CN1205190C

CN1205190C - 制备3(2h)－哒嗪酮－4－取代氨基－5－氯－衍生物的方法

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Publication number: CN1205190C
Application number: CNB988141701A
Authority: CN
Inventors: P·考泰拿戈; G·丝米戈; J·巴库克兹; I·索托哈; L·巴拉兹; I·多曼; Z·戈瑞弗; Z·拉塔凯; P·瑟瑞斯; T·卡兰斯
Original assignee: Egis Pharmaceuticals PLC
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar; Egis Pharmaceuticals PLC
Priority date: 1998-06-05
Filing date: 1998-06-05
Publication date: 2005-06-08
Anticipated expiration: 2018-06-05
Also published as: AU7783498A; HK1046529A1; NO20006183L; WO1999064402A1; SK18492000A3; AU752967B2; MXPA00012044A; DE69831612D1; EP1082309B1; CA2334220A1; US6800758B1; CN1347407A; BR9815967A; KR20010052598A; NO318781B1; ATE304535T1; NO20006183D0; EP1082309A1; JP2004500314A

Abstract

本发明涉及制备式(I)5-氯-4-{3-[N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-N-甲基-氨基]-丙基氨基}-3(2H)-哒嗪酮及其可药用酸加成盐的新方法。本发明的一个重要特征是使用3，4，5，-三氯哒嗪作为合成的起始物。

Description

制备3(2H)-哒嗪酮-4-取代氨基-5-氯-衍生物的方法

本发明涉及制备式(I)5-氯-4-{3-[N-[2-[3，4-二甲氧基苯基]-乙基]-N-甲基-氨基]-丙基氨基}-3(2H)-哒嗪酮的方法。

英国专利说明书No.2 262 526提供了新的3(2H)-哒嗪酮-4-取代氨基-5-卤代-衍生物，其具有良好的抗心率失常性能和防止心室和心房纤维性颤动。式(I)5-氯-4-{3-[N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-N-甲基-氨基]-丙基氨基}-3(2H)-哒嗪酮在上述专利说明书中予以了描述。

按照英国专利说明书 No.2 262 526，式(I)化合物的制备是通过式(XI)的4，5-二氯-3(2H)-哒嗪酮：

与式(X)的胺反应制备的：

该方法的缺点在于：所得到的是所需式(I)化合物和它的式(IA)区域异构体的混合物。

其主要成分是不需要的式(IA)异构体，而需要的式(I)化合物仅仅以百分之几的产率作为副产物存在。只有通过昂贵和烦琐的柱色谱才能将式(I)化合物从所得混合物中以纯净形式分离出来。该方法的另一个缺陷是：通过多步反应才得到昂贵的式(X)氨基组分要相当过量地(2.5-3倍摩尔)使用，使得该方法不够经济。

本发明的目的在于提供更具选择性的制备式(I)的5-氯-4-{3-[N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-N-甲基-氨基]-丙基氨基}-3(2H)-哒嗪酮的方法，它没有迄今已知方法的缺点。

现已发现，按照本发明方法生产式(I)5-氯-4-{3-[N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基}-3(2H)-哒嗪酮或其可药用的酸加成盐，可以实现上述目的，该方法包括：

a₁)使通式(II)化合物：

其中X表示离去基团

与式(VI)的N-甲基-3，4-二甲氧基苯乙胺反应，或者

a₂)使通式(III)化合物

其中R表示低级烷酰基、芳酰基或芳基-(低级烷酰基)

与含有离去基团X的试剂反应，然后将所获得的通式(II)化合物与式(VI)化合物反应；

或者

a₃)使式(IV)的4-(3-羟基丙氨基)-3，5-二氯-哒嗪和适于引入R基团的试剂反应，

将所获得的通式(III)化合物与含有离去基团X的试剂反应，将所获得的通式(II)化合物与式(VI)化合物反应；或者

a₄)使式(V)的3，4，5-三氯哒嗪

与3-氨基-1-丙醇反应，将所获得的式(IV)化合物和适于引入R基团的试剂反应，将所获得的通式(III)化合物与含有离去基团X的试剂反应，将所获得的通式(II)化合物与式(VI)化合物反应；或者

