MXPA00012044A - Proceso para la preparacion de un derivado amino-5-cloro de una 3(2h)-piridazinona-4-sustituida. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a nuevos procesos para la preparacion de 5-cloro-4- {3-[N-[2-(3,4- dimetoxifenil) -etil]- metilamino]- propilamino} - 3(2H)- piridazinona de la formula (I) y sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables de la misma. Una caracteristica importante de la invencion es el uso de 3,4,5-tricloropiridazina como sustancia de inicio para la sintesis.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE UN DERIVADO AMINO- 5-CLORO DE UNA 3 ( 2H) - PIRIDAZINONA- 4 - SUSTITUIDA La invención se refiere a un proceso para la preparación de 5 - cloro- 4 - { 3 - [N- [2 - ( 3 , 4 -dimetoxifenil ) -etil] -N-met il - amino] -propilamino } -3 (2H) -piridazinona de la fórmula (I) .

La especificación de patente Británica número 2,262,526 proporciona nuevos amino - 5 -halo -derivados 3 ( 2H) -piridazinona- - sust ituidos que poseen propiedades ant i - arrítmicas valiosas e impiden las fibri laciones ventriculares y audiculares. La 5 - cloro- 4 - { 3 - [N- [2 - ( 3 , 4 -dimetoxifenil ) -etil] -N-met il - amino] -propilamino } -3 (2H) -piridazinona de la fórmula (I) se describe en la especificación de patente Británica mencionada anteriormente . De acuerdo con la especificación de patente Británica número 2,262,526 el compuesto de la fórmula (I) se preparar al hacer reaccionar 4, 5-di-cloro-3 (2H) -piridazinona de la fórmula (XI con la amina de la fórmula (X) La desventaja del proceso reside en el hecho que se obtiene una mezcla del compuesto deseado de la fórmula (I) y el regioisómero del mismo de la fórmula (IA) . en donde el componente principal es el isómero indeseado de la fórmula (IA) , en tanto que el compuesto deseado de la fórmula (I) está presente sólo como un subproducto, en una cantidad de un poco por ciento. Sólo por una cromatografía en columna costosa y embarazosa se puede separar el compuesto de la fórmula (I) y aislar en un estado puro de la mezcla obtenida de este modo. Una desventaja adicional del método es que se aplica un considerable exceso molar (2.5-3 veces) del componente amins costoso de la fórmula (X) obtenido en una reacción de varios pasos, lo que vuelve no económico al método. La presente invención tiene como finalidad proporcionar un método más regio-select ivo para la preparación de 5-cloro-4 - { 3- [N- [ 2 - ( 3 , -dimetoxifenil ) -etil] -N-metil -amino] -propilamino }-3 (2H) -piridazinona de la fórmula (I), que está libre de las desventajas de los procesos conocidos hasta la fecha. Se ha encontrado que la finalidad anterior se puede lograr al producir la 5-cloro-4- { 3- [N- [ 2-(3,4-dimetoxifenil)-etil] -N-metil-amino ] -propilamino } -3 ( 2H) -piridazinona de la fórmula (I) y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la misma de acuerdo al método de la invención, que comprende ai) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula feneral (II) en donde X significa un grupo saliente, con N-met il-ho overatril-amina de la fórmula (VI); a2) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general ( III ) , en donde R significa calcanoilo inferior, aroilo o aril- ( alcanoil inferior), con un agente que contiene un grupo saliente de la fórmula X y hacer reaccionar el compuesto obtenido de este modo de la fórmula general (II) con el compuesto de la fórmula (VI) ; o a3) hacer reaccionar 4 - ( 3-hidorxipropilamino -3, 5-dicloro-piridazinona de la fórmula (IV) con un agente adecuado para introducir un grupo de la fórmula R, hacer reaccionar el compuesto obtenido de este modo de la fórmula general (III) con un agente que contienen un grupo saliente de la fórmula X y hacer reaccionar el compuesto obtenido de este modo de la fórmula general (II) con el compuesto de la fórmula (VI); o a ) hacer reaccionar 3,4, 5-tricloropiridazina de la fórmula (V) con 3-amino-l-propanol, hacer reaccionar el compuesto obtenido de este modo de la fórmula (IV) con un agente adecuado para introducir un grupo de la fórmula R, hacer reaccionar el compuesto obtenido de este modo de la fórmula general (III) con un agente que contienen un grupo saliente de la fórmula X y hacer reaccionar el compuesto obtenido de este modo de la fórmula general (II) con un compuesto de la fórmula (VI) ; o bi) remover el grupo de la fórmula R (en donde R es como se señala anteriormente) de un compuesto de la fórmula general (IX) ; b2) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (VIII) (VIII: con un agente adecuado para introducir un grupo de la fórmula R y remover el grupo de la fórmula R del compuesto obtenido de este modo de la fórmula general (IX) ; o b3) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (VII ) , en donde X es como se señala anteriormente, con un compuesto de la fórmula (VI), hacer reaccionar el compuesto obtenido de este modo de la fórmula (VIII) con un agente adecuado para introducir un grupo de la fórmula R, y remover el grupo de la fórmula R a partir del compuesto obtenido de este modo de la fórmula general (IX); o b ) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (IV) con un agente que contienen un grupo saliente de la fórmula X, hacer reaccionar el compuesto obtenido de este modo de la fórmula general (VII) con el compuesto de la fórmula (VI), hacer reaccionar el compuesto obtenido de este modo de la fórmula general (VIII) con un agente adecuado para introducir un grupo de la fórmula R y remover el grupo de la fórmula R del compuesto obtenido de este modo de la fórmula general (IX) ; y, si se desea, convertir el compuesto obtenido de este modo de la fórmula (I) en una sal de adición de ácido del mismo. La invención se basa en el descubrimiento que la regio-select ividad de la reacción se puede mejorar considerablemente cuando se usa 3,4,5-tricloropiridazina de la fórmula (V) como sustancia de inicio. Cuando se hace reaccionar el compuesto de la fórmula (V) con 3-amino-l-propanol se obtiene una mezcla de aproximadamente 1:1 del compuesto deseado de la fórmula (IV) y el regioisómero del mismo de la fórmula (IVA) Una ventaja adicional de la aplicación del compuesto de la fórmula (V) como sustancia de inicio reside en el hecho que los isómeros de las fórmulas (IV) y (IVA) se pueden separar fácilmente por cristalización, y de esta manera la cromatografía en columna, costosa, embarazosa, a escala industrial, se puede eliminar. Una ventaja adicional del proceso