TWI291956B - Improved process - Google Patents

Description

1291956 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種用於製備α多晶結晶形態氫溴酸依來 曲普坦之改良方法。 【先前技術】 US-B-5607951揭示了依來曲普坦及一種其製備方法，依 來曲普坦為3-{[1-甲基处咯烷-2(R)-基]甲基}-5-(2-苯基石黃 酿基乙基）-1Η-吲哚。EP-B-1088817及 WO-A-02/50063揭示 了用於製備依來曲普坦之其它方法。 氫溴酸依來曲普坦具有下式（I)之結構。

WO-A-96/06842揭示了氫溴酸依來曲普坦、其兩種結晶 形態及其製備方法。其中所揭示之一種結晶形態（表示以型） 目前已作為偏頭痛之治療藥物以RelpaxTM名義上市。 WO-A-00/32589揭示了氫溴酸依來曲普坦之結晶單水合 物及其製備方法。 WO-A-96/06842揭示了用以將依來曲普坦游離鹼轉化為 氫溴酸依來曲普坦的α多晶型體之兩種方法。根據第一種方 法’以溴化氫水溶液來處理依來曲普坦之丙酮溶液，且使 生成油自2-丙醇中結晶。根據第二種方法，以溴化氫水溶 液來處理依來曲普坦之溶液’且使反應混合物成浆， 回流加熱，冷卻且使其二次成漿。 94020.doc 1291956 〃在大規模製備條件下，使用該等先前技術方法所製得的 氫溴酸依來曲普坦之產率約為73%。 應瞭解’為了製備足量氫漠酸依來曲普坦以滿足全球市 場對於Relpax™之需求，增加產量（尤其在該商業方法之後 期步驟中）對於降低藥品成本極為重要，且因而具高戶商業 重要性。任何成功的方法亦必須穩定可靠地生產出含相同 結晶形態之均質產物，該產物不含其它結晶形態及媒 【發明内容】 ' 現已驚奇地發現一種用於製備氫溴酸依來曲普坦㈣ 曰曰型體之局產率及穩定方法係由以下步驟來提供··⑷以氣 溪酸來處理依來曲普坦之2_丁酮溶液，及⑻蒸餾出2_丁_, 水弗物’直至元成無水α多晶型氫漠酸依來曲普坦之 成。 在大規权使用此方法時所得產率約為％至。所得產 物:堇為氫漠酸依來曲普坦之,多晶型體；未觀察到其它結晶 形態或媒合物。有利的是，所得產物具有所需之白色。 據〜為γ驟⑷之產物為水合物，大概為彻备⑼/奶⑽ 所述之單水合物。隨後在步驟⑻中將此水合物轉化為所需 產物。 且最好在室溫下以至 液加入反應容器中。 依來曲普坦起始物質較佳為乾燥形態（以Kad Flsher分析 法進行分析，水含量低於G3%)，且不含微粒雜質（必要時 可過滤其在2_ 丁财之溶液）。氫漠酸較佳為48%水溶液， 少一小時之時間將其溶於2- 丁酮之溶 此添加形式確保了反應混合物的pH值 94020.doc 1291956 不會降至5以下，且使反應更完全且產率更高。較佳使用 〇_95至1·〇5莫耳當量之氫溴酸，最佳使用ο,莫耳當量之氳 演酸'總體上’較佳係每公斤依來曲普垣起始物質應使用 約21公升2_丁_。在加人氫漠酸以後，_反應，以_ 至少3小時為較佳。 在共沸蒸餾期間，應自反應混合物中移除實質上所有的 水。最終之水含量低於0.5%重量/重量為較佳。在每公斤依 來曲普坦起始物質約21公升2•丁_已與G98tt48%氯漠 酸倂用時，每公斤依來曲普坦約心升之最終體積較為理 想。 該產物慣於籍由過濾來加以分離。通常，可讓反應混合 物緩慢冷卻至室溫，視情況粒化，過濾，進一步以2_丁酮 洗務且乾燥之。 由以上方法所製備之多晶型氳漠酸依來曲普坦可視情 況經歷其它加工步驟（即已知的多晶型體退火步驟），該步驟 可增強其對於隨後的水合作用之抵抗性。