NO318781B1 - Fremgangsmate til fremstilling av et 3(2H)-pyridazinon-4-substituert amino-5-klorderivat - Google Patents

Fremgangsmate til fremstilling av et 3(2H)-pyridazinon-4-substituert amino-5-klorderivat Download PDF

Info

Publication number
NO318781B1
NO318781B1 NO20006183A NO20006183A NO318781B1 NO 318781 B1 NO318781 B1 NO 318781B1 NO 20006183 A NO20006183 A NO 20006183A NO 20006183 A NO20006183 A NO 20006183A NO 318781 B1 NO318781 B1 NO 318781B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
procedure
stated
reaction
Prior art date
Application number
NO20006183A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20006183L (no
NO20006183D0 (no
Inventor
Jozsef Barkoczy
Zoltan Ratkai
Laszlo Balazs
Imre Doman
Peter Kotay Nagy
Zoltan Greff
Peter Seres
Gyula Simig
Ilona Sztruhar
Tamas Karncsi
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of NO20006183D0 publication Critical patent/NO20006183D0/no
Publication of NO20006183L publication Critical patent/NO20006183L/no
Publication of NO318781B1 publication Critical patent/NO318781B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse omhandler en fremgangsmåte til fremstillingen av 5-klor-4-{3-[N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl]-N-metyl-amino)-propylamino}-3(2H)-pyridazinon med formelen (I), og en forbindelse derav.
Den britiske patentspesifikasjonen nr. 2 262 526 tilveiebringer nye 3(2H)-pyridazinon-4-substituerte amino-5-haloderivater som viser verdifulle antiarrytmiske egenskaper, og hindrer ventrikulære og aurikulære fibrilleringer. 5-klor-4-{3-[N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl]-N-metyl-amino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinon med formel (I) er beskrevet i den ovennevnte britiske patentspesifikasjonen.
Ifølge den britiske patentspesifikasjonen nr. 2 262 526 er forbindelse med formel
(I) fremstilt ved å reagere 4,5-di-klor-3(2H)-pyridazinon med formel (XI)
med aminet med formel (X).
Ulempen ved fremgangsmåten ligger i det faktum at en blanding av den ønskede forbindelsen med formel (I) og regioisomeren derav med formel (IA) blir oppnådd, hvori den viktigste komponenten er den uønskede isomeren med formel (IA), mens den ønskede forbindelsen med formel (I) kun er tilstede som et biprodukt i en mengde på noen få prosent. Kun ved dyr og arbeidssom kolonnekromatografi kan forbindelsen med formel (I) bli separert og isolert i en ren form fra den derved oppnådde blandingen. En videre ulempe ved fremgangsmåten er at et vesentlig (2,5-3 ganger) molart overskudd av den dyre aminokomponenten med formel (X) oppnådd i en multitrinnsreaksjon blir anvendt, noe som gjør fremgangsmåten mindre økonomisk.
Det er derfor en hensikt å tilveiebringe en fremgangsmåte til å fremstille 3(2H)-pyridaxinon-4-substituert amino-5-klorderivat uten overnevnte ulemper. Denne hensikt er oppnådd med foreliggende oppfinnelse som har som mål å tilveiebringe en mer regionselektiv fremgangsmåte for fremstillingen av 5-klor-4-{3-[N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl]-N-metyl-amino]-propylamino}-3(2H)-pyirdazinon med formelen (I), som er fri for ulempene til de hittil kjente fremgangsmåtene.
Det har blitt funnet at den ovennevnte hensikten kan oppnås ved å fremstille 5-klor-4-{3-[N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl]-N-metyl-amino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinon med formel (I) og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, som angitt i fremgangsmåten i foreliggende oppfinnelse som omfatter
a) å reagerer 3,4,5-triklorpyridazin med formelen (V)
med 3-amino-l-propanol, å reagere den derved oppnådde forbindelsen med formel (IV) med et middel som er passende for å introdusere en gruppe med formelen R, å reagere den derved oppnådde forbindelsen med generell formel (III) med et middel som inneholder en avspaltningsgruppe med formelen X, og å reagere den derved oppnådde forbindelsen med generell formel (II) med en forbindelse med formelen (VI);
Oppfinnelsen er basert på oppdagelsen av at regionselektiviteten til reaksjonen kan forbedres vesentlig dersom det benyttes 3,4,5-triklorpyridazin med formelen (V) som utgangssubstans. Når man reagerer forbindelsen med formel (V) med 3-amino-1-propanol, blir en omkring 1:1 blanding av den ønskede forbindelsen med formel (IV) og regioisomeren derav med formel (IVA) oppnådd.