de acuerdo con la invención es que se separan los regioisómeros al comienzo de la síntesis, cuando se forma el primer compuesto intermedio, de modo que los pasos adicionales de reacción y el paso de cierre se llevan a cabo con la aplicación de solo un regioisómero . De esta manera el producto deseado se puede separar a partir de la mezcla de reacción con una pérdida reducida y una mayor pureza en comparación a los procesos conocidos hasta la fecha. No se contempló anteriormente que los regioisómeros de las fórmulas (IV) y (IVA) se pueden separar de manera simple, por cristalización y convertir a los compuestos de las fórmulas generales (II) y (III) con este alto rendimiento . En el primer paso de la variante a) de acuerdo con la invención, se hace reaccionar la 3 , 4 , 5-tricloropiridazina de la fórmula (V) con 3-amino- 1-propanol . La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico. Se usan como medio de reacción de forma preferente alcanoles inferiores (tal como metanol, etanol, N-propanol de manera preferente etanol) o solventes apróticos dipolares, (tal como acetonitrilo y metil formamida) . La reacción se lleva a cabo en la presencia de un agente de unión ácido. Para este propósito, se pueden usar agentes de unión ácidos, inorgánicos (por ejemplo carbonatos alcalinos, tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio, carbonatos de hidrógeno alcalinos tal como carbonato ácido de sodio o carbonato ácido de potasio) , o agentes de unión, ácidos, orgánicos (por ejemplo, aminas, tal como trietilamina o dietil-isopropil-amina ) . De acuerdo a una modalidad preferible del proceso de acuerdo con la presente invención, el exceso de 3-amino-l-propanol usado como el reactivo puede servir como solvente. La reacción se puede realizar a una temperatura entre 50°C y 100°C, de manera preferente en el punto de ebullición de la mezcla de reacción . Cuando se ha logrado la reacción, La mezcla de reacción se trata de manera preferente al remover el solvente y tratar el residuo con agua destilada o con una solución de cloruro de sodio al 5 a 15 %. De esta manera, los dos isómeros se pueden separar fácilmente, puesto que el precipitado rico en el isómero indeseado de la fórmula (IVA) se puede aislar fácilmente, por filtración, de la solución acuosa rica en el isómero deseado de la fórmula (IV) . Si se desea, ambos isómeros se pueden someter a purificación adicional. El isómero de la fórmula (IVA) se puede purificar por recr±stalización a partir de un alcohol, en tanto que el compuesto de la fórmula (IV) se puede purificar por extracción llevada a cabo con un solvente orgánico (por ejemplo acetato de etilo o hidrocarburos halogenados, tal como dicloroetano o cloroformo) seguido por secado y evaporación del extracto y recristalización del residuo a partir de éter dietilico. En el segundo paso de reacción de la variante a), el compuesto de la fórmula (IV) obtenido de este modo se hace reaccionar por un agente adecuado para introducir un grupo de la fórmula R, en donde R es un alcanoilo inferior (por ejemplo acetilo, propionilo o butirilo), aroilo (por ejemplo, benzoilo que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste de halógeno, alcoxi y trifluoro-met ilo ) o aril- ( alcanoil inferior) (por ejemplo, fenilacet ilo) . Los compuestos de la fórmula general (III) que contienen un grupo acetilo en el lugar de R se pueden preparar y usar de forma ventajosa en la síntesis . El compuesto de inicio de la fórmula (IV) aplicado para el segundo paso de la síntesis puede estar ya sea purificado o no purificado. De manera sorprendente, se ha encontrado que cuando el compuesto de la fórmula (IV) está no purificado, del compuesto de la fórmula general (III) se obtiene en al menos una alta pureza y buen rendimiento- que cuando inicia de un compuesto purificado de la fórmula (IV) . Si se prepara un compuesto de la fórmula general (III) que contiene acetilo en lugar de R, el compuesto de la fórmula (IV) se hace reaccionar con ácido acético, en la presencia de un exceso de acetato de sodio. Cuando se usa del medio de reacción preferentemente ácido acético y se aplica acetato de sodio en un exceso molar de 2.5 a 3 veces. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura entre 80°C y 120°C, se realiza de forma preferente a una temperatura de aproximadamente 100°C. La mezcla de reacción se puede tratar por extracción llevada a cabo con un solvente orgánico (preferentemente diclorometano) seguido por secado y evaporación de la fase orgánica. El producto se purifica por recristalización a partir de un alcanol (de manera preferente metanol) . El compuesto de la fórmula (III) obtenido en el tercer paso de reacción de la variante a) se hace reaccionar con un agente que contiene un grupo saliente de la fórmula X, en donde X representa de forma preferente un átomo de halógeno (por ejemplo cloro o bromo) o un grupo alquilsulfoniloxi (tal como bencensul fonil-oxi , p-tolllsulfoniloxi o p-bromofenilsulfoniloxi ) . Se prefiere llevar a cabo la reacción via un compuesto intermedio de la fórmula general (II), en donde X significa bromo. En este caso, el compuesto de la fórmula general (III) se hace reaccionar con una solución acuosa de bromuro de hidrógeno. Se prefiere usar una solución acuosa de bromuro de hidrógeno al 48%. De esta manera, el grupo de la fórmula R se puede remover a partir de los grupos amino e hidroxi en excelentes rendimientos en un paso de reacción individual, y se obtiene la 4 - ( 3-bromopropilamino ) -5-cloro-3 ( 2H ) -piridazinona de la fórmula (II) . La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 80°C y 110°C, de manera preferente a 98°C. La mezcla de reacción se trata fácilmente. El producto separado se aisla por filtración o centrifugación y se cristaliza opcionalmente a partir de un alcohol. El compuesto de la fórmula general (II) que contienen un átomo de bromo en lugar de X es un compuesto intermedio altamente preferible, debido a que el átomo de bromo es un grupo saliente que se separa fácilmente . En el próximo paso de reacción de la variante a) el compuesto de la fórmula general (II) se hace reaccionar con N-met il-N- [ 2- ( 3 , 4 -dimet ilfenil ) -etil] -amina (N-metil-homoveratrilamina ) . La reacción se lleva a cabo en un solvente, en la presencia de un agente de unión ácido. Como el medio de reacción se pueden usar de manera preferente solventes apróticos dipolares (tal como acetona, acetonitrilo dimetilformamida) .