因此，根據選擇 性步驟（c)，在回流甲苯中使步驟（b)之產物成漿且籍由蒸餾 來移除一部分甲苯；較佳移除了至少12%的甲苯；最佳係 移除了約16.5%的甲苯。可視情況重複步驟（c)。 每公斤氫漠酸依來曲普坦丨5公升甲苯之初始體積為較 佳。為了達到最佳結果，甲苯蒸餾應重複進行二次，且應 在兩次蒸餾之間亞回流溫度下將反應混合物加熱最少2小 時。約106°C之亞回流溫度較為理想。最終產物係慣於籍由 蒸館來加以分離。通常，將反應混合物冷卻至室溫，粒化， 94020.doc 1291956 過濾，進一步用曱苯洗滌且乾燥之。 步驟⑷適於在氮氣氛下進行以防止產物變色。 本發明之其它實施例提供了—種用於自氫漠酸依來曲普 坦之任何其它多晶型及/或溶劑化/水合形態或自i不同多 晶型及/或溶劑化/水合形態之混合物（包括含其時合物形 悲之混合物）來製造敎的α多晶型氫漠酸依來 法。 方 :轉化方法包含以下步驟：⑷使氫演酸依來曲普坦起始 物貝在2·丁 |同與水的混合物中之溶液結晶，及⑻蒸顧出^ 丁酮/水共沸物，直至完成無水α多晶型氫溴酸依來曲普坦 之形成。如前所述，亦可進行選擇性退火步驟（c)。 因為先前用於將經混合之多晶型及/或溶劑化/水合形態 氫溴酸依來曲普坦大規模地轉化為純以多晶型氫溴酸依來 曲普坦之唯一可行性方法涉及將該鹽分解為游離鹼之預備 步驟，所以本方法尤其有利。 【實施方式】 較佳根據以下流程1來製備依來曲普坦。 94020.doc I291956 流程1

Ac20/NEt3 MeCN

化合物（II)((R)-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基）-1Η-吲 哚）可由US-B-5607951或EP-B-1088817所述之方法來加以 製備。 化合物（III)((R)-1-乙醯基-5-溴-3-(N-曱基吡咯烷-2-基甲 基）-1Η-吲哚）可籍由處理化合物（II)之乙腈溶液來加以製 備，其中以乙酸酐及三乙胺進行處理。較佳在回流狀態下 進行該反應。 化合物（IV)((R)-1-乙醯基-5-(2-苯基磺醯基乙烯 基）-3-(Ν-甲基吡咯烷-2-基曱基）-1Η-吲哚）可籍由以三乙 胺、三-鄰曱苯膦、乙酸鈀及苯基乙烯基砜處理化合物（III) 94020.doc -10 - 1291956 之乙膀洛液來加以製備。較佳在回流狀態下進行該反應。 方便地是’無須分離化合物（ΠΙ)即可將化合物（II)轉化為 化合物（IV)。 化合物（V)((R)-5-(2-苯基磺醯基乙烯基）-3-(N-甲基吡咯 炫-2-基甲基）-ih-吲哚）可籍由以碳酸鉀處理化合物（IV)之 甲醇浴液來加以製備。較佳在室溫下進行該反應。先前技 術所述之類似方法（參見us_B-5,6〇7,951之實例58)使用了 再結晶來純化及分離化合物（v)。雖然再結晶確實為一種有 效之純化手段，尤其為自乙腈與水之混合物或自丙酮與水 之此合物中再結晶之有效手段，但所得產物之產率欠佳。 吾人已吃驚地發現，即使在大公斤規模之情況下，管柱層 析法仍為一種純化粗化合物（v)之較為有效的方法，且以此 方式可分離出顯著產量較高之產物。 在使用層析法來純化化合物（V)時，過濾反應生成之甲醇 溶液且以含水酸中和，較佳以磷酸中和之。然後將該混合 物裝載於填充有適當固定相（較佳為諸如C G _丨6 i樹脂之苯 乙烯聚合物，獲自TosohBioscience)之管柱中。以丙酮與含 水&L (較佳為乙酸或磷酸）之混合物溶離該管柱，且將含產物 之食田伤組合及濃縮。