KR20060030118A - α-다형태 엘레트립탄 하이드로브로마이드의 개선된 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 α-다형태 엘레트립탄 하이드로브로마이드의 개선된 제조 방법을 제공한다.

Description

α-다형태 엘레트립탄 하이드로브로마이드의 개선된 제조 방법{IMPROVED PROCESS FOR PREPARING ALPHA-POLYMORPHIC ELETRIPTAN HYDROBROMIDE}
본 발명은 엘레트립탄 하이드로브로마이드의 α-다형태 결정질 형태의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
엘레트립탄, 3-{[1-메틸피롤리딘-2(R)-일]메틸}-5-(2-페닐설폰일에틸)-1H-인돌, 및 이것의 제조 방법은 US-B-5,607,951에 개시되었다. 엘레트립탄의 추가 제조 방법은 EP-B-1088817 및 WO-A-02/50063에 개시되었다.
엘레트립탄 하이드로브로마이드는 하기 화학식 Ⅰ의 구조를 가진다:
Figure 112006004414205-PCT00001
WO-A-96/06842는 엘레트립탄 하이드로브로마이드, 그의 2개 결정질 형태 및 이들의 제조 방법을 개시하고 있다. 여기에 개시된 결정질 형태 중 하나, 즉 α- 형태로 지정된 것은 렐팍스(Relpax, 상표명)라는 명칭으로 편두통 치료제로서 시판되고 있다.
WO-A-00/32589는 엘레트립탄 하이드로브로마이드의 결정질 일수화물 및 이것의 제조 방법을 개시하고 있다.
엘레트립탄 유리 염기를 엘레트립탄 하이드로브로마이드의 α-다형태로 전환하는 두 가지 방법이 WO-A-96/06842에 개시되었다. 첫 번째 방법에 따르면, 아세톤 중 엘레트립탄 용액을 브롬화 수소 수용액으로 처리하고, 생성된 오일을 2-프로판올로부터 결정화시킨다. 두 번째 방법에 따르면, 아세톤 중 엘레트립탄 용액을 브롬화 수소 수용액으로 처리하고 반응 혼합물을 슬러리화시키고, 환류 하에서 가열하고, 냉각하고 다시 슬러리화시킨다.
대량 생산규모의 조건 하에서, 상기 선행 기술 방법을 사용시 엘레트립탄 하이드로브로마이드의 수율은 약 73%이다.
렐팍스(상표명)에 대한 세계 시장을 만족시키기 위한 엘레트립탄 하이드로브로마이드의 충분한 양의 제조에서, 특히 상업적 공정의 후기 단계에서, 수율의 증가는 생산 약품 가격의 감소라는 점에서 매우 중요하고, 필연적으로 높은 상업적 중요성이 있다는 점이 인정될 것이다. 또한, 임의의 성공적인 공정은 다른 결정질 형태 및 용매화물이 없이 동일한 결정질 형태를 함유하는 균질 생성물의 확실한 생산이라는 관점에서 양호해야만 한다.
본 발명에 이르러, 놀랍게도, (a) 2-부탄온 중 엘레트립탄 용액을 브롬화 수소산으로 처리하는 단계, 및 (b) 무수 α-다형태 엘레트립탄 하이드로브로마이드의 형성이 완료될 때까지 2-부탄온/물 공비물을 증류 제거하는 단계에 의하여 엘레트립탄 하이드로브로마이드의 α-다형태 제조를 위한 높은 수율을 가지면서 양호한 방법이 제공된다는 것이 밝혀졌다.
대량 생산규모에 본 방법을 사용할 때 수득되는 수율은 93% 내지 96%의 범위이다. 수득된 생성물은 오직 엘레트립탄 하이드로브로마이드의 α-다형태 뿐이고, 어떤 다른 다형태나 용매화물도 관찰되지 않았다. 이롭게도, 수득된 생성물은 바람직한 백색을 가진다.
(a)단계의 생성물은 수화물, 아마도 WO-A-00/32589에 기술된 일수화물로 생각된다. 그 후, 이 수화물은 (b)단계에서 목적한 생성물을 형성하도록 전환된다.