Como el agente de unión ácido se pueden usar compuestos inorgánicos (por ejemplo, carbonatos alcalinos, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, o carbonatos de hidrógeno alcalinos tal como carbonatos ácidos de sodio o carbonatos ácido de potasio) o compuestos orgánicos (por ejemplo, trietil-amina o dipropiletilamina ) . La reacción se lleva a~ cabo a una temperatura entre 40 ° C y el punto de ebullición de la mezcla de reacción. También se puede proseguir por la aplicación de un exceso de amina de la fórmula (VI) que sirve como un agente de unión ácido. La mezcla de reacción se puede tratar por métodos conocidos, por ejemplo, se evapora y el residuo se vierte en agua, se extrae en un solvente orgánico, tal como diclorometano o acetato de etilo) , se filtra el extracto orgánico, se seca y se purifica por cristalización. En el primer paso de la variante b) del proceso de acuerdo con la invención, el compuesto de la fórmula (IV) se hace reaccionar con un agente que contiene un grupo saliente de la fórmula X. Cuando se preparan los compuestos de la fórmula general (VII) que contienen bromo o cloro en lugar de X, el compuesto de la fórmula (IV) se hace reaccionar con bromuro de tionilo u oxibromuro de fósforo, o cloruro de tionilo u oxicloruro de fósforo, respectivamente. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre -10°C y 100°C, en un solvente inerte orgánico. Como el solvente, se pueden usar hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tricloroetileno, clorobenceno o tetracloruro de carobono), solventes apróticos dipolares (tal como acetonitrilo) o solventes aromáticos (tal como benceno o tolueno) . El compuesto de la fórmula general (VII), en donde X significa bromo, se pueden preparar a partir del compuesto de la fórmula (IV) con bromuro de hidrógeno acuoso en ácidos orgánicos (por ejemplo, pacido acético o fórmico) a una temperatura entre 20°C y 150°C. Los compuestos de la fórmula general (VII), en donde X significa alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi , se pueden preparar al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (IV) con un cloruro sulfónico apropiado en un solvente inerte, en la presencia de un agente de unión ácido, a una temperatura entre -20°C y 60°C. Como el medio de reacción se pueden aplicar hidrocarburos halogenados (tal como triclorometano, diclorometano, clororoformo , tricloroetileno, clorobenceno, o tetracloruro de carbono) o hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno o tolueno) . Como el agente de unión ácido se pueden usar bases orgánicas (por ejemplo trietilamina o piridina ) . En el próximo paso de reacción de la variante b), el compuesto obtenido de este modo de la fórmula general (VII) se hace reaccionar con una amina de la fórmula (VI) . La reacción se lleva a cabo de forma preferente en un solvente aprótico polar (tal como acetona, acetonitrilo, dimetilformamida) en la presencia de un .agente de unión ácido. Como el agente de unión ácido, se pueden usar compuestos inorgánicos (tal como carbonato de potasio o carbonato ácido de potasio) o compuestos orgánicos (tal como trietilamina) . Un exceso de La amina de la fórmula (VI) también puede servir como el agente de unión ácido. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 10°C y el punto de ebullición de la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se puede tratar por métodos conocidos, por ejemplo el solvente se remueve, el residuo se vierte en agua, se extrae con un solvente orgánico (tal como diclorometano o acetato de dietilo) y el extracto se filtra y se seca. El compuesto obtenido de este modo de la fórmula general (VIII) luego se hace reaccionar con un agente adecuado para introducir el grupo de la fórmula R. La reacción se lleva a cabo como se especifica anteriormente en unión con la conversión del compuesto de la fórmula (IV) en el compuesto de la fórmula (III) . De manera preferente, los compuestos de la fórmula general (IX) que contienen un grupo acetilo en el lugar de R se separan. Para este propósito, se puede preferir llevar a cabo la reacción del compuesto de la fórmula (VIII) en ácido acético glacial, en la presencia de acetato de sodio anhidro aplicado en un exceso molar de 1 a 5 veces, a una temperatura entre 40°C y 140°C, de manera preferente entre 80°C y 120°C. En el último paso de reacción de la variante b) , el compuesto de la. fórmula R se remueve a partir del compuesto de la fórmula general (IX) . La reacción se lleva a cabo de forma