在濃縮溶液中加入丙酮且使用適當鹼 (例如碳酸鉀）將pH值調節為⑺至丨丨以使產物沈澱。收集產 物、以水洗滌且乾燥之。 化。物（VI)(依來曲普坦）可籍由在氫氣氛下以披鈀木炭 及甲磺酸處理化合物（V)在丙酮與水的混合物中之溶液來 製備較佳為包含5%彼鈀木炭之催化劑。一種用於此方法 94〇20.doc -11 - 1291956 之特效催化劑為PMC 2020C(由the Preci_ Metals Corporation供應），其需要如7%般低之催化劑負載。 以下實例說明了實施本發明之特定方式。使用perkin Elmer DSC-7儀器來執行差示掃描熱量測定（DSC)。對約1〇 mg之各樣品精確稱重，將其置於5〇微升鋁盤中。在氮氣淨 化下，在40°C至220°C範圍内以2〇。〇/分鐘加熱樣品。 實例1 (a) 將（R)-5_溴_3-(N-甲基吡咯烷_2_基甲基）_汨_吲哚（256 kg)、乙腈（3 80 kg)、二乙胺（115 kg)及乙酸酐〇 15 kg)饋入 一乾燥玻璃襯裏容器中。將反應混合物加熱回流且在此溫 度保持4.5小時。 (b) 將乙腈（375 kg)、乙酸鈀（12.5 kg)及三-鄰甲苯膦kg) 之混合物攪拌1小時。加入苯基乙稀基颯（160 kg)、三乙胺 (92 kg)且最後加入部分（a)所製備之溶液，且將該混合物加 熱回流7.5小時。冷卻反應混合物且經4小時添加濃鹽酸（丨9〇 kg)之水（1200 kg)溶液。過濾所得混合物以移除廢催化劑， 且向滤出液中加入額外3000 kg水及300 kg 50%重量/重量 之氫氧化納水 >谷液以使產物沈殿。過濾、所得懸浮液且用水 (5 00 kg)洗條以產生呈深標色、濕潤、結晶固體狀（535 ^ 濕重，相當於338 1^乾重）之粗（1^1一乙醯基_5_(2-苯基磺酿 基乙烯基）-3-(N-甲基吡咯烷-2-基曱基）_1H_吲哚。將此粗產 物加入530 kg丙酮中且將混合物加熱至。達到此溫产 後’經2小日$添加814 k g水’同時將該混合物冷卻回周圍溫 度。隨後將該批產物粒化2小時且過濾以產生純化產物（3 5〇 94020.doc 12 1291956 kg濕重，相當於280 kg乾重，83%)。 實例2 將曱醇（660 kg)及（R)-l-乙醯基_5_(2_苯基磺醯基乙烯 基甲基吡咯烷_2_基甲基）_1H_吲哚（實例再結晶 產物的77 kg乾燥等量物）饋入容器中且將所得混合物攪摔曰^ 分鐘。加入碳酸鉀（8.9 kg)且在室温下將混合物攪拌3〇分 鐘。此後將反應混合物溫至35。(：且加入Norit碳（116 kg)^ 水（235 kg)。過濾所得混合物且藉由添加水（丨3〇〇 kg，經2 小時添加）來稀釋濾出液，且在室溫下粒化2小時。過濾產 生了粗（R)-5-(2-苯基磺醢基乙烯基）_3_(n_甲基吡咯烷^基 甲基）-11^吲哚（75]^濕重，相當於6〇.5]^乾重，88%)。 實例3 將乙腈（940 kg)及粗（R)-5-(2-苯基磺醯基乙烯基）_3-(Ν-甲基吡咯烷-2-基甲基）-1Η-η引哚（478 kg乾燥等量物，實例2 之方法的產物）之混合物溫至55 °C。加入水（720 kg)且將混 合物冷卻至2(TC，且在該溫度下粒化2小時。籍由過濾回收 了純（R)_5-(2-苯基磺醯基乙浠基甲基π比洛燒_2_基甲 基）_111_吲哚（482 kg濕重，相當於393 kg乾重，82%)。 實例4 將丙顚I (1140 kg)及（R)-5_(2-苯基磺酿基乙烯基）_3_(n-甲 基吡咯烷-2-基甲基）-1Η-吲哚（482 kg乾燥等量物，實例3之 再結晶產物）饋入容器中且將該混合物溫至55C?c。