HU230144B1

HU230144B1 - Eljárás quetiapin előállítására

Info

Publication number: HU230144B1
Application number: HU0700411A
Authority: HU
Inventors: Czibula László 3 dr.; László Dobay; Krisztina Fehér; Papp Éva Werkné
Original assignee: Richter Gedeon Nyrt.
Priority date: 2007-06-12
Filing date: 2007-06-12
Publication date: 2015-09-28
Also published as: HU0700411D0; WO2008152434A1; HUP0700411A2

Description

(57) Kivonat

Eljárás az I. képietü 2[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11 -il-piperazin-1 -il)-etoxi]-etanol (quetiapin) előállítására, a II. képietü 11-oxodibenzo[b,f][1,4]tiazepin vegyületből kiindulva foszforoxikloriddal reagáltatva úgy, hogy

a) 1-6 mólekvialens mennyiségű foszforoxikloridot és klórbenzolt alkalmazunk, és a kapott IV. képietü

11-klórdibenzo[b,f][1,4]tiazepin vegyületet izolálás nélkül,

b) klórbenzolban, valamely savmegkötő jelenlétében reagáltatjuk tovább a III. képietü vegyűlet dihidroklorid- (lll.a) vagy dihidroklorid monohidrátjával (lll.b) reakcióközegként klórbenzol mellett dipoláris aprotikus oldószert is alkalmazva,

c) kívánt esetben a feldolgozás után kapott I. képietü quetiapin bázisból fumársavval leválasztjuk annak hemifumarát sóját.

Ili. a.

.2HCÍ -H₂0

Hl, b.

Cl

ÍV.

A találmány tárgya eljárás az I. képletű 2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]tíazepín-1l-iL piperszin~1Ai}-eto:xifetanöl, nemzetközi szabadnevén: gueííapin előállítására a ÍL képletű 1 l-oxodlbenzo/b^fféjtiazepin és a Hl. a képletű 2-(2-(1 -píperazinli)-etoxi]-etenűl dihidrokíodd vagy a Hl. b. képletű dihídrokloríd monohidrát vegyüleíekbcl kiindulva.

8' ff <^z 'V •N

T .a “A r, ·%/

7/

- _s-~_x

Ά.

A

H-—N

N..

IH. a.

O ΐ

OH

Η—-M .2RQ

Hl.

H~~N ,04 ,/x_s/

IH. b.

..OH ,2HC! .1

XaX'

..N^y //—A // A

A quetiap-n korszerű antipszichét!kus hatású gyógyszerkészítmény hatóanyaga

IV,.

O az EP 240228 szabadalmában adja mag először az l. képietü quetiapin szintézisét.

Ebben a IV, képietü 11-fdórdibenzö(b,fj[1,4]tiaz8pín, más néven Imínokloríd vegyületet a Π képietü díbenzo-jjlxfjH/j-tlazepin-ll-on, más néven díbenzo-tiazepin ketonból állítják elő nagy feleslegben vett, oldószerként is használt foszforoxiklond reagenssel 6 órás refluxoítatással. A IV. képietü iminoklond vegyűlet izolálását a fenti reakcióelegyböl rendkívül bonyolult úton valósítják meg. A foszforoxiklond feleslegének ietíesztlllálása után a kapott bepárlásl maradékot vizes toluolos extrakcióvai dolgozzák fel és a ioluolos fázis bepárlásával izolálják a nyers, ÍV. képietü imínokiorídot.

.Az igy kapott IV, képietü vegyületet ezután xllolban refiux hőmérsékleten 30 órán keresztül reagáílaiják a Hl. képietü 2~[2-(1-plperazínilí-etoxlj-etanoHal. A reakcióeiegy feldolgozását v=zes NaÖH oldattal és dletil-éteres extrakcióvai valósítják meg. Az éteres extraktumot vizes sósavval kezelik, majd a vízből nátrium-karbonátos lúgosítás és metílénklohdos extrakció után kapják a termék mettléh-klondos oldatát. Eninek bepárlásával egy viszkózus olajat kapnak, ebből preparabv kromatográfiás tisztítással jutnak az I. képietü quetiapin bázishoz, amelyből sóképzéssel nyerik annak megfelelő sóját.