preferente con bromuro de hidrógeno, particularmente con bromuro de hidrógeno acuoso al 48%. El compuesto obtenido de este modo de la fórmula general (I) se convierte de forma opcional en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. La formación salina se lleva a cabo por métodos conocidos per se, con ácidos usados en general en la industria farmacológica. Se pueden aplicar tanto ácidos inorgánicos (tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, etc.) y ácidos orgánicos (tal como ácido maleico, fumárico, cítrico, málico, láctico, succinico, etc.) se prefiere preparar la sal de adición de ácido del compuesto de la fórmula (I) formado con cloruro de hidrógeno o ácido fumárico. El compuesto de la fórmula (V) se puede preparar al hacer reaccionar 4 , 5-dicloro-3 ( 2H ) -piridazona con oxicloruro de fósforo (T. Kuraisi: Pharm Bull. (Tokio) 4, 497 (1956)]. Las ventajas del proceso de acuerdo con la invención en comparación a los procesos conocidos hasta la fecha son como sigue: la región es significativamente más regioselectiva que los proceso conocidos, el isómero deseado se puede separar a partir del regioisómero obtenido por una cristalización simple, de esta manera se puede eliminar la cromatografía en columna complicada, embarazosa a escala industrial, - los regioisómeros se separan en una etapa temprana de la síntesis, en consecuencia sólo si usa un regioisómero en los pasos adicionales del proceso , - los pasos de reacción se pueden llevar a cabo en altos rendimientos (por ejemplo, la preparación de los compuestos de las fórmulas (II) y (III) ) , el producto final de la fórmula (I) se obtiene en un alto rendimiento y con alta pureza. La invención se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos de carácter no limitante: Ej em lo 1 4- (3-hidroxipropilamino) -3, 5-dicloropiridazina (IV) y_ 5- (3-hidroxipropilamino-3, 4-dicloropiridazina (IVA) Se disuelven 47.93 g (0.261 mol) de 3,4,5-tricloro piridazina en etanol y se adicionan 49.7 ml (r = 0.982 g/cm3, 0.65 mol) de 3-amino- 1-propanol a esto bajo agitación. La solución se calienta a ebullición, se hierve durante 30 minutos y se toma una muestra para TLC (Eluyente: una mezcla a 10:10:0.5 de acetato de etido : acetona : trietilamina, valores Rf = (XI)=0.90, (IV)=0.48, (IVA)=0.32, contaminación de estructura desconocida = 0.75) . La reacción toma lugar en general en el espacio de 30 minutos y una hora, la cantidad total de la sustancia de inicio se usa. La mezcla de reacción luego se evapora, se disuelve en 13 g de cloruro de sodio en agua destilada y la solución obtenida de esta manera se adiciona a la mezcla evaporada bajo agitación. La mezcla de reacción se deja reposar en un refrigerador durante la noche a 5°C. Los cristales separados se lavan con 10 a 12 ml de agua destilada fría y se seca al precipitado. De esta manera se obtiene 27.7 g (47.7 %) de producto crudo ( IVA) . P.f.:150-153°C. Después de la recristalización a partir de metanol, el punto de fusión aumenta a 157-158°C. Las características físicas se especificaron posteriormente. El licor madre acuoso se extrae 5 veces con 200 cm3 cada uno de acetato de etilo, se secan sobre sulfato de magnesio caliente, se filtran en carbón activado y se evaporan a sequedad. El volumen del producto crudo residual es el compuesto de la fórmula (IV) . El rendimiento del producto crudo: 28.02 g (48.32 %), de acuerdo al análisis de HPLC contiene de 7 a 8 % de (IVA) y de 1 a 2 % de contaminación de estructura no conocida. El producto crudo se purifica por recristalización a partir de éter dietílico frío de la siguiente manera: se adicionan 300 ml de éter dietílico en 5 porciones y el producto aceitoso se agita a temperatura ambiente. La solución etérea se decanta en cada ocasión y se usa éter fresco. Las soluciones de éter se combinan, se evaporan a un volumen de 100 ml y los cristales separados se filtran. De esta manera, se obtienen 15.6 g (26 %) del compuesto de la fórmula (IV) . P.f.: 65-66°C. de acuerdo al análisis de HPLC llevado a cabo después de la purificación (IVA) <3.0 % y (IV) > 97 %. Para la elaboración del método de HPLC, se han preparado pequeñas cantidades de normas por cromatografía en columna. Método de HPLC: Columna: Ultraesfere SI 3 mm, 75 cm x 4.6 mm . Eluyente: ciciohexano : acetato de etilo (1:1) . Velocidad de flujo: 1.0 ml/min. Detección: UV 254 nm . Volumen inyectado: 20 ml (dilución al 0.8 %) . Tiempos de retención: 5.13 para compuesto (IV) y 13.46 minutos para compuesto (IV) .