加入水 (1520 kg)且將混合物冷卻至2〇t，且粒化2小時。籍由過濾 分離出再結晶之（R)-5-(2-苯基石黃醯基乙稀基）-3_(n_甲基叶匕 94020.doc -13- 1291956 咯烷-2-基甲基）-1 Η-吲哚（492 kg濕重，343 kg乾燥等量物， 87%) 〇 實例5 將（R)-5-(2-苯基磺醯基乙烯基）-3_(N_曱基0比咯烷_2_基甲 基）-1Η-吲哚（200 kg乾燥等量物）及丙酮（1186·5 kg)饋入一 乾燥、玻璃襯裏容器中。加入去離子水（3 〇〇 kg)、更多丙酮 (237 kg)、甲磺酸（55 kg)及披鈀木炭（22.4 kg乾燥等量物）在 去離子水（200 kg)中所形成之漿料，且在氫氣氣氛下使該混 合物氫化。過濾反應漿料以移除催化劑。加入去離子水 (1300 kg)及48%氫氧化鈉水溶液（60 kg)以使產物沈澱，籍 由過濾來分離產物且以去離子水（210 kg)與丙酮（83 kg)之 混合液及更多去離子水（710 kg)洗滌以產生3-{[1-甲基吡咯 烧_2(R)_基]甲基}-5-(2-苯基石黃醯基乙基）·ιη_吲哚（220 kg 濕重，乾燥後 157.65 kg，78.41%)。 實例6 將3-{[1-曱基吼咯烷_2(R)_基]甲基}_5-(2_苯基磺醯基乙 基）-1Η-吲哚（15 kg)及2· 丁酮（204 kg)饋入一乾燥、玻璃襯裏 容器中。加入48%含水氫溴酸（6.45 kg)之2-丁酮（63 kg)溶液 且使所得漿料經歷共沸蒸餾，直至剩餘15〇公升之體積。將 反應混合物冷卻至17.5t且籍由過濾分離出產物。以2_ 丁酉同 (16 kg)來洗滌產物以產生α多晶形態之3_{tl一甲基吡洛烧 -2(R)-基]曱基}-5-(2 -苯基績酿基乙基）υ朵氫漢、酸鹽 (18.2 kg濕重，17.5 kg乾重，96.3%)。 DSC :觀察到最大峰值在173°C_179°C範圍内之單個強吸熱 94020.doc -14- 1291956 峰’表示α多晶型體（參見WO-A-96/06842)。 實例7 將α多晶型3-{[1-甲基吡咯烷-2(R)-基]甲基卜5-(2-苯基續 醯基乙基）-1Η-吲哚（300 kg)氫溴酸鹽及甲苯（3892 kg)饋入 一乾燥、玻璃襯裏容器中。將所得漿料加熱回流且籍由蒸 餾移除約666 kg曱苯。將漿料冷卻至loo-ι〇5°c且隨後籍由 蒸餾另外移除666 kg曱苯。隨後將反應漿料冷卻至22.5°C且 籍由過濾分離出產物。以甲苯（908 kg)來洗滌產物以產生α 多晶型3-{[1-甲基。比咯烷-2(R)-基]曱基}·5-(2-苯基磺醯基 乙基）_1Η-吲哚氫溴酸鹽（289 kg乾重，96.3%)。 〇3(：:觀察到最大峰值在173。(：_179。(：範圍内之單個強吸熱 峰’表示α多晶型體（參見WO-A-96/06842)。 實例8 將3-{[1-曱基。比咯烷_2(R)_基]曱基}_5-(2-苯基磺醯基乙 基）-1Η-吲哚氫溴酸鹽（1〇 kg)、2-丁酮（63 kg)及去離子水 (0_65 kg)饋入一乾燥、玻璃襯裏容器中，且將其加熱至 67·5°C以形成溶液。隨後將該溶液冷卻至6〇。〇且另外加入2-丁 _ (42 kg)以使產物沈澱。使所得漿料經歷共沸蒸餾直至 留下50公升之最終反應物體積，且然後將其冷卻至22.5。〇。 籍由過濾來分離產物且以2-丁酮（i〇_5 kg)洗滌以產生α多晶 型3-{[1-甲基π比咯烷_2(R)_基]甲基苯基磺醯基乙 基）-1Η-吲哚（9.3 kg乾重，93%)。 