣を68mlの蒸
留水とともに１時間沸騰させ、溶液を冷却し、100mlの
蒸留水で希釈し、固体の炭酸水素カリウムを用いてpHを
中性に調整し、クロロホルムを用いて溶液に抽出を施
す。有機相を乾燥・蒸発させ、次いで、カラムクロマト
グラフィーを用いて残渣を精製する。上記により、所望
の化合物1.01ｇ(48％)を得る。Ｒ_f＝0.45。その一塩酸
塩は181〜183℃で融解する。実施例46 4-{3-[N-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-N-メチ
ルアミノ]プロピルアミノ}-3(2H)-ピリダジノン二塩酸
塩 (方法ｆ) 0.52ｇ(1.36ミリモル)の5-クロロ-4-{3-[N-[2-
(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-N-メチルアミノ]プ
ロピルアミノ}-3(2H)-ピリダジノン(実施例１により製
造)を、20mlのエタノールと1.25mlの濃水酸化アンモニ
ウムとの混合液に溶解させる。この溶液を、パールの装
置を用い、10％のパラジウム-炭触媒0.3ｇの存在及び大
気圧下で、水素化反応に付す。所望の水素取り込みが完
了した時点で、触媒を濾去し、濾液を蒸発させる。残渣
を少量のジクロロメタンに溶解させ、溶液を濾過する。
清澄溶液を蒸発させ、残渣を３mlのエタノールに溶解さ
せ、上記により得られた溶液を、無水塩化水素の気体を
エタノールに攪拌・氷冷しつつ溶解させた溶液を用い
て、pH＝２に調整する。この溶液を−10℃で一晩放置
し、次いで、分離した結晶を濾取し、洗浄・乾燥させ
る。上記により、所望の化合物0.42ｇ(74％)を得る。融
点：169〜171℃。

【００７９】適切な開始物質から開始し、方法ｆに従っ
て進行させると、下記の表４に列挙されたその他の化合
物が製造される。

【００８０】

【表４】

【００８１】酸付加塩の製造 5-クロロ-4-{3-[N-(2-フェニルエチル)-N-メチルアミ
ノ]プロピルアミノ}-3(2H)-ピリダジノンフマル酸塩８mlのエタノールに溶かした0.9ｇ(2.8ミリモル)の実施
例14の塩基の溶液に、70℃の温度で調製した、６mlの70
℃のエタノールに溶かした0.33ｇ(2.8ミリモル)のフマ
ル酸の溶液を、攪拌しつつ同じ温度で滴加する。混合液
を−10℃で一晩放置し、分離した結晶を濾取し、洗浄・
乾燥させる。上記により、所望の化合物1.01ｇ(83％)を
得る。融点：164〜167℃。

【００８２】4-クロロ-2-[2-(N,N-ジエチルアミノ)-エ
チル]-5-{4-[2-[4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノ
キシ]エチル]-1-ピペラジニル}-3(2H)-ピリダジノン二
塩酸塩 11mlの無水アセトンに溶かした0.8ｇ(1.5ミリモル)の実
施例30の塩基の懸濁液を、無水塩化水素の気体を攪拌・
氷冷しつつ導入することによって、pH＝２に調整する。
この液体を−10℃で一晩放置し、次いで、分離した結晶
を濾取し、洗浄・乾燥させる。上記により、所望の化合
物0.82ｇ(91％)を得る。融点：171〜173℃。

【００８３】開始物質の製造１．一般式(III)の新規4,5-ジハロ-3(2H)-ピリダジノン
は、下記の方法を用いて製造することが可能である。

【００８４】方法(1-1) 4,5-ジクロロ-2-{2-[4-(2-フェノキシエチル)-1-ピペラ
ジニル]エチル}-3(2H)-ピリダジノン二塩酸塩 20mlの無水エタノールに溶かした0.69ｇ(30ミリモル)の
金属ナトリウムの溶液に、1.65ｇ(10ミリモル)の4,5-ジ
クロロ-3(2H)-ピリダジノンを、攪拌しつつ室温で加え
る。混合液を15分間攪拌し、次いで、3.41ｇ(10ミリモ
ル)の二塩酸2-[4-(2-フェノキシエチル)-1-ピペラジニ
ル]エチル＝クロリドを加え、反応混液を攪拌かつ還流
冷却しつつ２時間沸騰させる。分離した塩化ナトリウム
を濾去し、濾液を、エタノールに無水塩化水素の気体を
通じた溶液を用いて、塩に転換する。収率：73％、融
点：208〜210℃。