En ytterligere fordel ved bruken av forbindelsen med formel (V) som utgangssubstans ligger i det faktum at isomerene med formlene (IV) og (IVA) enkelt kan separeres ved krystallisering, og derved kan den dyre kolonnekromatografien som er arbeidskrevende i en industriell skala, elimineres. En ytterligere fordel ved fremgangsmåten som angitt i den foreliggende oppfinnelsen, er at regionsisomerene blir separert ved begynnelsen av syntesen, når det første mellomproduktet blir dannet, slik at videre reaksjonstrinn og det siste trinnet blir utført ved bruken av kun en regioisomer. Således kan det ønskede produktet separeres fra reaksjonsblandingen ved et redusert tap og i en høyere renhet sammenlignet med hertil kjente fremgangsmåter. Det var ikke forutsett at regioisomerene med formlene (IV) og (IVA) kunne separeres så enkelt, ved krystallisering, og omdannet til forbindelsene med generell formel (II) og (III) med slikt et høyt utbytte.
I det første trinnet av variant a) som angitt i oppfinnelsen, blir 3,4,5-triklorpyridazin med formel (V) reagert med 3-amino-l-propanol. Reaksjonen blir utført i et organisk løsningsmiddel. Som reaksjonsmedium blir fortrinnsvis lavere alkanoler (såsom metanol, etanol, n-propanol, fortrinnsvis etanol) eller dipolare aprotiske løsningsmidler (såsom acetonitril eller dimetylformamid) benyttet. Reaksjonen blir utført i nærværet av et syrebindende middel. For denne hensikten blir uorganiske syrebindende midler (f.eks. alkalikarbonater, såsom natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, alkalihydrogenkarbonater, såsom natriumhydrogenkarbonat eller kaliumhydrogenkarbonat), eller organiske syrebindende midler (f.eks. aminer såsom trietylamin eller dietylisppropylamin) bli benyttet. Som angitt i en foretrukket utforming av fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse, kan overskuddet av 3-amino-n-propanol, benyttet som reaktant, fungerer som løsningsmiddel. Reaksjonen,kan bli utført ved en temperatur mellom 50°C og 100°C, fortrinnsvis ved kokepunktet for reaksjonsblandingen.
Når reaksjonen er blitt fullført, blir reaksjonsblandingen fortrinnsvis opparbeidet ved å fjerne løsningsmidlet og behandle resten med destillert vann eller med 5-15 % natriumkloridløsning. Således kan de to isomerene enkelt separeres, og presipitatet som er rikt på den uønskede isomeren med formelen (IVA) kan enkelt bli isolert ved filtrering fra den vandige løsningen som er rik på den ønskede isomeren med formelen (IV). Dersom ønskelig kan begge isomerene bli utsatt for videre rensing. Isomeren med formel (IVA) kan bli renset ved rekrystallisering fra en alkohol, mens forbindelsen med formel (IV) kan bli renset ved ekstraksjon utført med et organisk løsningsmiddel (f.eks. etylacetat eller halogenerte hydrokarboner, såsom dikloretan eller kloroform), etterfulgt av tørking og fordamping av ekstraktet og rekrystallisering av resten fra dietyleter. 1 det andre reaksjonstrinnet av variant a), blir den derved oppnådde forbindelsen med formel (IV) reagert med et middel som er passende for å introdusere en gruppe med formelen R, hvori R er en lavere alkanoyl (f.eks. acetyl, propionyl eller butyryl), aroyl (f.eks. benzoyl eventuelt bærende på en substituent valgt fra gruppen som består av halogen, alkoksy og trifluormetyl) eller aryl-(lavere alkanoyl) (f.eks. fenylacetyl). Forbindelser med den generelle formelen (III) som inneholder en acetylgruppe i stedet for R kan fremstilles og fordelaktig benyttes i syntesen.
Utgangsforbindelsen med formel (IV) som benyttes i det andre trinnet av syntesen kan enten bli renset eller være urenset. Overraskende har det blitt funnet at når forbindelsen med formelen (IV) er urenset, blir forbindelsen med generell formel (III) oppnådd i minst like stor renhet og godt utbytte som når man starter fra en renset forbindelse med formelen (IV). Dersom en forbindelse med den generelle formelen (III) som inneholder acetyl i stedet for R blir fremstilt, blir forbindelsen med formel (IV) reagert med eddiksyre, i nærværet av et overskudd med natriumacetat. Som reaksjonsmedium blir fortrinnsvis iseddiksyre benyttet, og natriumacetat blir brukt i et 2,5-3 gangers molart overskudd. Reaksjonen kan bli utført ved temperaturer mellom 80°C og 120°C, den blir fortrinnsvis utført ved en temperatur på omkring 100°C. Reaksjonsblandingen kan opparbeides ved ekstraksjon som utføres med et organisk løsningsmiddel (fortrinnsvis diklormetan) etterfulgt av tørking og fordamping av den organiske fasen. Produktet blir renset ved rekrystallisering fra en alkanol (fortrinnsvis metanol).
Forbindelsen med formel (III) oppnådd i det tredje reaksjonstrinnet av variant a), blir reagert med et agens som inneholder en avspaltningsgruppe med formel X, hvori X representerer fortrinnsvis et halogenatom (f.eks. klorin eller bromin) eller en alkylsulfonyloksy (såsom benzensulfonyl-oksy, p-tolylsulfonyloksy eller p-bromfenylsulfonyloksy) gruppe.