〇8<3:觀察到最大峰值在173。(：_179。(：範圍内之單個強吸熱 峰’表示α多晶型體（參見WO-A-96/06842)。 94020.doc 15 1291956 對照實例 將3-{[1-甲基ϋ比咯烷-2(R)-基]甲基}-5-(2-苯基磺醯基乙 基）-1Η-吲哚（274 kg)及丙酮（3419kg)饋入一乾燥、玻璃襯 裏容器中。在50至55°C之溫度下經1小時加入48%含水氫溴 酸（114.7 kg)之丙酮（1383 kg)溶液，且將所得漿料攪拌4小 時。將反應混合物冷卻至3 0至3 5 °C，且籍由過濾、分離出產 物。以丙酮（861 kg)來洗滌產物以產生多晶形態之3_{[1一 曱基吼咯烧-2(R)-基]曱基}-5-(2·苯基磺醯基乙基）_iH-吲哚 氫溴酸鹽（242.4 kg乾重，73.0%)。 〇3<3.觀察到最大峰值在173。(：_179。〇範圍内之單個強吸熱 峰，表示α多晶型體（參見WO-A-96/06842)。 94020.doc -16 -

Claims (1)

1291916 ：7 jy - ΐ一·ν, ; I ^ ''........、 ·/’·）': ί '•一 i 十二申讀專利範圍： 1 · 一種用於製備α多晶型氫溴酸依來曲普坦之方法，其包含 以下步驟：（a)以氫溴酸來處理依來曲普坦之2_ 丁酮溶 液，及（b)蒸餾出2-丁酮/水共沸物，直至完成無水以多晶 型氫溴酸依來曲普坦之形成。 2.如凊求項丨之方法，其中在步驟中該反應混合物之水含 量係降至低於0.56%重量/重量。 3·如請求項1或2之方法，其包含該額外步驟：在回流甲苯 時使該步驟（b)之產物成漿且籍由蒸餾來移除一部分曱 苯。 4·如請求項3之方法，其中至少12%之甲苯係經移除。 5·如請求項1或2之方法，其中該依來曲普坦起始物質係藉 由在氫氣氛下以彼鈀木炭及甲磺酸處理（R)_5_(2_苯基磺 醯基乙烯基）_3_(义曱基吡咯烷_2_基甲基）_ih_吲哚之丙 酮溶液製得。 6·如請求項5之方法，其中該（R)_5仆苯基石黃酿基乙稀 基）3-(N_甲基吼B各烧·2_基甲基）·ιη “引嗓係藉由以碳酸 卸處理（R)-i-乙醯基_5·(2_苯基績醯基乙烯基）·3_(Ν_甲基 吡咯烷·2_基甲基）_ 1Η-叫丨哚之甲醇溶液製得。 7· ^青求項6之方法，其中該州你苯基續酿基乙稀 i純化(Ν•甲基吡咯烷·2-基甲基)-ιη吲哚係由管柱層析 8· ΓΓί項6之方法，其中該抑1—乙酿基崎苯基石黃醯基 土）-3-(Ν-甲基吼錢_2_基甲基Μη令朵係藉由以 94020.doc 1291956 夂二·鄰曱本鱗、乙酸把及苯基乙稀基諷處理（R) -1 - 乙酉迪基-5H(N-曱基吡咯烷-2-基甲基）-1Η-吲哚之乙腈 溶液製得。 9·如清求項8之方法，其中該（幻-卜乙醯基_5_溴-3_(N_曱基 比"各& -2-基曱基WH_吲哚係藉由以乙酸酐及三乙胺處 理（R)-5-溴_3_(N-甲基吡咯烷_2_基曱基卜旧-吲哚之乙腈 溶液製得。 10. 種用於製備結晶α多晶形態氫溴酸依來曲普坦之方 法其係自氫溴酸依來曲普坦之任何其它多晶型及/或溶 背J化/水σ形您或自其不同多晶型及/或溶劑化/水合形態 &匕口物來進行製備，其中該混合物包括含其以聚合物形 口物”亥方法包含以下步驟：（a)使該氫溴酸依來 曲:坦起始物質在2_ 丁綱與水的混合物中之溶液結晶，及 (b)蒸鶴出2-丁酮/尤妓% W水共沸物，直至完成無水〇;多晶型 酸依來曲普坦之形成。 11. 94020.doc