【００８５】4,5-ジクロロ-2-{2-[4-(3-フェニル-2-プ
ロペニル)-1-ピペラジニル]エチル}-3(2H)-ピリダジノ
ン二塩酸塩上記の方法に従うが、適切に置換された塩化アルキルを
用いて、所望の化合物を66％の収率で得る。融点：238
〜240℃。

【００８６】方法(1-2) 4,5-ジクロロ-2-(4-メトキシベンジル)-3(2H)-ピリダジ
ノン 1.65ｇ(10ミリモル)の4,5-ジクロロ-3(2H)-ピリダジノ
ンを、メタノールに溶かした等モル量の水酸化カリウム
を用いてカリウム塩に転換し、減圧下でメタノールを除
去する。30mlのトルエンに懸濁させたこの塩の懸濁液
に、30mlのトルエンに溶かした1.56ｇ(10ミリモル)の塩
化4-メトキシベンジルの溶液を攪拌しつつ滴加し、次い
で、0.6ｇ(1.8ミリモル)の臭化テトラブチルアンモニウ
ムを加える。反応混液を、還流冷却しつつ３時間沸騰さ
せ、減圧下で蒸発させて、完全に乾燥させる。残渣を水
に溶解させ、次いで、酢酸エチルを用いて溶液に抽出を
施し、乾燥・蒸発させる。上記により得られた粗精製物
を任意に、酢酸エチルを溶媒に用いたシリカゲルによる
カラムクロマトグラフィーに付す。上記により、1.17ｇ
(41％)の所望の化合物を得る。融点：117〜120℃。

【００８７】2-ベンジルオキシメチル-4,5-ジクロロ-3
(2H)-ピリダジノン上記の方法に従うが、塩化4-メトキシベンジルに代えて
塩化ベンジルオキシメチルを用いて、所望の化合物を60
％の収率で得る。融点：60〜64℃。

【００８８】方法(1-3) 4,5-ジクロロ-2-(3-フェニル-2-プロペニル)-3(2H)-ピ
リダジノン 100mlの無水ジメチルホルムアミドに懸濁させた16.5ｇ
(100ミリモル)の4,5-ジクロロ-3(2H)-ピリダジノンと15
0ｇ(163ミリモル)の無水炭酸カリウムとの懸濁液に、攪
拌し、かつ15℃に至らない温度に冷却しつつ、５mlの無
水ジメチルホルムアミドに溶かした16.8ｇ(110ミリモ
ル)の3-フェニル-2-プロペニル=クロリドの溶液を滴加
する。反応混液を室温で１日間攪拌し、攪拌しつつ600m
lの水に注ぎ込む。分離した結晶を濾取し、水洗・乾燥
させ、任意に、ベンゼン溶液に溶かした酸化アルミニウ
ムで処理して、精製する。上記により、所望の化合物2
4.9ｇ(89％)を得る。融点：98〜99℃。

【００８９】方法(1-4) 4,5-ジクロロ-2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジ
ル}-3(2H)-ピリダジノン 4.5ｇ(15ミリモル)の4,5-ジクロロ-2-(4-ニトロベンジ
ル)-3(2H)-ピリダジノン[方法(1-3)に従うが、3-フェニ
ル-2-プロペニル=クロリドに代えて塩化4-ニトロベンジ
ルを用いて製造](融点：128〜130℃)を150mlの99.5％酢
酸溶液に溶解させる。次いで、7.5ｇの鉄粉をこの溶液
に、温度が20℃を超えないような速度で加え、懸濁液を
室温で８時間攪拌する。通常の仕方で反応混液を処理す
ることによって、187〜189℃で融解する3.15ｇ(77％)の
2-(4-アミノベンジル)-4,5-ジクロロ-3(2H)-ピリダジノ
ンが得られ、これを34mlの無水ピリジンに溶解させる。
この溶液に、攪拌し、かつ冷却しつつ、内部温度が０〜
５℃に保たれるような速度で、1.24ml(16ミリモル)の塩
化メタンスルホニルを滴加する。次いで、混合液を室温
で４時間攪拌して、水に注ぎ込む。分離した結晶を濾取
し、水洗する。上記により、所望の化合物2.34ｇ(57％)
を得る。融点：152〜154℃。