바람직하게는, 엘레트립탄 출발 물질은 건조(칼 피셔 분석(Karl Fisher analysis)시 물 0.3% 미만)하고 미립자 불순물을 함유하지 않는다(필요하다면 2-부탄온 중 용액을 여과할 수 있다). 브롬화 수소산은 바람직하게 48% 수용액이고, 한 시간 이상의 기간에 걸쳐 실온에서 2-부탄온 중 용액으로서 반응 용기에 첨가되는 것이 유리하다. 이런 형태의 첨가는 반응 혼합물의 pH가 5이하로 떨어지지 않게 보증하고, 보다 명확한 반응 및 보다 높은 수율에 이르게 한다. 브롬화 수소산 0.95몰당량 내지 1.05몰당량의 사용이 바람직하며, 0.98몰당량의 사용이 최적이다. 바람직하게는, 전체적으로 엘레트립탄 출발 물질의 킬로그램 당 약 21리터의 2-부탄온을 사용하여야 한다. 브롬화 수소산의 첨가 후, 바람직하게는 3시간 이상의 기간 동안 반응물을 교반시킨다.
공비 증류하는 동안, 실질적으로 모든 물을 반응 혼합물에서 제거하여야 한다. 0.5% 중량/중량 미만의 최종 물 함량이 바람직하다. 엘레트립탄 출발 물질 킬로그램 당 약 21리터의 2-부탄온을 48% 브롬화 수소산 0.98당량과 함께 사용시, 엘레트립탄 킬로그램 당 약 11리터의 최종 부피가 이상적이다.
생성물을 여과에 의해 편리하게 단리한다. 전형적으로, 반응 혼합물을 실온까지 천천히 냉각하며, 선택적으로 과립화시키고, 여과하고, 추가로 2-부탄온으로 세척하고 건조시킨다.
상기 방법으로 제조된 α-다형태 엘레트립탄 하이드로브로마이드는 다형태 단련 단계로 공지된 추가 공정 단계를 선택적으로 거칠 수 있으며, 이것은 수반되는 수화작용에 대한 내성을 강화시킨다. 이렇게 선택적인 (c)단계에 있어서, (b)단계의 생성물을 환류하는 톨루엔 중에서 슬러리화시키고, 톨루엔 부분을 증류하여 제거한다. 바람직하게는 12% 이상의 톨루엔을 제거하고, 가장 바람직하게는 약 16.5%를 제거한다. (c)단계는 선택적으로 반복할 수 있다.
엘레트립탄 하이드로브로마이드 킬로그램 당 15리터의 톨루엔 초기 부피가 바람직하다. 최적의 결과를 위해서는, 톨루엔의 증류를 2회 반복하여야 하고, 증류하는 사이에 최소 2시간 동안 부-환류 온도에서 반응 혼합물을 가열시켜야 한다. 약 106℃의 부-환류 온도가 이상적이다. 최종 생성물을 여과로 편리하게 단리한다. 전형적으로, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 과립화시키고, 여과하고, 추가로 톨루엔으로 세척하고 건조시킨다.
(c)단계는 생성물의 탈색을 방지하기 위하여 질소 대기 하에서 수행하는 것이 유리하다.
본 발명의 추가 구현은 엘레트립탄 하이드로브로마이드의 임의의 다른 다형태 및/또는 용매화된/수화된 형태로부터, 또는 (α-중합체 자체를 포함하는 혼합물을 비롯한) 상이한 다형태 및/또는 용매화된/수화된 형태의 혼합물로부터 안정한 α-다형체 엘레트립탄 하이드로브로마이드를 생성하는 방법을 제공한다.
전환 공정은 (a) 2-부탄온 및 물의 혼합물 중 엘레트립탄 하이드로브로마이드 출발 물질의 용액을 결정화하는 단계 및 (b) 무수 α-다형태 엘레트립탄 하이드로브로마이드의 형성이 완료될 때까지 2-부탄온/물 공비물을 증류 제거하는 단계를 포함한다. 또한, 상기 기술한 것처럼 선택적인 단련 단계(c)를 수행 할 수 있다.