b₁)从通式(IX)化合物中除去基团R(其中R如上所定义)：

或者

b₂)将式(VIII)化合物和适于引入R基团的试剂反应，

以及从所获得的通式(IX)化合物中除去基团R；或者

b₃)使通式(VII)化合物

其中X如上所定义

与式(VI)化合物反应，

将所获得的式(VIII)化合物和适于引入R基团的试剂反应，以及从所获得的通式(IX)化合物中除去基团R；或者

b₄)将式(IV)化合物与含有离去基团X的试剂反应，将所获得的通式(VII)化合物与式(VI)化合物反应，将所获得的通式(VIII)化合物和适于引入R基团的试剂反应，以及从所获得的通式(IX)化合物中除去基团R；以及

若需要的话，将所获得的式(I)化合物转化为其酸加成盐。

本发明基于以下发现：当使用式(V)3，4，5-三氯哒嗪作为起始物时，反应的区域选择性可得到显著提高。如果将式(V)化合物与3-氨基-1-丙醇反应，得到大约1∶1的所需式(IV)化合物和式(IVA)的其区域异构体的混合物：

使用式(V)化合物作为起始物的另一个优点在于式(IV)和(IVA)的异构体可以很容易地通过结晶进行分离，因而，对于工业规模的昂贵而烦琐的柱色谱就可以省去。本发明方法的另一个优点是：生成第一个中间体时，在合成的开始就将区域异构体分离开，因而，实施其它反应步骤和结束步骤，只使用一种区域异构体。所以，与迄今已知的方法相比较，可以减少损失并以较高的纯度从反应混合物中分离出所需产物。无法预见的是：式(IV)和(IVA)区域异构体能够如此简单地通过结晶进行分离，并且以如此高的产率转化为通式(II)和(III)化合物。

在本发明变体a)的第一步骤中，将式(V)3，4，5-三氯哒嗪和3-氨基-1-丙醇反应.该反应在有机溶剂中进行，作为反应介质，优选使用低级烷醇(如甲醇、乙醇或正丙醇，优选乙醇)或偶极非质子性溶剂(如乙腈或二甲基甲酰胺)。反应在酸结合剂存在下进行，为此目的，可以使用无机酸结合剂(例如：碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠或碳酸氢钾)，或有机酸结合剂(例如胺：如三乙胺或二乙基异丙基胺)，根据本发明的优选实施方案，过量的反应物3-氨基-1-丙醇可以作为溶剂，反应可以在50℃-100℃温度下进行，优选在反应混合物的沸点下进行。

反应完成以后，将反应混合物进行后处理，优选除去溶剂，并用蒸馏水或5-15％的氯化钠溶液处理残留物。这样两种异构体可以容易地分离，沉淀物中富含不需要的式(IVA)异构体，可以通过简单的过滤从富含所需的式(IV)异构体的水溶液中分离出来。如果需要，两种异构体可以进行进一步纯化。式(IVA)异构体可以用醇重结晶进行提纯，而式(IV)化合物的纯化可以这样进行：用有机溶剂(如乙酸乙酯或卤代烃，如二氯乙烷或氯仿)萃取，然后干燥并蒸发萃取物，残留物用乙醚重结晶。

在本发明变体a)的第二反应步骤中，将所获得的式(IV)化合物与适于引入R基团的试剂反应，其中R为低级烷酰基(如：乙酰基、丙酰基或丁酰基)、芳酰基(如：苯甲酰基，任选带有选自卤素、烷氧基和三氟甲基的取代基)或芳基-(低级烷酰基)(如：苯乙酰基)。可以制备在R的位置含有乙酰基的通式(III)化合物并很好地用于合成。

