ES2274473T3 - Procedimiento mejorado para preparar hidrobromuro de eletriptan alfa-polimorfo. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de la forma a polimorfa del hidrobromuro de eletriptan que comprende las etapas de (a) tratar una solución de eletriptan en 2-butanona con ácido bromhídrico y (b) destilar el azeótropo de la mezcla 2-butanona/agua hasta que la formación de la forma a polimorfa del hidrobromuro anhidro de eletriptan se ha completado.
Description
Procedimiento mejorado para preparar
hidrobromuro de eletriptan \alpha-polimorfo.
La presente invención se refiere a un
procedimiento mejorado para la preparación de la forma cristalina
\alpha-polimorfa del hidrobromuro de
eletriptan.
Eletriptan,
3-{[1-metilpirrolidin-2(R)-il]metil}-5-(2-fenilsulfoniletil)-1H-indol,
y un procedimiento para su preparación, se describen en el
documento de patente de los Estados Unidos
US-B-5.607.951. Procedimientos
adicionales para la preparación del eletriptan se describen en el
documento de patente europea
EP-B-1088817 y en el documento de
patente internacional
WO-A-02/50063.
El hidrobromuro de eleptriptan tiene la
estructura de la fórmula (I) mostrada a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El documento de patente internacional
WO-A-96/06842 describe el
hidrobromuro de eleptriptan, dos de sus formas cristalinas y los
procedimientos para la preparación de las mismas. Una de las formas
cristalinas descritas allí, designada como la forma \alpha, está
comercializada actualmente para el tratamiento de la migraña con el
nombre de Relpax™.
El documento de patente internacional
WO-A-00/32589 describe un
monohidrato cristalino de hidrobromuro de eletriptan y los
procedimientos para su preparación.
Dos procedimientos para la conversión de la base
libre de eletriptan al hidrobromuro de eletriptan
\alpha-polimorfo se describen en el documento de
patente internacional WO-A-96/06842.
Según el primer procedimiento, una solución de eletriptan en
acetona se trata con una solución acuosa de ácido bromhídrico y el
aceite obtenido se cristaliza con 2-propanol. Según
el segundo procedimiento, una solución de eletriptan en acetona se
trata con una solución acuosa de ácido bromhídrico y la mezcla de
reacción se agita, calienta a reflujo, se enfría y agita una
segunda
vez.
vez.
En condiciones de preparación a gran escala, el
rendimiento de hidrobromuro de eletriptan empleando estos
procedimientos de la técnica anterior está en el orden del 73%.
Será apreciado que en la preparación de
cantidades suficientes de hidrobromuro de eletriptan para satisfacer
el mercado global de Relpax^{TM}, aumentos del rendimiento,
particularmente en una etapa tardía del procedimiento comercial,
son extremadamente significativos en reducir el coste del fármaco y
son, por tanto, de gran importancia comercial. Cualquier
procedimiento exitoso debe ser también robusto en el sentido de
producir de forma confiable un producto homogéneo que contiene la
misma forma cristalina, libre de otras formas cristalinas y
solvatos.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que un
rendimiento alto y un procedimiento robusto para la preparación del
hidrobromuro de eletriptan \alpha-polimorfo se
proporciona por (a) tratar una solución de eletriptan en
2-butanona con ácido bromhídrico y (b) eliminar por
destilación un azeótropo butanona/agua hasta que la formación del
hidrobromuro de eletriptan \alpha-polimorfo está
completa.
El rendimiento obtenido cuando se emplea este
procedimiento en gran escala es del orden del 93 al 96%. El
producto obtenido es exclusivamente hidrobromuro de eletriptan
\alpha-polimorfo; no se han observado otras
formas polimorfas o solvatos. Ventajosamente, el producto obtenido
tiene una coloración blanca deseable.
El producto de la etapa (a) se cree que es un
hidrato, probablemente el monohidrato descrito en el documento de
patente internacional WO-A-00/32589.
Este hidrato es después trasformado en la etapa (b) para formar el
producto deseado.
El material de partida del eletriptan está
preferiblemente seco (menos del 0,3% de agua por análisis de Kart
Fisher) y libre de partículas de impurezas (la solución de
2-butanona puede filtrarse si es necesario). El
ácido bromhídrico es preferiblemente una solución acuosa al 48% y es
ventajosamente añadido al matraz de reacción como una solución en
2-butanona, en un periodo de por lo menos una hora y
a temperatura ambiente. Esta forma de adición asegura que el pH de
la mezcla de reacción no cae por debajo de 5 y conduce a una
reacción más limpia y a un rendimiento más alto. Se prefiere el
uso de 0,95 a 1,05 equivalentes molares de ácido bromhídrico, es
óptimo el empleo de 0,98 equivalentes molares. Deberían
preferiblemente usarse en total 21 litros de
2-butanona por kilogramo de eletriptan de materia
de partida. Después de la adición del ácido bromhídrico, la reacción
se agita, durante un periodo de al menos 3 horas
preferiblemente.