Det er fordelaktig å utføre reaksjonen via et mellomprodukt med den generelle formelen (II), hvori X står for brom. I dette tilfellet blir forbindelsen med generell formel (III) reagert med en vandig hydrogenbromidløsning. Det er fordelakig å benytte en 48 % vandig hydrogenbromidløsning. Således kan gruppen med formelen R bli fjernet fra amino- og hydroksygruppene i utmerkede utbytter og i et enkelt reaksjonstrinn, og 4-(3-brompropylamino)-5-klor-3(2H)rpyridazinon med formelen (II) blir oppnådd. Reaksjonen blir utført ved en temperatur mellom S0°C og 110°C, fortrinnsvis ved omkring 98°C. Reaksjonsblandingen kan bli opparbeidet enkelt. Det separerte produktet blir isolert ved filtrering eller sentrifugering og eventuelt krystallisert fra en alkohol. Forbindelsen med generell formel (II) som inneholder et bromatom på plassen til X er et svært foretrukket mellomprodukt, fordi bromatomet er en avspaltningsgruppe som enkelt kan spaltes av.
I det heste reaksjonstrinnet av variant a) blir forbindelsen med generell formel (II) reagert med N-metyl-N-[2-(3,4-dimetylfenyl)etyl]-amin (N-metyl - homoveratrylamin). Reaksjonen blir utført i et løsningsmiddel i nærværet av et syrebindende middel. Som reaksjonsmedium blir fortrinnsvis dipolare aprotiske løsningsmidler (såsom aceton, acetonitril eller dimetylformamid) benyttet. Som syrebindende agens kan uorganiske forbindelser (f.eks. alkalikarbonater, såsom natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, eller alkalihydrogenkarbonater, såsom natriumhydrogenkarbonat eller kaliumhydrogenkarbonat) eller organiske forbindelser (f.eks. trietylamin eller dipropyletylamin) bli benyttet. Reaksjonen blir utført ved en temperatur mellom 40°C og kokepunktet til reaksjonsblandingen. Man kan også fortsette ved å tilføre overskudd av amin med formelen (VI) som kan fungere som et syrebindende middel.
Reaksjonsblandingen kan bli opparbeidet ved kjente fremgangsmåter, f.eks. blir den fordampet og resten blir helt inn i vann, ekstrahert med et organisk løsningsmiddel (såsom diklormetan eller etylacetat), det organiske ekstraktet blir filtrert, tørket og renset ved krystallisering).
Den derved oppnådde forbindelsen med generell formel (I) blir eventuelt omdannet til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt. Saltdannelsen blir utført ved fremgangsmåter som i og for seg er kjent, med syrer som generelt benyttes i den farmakologiske industrien. Både uorganiske syrer (såsom hydrogenklorid, hydrogenbromid, fosforsyre, svovelsyre osv.) og organiske syrer (såsom malein-, fumar-, sitron-, eple-, melke-, ravsyre osv.) kan bli benyttet. Det er fordelaktig å fremstille syreaddisjonssaltet til forbindelsen med formel (I) dannet med hydrogenklorid eller fumarsyre.
Forbindelsen med formel (V) kan fremstilles ved å reagere 4,5-diklor-3(2H)-pyridazinon med fosforoksyklorid [T. Kuraishi: Pharm. Bull. (Tokyo) 4, 497
(1956)].
Fordelene ved fremgangsmåten som angitt i den foreliggende oppfinnelsen, sammenlignet med hittil kjente fremgangsmåter, er som følger: - reaksjonen er signifikant mer regioselektiv enn de kjente fremgangsmåtene, - den ønskede isomeren kan separeres fra den oppnådde regioisomer ved en enkel krystallisering, og derved kan komplisert kolonnekromatografi som er tungvint i en industriell skala elimineres, - regioisomerene blir separert på et tidlig tidspunkt av syntesen, og følgelig blir kun én regioisomer benyttet i de videre trinnene i fremgangsmåten, - reaksjonstrinnene kan utføres i høye utbytter (f.eks. fremstillingen av forbindelsene med formlene (II) og (III)), sluttproduktet med formelen (I) blir oppnådd i et høyt utbytte og med høy renhet.