Las características fisicoquímicas de 4 - ( 3-hidroxipropil-amino ) - 3 , 5-dicloropiridazina (IV) : P.f.: 65-66°C TLC: acetato de etilo : trietilamina = 20:0.5 Rf = 0.36 Análisis para la fórmula C7H9C12N03 (222.08) : C H Cl N Calculado 37.86% 4.09% 31.93% 18.92% Encontrado : 37.62 4.12% 31.71% 18.67% IR (KBr) cm"1: 3249, 2947, 1591, 1454, 1390, 1353, 1212, 1177, 1124, 1075, 1037, 908, 683, 522, 460. RMN 1R (DMSO): d 8.70 [s, (1H) piridazina C-6], 6.8 [t, (1H) 4-NH], 4.7 [t, (1H) OH], 3.74 [qa, (2H) N-CH2], 3.5 [qa, (2H) CH2-0-] 1.73 [m, (2H) C-CH2-C] .

RMNC 13 (DMSO) d ppm: 150 116.0 140.1 114.7 (pirida zina-átomos de carbono), (60 C-OH (43.6- NH-C (31.9 C-CH2-C) Características fisicoquímicas de 5- (3-hidroxipropil-amino ) -3 , 4 -dicloropiridazina (IVA) : P.f.: 157-158°C TLC: acetato de etilo : trietilamina = 20:0.5 Rf = 0.16 Análisis para la fórmula C7H9C12N03 (222.08) : C H Cl N Calculado 37.86% 4.09% 31.93% 18.92% Encontrado : 37.62 4.11% 31.77% 18.73% IR (KBr) V c "1: 3269, 2935, 1568, 1334, 1283, 1224, 1139, 1070, 1043, 861, 830, 795, 661, 540, 514. RMN XH (DMSO) : d 8.73 [s, (1H) piridazina C-6], 7.59 [t, (1H) 5-NH], 4.66 [t, (1H) OH], 3.4-3.6 '[m, (4H) CH2-X X=heteroátomo] , 1.73 [m, (2H) c-CH2C] . La vecindad estereoscópica del protón NH en la posición 5 y el protón de pirazina en la posición 6 se ha probado por un experimento de DNOE. RMNC13 (DMSO) d ppm: 152.1, 143.7, 137.2, 114.4, (piridazina-átomos de carbono), (58.4 C-OH), (39.9 C-NH) , (31.4 C-CH2-C) .

Ej emplo 2 Preparación de 4 -N-acet il-4 -N- ( 3-acetoxi-propil ) -5-cloro-3 ( 2H) -piridazinona (III) Método A Una mezcla de 3 g (13.5 mmoles) de 4-(3-hidroxipropilamino ) -3 , 5-dicloropiridazina (IV) y 3 g (36.5 mmoles) de acetato de sodio anhidro se dispersó en 30 cm3 de ácido acético glacial, y la mezcla se hirvió durante 3 horas (TLC acetato de etilo : aceton : triet i lamina = 10:10:0.5) . La sustancia de inicio (Rf =0.48) se usa. En la mezcla de reacción luego se enfría, se adicionan 100 cm3 de agua destilada y la mezcla se extrae 3 veces con 50 cm3 cada vez con diclorometano. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran con carbón activado y se evaporan. El residuo aceitoso crudo se disuelve en 5 cm3 de metanol caliente. En el enfriamiento, la 4-N-acetil-4-N- (3-acetoxipropil) -5-cloro-3 (2H) -piridazinona (III) empieza a separarse. Los cristales separados se filtran y se lavan sucesivamente con metanol frío y éter. Rendimiento: 2.0 g (51.6 %) .