【００９０】２．一般式(IV)の新規な1-置換ピペラジン
及び1-置換(1,4)-ジアザシクロヘプタンは、下記の方法
に従って、製造することが可能である。

【００９１】方法(2-1) 1-[3-(4-フルオロフェニル)-2-プロペニル]-ピペラジン 45mlの無水エタノールに溶かした32.4ｇ(376ミリモル)
の無水ピペラジンの沸騰溶液に、60mlの無水エタノール
に溶かした6.3ｇ(37ミリモル)の3-(4-フルオロフェニ
ル)-2-プロペニル=クロリドの溶液を、攪拌かつ還流冷
却しつつ、１時間以内に滴加する。減圧下で溶媒を除去
し、残渣をクロロホルムに溶解させ、水洗してピペラジ
ンを完全に除去する。有機相を乾燥・蒸発させ、必要で
あれば、粗生成物を減圧下で蒸留する。上記により、所
望の化合物5.4ｇ(66％)を得る。融点：80Paにおいて148
℃。

【００９２】1-(3-フェニル-2-プロペニル)-(1,4)-ジア
ザシクロヘプタン上記の方法に従うが、ピペラジンに代えて1,4-ジアザシ
クロヘプタンを、3-(4-フルオロフェニル)-2-プロペニ
ル=クロリドに代えて3-フェニル-2-プロペニル=クロリ
ドを用いると、所望の化合物が91％の収率で得られる。
Ｒ_f＝0.25。

【００９３】1-{2-[4-[(メチルスルホニル)-アミノ]フ
ェノキシ]エチル}ピペラジン一水和物上記の方法に従うが、3-(4-フルオロフェニル)-2-プロ
ペニル=クロリドに代えて2-{4-[(メチルスルホニル)ア
ミノ]フェノキシ}エチル=クロリドを用いると、所望の
化合物が40％の収率で得られる。融点：212〜214℃。

【００９４】３．一般式(Ｖ)の新規な3(2H)-ピリダジノ
ンは、例えば下記の方法に従って、製造することが可能
である。

【００９５】方法(3-1) 5-クロロ-4-[N-(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-2-メチ
ル-3(2H)-ピリダジノン 3.58ｇ(20ミリモル)の4,5-ジクロロ-2-メチル-3(2H)-ピ
リダジノン、及び3.76ｇ(50ミリモル)の3-アミノプロパ
ノールを35mlの水に溶解させる。この混合液を、攪拌か
つ還流冷却しつつ４時間沸騰させ、次いで、冷却して、
200mlのジクロロメタンを用いた抽出を施す。有機相を
乾燥・蒸発させて、粗生成物をシリカゲルカラムによる
クロマトグラフィーに付す。上記により、所望の化合物
0.84ｇ(19％)を得る。融点：65〜66℃、Ｒ_f＝0.7。

【００９６】2-ベンジルオキシメチル-5-クロロ-4-[N-
(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-3(2H)-ピリダジノンも
また、上記の方法に従って製造することが可能である。
この場合は、2-ベンジルオキシメチル-4,5-ジクロロ-3
(2H)-ピリダジノンを開始物質に用いる。収率：28％、
Ｒ_f＝0.75、融点：54〜56℃。

【００９７】方法(3-2) 5-クロロ-4-[N-(3-クロロプロピル)アミノ]-2-メチル-3
(2H)-ピリダジノン 0.48ｇ(2.2ミリモル)の5-クロロ-4-[N-(3-ヒドロキシプ
ロピル)アミノ]-2-メチル-3(2H)-ピリダジノンを５mlの
ジクロロメタンに溶解させ、2.1ml(28.8ミリモル)の塩
化チオニルをこの溶液に滴加する。次いで、これを攪拌
かつ還流冷却しつつ３時間沸騰させる。溶媒を蒸発さ
せ、上記により得られた粗生成物をエーテルとともに摩
砕する。上記により、所望の化合物0.38ｇ(73％)を得
る。融点：91〜92℃。

【００９８】2-ベンジルオキシメチル-5-クロロ-4-[N-
(3-クロロプロピル)アミノ]-3(2H)-ピリダジノンもま
た、適切な開始物質を用いることによって、上記の方法
に従って製造することが可能である。収率：70％、融
点：42〜46℃。