Oppfinnelsen blir videre illustrert ved de følgende eksemplene:
Eksempel 1
4-( 3- hvdroksvproDvlamino)- 3. 5- diklorpvridazin ( IV^ og 5-( 3-hvdroksypropylamino- 3, 4- diklorpvridazin ( IVA)
47,93 g (0,261 mol) med 3,4,5-triklorpyridazin blir oppløst i etanol, og 49,7 ml (r = 0,982 g/cm<3>, 0,65 m6I) med 3-amino-l-propanol blir tilsatt under røring. Løsningen blir varmet til kokepunktet, kokt i 30 min. og en prøve blir tatt for TLC (elueringsmiddel: en 10:10:0,5 blanding av etylacetat:aceton:trietylamin, Rf verdier: (XI)=0,09, (IV)=0,48, (IVA)=0,32, kontaminering av ukjent struktur = 0,75). Reaksjonen finner sted generelt innen 30 min. og 1 time, hele mengden med utgangssubstansen blir brukt opp. Reaksjonsblandingen blir deretter fordampet, 13 g med natriumklorid blir løst opp i destillert vann og den derved oppnådde løsningen blir tilsatt til den fordampede blandingen under røring. Reaksjonsblandingen blir tillatt å stå i et kjøleskap over natt ved 5°C. Dé separerte krystallene blir vasket med 10-12 ml med kaldt destillert vann, presipitatet blir tørket. Således blir 27,7 g (47,7 %) av råproduktet (IVA) oppnådd, smp. 150-153°C. Etter rekrystallisering fra metanol stiger smeltepunktet til 157-158°C. Fysikalske karakteristika vil spesifiseres senere.
Det vandige morluten blir ekstrahert 5 ganger med 200 cm<3> hver av etylacetat, tørket over varm magnesiumsulfat, filtrert på aktivert karbon og fordampet til tørrhet. Størsteparten av restråproduktet er forbindelsen med formel (IV).
Utbyttet av råproduktet: 28,02 g (48,32 %), i henhold til HPLC-analyse inneholder 7-8 % med (IVA) og 1-2 % med kontaminering med ukjent struktur. Råproduktet blir renset ved rekrystallisering fra kald dietyleter på følgende måte: 300 ml med dietyleter blir tilsatt til det i 5 porsjoner, og det oljeaktige produktet blir rørt ved romtemperatur. Eterløsningen blir dekantert ved hver anledning, og frisk eter blir benyttet. Eterløsningene blir kombinert, fordampet til et volum på 100 ml og de separate krystallene ble filtrert vekk. Således oppnås 15,6 g (26 %) av forbindelsen med formelen (IV). smp.: 65-66°C. I henhold til HPLC-analyser utført etter rensing (IVA) < 3,0 % og (IV) > 97 %. For utformingen av HPLC fremgangsmåten har små mengder med standarder blitt fremstilt ved kolonnekromatografi.
HPLC-fremgangsmåte:
Kolonne: ultrasfære SI 3 mm. 75 cm x 4,6 mm
Elueringsmiddel: sykloheksan: etylacetat (1:1)
Strømningshastighet: 1,0 ml/min.
Deteksjon: UV 254 nm.
Injeksjonsvolum: 29 ml (0,8 % fortynning).
Retensjonstider: 5,13 for forbindelse (IV) og 13,46 min. for forbindelse (IVA).
De fysisk- kjemiske egenskapené til 4-( 3- hvdroksypropvl- aminoV3. 5-diklorpvridazin ( IV):
Smp.: 65-66°C.
TLC: etylacetat: trietylamin = 20:0,5
Rf =0,36
Analyse for formelen C7H9CI2NO3 (222,08):
IR(KBr) v cm'<1>: 3249, 2947, 1591, 1454, 1390, 1353, 1212, 1177, 1124, 1075, 1037, 908, 683, 522, 460.
'H-NMR (DMSO): 8 8,70 [s, (1H) pyridazin C-6], 6,8 [t, (1H) 4-NH], 4,7 [t, (1H) OH], 3,74 [qa, (2H) N-CH2], 3,5. [qa, (2H) CH2-0-] 1,73 [m, (2H) C-CH2-C].
<13>CNMR (DMSO) 5 ppm: 150,8, 116,0, 140,1, 114,7 (pyridazin karbonatomer), (60
. C-OH), (43,6 NH-C), (31,9 C-CH2-C).
Fvsisk- kiemiske egenskaper til 5-( 3- hydroksvpropvl- amin)- 3. 4- diklorpvridazin
HVA):
Smp.: 157-158°C
TLC: etylacetaf.trietylamin =20:0,5
Rf =0,16
Analyse for formelen C7H9CI2NO3 (222,08):
IR (KBr) vern"1: 32,69, 2935, 1568, 1334, 1283, 1224, 1139, 1070, 1043, 861,830, 795,661,540,514.
'H-NMR (DMSO): 5 8,73 [s, (1H) pyridazin C-6], 7,59 [t, (1H) 5-NH], 4,66 [t, (1H) OH], 3,4-3,6 [m, (4H) CH2-X- X=heteroatom], 1,73 [m, (2H) C-CH2C].
Den stereoskopiske nærheten til NH-protonet i posisjon 5, og pyridazinprotonet ved posisjon 6, har blitt vist ved et DNOE-eksperiment.
<I3>CNMR (DMSO) 5 ppm: 152,1, 143,7, 137,2, 114,4 (pyridazin karbonatomer),
(58,4 C-OH), (39,9 C-NH), (31,4 C-CH2-C).