Método B Una mezcla de 28 g (0.12 mol) del compuesto crudo de la fórmula (IV) y 28 g (0.34 mol) de acetato de sodio anhidro se dispersa en 280 cm3 de ácido acético glacial. La mezcla se calienta a ebullición y la reacción se sigue como se especifica anteriormente. La mezcla luego se enfría, el acetato de sodio se filtra completamente y se lava con ácido acético glacial. El licor madre se evapora in vacuo. Para la remoción completa del ácido acético se adicionan 2 x 50 cm3 de tolueno a la mezcla y se evapora nuevamente. El residuo luego se disuelve en 100 cm3 de agua destilada, el licor madre acuoso se extrae 3 veces con 100 cm3 cada una de diclorometano, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran sobre carbón activado y se evaporan. El producto crudo residual (29-30 g) se disuelve en 15-20 cm3 de metanol caliente, se ponen en claro por carbón activado y se filtran mientras esta caliente. El producto se separa en el enfriamiento. Se filtra y se lava sucesivamente con metanol frío y éter frío. Rendimiento: 16-20 g (45-50 %) . Las características físicas y químicas de los compuestos de la fórmula (III) preparados de acuerdo con los métodos A y B se han encontrado idénticos .

Características físicas y químicas de la 4-N-acetil-4N- (3-acetoxipropil) -5-cloro-3 ( 2H ) -piridazinona (III) : P. f . : 108-110°C TLC: acetonitrilo : metanol = 9:1 Rf = 0.75 Análisis para la fórmula CnH?4ClNa04 : C H Cl N Calculado 45.92% 4.91% 12.32! 14.61% Encontrado : 45.63 5.011 12.36% 14.40% IR (KBr) V cm"1: 3400-2800 [anillo de piridazinona (NH-CO)], 1729, 1676 (amidas), 1593, 1445, 1406, 1362, 1321, 1256, 1205, 1172, 1128, 1099, 1083, 1032, 971, 945, 888, 845, 831, 777, 741, 637, 610, 569, 448, 427. RMN XH (400 MHz, CDC13) d ppm: 12.8 [S, (1H) piridazinona-NH] , 7.97 [s, (1H) piridazinona C-6H], 4.12 [t, (2H) J=6.5 Hz, -CH20], {3.8 [m, (1H) y 3.7 [m, (1H), -N-CH2}, 2.03 [s, (3H), CH3],, 1.97 [s, (3H) CH3], 1.89 [m, (2H), C-CH2-C]. RMNC13 (400 MHz CDC13) d ppm: 171.07, 169.68, ( acet il-carbonilo , átomos de carbono), 159.87 (CO-piridazinona ) , 138.2, 138.4, 139.9 (átomos de carbono del anillo de piridazinona), 62.0 CH2-0), 44.2 (CH2-N) , 27.4 (CH2), 21.7 y 20.9 (CH3 átomos de carbono ) . La ventaja del método B reside en la eliminación de la pérdida de la sustancia durante la recristalización a partir de éter dietílico.

Ejemplo 3 4- (3-bromopropi lamino) -5-cloro-3 (2H) -piridazinona (II) Se dispersan 30.5 g (0.106 mol) de 4-N-aceti1-4-N- (3-acetoxipropil) -5-cloro-3 (2H) -piridazinona (III) en 136 cm de una solución acuosa al 48 % de bromuro de nitrógeno en un matraz que se puede cerrar por una tapa roscada de Du Pont. La mezcla de reacción se mantiene a una temperatura entre 96°C y ,98°C durante 24 horas bajo agitación [TLC acetato de etilo : acetona : triet ilamina = 10:10:0.5 (III) Rf= 0.73]. Durante ese tiempo, se usa la sustancia de inicio. La mezcla de reacción luego se enfría, los cristales separados se filtran y se lavan con diclorometano frío. Rendimiento: 27.3 g (95 %) . El producto crudo se recristaliza a partir de 100 a 110 cm3 de isopropanol. Rendimiento: 20.2 g (73 %) .

Características físicas y químicas de la 4-(3-bromo-propilamino ) -5-cloro-3 (2H) -piridazinona P.f.: 116-118°C TLC: acetato de etilo-acetona-trietilamina = 10:10:0.5 Rf = 0.73 Anális Calculado 31.55% 3.40% 13.30% 15.77% Encontrado : 31.74% 3.45% 15.15% 15.70% IR (KBr) cm"1: 3183, 2800, 2400, 1545, 1423, 1374, 1324, 1269, 1239, 1214, 1163, 1107, 1037, 936, 819, 750, 572. RMN XH (DMSO) d ppm: 12.45 [s, (1H) NH-pi rida z ina ] , 7.65 [s, (1H) -piridazina] , 6.4 [s, (1H) 4NH], 3.78 [t, (2h) , N-CH2], 3.58 [t, (2H), Br-CH2], 2.13 [qa, (2H) , CH2] . RMNC ,1130 (DMSO d ppm: 156.93 (Co-piridazizona ) , 139.8, 105.9 (átomos de carbono del anillo de piridazinona), 34.16 (C-NH), 41.88 (C-Br), 31.95 (CH2) .