用于所述合成第二步骤的式(IV)起始化合物可以进行纯化或不进行纯化。出人意料地发现，相比较于以经过纯化的式(IV)化合物为起始物，当式(IV)化合物未经纯化时，通式(III)化合物至少获得同样高的纯度和产率。如果制备在R的位置含有乙酰基的通式(III)化合物，可在过量的乙酸钠存在下，将式(IV)化合物与乙酸反应。优选冰乙酸作为反应介质并使用2.5-3倍摩尔过量的乙酸钠。反应可以在80℃-120℃，优选在大约100℃的温度下进行。反应混合物的后处理可以这样进行：用有机溶剂(优选二氯甲烷)萃取，然后干燥并蒸发有机相。用醇(优选甲醇)重结晶将产物纯化。

将变体a)的第三反应步骤所获得的式(III)化合物与含有离去基团X的试剂反应，其中X优选表示卤原子(如氯或溴)或烷基磺酰氧基(如苯磺酰氧基、对-甲苯磺酰氧基或对-溴苯磺酰氧基)。

优选经由通式(II)的中间体(其中X表示溴)进行所述反应。在此情况下，通式(III)化合物与氢溴酸水溶液反应。优选使用48％的氢溴酸水溶液.这样，可以在一个反应步骤中，以优异的产率将R基团从氨基上脱去和将羟基取代，得到式(II)4-(3-溴丙基氨基)-5-氯-3(2H)-哒嗪酮。反应在80℃-110℃，优选约98℃温度下进行。反应混合物很容易后处理，通过过滤或离心分离将产物分离出来并可任选用醇重结晶。在X位置含有溴的通式(II)化合物是特别优选的中间体，因为溴原子是易于裂解的离去基团。

在变体a)的下一个反应步骤中，将通式(II)化合物与N-甲基-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-胺(N-甲基-高藜芦胺)反应。反应在酸结合剂存在下于溶剂中进行，优选偶极非质子性溶剂(如丙酮、乙腈或二甲基甲酰胺)作为反应介质。可以使用无机化合物(例如：碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠或碳酸氢钾)，或有机化合物(例如胺，如三乙胺或二乙基异丙基胺)作为酸结合剂。反应在40℃-反应混合物沸点的温度下进行。也可以使用过量的式(VI)胺，它可以作为酸结合剂。

反应混合物可以通过已知方法进行后处理，例如将其蒸发，残留物倒入水中，用有机溶剂(如二氯甲烷或乙酸乙酯)萃取，将有机萃取物过滤、干燥以及通过结晶纯化。

本发明方法的变体b)的第一步骤中，将式(IV)化合物与含有离去基团X的试剂反应。当制备的通式(VII)化合物在X位置含有溴或氯时，将式(IV)化合物分别与亚硫酰溴或三溴氧磷，或者亚硫酰氯或三氯氧磷反应，反应于惰性有机溶剂中在-10℃-100℃温度下进行。作为溶剂，可以使用卤代烃(二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氯乙烯、氯苯或四氯化碳)、偶极非质子性溶剂(如乙腈)或芳族溶剂(如苯或甲苯)。制备X表示溴的通式(VII)化合物，也可以将式(IV)化合物在有机酸(例如乙酸或甲酸)中于20℃-150℃温度下和氢溴酸水溶液反应。

制备X表示烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基的通式(VII)化合物，可以在酸结合剂的存在下，在-20℃-60℃温度下于惰性溶剂中将式(IV)化合物与适当的磺酰氯反应。作为反应介质，可以使用卤代烃(如：三氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氯乙烯、氯苯或四氯化碳)或芳族溶剂(如：苯或甲苯)。可以使用有机碱(如三乙胺或吡啶)作为酸结合剂。

在变体b)的下一个反应步骤中，将所获得的式(VII)化合物与式(VI)的胺反应。反应优选在酸结合剂的存在下于偶极非质子性溶剂(如：丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺)中进行。可以使用无机化合物(如：碳酸钾或碳酸氢钾)或有机化合物(如：三乙胺)作为酸结合剂，过量的式(VI)胺也可以作为酸结合剂。反应在10℃-反应混合物沸点的温度下进行，反应混合物可以按照已知方法进行后处理，例如除去溶剂，残留物倒入水中，用有机溶剂(如二氯甲烷或乙酸乙酯)萃取，将有机萃取物过滤和干燥。