Eksempel 2
Fremstilling av 4- N- acetvl- 4- N-( 3- acetoksv- propyl)- 5- klor- 3( 2H)- pyridazinon ( III)
Fremgangsmåte A
En blanding med 3 g (13,5 mmol) med 4-(3-hydroksypropylamino)-3,5-diklorpyrididazin (IV) og 3 g (36,5 mmol) av vannfri natriumacetat blir løst opp i 30 cm<3> med iseddik, og blandingen ble kokt i 3 timer (TLC-etylacetat: aceton :tri etylamin = 10:10:0,5). Utgangssubstansen (Rf=0,48) blir brukt opp. Reaksjonsblandingen blir deretter kjølt ned, 100 cm<3> med destillert vann blir tilsatt til den, og blandingen ble ekstrahert tre ganger med 50 cm3 hver av diklormetan. De organiske fasene ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert med aktivt kull og fordampet. Den rå oljeaktige resten blir løst opp i 5 cm<3 >med varm metanol. Ved nedkjøling begynner 4-N-acetyl-4-N-(3-acetoksypropyl)-5-klor-3(2H)-pyridazinon (III) å separere. De separerte krystallene blir filtrert og vasket suksessivt med kald metanol og eter. Utbytte: 2,0 g (51,6 %).
Fremgangsmåte B
En blanding av 28 g (0,12 mol) med rå forbindelse med formelen (IV) og 28 g (0,34 mol) med vannfri natriumacetat blir løst opp. i 280 cm3 med iseddik. Blandingen blir varmet til kokepunktet og reaksjonen blir fulgt som spesifisert over. Blandingen blir deretter kjølt ned, natriumacetatet blir filtrert vekk og vasket med iseddik. Morluten blir fordampet i vakuum. For den fullstendige fjerningen av eddiksyre blir 2x50 cm<3> med toluen tilsatt til blandingen, og den blir fordampet igjen. Resten blir deretter løst opp i 100 cm3 med destillert vann, den vandige morluten blir ekstrahert tre ganger med 100 cm<3> hver av diklormetan, tørket over magnesiumsulfat, filtrert over aktivt karbon og fordampet. Restråproduktet (29-30
g) blir løst opp i 15-20 cm<3> med varm metanol, rengjort med aktivert karbon og filtrert mens det er varmt. Produktet separerer ved koking. Det blir filtrert og
vasket suksessivt med kald metanol og kald eter. Utbytte: 16-20 g (45-50 %).
De fysiske og kjemiske egenskapene til forbindelsen med formel (III) fremstilt som angitt i en hvilken som helst av fremgangsmåtene A og B har blitt funnet å være identiske.
Fysiske og kjemiske karakteristika til 4- N- acetyl- 4N-( 3- acetoksvpropyl)- 5- klor-3( 2HVpyridazinon 011): Smp.: 108-110°C.
TLC: acetonitril:metanol = 9:1 Rf = 0,75
Analtse av formelen C] 1H14CIN3O4:
IR (KBr) v cm"<1>: 3400-2800 [pyridazinonring (NH-CO)], 1729, 1676 (amider), 1593, 1445, 1406, 1362, 1321, 1256, 1205, 1172, 1128, 1099, 1083, 1032, 971, 945, 888, 845, 831, 777, 741, 637, 610, 569, 448, 427.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm: 12,8 [s, (IH) pyridazinon-NH[, 7,97 [s, (1H) pyridazinon C-6H], 4,12 [t, (2H) J=6,5 Hz, -CH20], {3,8 [m, (1H) og 3,7 [m, (1H), -N-CH2}, 2,03 [s, (3H), CH3], 1,97 [s, (3H) CH3], 1,89 [m, (2H), C-CH2-C].
<13>CNMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm: 171,07, 169,68, (acetyl-karbonyl karbonatomer),. 159,87 (CO-pyridazinon), 138,2, 138,4, 139m9 (karbonatomer på pyridazinonringringen), 62,0 CH2-0), 44,2 (CH2-N), 27,4 (CH2), 21,7 og 20,9 (CH3 karbonatomer).
Fordelen ved fremgangsmåte B ligger i elimineringen av tapet av substans under rekrystalliseringen fra dietyleter.
Eksempel 3
4-( 3- brompropvlamino)- 5- klor- 3( 2H)- pvridazinon ( II)
30,5 g (0,106 mol) med 4-N-acetyl-4-N-(3-acetoksypropyl)-5-klor-3(2H)-pyridazinon (III) blir suspendert i 136 cm3 med 48 % vandig hydrogenbromidløsning i en flaske som kan lukkes med en Du Pont skrukork. Reaksjonsblandingen blir oppbevart ved en temperatur på mellom 96°C og 98°C i 24 timer under røring [TLC etylacetat:aceton:trietylamin = 10:10:0,5 (III) Rf=0,73]. I løpet av den tiden er utgangssubstansen brukt opp. Reaksjonsblandingen blir deretter kjølt ned, de separerte krystallene blir filtrert og vasket med kald diklormetan. Utbytte: 27,3 g (95 %). Råproduktet blir rekrystallisert fra 100-110 cm3 med isopropanol. Utbytte: 20,2 g (73 %).