Ejemplo 4 5-cloro-4-{3- [N- [2- (3, 4 -dimetoxifenil ) -etil] -N-met i 1 -amino ] -propilamino}-3 (2H) -piridazinona (I) Una mezcla de 10.66 g (0.04 mol) de 4-(3-bromopropilamino ) -5-cloro-3 (2H) -piridazinona (II) , 10.0 g (0.05 mol) de N-met il-homoveratril-amina (VI) y 8 g de carbonato ácido de potasio se dispersa en 80 cm3 de acetona. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 8 a 12 horas. La reacción se sigue por TLC ( eluyente : acetato de etilo : acetona : trietilamina = 10:10:0.5 (II Rf=0.76), (VI Rf=0.14), (I Rf=0.47)) . La mezcla se filtra mientras está caliente, se lava con acetona y el licor madre se evapora in vacuo. Al residuo se adicionan 50 cm3 de acetato de etilo. La sustancia inorgánica posiblemente separada se filtra completamente y el filtrado se evapora nuevamente. El producto aceitoso, viscoso, residual (14 a 15 g) se tritura dos veces con 50 cm3 de agua caliente a fin de remover la distancia de inicio sin reaccionar de la fórmula (VI) . La solución acuosa caliente se decanta. . El residuo aceitoso se disuelve en metanol y se seca sobre sulfato de magnesio. En la adición de una pequeña cantidad de éter diisopropílico y enfriamiento de la mezcla se separa una sustancia porosa blanca. De esta manera se obtiene 9 g (59.0 %) del producto crudo. P.f.: 89-90°C. Después de la recristalización a partir de éter diisopropílico se obtienen 7.0 g (46.0 %) del compuesto del título.

Características físicas y químicas de 5-cloro-4 - { 3-[N- [2- ( 3 , 4 -dimetoxif enil ) -etil] -N-metil-amino] -propilamino } -3 (2H) -piridazinona: P.f.: 90-92°C TLC: acetato de etilo-acetona- triet ilamina = 10:10:0.5 Rf = 0.45 Análisis para la fórmula C?8H25ClN403 (380.88) : C H Cl N Calculado 56.76% 6.62 9.31% 14.71% Encontrado : 46.46% 6.6! 9.2 ^ 14.85% IR (KBr) ?/ cm"1: 3290, 3111, 2940, 2860, 2830, 2780, 2700, 1640, 1610, 1570, 1520, 1445, 1350, 1260, 1240, 1140, 1100, 950, 900, 800, 600. RMN 1 H (200 MHz, CDC13) d ppm: 1.7 [s, (1H) pirida z inona-NH ] , 7.52 [s, ( 1H ) -piridazinona-CH ] , 6.75 [m, (3H) Ar-H], 6.62 [t, (1H), NH], 3.84 y 3.86" [s, (6H), CH30] , 3.85 [m, (2H), propil-CH2], 2.72 y 2.65 [m, (4H) etil-CH2], 2.56 [m, (2H), propil-CH2], 2.33 [s, (3H) , N-CH3], 1.80 [m, (2H) , propil-CH2 ] , . RMNC13 (200 MHz, CDC13) d ppm: 157.69 (piridazinona C3), 148.46, 146.94, 132.64, 120.20, 111.73, 110.93 (CH3-0fenil-átomos de carbono aromáticos), 140.41 (piridazinona C6), 139.85 (piridazinona C5), 106.8 (piridazinona C4), 59.43 (Cl-propil), 55.54 y 55.49 (0-CH3) , 54.83 (C2-etil) , 42.82 (N-CH3 ) , 41.67 (C3-propíl) , 32.87 (CH2-Ar), 27.66 (C2-propil) .

Ejemplo 5 Preparación de la sustancia de inicio Se someten a reflujo 200 g de 4,5-dicloro-3 (2H) -piridazinona comercialmente disponible en 1500 cm3 de oxicloruro de fósforo durante 5 horas.

Luego, se destila el exceso de oxicloruro de fósforo in vacuo. El residuo se vierte en agua fría, el producto cristalino se filtra y se seca. El rendimiento: 200 g (89 %) de 3,4,5-tricloropí ridazina . P.f.: 58-60°C.