然后将获得的通式(VIII)化合物与适于引入基团R的试剂反应。在上述式(IV)化合物转化为式(III)化合物的相关条件下进行。优选制备在R位置上含有乙酰基的式(IX)化合物。为此目的，优选将式(VIII)化合物在冰乙酸中，在1-5倍摩尔过量的无水乙酸钠的存在下，于40℃-140℃，优选80℃-120℃温度下进行反应。

在变体b)的最后反应步骤中，除去通式(IX)化合物中的R基团。反应优选使用氢溴酸，尤其是48％的氢溴酸水溶液。

任选将所获得的通式(I)化合物转化为可药用的酸加成盐，盐的形成可以按照公知的方法，使用药业领域常用的酸来进行。可以使用无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等)或有机酸(如马来酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、琥珀酸等)。优选用盐酸或富马酸制备式(I)化合物的酸加成盐。

可以通过4，5-二氯-3(2H)-哒嗪酮与三氯氧磷反应制备式(V)化合物(T.Kuraishi：《药物通报》(pharm.Bull.)(Tokyo)4，497(1956)).

与迄今已知的方法相比较，本发明方法的优点如下：

-反应的区域选择性比已知方法要高很多；

-所需异构体可以简单地通过结晶从所得的区域异构体中分离，对于工业化规模，可以省去复杂而烦琐的柱色谱；

-区域异构体可以在合成的前阶段分离，然后在该方法的其余步骤只使用一种区域异构体；

-反应步骤可以以高产率实施(例如，式(II)和(III)的化合物的制备)，以高产率和高纯度获得式(I)最终产物。

通过以下非限定性的实施例对本发明予以进一步阐明。

实施例1

4-(3-羟基丙基氨基)-3，5-二氯哒嗪(IV)和5-(3-羟基丙基氨基)- 3，4-二氯哒嗪(IVA)

将47.93g(0.261摩尔)3，4，5-三氯哒嗪溶于乙醇，并在搅拌下加入49.7m1(r＝0.982g/cm³，0.65摩尔)3-氨基-1-丙醇。溶液加热至沸点，沸腾30分钟后，取样进行TCL分析(展开剂：10∶10∶0.5的乙酸乙酯∶丙酮∶三乙胺混合物，R_f值：(XI)＝0.90，(IV)＝0.48，(IVA)＝0.32，未知结构的杂质＝0.75)。反应一般进行30分钟至1小时，全部起始物被消耗完毕。然后将反应混合物蒸发，将13g氯化钠溶于蒸馏水中，搅拌下将所得溶液加入到蒸发过的混合物中，反应混合物在冰箱中于5℃放置过夜，将分离出来的晶体用10-12ml的冷蒸馏水洗涤，干燥沉淀物，得到27.7g(47.7％)粗产物(IVA)。M.P.：150-153℃。从甲醇中重结晶后，熔点升至157-158℃，其物理性质详见下文。

母液水溶液萃取5次，每次用乙酸乙酯200cm³，用硫酸镁干燥，滤过活性炭，蒸发至干，大部分残留粗产物为式(IV)化合物。

粗产物的产量：28.02g(48.32％)，

根据HPLC分析，它含有7-8％的的(IVA)和1-2％未知结构的杂质，将粗产物按照以下方法从冷的乙醚中重结晶：

将300ml乙醚分5份加入其中并于室温下搅拌油性产物。每次将乙醚溶液倒出，并再使用新鲜的乙醚。将乙醚溶液合并，蒸发至100ml的体积，过滤析出的晶体，得到15.6g(26％)式(IV)化合物，M.p.65-66℃，提纯后，经HPLC分析，(IVA)＜3％，而(IV)＞97％。通过柱层析制备了少量标样用于精确HPLC方法。

HPLC方法：

柱：Ultrasphere SI 3mm.75cm×4.6mm.

洗脱剂：环己烷∶乙酸乙酯(1∶1)

流速：1.0ml/mm.

检测器：UV 254nm.