Fysiske og kjemiske karakteristika til 4-( 3- brom- propvlamino)- 5- klor- 3( 2H)-pvridazinon: Smp.: 116-118°C
TLC: etylacetat-aceton-trietylamin = = 10:10:0,5 Rf = 0,73
Analyse for formelen C7H9BrClN304 (266,53):
IR (KBr) v cm"<1>: 3183, 2800, 2400, 1545, 1423, 1374, 1324, 1269, 1239, 1214, 1163, 1107, 1037, 936, 819, 750, 572.
'H-NMR (DMSO) 5 ppm: 12,45 [s, (1H) NH-pyridazin], 7,65 [s, (1H) -pyridazin], 6,4 [s, (1H) 4NH], 3,78 [t, (2H), N-CH2], 3,58 [t, (2H), Br-CH2], 2,13 [qa, (2H), CH2].
<13>CNMR (DMSO) 5 ppm: 156,93 (ko-pyridazinon), 139,8, 105,9 (pyridazinonring karbonatomer), 34,16 (C-NH), 41,88 (C-Br), 31,95 (CH2).
Eksempel 4
5- klor- 4- l3- rN- r2- f3. 4- dimetoksyfenvn- etvn- N- metvl- aminol- propvlamino)-3f2HV<p>vridazinon ( D
En blanding med 10,66 g (0,04 mol) med 4-(3-brompropylamino)-5-klor-3(2H)-pyridazinon (II), 10,0 g (0,05 mol) med N-metyl-homoveratrylamin (VI) og 8 g med kaliumhydrogenkarbonat blir suspendert i 80 cm3 med aceton. Reaksjonsblandingen blir tilbakestrømmet i 8-12 timer. Reaksjonen blir etterfulgt av TLC (elueringsmiddel: etylacetat:aceton:trietylamin = = 10:10:0,5 (II Rf=0,76), (VI Rf=0,14), (I Rf=0,47)). Blandingen blir filtrert mens den er varm, vasket med aceton og morluten fordampet i vakuum. Til resten blir det tilsatt 50 cm3 med etylacetat. Den mulige separerte uorganiske substansen blir filtrert fra, og filtratet blir fordampet igjen. Resten, et viskøst oljeaktig produkt (14-15 g), blir finfordelt to ganger med 50 cm3 med varmt vann for å fjerne den ureagerte utgangssubstansen med formelen (VI). Den varme vandige løsningen blir dekantert. Den oljeaktige resten bliT løst opp i metanol og tørket over magnesiumsulfat. Ved tilsetning av en liten mengde med diisopropyleter og nedkjøling, separerer den hvite porøse substansen fra blandingen. Således oppnås 9 g (59,0 %) av råprodukt. Smp.: 89-90°C. Etter rekrystallisering fra diisopropyleter oppnås 7,0 g (46,0 %) av tittelforbindelsen.
Fysiske og kjemiske egenskaper til 5- klor- 4-{ 3- rN- f2- f3. 4- dimetoksvfenvn- etvl1-N- metvlamino1- propvl- amino}- 3( 2H)- pyridazinon:
. Smp.: 90-92°C.
TLF: etylacetat-aceton-trietylamin = =10:10:0,'5
Rr =0,45
Analyse for formelen C18H25CIN4O3 (380,88):
IR (KBr) vern'1: 3290, 3111, 2940, 2860, 2830, 2780, 2700, 1640, 1610, 1570, 1520, 1445, 1350, 1260, 1240, 1140, 1100, 950, 900, 800, 600.
'H-NMR (200 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,7 [s, (1H) pyridazinon-NH], 7,52 [s, (1H) pyridazinon-CH], 6,75 [m, (3H) Ar-H], 6,62 [t, (1H), NH], 3,84 og 3,86 [s, (6H), CH3O], 3,85 [m, (2H), propyl-CH2], 2,72 og 2,65 [m, (4H) etyl-CH2], 2,56 [m (2H), propyl-CH2], 2,33 [s, (3H), N-CH3], 1,80 [m, (2H), propyl-CH2],
<I3>CNMR (200 MHz, CDCI3) 8 ppm: 157,69 (pyridazinon C3), 148,46, 146,94, 132,64, 120,20, 111,73, 110,93 (CH30-fenyl-aromatiske karboner), 140,41 (pyridazinon C6), 139,85 (pyridazinon C5), 106,8 (pyridazinon C4), 59,43 (Cl-propyl), 55,54 og 55,49 (O-CH3), 54,83 (C2-etyl), 42,82 (N-CH3), 41,67 (C3-propyl), 32,87 (CH2-Ar), 27,66 (C2-propyl).
Eksempel 5
Fremstilling av utgangs sub stan sen
200 g av kommersielt tilgjengelig 4,5-diklor-3(2H)-pyridazinon blir tilbakestrømmet i 150 cm3 med fosforoksyklorid i 5 timer. Deretter blir overskuddet av fosforoksyklorid destillert vekk i vakuum. Resten blir helt opp i iskaldt vann, krystalliseringsproduktet blir filtrert og tørket. Utbytte: 200 g (89 %) med 3,4,5-triklor-pyridazin. Smp.: 58-60°C.