엘레트립탄 하이드로브로마이드의 혼합된 다형태 및/또는 용매화된/수화된 형태를 엘레트립탄 하이드로브로마이드의 순수한 α-다형태로 전환시키는, 이전의 유일하게 실용적인 대규모 방법은 예비 단계로서 염을 유리 염기로 분해하는 것을 포함했기 때문에, 본 방법은 특히 유익하다.
엘레트립탄은 하기 반응식 1에 따라 바람직하게 제조된다:
Figure 112006004414205-PCT00002
화합물 (Ⅱ) ((R)-5-브로모-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌)는 US-B-5,607,951 또는 EP-B-1088817에 개시된 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 (Ⅲ) ((R)-1-아세틸-5-브로모-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌)은 아세토나이트릴 중 화합물 (Ⅱ) 용액을 무수 아세트산 및 트라이에틸아민으로 처리하여 제조할 수 있다. 반응은 환류 하에서 바람직하게 수행된다.
화합물 (Ⅳ) ((R)-1-아세틸-5-(2-페닐설폰일에텐일)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌)는 아세토나이트릴 중 화합물 (Ⅲ) 용액을 트라이에틸아민, 트라이-o-톨일포스핀, 팔라듐 아세테이트 및 페닐비닐설폰으로 처리하여 제조할 수 있다. 반응은 환류 하에서 바람직하게 수행된다.
편리하게는, 화합물 (Ⅱ)를 화합물 (Ⅲ)의 단리 없이 화합물 (Ⅳ)로 전환할 수 있다.
화합물 (Ⅴ) ((R)-5-(2-페닐설폰일에텐일)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌)는 메탄올 중 화합물 (Ⅳ)의 용액을 탄산 칼륨으로 처리하여 제조할 수 있다. 반응은 실온에서 바람직하게 수행된다. 선행 기술(US-B-5,607,951의 실시예 58 참조)에서 기술된 유사한 방법은 화합물 (Ⅴ)를 정제하고 단리하기 위해 재결정을 사용한다. 재결정은 실제로 정제, 특히, 아세토나이트릴 및 물의 혼합물, 또는 아세톤 및 물의 혼합물로부터 정제하는 효과적인 수단이나, 수득된 생성물의 수율은 차선이다. 놀랍게도, 컬럼 크로마토그래피가 조질 화합물 (Ⅴ)을 정제하는, 심지어 대량 멀티킬로그램(multikilogram) 규모에서도, 더욱 효과적인 방법인 것이 밝혀졌고, 상당히 더욱 높은 수율의 생성물을 이러한 방식으로 단리할 수 있다.
크로마토그래피를 화합물 (Ⅴ)를 정제하는 데 사용할 때, 반응으로 생성된 메탄올 용액을 여과하고, 수성산, 바람직하게는 인산으로 중화시킨다. 그 후, 혼합물을 적합한 고정상(바람직하게는, 토소 생명과학(Tosoh Bioscience)으로부터 입수할 수 있는, CG-161 수지와 같은 스타이렌 중합체)으로 채워진 컬럼에 부하한다. 컬럼을 아세톤 및 수성산(바람직하게는 아세트산 또는 인산)의 혼합물로 용출시키고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시킨다. 아세톤을 농축 용액에 첨가하고, 탄산 칼륨과 같은 적합한 염기를 사용하여 pH를 10 내지 11로 조정하여 생성물을 침전시킨다. 생성물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시킨다.
화합물 (Ⅵ)(엘레트립탄)은, 수소 대기 하에서, 아세톤 및 물의 혼합물 중 화합물 (Ⅴ)의 용액을 탄소 상 팔라듐 및 메탄설폰산으로 처리하여 제조할 수 있다. 탄소 상 5% 팔라듐을 포함하는 촉매가 바람직하다. 이러한 방법에 특히 이로운 촉매는 PMC 2020C(프리셔스 메탈스 코포레이션(Precious Metals Corporation)으로부터 공급된다)이며, 7%만큼 낮은 촉매 부하가 요구된다.