【００９９】４．一般式(VIII)の新規な3(2H)-ピリダジ
ノンは、例えば下記の方法に従って、製造することが可
能である。

【０１００】方法(4-1) 4-クロロ-2-メチル-5-(1-ピペラジニル)-3(2H)-ピリダ
ジノン 45mlの無水エタノールに溶かした4.48ｇ(25ミリモル)の
4,5-ジクロロ-2-メチル-3(2H)-ピリダジノンと17.2ｇ(2
00ミリモル)のピペラジンとの溶液を、攪拌かつ還流冷
却しつつ４時間沸騰させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、
残渣を水とジクロロメタンとの混合液に溶解させる。有
機相を水洗し、乾燥・蒸発させる。残渣をエーテルとと
もに摩砕する。上記により、所望の化合物3.44ｇ(60％)
を得る。融点：83〜87℃。

【０１０１】方法(4-2) 2-ベンジルオキシメチル-5-クロロ-4-{N-[3-(メチルア
ミノ)プロピル]アミノ}-3(2H)-ピリダジノン 5.35ｇ(15.63ミリモル)の2-ベンジルオキシメチル-5-ク
ロロ-4-[N-(3-クロロプロピル)アミノ]-3(2H)-ピリダジ
ノン[方法(3-2)に従って製造することが可能である]
を、33％のメチルアミンを含有するエタノール40mlに溶
解させる。この溶液を耐圧性の鋼管中で100℃に５時間
保つ。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムによる
クロマトグラフィーに付す。上記により、所望の化合物
4.19ｇ(80％)を得る。Ｒ_f＝0.35。