Claims (18)

1. Fremgangsmåte til fremstillingen av 5-klor-4-{3-[N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl]-N-metyl-amino]-propylamino}-3(2H)-pyirdazinon med formelen (I) og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at den omfatter å reagere 3,4,5-triklorpyridazin med formelen (V) med 3-amino-l-propanol, å reagere den derved oppnådde forbindelsen med formel (IV) med et middel passende for å introdusere en gruppe med formelen R, å reagere den derved oppnådde forbindelsen med generell formel (III) med et middel som inneholder en avspaltningsgruppe med formel X , og reagere den derved oppnådde forbindelsen med generell formel (II) med en forbindelse med formelen (VI); eller, dersom det er ønskelig, å omdanne den derved oppnådde forbindelsen med formel (I) til et syreaddisjonssalt derav.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at den omfatter å reagere forbindelsen med formel (IV) med et middel som er passende for å introdusere en acetylgruppe.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at den omfatter å utføre reaksjonen med en blanding av eddiksyre og natriumacetat.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at den omfatter å utføre reaksjonen ved en temperatur mellom 80°C og 110°C.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at den omfatter å reagere forbindelsen med generell formel (III) med et middel som inneholder et halogenatom, en alkylsulfonyloksy eller arylsulfonyloksygruppe, fortrinnsvis et klorin- eller brominatom eller en metansulfonyloksy, benzylsulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy eller p-bromfenylsulfonyloksygruppe.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at den omfatter å reagere forbindelsen med generell formel (III) med hydrogenbromid.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, karakterisert ved at den omfatter å utføre reaksjonen ved en temperatur på mellom 80°C og 110°C.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at den omfatter å reagere forbindelsen med formel (IV) uten rensing, med middelet som er passende for å introdusere en gruppe med formelen R.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at den omfatter å utføre reaksjonen av forbindelsene med formlene (II) og (VI) i et dipolart aprotisk løsningsmiddel, i nærværet av et syrebindende middel.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 9, karakterisert ved at den omfatter å benytte som løsningsmiddel aceton, acetonitril eller dimetylformamid, og som syrebindende middel et alkalikarbonat, alkalihydrogenkarbonat eller et amin, fortrinnsvis trietylamin eller et overskudd av reagensen med formel (VI).
11. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at den omfatter å utføre reaksjonen av forbindelsen med formel (V) med 3-amino-1 -propanol i en lavere alkohol eller et dipolart aprotisk løsningsmiddel, i nærværet av et syrebindende middel.
12. Fremgangsmåte som angitt i krav 11, karakterisert ved at den omfatter å benytte som løsningsmiddel etanol, acetonitril eller dimetylformamid, og som syrebindende middel et alkalikarbonat, alkalihydrogenkarbonat, et organisk amin, fortrinnsvis trietylamin eller et overskudd av 3-amino-l-propanol.
13. Fremgangsmåte som angitt i krav 12, karakterisert ved at den omfatter å utføre reaksjonen ved en temperatur på mellom 50°C og 100°C.
14. Forbindelse, karakterisert ved formel (IV).
15. Forbindelser, med den generelle formelen (III), karakterisert ved at R står for en lavere alkanoyl så som acetyl, propionyl eller butyryl, aroyl så som benzoyl som eventuelt har en substituent valgt fra gruppen som består av halogen, alkoksy og trifluormetyl, eller aryl-(lavere alkanoyl) så som fenylacetyl gruppe.
16. Forbindelse med den generelle formelen (III) som angitt i krav 15, karakterisert ved at R står for acetyl.
17. Forbindelse med den generelle formelen (II), karakterisert ved at X står for en avspaltningsgruppe, så som klor eller brom, eller alkylsulfonyloksy så som benzensulfonyl-oksy, p-toeylsulfonyloksy eller p-bromfenylsulfonyloksy.