进样体积：20ml(0.8％稀释液)

保留时间：化合物(IV)5.13分钟，化合物(IVA)13.46分钟

4-(3-羟基丙基氨基)-3，5-二氯哒嗪(IV)的物理-化学性质

M.p.：65-66℃

TLC：乙酸乙酯∶三乙胺＝20∶0.5

Rf＝0.36

C₇H₉Cl₂NO₃(222.08)的元素分析：

C H Cl N

计算值： 37.86％ 4.09％ 31.93％ 18.92％

实测值： 37.62％ 4.12％ 31.71％ 18.67％

IR(KBr)νcm^-1：3249，2947，1591，1454，1390，1353，1212，1177，1124，1075，1037，908，683，522，460

¹H-NMR(DMSO)：δ8.70[s，(1H)哒嗪C-6]

6.8[t，(1H)4-NH]，4.7[t，(1H)OH]，

3.74[qa，(2H)N-CH₂]，3.5[qa，(2H)CH₂-O-]，1.73[m，(2H)C-CH₂-C].

¹³CNMR(DMSO)：δppm：150.8，116.0，140.1，114.7(哒嗪碳原子)，(60 C-OH)，(43.0 NH-C)，(31.9 C-CH₂-C).

5-(3-羟基丙基氨基)-3，5-二氯哒嗪(IVA)的物理-化学性质

M.p.157-158℃

TLC：乙酸乙酯∶三乙胺＝20∶0.5

Rf＝0.16

式C₇H₉Cl₂N₃O(222.08)的元素分析

C H Cl N

计算值： 37.86％ 4.09％ 31.93％ 18.92％

实测值： 37.68％ 4.11％ 31.77％ 18.73％

IR(KBr)νcm^-1：3269，2935，1568，1334，1283，1224，1139，1070，1043，861，830，795，661，540，514.

¹H-NMR(DMSO)δppm：8.73[s，(1H)哒嗪C-6]

7.59[t，(1H)5-NH]，4.66[t，(1H)OH]，

3.4-3.6[m，(4H)CH₂-X，X＝杂原子]，1.73

[m，(2H)C-CH₂-C].

5位上的NH质子和6位上的哒嗪质子的空间邻近(stereoscopicvicinity)已经通过DNOE实验得到证实

¹³CNMR(DMSO)：δppm：152.1，143.7，137.2，114.4(哒嗪碳原子)，(58.4 C-OH)，(39.9 C-NH)，(31.4 C-CH₂-C).

实施例2

制备4-N-乙酰基-4-N-(3-乙酰氧基丙基)-5-氯-3(2H)哒嗪酮(III)

方法A

将3g(13.5毫摩尔)4-(3-羟基丙基氨基)-3，5-二氯哒嗪(IV)和3g(36.5毫摩尔)无水乙酸钠的混合物悬浮于30cm³冰乙酸中，将混合物沸腾3小时，(TLC：乙酸乙酯∶丙酮∶三乙胺＝10∶10∶0.5)。起始物(Rf＝0.48)消耗完毕，然后将反应混合物冷却，向其中加入10.0cm³蒸馏水，，将混合物萃取三次，每次用二氯乙烷50cm³，合并有机相，硫酸镁干燥，滤过活性炭并蒸发，将粗的油状残留物溶于5cm³热的甲醇.冷却，开始析出4-N-乙酰基-4-N-(3-乙酰氧基丙基)-5-氯-3(2H)-哒嗪酮(III)，将析出的晶体过滤，依次用冷的甲醇和乙醚洗涤，产量：2.0g(51.6％)

方法B

将28g(0.12摩尔)粗品式(IV)化合物和28g(0.34摩尔)无水乙酸钠的混合物悬浮于280cm³冰乙酸中，将混合物加热至沸腾，反应如上所述进行。然后将反应混合物冷却，滤去乙酸钠并用冰乙酸洗涤.将母液在真空条件下蒸发。为了完全除去乙酸，加入2×50cm³的甲苯并再次蒸发。然后将残留物溶于100cm³蒸馏水，将含水母液萃取三次，每次用二氯乙烷100cm³，合并有机相，硫酸镁干燥，滤过活性炭并蒸发。将残留的粗产物(29-30g)溶于15-20cm³热的甲醇，活性炭脱色并趁热过滤，冷却析出产物。过滤，并依次用冷的甲醇和冷的乙醚洗涤。产量：16-20g(45-50％)

按照方法A和B任一种制备的式(III)化合物，其物理-化学性质是相同的。

4-N-乙酰基-4-N-(3-乙酰氧基丙基)-5-氯-3(2H)-哒嗪酮(III)的物理-化学性质

M.p.：108-110℃.