하기 실시예는 본 발명을 실시하는 특별한 방법을 설명한다. 시차 주사 열량계(DSC)를 퍼킨 엘머 DSC-7(Perkin Elmer DSC-7) 장치를 사용하여 실행시킨다. 약 10mg의 각각의 시료를 50마이크로리터의 알루미늄 팬 위에서 정확히 계량한다. 질소 가스 퍼지(purge)로 40℃에서 220℃의 범위에 걸쳐 시료를 20℃/분으로 가열한다.
실시예 1
(a) (R)-5-브로모-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌(256kg), 아세토나이트릴(380kg), 트라이에틸아민(115kg) 및 무수 아세트산(115kg)을 유리 속 입힌 무수 용기에 채웠다. 반응 혼합물을 가열 환류시키고 4.5시간 동안 이 온도를 유지시켰다.
(b) 아세토나이트릴(375kg), 팔라듐 아세테이트(12.5kg) 및 트라이-o-톨일포스핀(60kg)의 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 페닐비닐설폰(160kg), 트라이에틸아민(92kg) 및 마지막으로 (a)에서 제조된 용액을 첨가했고, 혼합물을 7.5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시켰고, 4시간에 걸쳐 물 1200kg 중 농축 염산 190kg의 용액을 첨가했다. 생성된 혼합물을 여과하여 사용한 촉매를 제거하고, 추가로 물 3000kg 및 50% w/w의 수산화 나트륨 수용액 300kg을 여과액에 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 생성된 현탁액을 여과했고, 물(500kg)로 세척하여 진갈색의 습윤 결정질 고체(습윤 중량 535kg, 건조 중량 333kg의 당량)로서 조질 (R)-1-아세틸-5-(2-페닐설폰일에텐일)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌)을 수득했다. 이 조질 생성물을 아세톤 530kg에 첨가했고, 혼합물을 60℃까지 가열했다. 이 온도에 도달했을 때, 혼합물을 상온으로 냉각하는 동시에 물 814kg을 2시간에 걸쳐 첨가했다. 그 후, 배치(batch)를 2시간 동안 과립화시켰고 여과하여 정제된 생성물(습윤 중량 350kg, 건조 중량 280kg의 당량, 83%)을 수득했다.
실시예 2
메탄올(660kg) 및 (R)-1-아세틸-5-(2-페닐설폰일에텐일)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌(실시예 1의 재결정된 생성물의 77kg 건조 당량)을 용기에 채웠고, 생성된 혼합물을 5분 동안 교반시켰다. 탄산 칼륨(8.9kg)을 첨가했고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 35℃까지 가온했고, 노리트(Norit) 탄소(11.6kg) 및 물(235kg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 여과했고, 여과액을 물의 첨가(1300kg, 2 간에 걸쳐 첨가)로 희석했고, 실온에서 2시간 동안 과립화시켰다. 여과하여 조질 (R)-5-(2-페닐설폰일에텐일)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌(습윤 중량 75kg, 건조 중량 60.5kg의 당량, 88%)을 얻었다.
실시예 3
아세토나이트릴(940kg) 및 조질 (R)-5-(2-페닐설폰일에텐일)-3-(N-메틸피롤 리딘-2-일메틸)-1H-인돌(478kg 건조 당량, 실시예 2의 공정 생성물)을 55℃까지 가온했다. 물(720kg)을 첨가했고, 혼합물을 20℃까지 냉각한 후, 이 온도에서 2시간 동안 과립화시켰다. 여과하여 순수한 (R)-5-(2-페닐설폰일에텐일)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌(습윤 중량 482kg, 건조 중량 393kg의 당량, 82%)을 회수하였다.
실시예 4
아세톤(1140kg) 및 (R)-5-(2-페닐설폰일에텐일)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌(482kg 건조 당량, 실시예 3의 재결정된 생성물)을 용기에 채웠고, 혼합물을 55℃까지 가온시켰다. 물(1520kg)을 첨가했고 혼합물을 20℃까지 냉각 한 후, 2시간 동안 과립화시켰다. 여과하여 재결정된 (R)-5-(2-페닐설폰일에텐일)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌(습윤 중량 492kg, 건조 당량 343kg, 87%)을 단리시켰다.