18. Forbindelse med den generelle formelen (II) som angitt i krav 17, karakterisert ved at X står for brom.
NO20006183A 1998-06-05 2000-12-05 Fremgangsmate til fremstilling av et 3(2H)-pyridazinon-4-substituert amino-5-klorderivat NO318781B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/HU1998/000054 WO1999064402A1 (en) 1998-06-05 1998-06-05 Process for the preparation of a 3(2h)-pyridazinone- 4-substituted amino- 5-chloro- derivative

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20006183D0 NO20006183D0 (no) 2000-12-05
NO20006183L NO20006183L (no) 2001-01-30
NO318781B1 true NO318781B1 (no) 2005-05-09

Family

ID=10990122

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20006183A NO318781B1 (no) 1998-06-05 2000-12-05 Fremgangsmate til fremstilling av et 3(2H)-pyridazinon-4-substituert amino-5-klorderivat

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6800758B1 (no)
EP (1) EP1082309B1 (no)
JP (1) JP2004500314A (no)
KR (1) KR20010052598A (no)
CN (1) CN1205190C (no)
AT (1) ATE304535T1 (no)
AU (1) AU752967B2 (no)
BR (1) BR9815967A (no)
CA (1) CA2334220A1 (no)
DE (1) DE69831612D1 (no)
HK (1) HK1046529A1 (no)
MX (1) MXPA00012044A (no)
NO (1) NO318781B1 (no)
SK (1) SK18492000A3 (no)
WO (1) WO1999064402A1 (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0103064A3 (en) * 2001-07-26 2005-06-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Polymorphic form of 5-chloro-4-(3-{[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methyl-amino]-propylamino)-3-(2h)-piridazinone fumarate, its use, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
HU227237B1 (en) * 2001-09-27 2010-12-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Substituted alkylpyridazinone derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them
CN106573893B (zh) 2014-07-31 2020-06-09 巴斯夫欧洲公司 制备吡唑的方法
EP3872073A1 (en) 2015-05-11 2021-09-01 Basf Se Process for preparing 4-amino-pyridazines
WO2018082964A1 (en) 2016-11-04 2018-05-11 Basf Se Process for the production of pyridazinyl-amides in a one-pot synthesis

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3048487A1 (de) * 1980-12-22 1982-07-29 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Basisch substituierte pyridazine, ihre herstellung und ihre verwendung
HU214320B (hu) * 1991-12-20 1998-03-02 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Also Published As

Publication number Publication date
JP2004500314A (ja) 2004-01-08
SK18492000A3 (sk) 2001-06-11
HK1046529A1 (zh) 2003-01-17
NO20006183L (no) 2001-01-30
CA2334220A1 (en) 1999-12-16
WO1999064402A1 (en) 1999-12-16
EP1082309B1 (en) 2005-09-14
CN1347407A (zh) 2002-05-01
DE69831612D1 (de) 2005-10-20
CN1205190C (zh) 2005-06-08
EP1082309A1 (en) 2001-03-14
ATE304535T1 (de) 2005-09-15
KR20010052598A (ko) 2001-06-25
MXPA00012044A (es) 2002-04-24
BR9815967A (pt) 2004-06-22
AU7783498A (en) 1999-12-30
AU752967B2 (en) 2002-10-03
US6800758B1 (en) 2004-10-05
NO20006183D0 (no) 2000-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017219189B2 (en) Process for the preparation of 4-phenyl-5-alkoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-carboxylic acid
AU2019236369B2 (en) Preparative process of two 4-{[(2S)-2-{4-[5-chloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl}butanoyl]amino}-2-fluorobenzamide derivatives
US7563904B2 (en) Synthesis intermediates useful for preparing zolmitriptan
JPWO2014042176A1 (ja) 縮合複素環誘導体の製造方法およびその製造中間体
JPH04134077A (ja) イソオキサゾール化合物
WO2016045586A1 (zh) 苯并恶唑并恶嗪酮类化合物的制备方法及其中间体和晶型
EP3413891B1 (en) Processes for the preparation of highly pure prucalopride succinate
Bonacorso et al. A convenient method to obtain 4, 5-dihydro-1H-methylpyrazoles by a ring transformation reaction
NO318781B1 (no) Fremgangsmate til fremstilling av et 3(2H)-pyridazinon-4-substituert amino-5-klorderivat
NO166712B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidonderivater.
KR20060030118A (ko) α-다형태 엘레트립탄 하이드로브로마이드의 개선된 제조방법
NO147838B (no) Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin
JP4238978B2 (ja) ベンゾアゼピン化合物及びその製造法
JP3243072B2 (ja) ２，５−二置換ピリジン類の製造方法
US4565869A (en) Dicarbamates
HU217445B (hu) Eljárás 2-{4-[4-(4-klór-1-pirazolil)-butil]-1-piperazinil}-pirimidin előállítására
RU2804663C2 (ru) Способ получения двух 4-{ [(2s)-2-{ 4-[5-хлор-2-(1h-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2h)-ил} бутаноил]амино} -2-фторбензамидных производных
HRP980297A2 (en) Process for the preparation of a 3(2h)-pyridazinone-4-substituted amino-5-chloro derivative
CZ20004466A3 (cs) Způsob přípravy 3(2H)-pyridazinon-4- substituovaných amino-5-chlorderivátů
KR100393744B1 (ko) 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법
KR100377578B1 (ko) 온단세트론 및 그의 염의 제조방법
JP3719269B2 (ja) ２−アルキル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造方法
CS195347B2 (en) Process for preparing antihypertensive 6,7-dimethoxy4-4-amino-2-/4-/2-furoyl/-1-piperazinyl/quinazoline
JPH07247275A (ja) オキサゾリジノン誘導体の単一のジアステレオマーの製造方法及びウレタン化合物の単一のジアステレオマーのフマル酸塩
JPH07215968A (ja) アゼラスチンの製造方法