【図面の簡単な説明】

【図１】心室性頻脈及び(又は)心室性細動の１分あたり
の平均持続時間を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者イルディコーヴァルガハンガリー国 1135 ブダペストフランゲパーンウッツァ 69 (72)発明者アンドレアイェドナーコヴィツハンガリー国 2000 センテンドレレーヴァイウート３ (72)発明者アーグネシュパップネーエベールハンガリー国 1041 ブダペストラボルファルヴィウッツァ 16 (72)発明者イロナボーディハンガリー国 3300 エゲルサールロダウッツァ２／ア (72)発明者ヂョェルヂュラブロツキィハンガリー国 1015 ブダペストバチャーニュウッツァ３ (72)発明者アンドラーシュヴァルローハンガリー国 1114 ブダペストファドルスウッツァ２ (72)発明者ラースローヤスリトゥシュハンガリー国 1122 ブダペストマロシュウッツァ４ (72)発明者アニコーミクローシュネーエコヴァーツハンガリー国 1132 ブダペストヴィセグラーディウッツァ 64 (72)発明者ルツァレーヴァイネーエサライハンガリー国 1191 ブダペストトツデュウッツァ５ (72)発明者ヂョェルヂュシュミットハンガリー国 1117 ブダペストカリンテュエフウッツァ９ (72)発明者マールトンフェケテハンガリー国 1027 ブダペストフォェーウッツァ 49 (72)発明者マーリアキュルテュハンガリー国 1133 ブダペストイ１ベッセンイェイウッツァ 24／ベー (72)発明者カタリンセメレーディハンガリー国 2011 ブダカラースサーグバーリウッツァ 105／ベー (72)発明者エルジェーベトザーラネーエカツィアーンハンガリー国 1071 ブダペストダミャニシュウッツァ 32 (56)参考文献特開平２−40398（ＪＰ，Ａ) 特開昭57−128677（ＪＰ，Ａ) 仏国特許出願公開2124164（ＦＲ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 237/22 A61K 31/50 A61K 31/501 A61K 31/5377 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式(Ｉ) 【化１】［式中、Ｒ¹は、水素；フェニル基；ベンジルオキシ置
換基を有し得るメチル基であり；一般式Ｒ⁸Ｒ⁹Ｎ−（Ｒ
⁸及びＲ⁹は、独立に炭素原子１〜４個のアルキル基；或
いは一体化して隣接する窒素原子とともに、酸素原子ま
たは一般式Ｒ¹⁰Ｎ−（式中、Ｒ¹⁰はフェノキシ基を有し
得る炭素原子１〜４個のアルキル基、或いはフェニル基
を有する炭素原子３〜５個のアルケニル基であり、前記
の炭素原子１〜４個のアルキル基は、メトキシ或いはメ
タンスルフォニルアミノ基を有するフェニル基で置換し
得る）の基含み得る６員複素環を形成する）；或いは、
フェニル基若しくはハロフェニル置換基を有し得る炭素
原子３〜５個のアルケニル基であり、そして、式中、Ａ及びＢは、水素、ハロゲン或いは一般式(II)：【化２】（式中、Ｒ²及びＲ³は、独立に水素原子又は炭素原子１
〜４個のアルキル基であり、或いは連係して隣接する−
Ｎ−(ＣＨ₂)_nＮ−で示される基とともにピペラジン環若
しくはホモピペラジン環を形成し、Ｒ⁴は、水素原子、
炭素原子１〜４個のアルキル基、又はフェニル基であ
り、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は、各々水素原子、メタンスルホ
ニル置換基を有し得る炭素原子１〜４個のアルコキシ基
又はアミノ基であり、Ｘは、１価の結合、酸素原子又は
−ＣＨ＝ＣＨ−の基であり；ｍは０又は１であり、ｎは
２或いは３である）であり；但し、ＡとＢは常に異なり、ＡとＢの一方が水素又はハ
ロゲンである場合には、他方は一般式(II)であり、更
に、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷が各々水素である
場合には、ｎ＝２、ｍ＝０で、Ｘは化学結合であり、Ｒ
¹はブチル基でない）を有する新規な３(２Ｈ)-ピリダジ
ノン化合物のラセミ体或いは光学異性体、並びに、その
酸付加塩。
【請求項２】請求項１に記載の一般式(Ｉ)におい
て、Ｒ¹が水素、メチル基又はジエチルアミノ基で置換
され得る炭素原子２〜４個のアルキル基であり、Ａが４
位でピリダジノン環に結合している塩素又は臭素原子で
あり、且つＢが５位でピリダジノン環に結合している任
意に置換される１−（３−フェニル−２−プロペン−１
−イル）ピペラジニノ基である請求項１に記載の３(２
Ｈ)-ピリダジノン化合物。
【請求項３】請求項１に記載の一般式(Ｉ)におい
て、Ｒ¹は水素又はジエチルアミノ基若しくは１−（２
−フェノキシエチル）ピペラジノ基で置換され得る炭素
原子１〜４個のアルキル基であり、Ａはハロゲンであ
り、Ｂは一般式(II)［式中、Ｒ²、Ｒ⁴及びＲ⁵は各々水