실시예 5
(R)-5-(2-페닐설폰일에텐일)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌(200kg 건조 당량) 및 아세톤(1186.5kg)을 유리 속 입힌 무수 용기에 채웠다. 탈염수(300kg), 추가 아세톤(237kg), 메탄설폰산(55kg) 및 탈염수(200kg) 중 탄소 상 팔라듐(22.4kg 건조 당량)의 슬러리를 첨가했고, 혼합물을 수소 기체 대기 하에서 수소화시켰다. 반응 슬러리를 여과하여 촉매를 제거하였다. 탈염수(1300kg) 및 48% 수산화 나트륨 수용액(60kg)을 첨가하여 생성물을 침전시키고, 이것을 여과로 단리시켰고, 탈염수(210kg)와 아세톤(83kg)의 혼합물 및 추가 탈염수(710kg)로 세척하 여 3-{[1-메틸피롤리딘-2(R)-일]메틸}-5-(2-페닐설폰일에틸)-1H-인돌(습윤 중량 220kg, 건조 중량 157.65kg, 78.41%)을 수득하였다.
실시예 6
3-{[1-메틸피롤리딘-2(R)-일]메틸}-5-(2-페닐설폰일에틸)-1H-인돌(15kg) 및 2-부탄온(204g)을 유리 속 입힌 무수 용기에 채웠다. 2-부탄온(63kg) 중 48% 수성 브롬화 수소산(6.45kg)의 용액을 첨가했고, 생성된 슬러리를 150리터의 부피가 남을 때까지 공비 증류시켰다. 반응 혼합물을 17.5℃까지 냉각했고, 생성물을 여과로 단리시켰다. 생성물을 2-부탄온(16kg)으로 세척하여 3-{[1-메틸피롤리딘-2(R)-일]메틸}-5-(2-페닐설폰일에틸)-1H-인돌 하이드로브로마이드의 α-다형태(습윤 중량 18.2kg, 건조 중량 17.5kg, 96.3%)를 수득하였다.
DSC: 173℃ 내지 179℃의 범위에서 피크 최고점을 갖는, α-다형태를 나타내는, 단일 주요 흡열이 관찰되었다(WO-A-96/06842 참조).
실시예 7
α-다형태 3-{[1-메틸피롤리딘-2(R)-일]메틸}-5-(2-페닐설폰일에틸)-1H-인돌 하이드로브로마이드(300kg) 및 톨루엔(3892kg)을 유리 속 입힌 무수 용기에 채웠다. 생성된 슬러리를 환류 하에서 가열했고, 톨루엔 약 666kg을 증류 제거하였다. 슬러리를 100℃ 내지 105℃로 냉각한 후, 추가로 666kg의 톨루엔을 증류 제거하였다. 그 후, 반응 슬러리를 22.5℃까지 냉각하였고, 생성물을 여과로 단리시켰다. 생성물을 톨루엔(908kg)으로 세척하여 α-다형태 3-{[1-메틸피롤리딘-2(R)-일]메틸}-5-(2-페닐설폰일에틸)-1H-인돌 하이드로브로마이드(건조 중량 289kg, 96.3%)를 수득하였다.
DSC: 173℃ 내지 179℃의 범위에서 피크 최고점을 갖는, α-다형태를 나타내는, 단일 주요 흡열이 관찰되었다(WO-A-96/06842 참조).
실시예 8
3-{[1-메틸피롤리딘-2(R)-일]메틸}-5-(2-페닐설폰일에틸)-1H-인돌 하이드로브로마이드(10kg), 2-부탄온(63kg) 및 탈염수(0.65kg)를 유리 속 입힌 무수 용기에 채웠고, 67.5℃까지 가열하여 용액을 형성하였다. 그 후, 용액을 60℃까지 냉각했고, 추가로 2-부탄온(42kg)을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 생성된 슬러리를 공비 증류를 거치게 하여 50리터의 최종 반응 부피를 남긴 후, 22.5℃까지 냉각시켰다. 생성물을 여과로 단리했고, 2-부탄온(10.5kg)으로 세척하여 α-다형태 3-{[1-메틸피롤리딘-2(R)-일]메틸}-5-(2-페닐설폰일에틸)-1H-인돌 하이드로브로마이드(건조 중량 9.3kg, 93%)를 수득하였다.