A fenti leírásból egyértelműen kitűnik az eljárás nehézkessége, munkalgényessége, igen jelentős szerves oldószer forgalma és az ipari méretben történő kivitelezés korlátái, amelyek a következők;

A nagy feleslegben vett foszforoxiklond desziíílációvaí történő eltávolítása rendkívüli korrozivitása miatt különleges szerkezeti anyagú célberendezést Igényel.

A bepárlásl maradék vizes exfrakeiós feldolgozása már laboratóriumi méretben Is különös odafigyelést igényel, mert a IV. képietü Iminoklond vegyűlet vízre érzékeny, könnyen hidrolizái a kiindulási II. képietü dibenzo-tíazepin ketonná. Ennek megvalósítása ipari méretoen nagyon nehézkes. A desztiítáeiovaí történő „szárazra páriás-os izolálás Ipari méretben szinte kivitelezhetetlen, kőién célberendezés szükséges.

A IV. képletű imlnokíorid reakciója a III. képletű 2-(2-( 1-piperazinfl)-etoxi]-etanoilal rendkívül hosszú: 30 óra, A magas, reflex hőmérsékleten (xüol fonáspontján) történő reagáltatás Igen komoly kátrányosocást okoz, ezért a megfelelő minőségű termék kinyeréséhez végén kromatográfiás tisztítás, és azt megelőzően a bepáríásí reakcíóelegy több lépcsős vizes-oldószeres extrakcíóval történő feldolgozása szükséges.

A kromatográfiás tisztításhoz igen nagy oldószer felhasználásra van szükség.

A kromatográfiás tisztítással kapott híg oldatból ismételt vákuumdesztillációs szárazra páriással nyerik ki a guetiapin bázist.

Az izolált quetlapin bázisból újabb szerves oldószerben történő beoldással és sóképzéssel nyerik az I. képlete végtermék kívánt sóját, amelyet szűréssel izolálnak..

TEVA WO 2006 113425 PCT bejelentésében az izolált IV. képletű vegyületet közvetlenül reagáltatják a Ili képletű bázissal Kilóiban, tolóéiban vagy magas forrásponté alkoholban, pl. n-butanolban vagy ezek keverékében, előnyösen kálium-jodld katalizátor és savkötö bázis jelenlétében. A reakció végén többszöri extrakciős feldolgozás után a quetiapin bázist szárazra páriással nyerik ki, amelyből Ismételt szerves oldószeres beoldással, majd söképzéssei választják le az 1, képletű guetiapin kívánt sóját.

Az eljárás hátránya, hogy a körülményesen előállítható és tisztán nehezen izolálható IV, képletű vegyűletböl indul ki, amelyet hosszé reakcióidővel (2G-40 óra) reagáltat a 111. képletű bázissal.

TEVA fenti eljárásának további hátránya, hogy a kapott queiiapin bázis tisztasága a leírás alapján esetenként csak 30 % körüli. Az izolált só minőségére adatot nem közölnek.

A találmány szerinti eljárás célja - a fenti hátrányok kiküszöbölésével - ipari méretben is alkalmazható, egyszerű feltételeket, igénylő, jó hozamú javított eljárás kidolgozása.

Fentiek alapján a találmány tárgya eljárás az I. képietű 2-(2-(4dibenzoíb.-nn.éjtiazepin-ll-ll-piperazh-l-iri-etexij-etanol (quetíapin) előállítására, a Π. képietű 1i~oxödíbenzo-[b,fjí1,4jííazepin vegyületböí kiindulva foszforoxíkloriddal tva úgy, hogy aj 1-6 mólekvialens mennyiségű foszforoxiklorldot és klórbenzolt alkalmazunk, és a kapott IV. képietű 11-klórűifcenzo(b,f|[1,4jtiazepin vegyüleiet Izolálás nélkül,

b) klórbenzolban, valamely savmegkötö jelenlétében reagáltatok tovább a III. képletü vegyület dihldroklorid- (Ilka) vagy dihldroklorid monohldrátjával (íif.b) reakcióközegként klórbenzol mellett bipoláris aprotíkus oldószert is alkalmazva,

c) kívánt esetben a feldolgozás után kapott I. képietű quetíapin bázisból fomarSávvai féválesztjuk annak hemifümárát sóját.