素原子であり、Ｒ³はメチル基で、Ｒ⁶及びＲ⁷はメトキ
シ基であり、Ｘは１価の結合であり、ｍは１で、ｎは３
であり、更に、Ａは５位でピリダジノン環に、Ｂは４位
で同じ環に各々結合している］である請求項１に記載の
３(２Ｈ)-ピリダジノン化合物。
【請求項４】５-クロロ-４-｛３-［Ｎ-［２-（３，
４-ジメトキシフェニル）エチル］-Ｎ-メチルアミノ］-
プロピルアミノ｝-３(２Ｈ)-ピリダジノン及びそのフマ
レート塩である請求項１に記載の３(２Ｈ)-ピリダジノ
ン化合物。
【請求項５】４−クロロ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアミノ）エチル］−５−｛４−（３−フェニル−
２−プロペニル）−１−ピペラジニル｝−３(２Ｈ)-ピ
リダジノンである請求項１に記載の３(２Ｈ)-ピリダジ
ノン化合物。
【請求項６】５−クロロ−４−｛３−［Ｎ−［２−
（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチル
アミノ］−プロピルアミノ｝−２−［２−モルホリノエ
チル］−３(２Ｈ)-ピリダジノンである請求項１に記載
の３(２Ｈ)-ピリダジノン化合物。
【請求項７】５-クロロ-２-［２-（Ｎ，Ｎ-ジエチ
ルアミノ）エチル］-４-｛３-Ｎ-（２-（３，４-ジメト
キシフェニル）-Ｎ-メチルアミノ］-３(２Ｈ)-ピリダジ
ノンである請求項１に記載の３(２Ｈ)-ピリダジノン化
合物。
【請求項８】３−｛３−［Ｎ−［２−［３，４−ジ
メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］プロ
ピルアミノ｝−３(２Ｈ)-ピリダジノンである請求項１
に記載の３(２Ｈ)-ピリダジノン化合物。
【請求項９】５−クロロ−４−｛３−［Ｎ−［２−
（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチル
アミノ］プロピルアミノ｝−２−｛４−［（メチルスル
ホニル）アミノ］ベンジル｝−３(２Ｈ)-ピリダジノン
である請求項１に記載の３(２Ｈ)-ピリダジノン化合
物。
【請求項１０】５-クロロ-４-｛３-［Ｎ-［２-（４
-［（メチルスフホニル）アミノ］フェノキシ］エチ
ル］-Ｎ-メチルアミノ］プロピルアミノ｝-３(２Ｈ)-ピ
リダジノンである請求項１に記載の３(２Ｈ)-ピリダジ
ノン化合物。
【請求項１１】 (ａ)Ａ及びＢの一方が水素原子でな
い、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ¹、Ａ及びＢ、Ｒ²、Ｒ³、
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｘ、ｍ及びｎは、請求項１の規定
の通りである］の３(２Ｈ)-ピリダジノン化合物のラセ
ミ体又は光学異性体の製造方法において、一般式(III)：【化３】［式中、Ｒ¹は上記の通りであり、Halはハロゲンであ
る］の化合物を、一般式(IV)：【化４】［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｘ、ｍ及びｎ
は、上記の通りである］のアミンと反応させ、そして、
所望の場合、得られた一般式（Ｉ）の化合物を、その酸
付加塩に変換する工程；及び／又は、光学活性を有する
異性体を分離する工程とを有することを特徴とする３
(２Ｈ)-ピリダジノン化合物またはそのラセミ体又は光
学異性体の製造方法。
【請求項１２】 (ｂ)Ｒ¹、Ａ及びＢ、Ｒ²、Ｒ³、
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｘ、ｍ及びｎは、請求項１に記載
の定義の範囲であり、但し、Ｒ¹は水素原子又はフェニ
ル基でなく、Ａ、Ｂ及びＲ³は水素原子でない、一般式
（Ｉ）の化合物の製造のために、Ｒ¹が水素原子で、Ｒ³が水素原子でなく、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ
⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｘ、ｍ及びｎは、上記の通りである一般
式（Ｉ）の化合物を、一般式Ｒ¹Ｚ（但し、Ｒ¹は水素原子又はフェニル基であ
り、Ｚは遊離基である）の化合物と反応させる工程；そして、所望の場合、得られた一般式（Ｉ）の化合物
を、その酸付加塩に変換する工程；及び／又は、光学活
性を有する異性体を分離する工程とを有することを特徴
とする３(２Ｈ)-ピリダジノン化合物またはそのラセミ
体又は光学異性体の製造方法。
【請求項１３】 (ｃ)Ｒ¹、Ａ及びＢ、Ｒ²、Ｒ³、
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｘ、ｍ及びｎは、請求項１に記載
の定義の範囲であり、Ｒ²及びＲ³は同じ或いは異なる、
水素原子又は炭素原子１〜４個のアルキル基である、一