DSC: 173℃ 내지 179℃의 범위에서 피크 최고점을 갖는, α-다형태를 나타내는, 단일 주요 흡열이 관찰되었다(WO-A-96/06842 참조).
비교예
3-{[1-메틸피롤리딘-2(R)-일]메틸}-5-(2-페닐설폰일에틸)-1H-인돌(274kg) 및 아세톤(3419kg)을 유리 속 입힌 무수 용기에 채웠다. 아세톤(1383kg) 중 48% 수성 브롬화 수소산(114.7kg)의 용액을 50℃ 내지 55℃의 온도에서 1시간에 걸쳐 첨가했고, 생성된 슬러리를 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 30℃ 내지 35℃까지 냉각했고, 생성물을 여과로 단리하였다. 생성물을 아세톤(861kg)으로 세척하여 α -다형태의 3-{[1-메틸피롤리딘-2(R)-일]메틸}-5-(2-페닐설폰일에틸)-1H-인돌 하이드로브로마이드(건조 중량 242.4kg, 73.0%)를 수득하였다.
DSC: 173℃ 내지 179℃의 범위에서 피크 최고점을 갖는, α-다형태를 나타내는, 단일 주요 흡열이 관찰되었다(WO-A-96/06842 참조).

Claims (11)

  1. (a) 2-부탄온 중 엘레트립탄 용액을 브롬화 수소산으로 처리하는 단계 및
    (b) 무수 α-다형태 엘레트립탄 하이드로브로마이드의 형성이 완료될 때까지 2-부탄온/물 공비물을 증류 제거하는 단계
    를 포함하는 α-다형태 엘레트립탄 하이드로브로마이드의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    (b)단계에서 반응 혼합물의 물 함량을 0.5% 중량/중량 미만으로 감소시키는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    환류하는 톨루엔 중에서 (b)단계의 생성물을 슬러리화시키고, 증류하여 톨루엔 부분을 제거하는 부가 단계를 포함하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    12% 이상의 톨루엔을 제거하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    수소 대기 하에서, 아세톤 중 (R)-5-(2-페닐설폰일에텐일)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌 용액을 탄소 상 팔라듐 및 메탄설폰산으로 처리하여 엘레트립탄 출 발 물질을 제조하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    메탄올 중 (R)-1-아세틸-5-(2-페닐설폰일에텐일)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌 용액을 탄산 칼륨으로 처리하여 (R)-5-(2-페닐설폰일에텐일)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌을 제조하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    (R)-5-(2-페닐설폰일에텐일)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌을 컬럼 크로마토그래피로 정제하는 방법.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,
    아세토나이트릴 중 (R)-1-아세틸-5-브로모-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌 용액을 트라이에틸아민, 트라이-o-톨일포스핀, 팔라듐 아세테이트 및 페닐비닐설폰으로 처리하여 (R)-1-아세틸-5-(2-페닐설폰일에텐일)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌을 제조하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    아세토나이트릴 중 (R)-5-브로모-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌 용액을 무수 아세트산 및 트라이에틸아민으로 처리하여 (R)-1-아세틸-5-브로모-3-(N-메틸피 롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌을 제조하는 방법.
  10. (a) 2-부탄온 및 물의 혼합물 중 엘레트립탄 하이드로브로마이드 출발 물질 용액을 결정화시키는 단계 및
    (b) 무수 α-다형태 엘레트립탄 하이드로브로마이드의 형성이 완료될 때까지 2-부탄온/물 공비물을 증류 제거하는 단계
    를 포함하는 엘레트립탄 하이드로브로마이드의 임의의 다른 다형태 및/또는 용매화된/수화된 형태로부터, 또는 α-중합체 형태 자체를 포함하는 혼합물을 비롯한 상이한 다형태 및/또는 용매화된/수화된 형태의 혼합물로부터 엘레트립탄 하이드로브로마이드의 α-다형태 결정질 형태를 제조하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    환류하는 톨루엔 중에서 (b)단계의 생성물을 슬러리화시키고, 증류하여 톨루엔 부분을 제거하는 부가 단계를 포함하는 방법.
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