TLC：乙腈∶甲醇9∶1，Rf＝0.75

式C₁₁H₁₄ClN₃O₄的元素分析：

C H Cl N

计算值： 45.92％ 4.91％ 12.32％ 14.61％

实验值： 45.63％ 5.01％ 12.36％ 14.40％

IR(KBr)νcm^-1：3400-2800[哒嗪环(NH-CO)]，1729，1676(酰胺)1593，1445，1406，1362，1321，1256，1205，1172，1128，1099，1083，1032，971，945，888，845，831.777，741，637，610，569，448，427.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：12.8[s，(1H)哒嗪酮-NH]，7.97[s，(1H)哒嗪酮C-6H]，4.12[t，(2H)J＝6.5Hz，-CH₂O]，{3.8[m，(1H)和3.7[m，(1H)，-N-CH₂]，2.03[s，(3H)，CH₃]，1.97[s，(3H)CH₃]，1.89[m，(2H)，C-CH₂-C]。

¹³CNMR(400MHz CDCl₃)δppm：171.07，169.68，(乙酰基-羰基碳原子)，159.87(CO-哒嗪酮)，138.2，138.4，139.9(哒嗪酮环的碳原子)，62.0 CH₂-O)，44.2(CH₂-N)，27.4(CH₂)，21.7和20.9(CH₃碳原子)

方法B的优点在于避免了从乙醚中重结晶的物质损失。

实施例3

4-(3-溴丙基氨基)-5-氯-3(2H)-哒嗪酮(II)

在一个可以通过Du Pont螺帽密闭的烧瓶中，将30.5g(0.106摩尔)4-N-乙酰基-4-N-(3-乙酰氧基丙基)-5-氯-3(2H)-哒嗪酮(III)悬浮于136cm³的48％氢溴酸水溶液中。搅拌下将反应混合物保持在96℃-98℃的温度下24小时(TLC：乙酸乙酯∶丙酮∶三乙胺＝10∶10∶0.5，(III)Rf＝0.73)，在此期间后，起始物被消耗完毕，然后将反应混合物冷却，过滤析出的晶体并用冷的二氯甲烷洗涤，产量：27.3g(95％)。粗产物用100-110cm³异丙醇重结晶。产量：20.2g(73％)

4-(3-溴丙基氨基)-5-氯-3(2H)-哒嗪酮的物理-化学性质：

M.p.：116-118℃

TLC：乙酸乙酯∶丙酮∶三乙胺＝10∶10∶0.5，Rf＝0.73

式C₇H₉BrClN₃O₄(266.53)的元素分析：

C H Cl N

计算值： 31.55％ 3.40％ 13.30％ 15.77％

实验值： 31.74％ 3.45％ 13.15％ 15.70％

IR(KBr)νcm^-1：3183，2800，2400，1545，1423，1374，1324.1269，1239，1214.1163，1107，1037，936，819，750，572.

¹H-NMR(DMSO)δppm：12.45[s，(1H) NH-哒嗪]，7.65[s，(1H)-哒嗪]，6.4[s，(1H)4NH]，3.78[t，(2H)，N-CH₂]，3.58[t，(2H)，Br-CH₂]，2.13[qa，(2H)，CH₂]

¹³CNMR(DMSO)δppm：156.93(CO-哒嗪酮)，139.8，105.9(哒嗪酮环的碳原子)，34.16(C-NH)，41.88(C-Br)，31.95(CH₂)

实施例4

5-氯-4-{3-[N-[ 2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]- N-甲基-氨基]-丙基氨基}-3(2H)-哒嗪酮(I)