Kísérleteink során meglepő módon azt. tapasztaltok, hogy a II. képletü dibenzotiazepin-keton IV. képietű imlnokioriddá történő átalakítása számított mennyiségű; 1-6 mólekvialens foszforoxíkloriddal is megvalósítható, ha a reakció közegeként klórbenzolt használunk.

Ebből a reakclóelegyböí vizes bontás után - hidrolízis nélkül - kvantltatíve képződik a

IV. képietű imlnoklorid vegyület inért apoíáris oldatban.

A nagy tisztaság miatt külön Izolálás nem szükséges, sőt meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ha klórbenzol és bipoláris aprotíkus oldószerek egyében a kereskedelemben könnyen hozzáférhető Ili. a képletü 2~(2-(1~piperazimí)-etoxiJ-eíanol dlhidrokiodddal vagy a Ili. b képletü dihldroklorid monohidráttai, valamely savmegkötö, pl nátrium-karbonát jelenlétében reagáltatjuk, lényegesen kíméletesebb 85-90: °C reakcióhőméfsékleten, 6-6 óra reakcióidő is elegendő.

A reakeióeiegy feldolgozását lehűtés után vizes hígítással és exírakcióvaí valósítjuk meq

A sóképzést az exlrakclóhoz választott megfelelő oldószerben, pl, etilacetátbao végezzük.

A találmány szerinti eljárással a gyógyszeripari minőségű, rendkívül tiszta sót szűréssel, nagyon jő hozammal Izoláljuk.

Az alkalmazott foszforoxíkíohd mennyisége előnyösen 4-5 mólekvivaiens. A dipoláns aprotikus oldószer előnyösen dimetil-szuifoxíd.

Az eljárásunkkal előállított - nem izolált. - nagytisztaságű, IV. képietű iminoklorid vegyüietbői az előnyösen választott klórbenzol - dimetil-szulfoxid oldószerek elegyében megvalósított kíméletes aikííezéss körülményekkel melléktermék keletkezése nélkül állíthatjuk elő az I. képietű quetiapint,

A kapod I. képietű quetsapln termék rendkívül nagy HPLC tisztaságú, az összes szennyezés 0,3 terület % alatt van és az egyedi szennyezések mértéke sem haladja meg a 0:,1: terület %-ot.

A találmányi az alábbi példákkal szemléltetjük:

1,példa (2-[2~(4~Díbenzo[b,f][1₅4]th?azepm~11-íl-piperazm-1”iíbetoxO-etanol (L> hemifumarát sójának efőáífitása

Csepegtotőtolcsérrei ellátott 250 ml-es gömblombikba bemérünk 75 ml (83 o) klórbenzolt, száraz N_a gázzal Inertizáijuk, kevergetés közben 11,3 g (0,05 mól) II. képietű: tlazepin-ketont és 2,9 g (Ö.Ö23 mól) htN-dímetiianiiinl adunk hozzá. Az oldatot 15 ^eC alá hűtjük és 34,0 g (0,22 mól) foszforoxikloridot adagolunk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 15 °C fölé. A beadagolás után a reakelóeiegyet 95-100 ^eC δ

közé melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten kb. 3 órán keresztül kevertetjűk (2-2,5 őre után homogén oldatot kapunk). A reakció lejátszódása után az oldatot 0-5 ^<:C közé hűtjük és 200 ml víz és 75 ml klórbenzol 0-5 ^SC közé lehűtött elegyéhez adagoljuk úgy, hogy a hőmérséklet 10 ’C fölé ne emelkedjen. Kevertetés után a fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 40 ml klórbenzollal extraháijuk, majd az egyesített szerves fázist 50 ml vízzel mossuk. Szétválasztás után a kforbenzofos oldatot vákuumban kb. 50 ml térfogatra

A fentiekben kapott kb, 50 ml IV, képletü tiazepin-klorid klórbenzolos oldatához nitrogén atmoszférában 130 ml dimeílí-szulfoxídot, 13,6 g (0,055 mól) Ilka képletü piperazíníí-etoxietanol dihídroklohdot, és 32 g (0,29 mól) nátrium-karbonátot adunk. Jó keverés mellett