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la preparación de 5-cloro-4-{3-[N-[2-(3, 4 -dimetoxi feni 1 ) -etil] -N-metilamino ] -propilamino } -3 ( 2H ) -piridazinona de la fórmula ( I ) . y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la misma, que comprende ai) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general ( II ) , en donde X significa un grupo saliente, con N-met il-homoverat ril-amina de la fórmula (VI); o a2) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general ( III ) , en donde R significa calcanoilo inferior, aroilo o aril- ( alcanoil inferior), con un agente que contiene un grupo saliente de la fórmula X y hacer reaccionar el compuesto obtenido de este modo de la fórmula general (II) con el compuesto de la fórmula (VI) ; o a3) hacer reaccionar 4 - ( 3-hidorxipropilamino ) -3 , 5-dicloro-piridazinona de la fórmula (IV) (IV) con un agente adecuado para introducir un grupo de la fórmula R, hacer reaccionar el compuesto obtenido de este modo de la fórmula general (III) con un agente que contienen un grupo saliente de la fórmula X y hacer reaccionar el compuesto obtenido de este modo de la fórmula general (II) con el compuesto de la fórmula (VI); o a ) hacer reaccionar 3 , 4 , 5-t ricloropirida z ina de la fórmula (V) Cl (V) & con 3-amino-l-propanol , hacer reaccionar el compuesto obtenido de este modo de la fórmula (IV) con un agente adecuado para introducir un grupo de la fórmula R, hacer reaccionar el compuesto obtenido de este modo de la fórmula general (III) con un agente que contienen un grupo saliente de la fórmula (X) y hacer reaccionar el compuesto obtenido de este modo de la fórmula general (II) con un compuesto de la fórmula (VI) ; o bi) remover el-grupo de la fórmula R (en donde R es como se señala anteriormente) de un compuesto de la fórmula general (IX) ; b2) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (VIII) con un agente adecuado para introducir un grupo de la fórmula R y remover el grupo de la fórmula R del compuesto obtenido de este modo de la fórmula general (IX) ; o b3) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (VII ) , en donde X es como se señala anteriormente, con un compuesto de la fórmula (VI), hacer reaccionar el compuesto obtenido de este modo de la fórmula (VIII) con un agente adecuado para introducir un grupo de la fórmula R, y remover el grupo de la fórmula R a partir del compuesto obtenido de este modo de la fórmula general (IX); o b ) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (IV) con un agente que contienen un grupo saliente de la fórmula X, hacer reaccionar el compuesto obtenido de este modo de la fórmula general (VII) con el compuesto de la fórmula (VI), hacer reaccionar el compuesto obtenido de este modo de la fórmula general (VIII) con un agente adecuado para introducir un grupo de la fórmula R y remover el grupo de la fórmula R del compuesto obtenido de este modo de la fórmula general (IX) ; y, si se desea, convertir el compuesto obtenido de este modo de la fórmula (I) en una sal de adición de ácido del mismo.

2. Un proceso según la variante a3) o a ) de la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (IV) con un agente adecuado para introducir un grupo acetilo.

3. Un proceso según la reivindicación 2, que comprende llevar a cabo la reacción con una mezcla de ácido acético y acetato de sodio.

4. Un proceso según la reivindicación 3, que comprende llevar a cabo la reacción a una temperatura entre 80°C y 110°C.

5. Un proceso según cualquiera de las variantes a ) a a4) de la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar el compuesto de la fórmula general (III) con un agente que contienen un átomo de halógeno, un grupo alquilsul foniloxi o ari lsulfoni loxi , de manera preferente un átomo de cloro o bromo o un grupo metansulfoniloxi , bencensul foniloxi , p-tolilsul foniloxi o p-bromofenil sul fonil oxi .

6. Un proceso según la reivindicación 5, que comprende hacer reaccionar el compuesto de la fórmula general (III) con bromuro de hidrógeno.

7. Un proceso según la reivindicación 6, que comprende llevar a cabo la reacción a una temperatura entre 80°C y 110°C.

8. Un proceso según la variante a3) o a ) de la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (IV) sin purificación con el agente adecuado para introducir un grupo de la fórmula R.

9. Un proceso según cualquiera de las variantes ai) hasta a4) de la reivindicación 1, que comprende llevar a cabo la reacción de los compuestos (II) y (VI) en un solvente aprótico, dipolar, en la presencia de un agente de unión ácido .

10. Un proceso según la reivindicación 9, que comprende usar como solvente acetona, acetonitrilo o dimetilformamida y como agente de unión ácido carbonato alcalino, carbonato de hidrógeno alcalino o una amina, de manera preferente trietilamina o un exceso del reactivo de la fórmula (VI ) .

11. Un proceso según la variante a ) de la reivindicación 1, que comprende llevar a cabo la reacción del compuesto de la fórmula (V) con 3-amino-1-propanol en un solvente inferior o un solvente aprótico dipolar, en la presencia de un agente de unión ácido.

12. Un proceso según la reivindicación 11, que comprende usar como solvente, etanol, acetonitrilo o dimet il-formamida y como agente de unión ácido un carbonato alcalino, carbonato de hidrógeno alcalino, una amina orgánica, preferentemente trietilamina o un exceso de 3-amino-1 -propanol .

13. Un proceso según la reivindicación 12, que comprende llevar a cabo la reacción a una temperatura entre 50°C y 100°C.

14. El compuesto de la fórmula (IV) .

15. Los compuestos de las fórmula generales (III), en donde R significa un grupo alcanoilo inferior, aroilo o aril- ( alcanoi lo inferior) .

16. Un compuesto de la fórmula general (III) según la reivindicación 15, en donde R significa acetilo.

17. Los compuestos de la fórmula general (II), en donde X significa un grupo saliente.

18. Un compuesto de la fórmula general (II) según la reivindicación 17, en donde X significa bromo.