般式（Ｉ）の化合物の製造のために、一般式(Ｖ) 【化５】［式中、Ｒ¹は上記の通りであり、Ｃ及びＤは、水素原
子若しくはハロゲンである］、又は一般式(ＶＩ) 【化６】（式中、Ｒ²は水素原子又は炭素原子１〜４個のアルキ
ル基であり、Ｚは遊離基であり、Ｒ²及びＲ³は同じ或い
は異なり、水素原子又は炭素原子１〜４個のアルキル基
であり、Ｚは遊離基であり、ｎは請求項１の定義であ
り、Ｃ及びＤの一方は水素原子またはハロゲンであり、
更に、その一方が水素原子又はハロゲンである）の化合
物を、一般式(ＶＩＩ)：【化７】［式中、Ｒ³は水素原子または炭素原子１〜４個のアル
キル基であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｘ、ｍは、請求項
１の定義である］のアミンと反応せしめる工程；そし
て、所望の場合、得られた一般式（Ｉ）の化合物を、そ
の酸付加塩に変換する工程；及び／又は、光学活性を有
する異性体を分離する工程とを有することを特徴とする
３(２Ｈ)-ピリダジノン化合物またはそのラセミ体又は
光学異性体の製造方法。
【請求項１４】 (ｄ)Ｒ¹、Ａ及びＢ、Ｒ²、Ｒ³、
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｘ、ｍ及びｎは、請求項１に記載
の定義の範囲であり、Ｒ¹は水素原子でない、一般式
（Ｉ）の化合物の製造のために、一般式(VIII)：【化８】［式中、Ｒ¹及びｎは上記の通りであり、Ｙは水素原子
またはハロゲンであり、Ｙ及び−Ｎ（Ｒ²）−（ＣＨ₂)_n
−ＮＨ（Ｒ³）の基の一方は、常に４位でピリダジノン
環に結合し、他方は５位の同じ環に結合している］の化
合物を、一般式(IX)：【化９】［式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｘ、ｍは、上記の通りで
あり、Ｚは遊離基である］の化合物と反応さる工程；そ
して、所望の場合、得られた一般式（Ｉ）の化合物を、
その酸付加塩に変換する工程；及び／又は、光学活性を
有する異性体を分離する工程とを有することを特徴とす
る３(２Ｈ)-ピリダジノン化合物またはそのラセミ体又
は光学異性体の製造方法。
【請求項１５】 (ｅ)Ｒ¹、Ａ及びＢ、Ｒ²、Ｒ³、
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｘ、ｍ及びｎは、請求項１に記載
の定義の範囲であり、Ｒ¹は水素原子である、一般式
（Ｉ）の化合物の製造のために、Ｒ¹がベンジルオキシ
メチル基であり、Ａ及びＢは請求項１の定義である一般
式（Ｉ）の化合物を、三臭化ホウ素で処理する工程；そ
して、所望の場合、得られた一般式（Ｉ）の化合物を、
その酸付加塩に変換する工程；及び／又は、光学活性を
有する異性体を分離する工程とを有することを特徴とす
る３(２Ｈ)-ピリダジノン化合物またはそのラセミ体又
は光学異性体の製造方法。
【請求項１６】 (ｆ)Ｒ¹、Ａ及びＢ、Ｒ²、Ｒ³、
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｘ、ｍ及びｎは、請求項１に記載
の定義の範囲であり、Ａ及びＢの一方が水素原子であ
る、一般式（Ｉ）の化合物の製造のために、請求項１１
〜１５に記載のいずれかにより得られた、Ａ及びＢはハ
ロゲン又は一般式(II)の基であるが、Ａ及びＢの一方が
ハロゲンである場合、他方は一般式(II)の基である一般
式（Ｉ）の化合物を脱ハロゲン化させる工程；そして、所望の場合、得られた一般式（Ｉ）の化合物
を、その酸付加塩に変換する工程；及び／又は、光学活
性を有する異性体を分離する工程とを有することを特徴
とする３(２Ｈ)-ピリダジノン化合物またはそのラセミ
体又は光学異性体の製造方法。
【請求項１７】活性成分として、製剤有効量の、請
求項１に記載の一般式（Ｉ）のラセミ体若しくは光学活
性化合物、その互変異性体及び／或いはその酸付加塩の
うち少なくとも１つを、製薬上許容される１種以上の担
体、希釈剤及び／又は賦形剤とともに含有することを特
徴とする抗−不整脈作用を有する製薬学的組成物。
【請求項１８】活性成分として、製剤有効量の、４
−クロロ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチ
ル］−５−｛４−（３−フェニル−２−プロペニル）−
１−ピペラジニル｝−３(２Ｈ)-ピリダジノンのラセミ
体若しくは光学活性化合物、その互変異性体及び／或い
はその酸付加塩のうち少なくとも１つを、製薬上許容さ
れる１種以上の担体、希釈剤及び／又は賦形剤とともに
含有することを特徴とする請求項１７に記載の製薬学的
組成物。
【請求項１９】請求項１に記載の一般式（Ｉ）の少
なくとも１種のラセミ体若しくは光学活性化合物、その
互変異性体及び／又はその酸付加塩を、製薬上許容され
る１種以上の担体、希釈剤及び／又は賦形剤とを混合す
ることによることを特徴とする請求項１７に記載の製薬
学的組成物の製造方法。