85-90 ^cC-on az aíkilezésl reakció 5-8 óra alatt lejátszódik. A reakció végén az oldatot 20-25 ⁵C közé hűtjük, 450 mi vizet és 180 ml etüacetátöt adunk hozzá. Szétválasztás után a vizes fázist 50 ml (45 g) efiiacetátfaí extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 2x50 mi vízzel és 50 ml 15 %-os NaCI oldattal mossuk. Az etilacetátos oldathoz 58-82 ’C-on négy reszetben, összesen 3,4 g (0,023 mól) fumársavat adunk. A sóképzés 2-3 perc alatt megindul, a kapott krístáíy-szuszpenzíót 30 percen át 58-62 C-on kevertetjűk, majd 0-5 ^CC közé hütjük és további 2 órán át ezen a hőmérsékleten kevertetjűk. A kivált kastélyokat kiszűrjük, 2x10 ml 0-5 ’C-os etiiacetáttai mossuk, szárítjuk.

A kapott cím szerinti termék nedves tömege: 25 3 g száraz tömege: 19,8 g (90 %). HPLC-s tisztaság: 99,91 T% (területszázalék) <242rt4«D5benzo(b,13(1,4J$5azepfrvd l-’rt^iperazfa'rtrtí^íoxQ-etaROÉ (í.) bemífumarát) előállítása egtetőtöicsérrei ellátott 250 ml-es gőmbiombikba bemérünk 75 ml (83 g) klórbenzolt, száraz N_s gázzal inertízáljuk, kevertetés közben 11.3 g (0,05 mól) Hazepinketont és 2,9 g (0,023 mól) N,N~dimetilaníl!nt adunk hozzá. Az oldatot 15 ’C alá hütjük és 34,0 g (0,22 mól) foszforoxikioridot adagolunk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 15 °C főié. A beaoagoiás után a reakciőelegyet 95-100 ^:>C közé melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten kb. 3 órán keresztül kevertetjük (2-2,5 óra után homogén oldatot kapunk). A reakció lejátszódása után az oldatot 0-5 °C közé hütjük és 200 ml víz ás 75 ml klórbenzol 0-5 ’C közé lehűtött, elegyéhez adagoljuk úgy. hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 10 ^CC fölé, Keverteíés után a fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 40 ml klórbenzollal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist 50 mi vízzel mossuk. Szétválasztás után a klórbenzoios oldatot vákuumban kb. 50 mi térfogatra szűkítjük.

A fentiekben kapott kb. 50 mi IV képletű tiazepín-klorid klorbenzolos oldatához nitrogén atmoszférában, 130 mi dimeíilszulfoxidot, 14,6 g (0,055 mól) Ili. b képletű piperaziniletoxi-etanol dihidrokiorid moncnidrálot és 32 g (0,29 mól) nátrium-karbonátot adunk. Jő keverés mellett 85-90 C-on az alkílezésl reakció 6-8 óra alatt lejátszódik. A reakció végén az oldatot 20-25 °C közé hütjük, 450 ml vizet és 160 ml etilacetátot adunk hozzá. Szétválasztás után a vizes fázist 50 ml (45 g) eíilaeetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 2x50 ml vízzel és 50 ml 15 %-os NaCI oldattal mossuk. Az etilacetátos oldathoz 58-62 °C-on négy részletben, összesen 3,4 g (0,029 mól) fumársavat adunk. A sóképzés 2-3 perc alatt megindul, a kapott kristály-szuszpenziót 30 percen át 58-82 °C-on kevertetjük, majd 0-5 ’C közé hűtjük és további 2 órán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2x10 ml 0-5 °C~os etllacetáttai mossuk, szárítjuk. A cím szerinti termék nedves tömege: 28,2 g, száraz tömege: 20,2 g (91,8 %). HPLC-s tisztaság: 99,90 T% (terűleíszázaíék) (2-[2-(4-Dlbenzo[b_sf][1,4]tiazepm-1 l-ií-piperazin-l-lO-etoxIJ-etanoi (L) előállítása

Egy 50 literes N; gázzal mertízáít autoklávba bemérünk 26,5 I klórbenzolt, kevertetés közben 4 kg (17,6 mól) H. képietö üazepín-kelont és 1 kg (6,25 mól) N.Ndimetilanilínt adunk hozzá. Az eiegyet 15 ^VC alá hütjük és 12 kg (78,3 mól) foszforoxiktondot adagolunk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 15 °G fölé, A beadagolás után a reakcióelegyet 95-100 °C közé melegítjük, majd ezen a