将10.66g(0.04摩尔)4-(3-溴丙基氨基)-5-氯-3(2H)-哒嗪酮(II)、10.0g(0.05摩尔)N-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-乙胺(VI)和8g碳酸氢钾的混合物悬浮于80cm³丙酮中，反应混合物回流8-12小时，以TLC监示反应(展开剂：乙酸乙酯∶丙酮∶三乙胺＝10∶10∶0.5(II Rf＝0.76)，(VI Rf＝0.14)(I Rf＝0.47))。趁热过滤混合物，用丙酮洗涤并将母液在真空条件下蒸发。向残留物中加入50cm³乙酸乙酯，滤去可能析出的无机物，再次蒸发滤液，所残留的粘稠的、油状产物(14-15g)用50cm³热水研磨两次，以除去未反应的式(VI)起始物。倾去温热的水溶液。将油状残留物溶于甲醇并用硫酸镁干燥，加入少量二异丙醚并冷却混合物，析出白色多孔状物，获得9g(59.0％)粗产物，M.p.89-90℃。用二异丙醚重结晶后，得到7.0g(46.0％)标题化合物。

5-氯-4-{3-[N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]- N-甲基-氨基] -丙基氨基} -3 (2H) -哒嗪酮的物理-化学性质：

M.p.：90-92℃.

TLC：乙酸乙酯∶丙酮∶三乙胺＝10∶10∶0.5

R_f＝0.45

式C₁₈H₂₅ClN₄O₃(380.88)的元素分析：

C H Cl N

计算值： 56.76％ 6.62％ 9.31％ 14.71％

实验值： 56.46％ 6.68％ 9.26％ 14.85％

IR(KBr)νcm^-1：3290，3111，2940，2860，2830，2780，2700，1640，1610，1570，1520，1445，1350，1260，1240，1140，1100，950，900，800，600.

¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δppm：1.7[s，(1H)哒嗪酮-NH]，7.52[s，(1H)哒嗪酮-CH]，6.75[m，(3H)Ar-H]，6.62[t，(1H)，NH]，3.84和3.86[s，(6H)，CH₃O]，3.85[m，(2H)丙基-CH₂]，2.72和2.65(m，(4H)乙基-CH₂)2.56[m，(2H)，丙基-CH₂]，2.33[s，(3H)，N-CH₃]，1.80[m，(2H)，丙基-CH₂]。

¹³CNMR(200MHz CDCl₃)δppm：157.69(哒嗪酮C3)，148.46，146.94，132.64，120.20，111.73，110.93(CH₃O-苯基-芳香碳原子)，140.41(哒嗪酮C6)，139.85(哒嗪酮C5)，106.8(哒嗪酮C4)，59.43(C1-丙基)，55.54和55.49(O-CH₃)，54.83(C2-乙基)，42.82(N-CH₃)，41.67(C3-丙基)，32.87(CH₂-Ar)，27.66(C2-丙基).

实施例5

起始物的制备

将200g市购的4，5-二氯-3(2H)-哒嗪酮于1500cm³三氯氧磷中回流5小时。真空蒸馏掉过量的三氯氧磷。残留物倒入冰水中，过滤结晶并干燥。产量：200g(89％)3，4，5-三氯-哒嗪。M.p.58-60℃。

Claims

1.式(I)5-氯-4-{3-[N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基}-3(2H)-哒嗪酮和其可药用的酸加成盐的制备方法，该方法包括：

a₁)将通式(II)化合物：

其中X表示卤原子、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对-甲苯磺酰氧基或对-溴苯磺酰氧基，

在酸结合剂存在下，于偶极非质子性溶剂中，与式(VI)的N-甲基-3，4-二甲氧基苯乙胺反应；

任选地，将所获得的式(I)化合物转化为其可药用酸加成盐。

2.根据权利要求1中所述的方法，其中的卤原子为氯或溴。

3.根据权利要求1的方法，所述溶剂为丙酮、乙腈或二甲基甲酰胺，所述的酸结合剂为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或胺。

4.根据权利要求3中所述的方法，其中的胺是三乙胺或过量的式(VI)反应试剂。

5.通式(II)化合物，

其中X表示溴。