Claims

hőmérsékleten kb. 3 órán keresztül kevertetjük (2-2,5 óra után homogén oldatot kapunk). A reakció lejátszódása után az oldatot 0-5 ^SC közé hütjük és 71 l víz és 26,5 I klórbenzol 0-5 ^CC közé lehűtött elegyéhez adagoljuk úgy, hogy a hőmérséklet 10 °G fölé ne emelkedjen. Félórás kevertetés után a fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 14 i klórbenzollal, majd az egyesített szerves fázist 18 I vízzel mossuk. Szétválasztás után a kíórbenzoios oldatot vákuumban kb, 17 literre töményítjük, a klórbenzolos oldathoz bemérünk 46 í (50,6 kg) dímetíí-szuítoxidot, 5,13 kg (20,7 mól) IH.a képletű piperazlniletoxi-etanol dihidroklorid monohidrétot és 11,3 kg (106,6 mól) nátrium-karbonátot. Fo'varratos kevertetés mellett 85-90 °C~on a reskcíó 8-8 óra alatt lejátszódik. A reakció végén az oldatot 20-25 °C közé hütjük, 160 I viz és 57 I etilacetát elegyéhez adjuk. Szétválasztás utána vizes fázist 18 f étiíaeetáttal extraháíjuk. Az egyesített szerves fázist 2x18 I (2x18 kg) vízzel és 20 I 15 %-os NaCI oldattal mossuk. Az etifacetátos oldathoz 58-62 °C-on négy részletben, Összesen 1,22 kg (10,3 mól) fumarsavat adunk. A kapott kristáiy-szuszpenziót 30 percen át 58-52 °C-on kevertetjük, majd 0-5 °C közé hütjük és további 2 órán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2x5 í 0-5 °C-os etilaeetádal mossuk, max. 50 X-en szárítjuk.

A cím szerinti termék nedves tömege: 8,1 kg, száraz tömege: 7,21 kg (93 %).

HPLC-s tisztaság: 99,92 T% (íerűielszázaiék)

Oszlop: YMC-Pack Pro C18, 150 x 4,6 mm, 5pm Mintatér hőmérséklet: 25^0 Oszlop hőmérséklet: 45°C Áramlási sebesség; 1,0 ml/perc Injektált térfogat: 10 pl

Detektálás: UV 252 nm £l«ens:

* A; 50 ml metanol + 50 ml acetonitní + 900 mi purfer * 8: 450 mi metanol * 450 mi acetonitrii * löö ml puffer Puft'er: 100Q ml vízben 1,2 ml cc. t-hPÖ^.

pH=6,6 (±0,05) trietil-amlnnal.

Gradiens: idő (perc) B%

50

90

90

50

50

Minta-előkészítés: a vizsgálandó mintából 7 mg-ot analitikai mérlegen egy 20 ml-es mérőlombikba bemérünk és acetonitrH:desztillált víz 1:1 arányú ©legyével jelre töltjük.

1. Eljárás az l. képletű 2-[2-(4-dlbenzo[b,fjt1 ^jtiazepin-1 l-í!-piperazin-1--hetoxij-etanoi (guetiapin) előállítására, a II. képletű 11-oxodibenzo-[b,fj[1,4jtlgzepin vegyűletböl kiindulva foszforoxikloriddal reagáitatva azzal jellemezve, hogy

a)

b)

1-6 móíekvialens mennyiségű foszforoxikloridot és klórbenzolt alkalmazunk, és a kapott IV. képletű ll-kiórdibenzojb^jLAjtlazepin vegyületet izolálás nélkül, klórbenzolban, valamely savmegkötö jelenlétében reagálhatjuk tovább a Hl, képletű vegyűiet dihidrokiorid- (Ilka) vagy dihidrokiorid monohídráíjáva! (Ill.b) reakcióközegkéní klórbenzol mellett dipoláós aprotlkus oldószert Is alka lmazva.

c) kívánt esetben a feldolgozás után kapott 1. képletű guetiapin bázisból fumársavval leválasztjuk annak bemlfumarát sóját.

.,.ΦΒ

/......\

B----Ν' ík

\....../

Ló //—”ν_χ

SS \s
2. Az 1. Igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az alkalmazott foszforoxiklond mennyisége 4-5 mólekvlvalens.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az alkalmazott bipoláris aprotikns oldószer dimetíi-szuífoxid.