Durante la destilación azeotrópica,
sustancialmente debería eliminarse toda el agua de la mezcla de
reacción. Se prefiere un contenido de agua final de menos de 0,5%
peso/peso.
Donde se ha usado alrededor de 21 litros de
2-butanona por kilogramo de eletriptan de materia
prima en conjunción con 0,98 equivalentes de ácido bromhídrico del
48%, un volumen final de alrededor de 11 litros por kilogramo de
eletriptan es ideal.
El producto se aísla convenientemente por
filtración. Típicamente, se deja que la mezcla de reacción se enfríe
lentamente a temperatura ambiente, opcionalmente se granula, se
filtra, se lava con más 2-butanona y se seca.
El hidrobromuro de eletriptan
\alpha-polimorfo preparado según el procedimiento
anteriormente descrito puede opcionalmente estar sujeto a una etapa
más de procedimiento, conocido como la etapa de anelación polimorfa,
que aumenta su resistencia a la hidratación posterior. Así, según
la etapa opcional (c), el producto de la etapa (b) se agita en
tolueno a reflujo y se elimina una proporción del tolueno por
destilación. Preferiblemente, al menos el 12% del tolueno se
elimina; más preferiblemente alrededor del 16,5%. La etapa (c) puede
repetirse opcionalmente.
Se prefiere un volumen inicial de 15 litros de
tolueno por kilogramo de hidrobromuro de eletriptan. Para resultados
óptimos, la destilación del tolueno debería repetirse dos veces y
la mezcla de reacción debería calentarse a una temperatura por
debajo de la temperatura de reflujo durante un mínimo de dos horas
entremedias de las destilaciones. Una temperatura por debajo de la
temperatura de reflujo de alrededor de 106ºC es ideal. El producto
final se aísla convenientemente por filtración. Típicamente, la
mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se granula,
filtra, lava después con tolueno y se seca.
La etapa (c) se lleva a cabo ventajosamente en
atmósfera de nitrógeno para prevenir la decoloración del
producto.
Una realización adicional de la invención
proporciona un procedimiento para la generación del hidrobromuro de
eletriptan \alpha-polimorfo estable a partir de
cualquier otra forma polimorfa y/o solvatada/hidratada del
hidrobromuro de eletriptan o a partir de una mezcla de diferentes
formas polimorfas y/o formas solvatadas/hidratadas (incluyendo una
mezcla que comprende la forma \alpha-polimérica
misma).
Este procedimiento de conversión comprende las
etapas de (a) cristalizar una solución del material de partida del
hidrobromuro de eletriptan en una mezcla de
2-butanona y agua y (b) eliminar por destilación un
azeótropo 2-butanona/agua hasta que la formación
del hidrobromuro de eletriptan \alpha-polimorfo
anhidro se completa. Una etapa de anelación opcional (c), como se
describió anteriormente, puede también llevarse a cabo.
Este procedimiento es particularmente ventajoso
ya que previamente el único procedimiento viable a gran escala para
convertir las formas mixtas polimorfas y/o solvatadas/hidratadas del
hidrobromuro de eletriptan a la forma de hidrobromuro de eletriptan
\alpha-polimorfo envolvía la rotura de la sal a la
base libre como etapa preliminar.
El eletriptan se prepara preferiblemente según
el esquema 1 a continuación.
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (II)
((R)-5-bromo-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-2H-indol)
puede prepararse por los métodos descritos en el documento de
patente de los Estados Unidos
US-B-5.607.951 o el documento de
patente europea EP-B-1088817.
El compuesto (III)
((R)-1-acetil-5-bromo-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol)
puede prepararse por tratamiento de una solución del compuesto (II)
en acetonitrilo, con anhídrido acético y trietilamina. La reacción
se lleva a cabo preferiblemente a reflujo.
El compuesto (IV)
((R)-1-acetil-5-(2-fenilsulfoniletenil)-3-N-metilpirrolidin-2-ilmetil-1H-indol)
puede prepararse por tratamiento de una solución del compuesto
(III) en acetonitrilo con trietilamina,
tri-o-tolilfosfina, acetato de
paladio y fenilvinilsulfona. La reacción se lleva a cabo
preferiblemente a reflujo.
Convenientemente, el compuesto (II) puede
convertirse al compuesto (IV) sin aislamiento del compuesto
(III).
El compuesto (V)
((R)-5-(2-fenilsulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol)
puede prepararse por tratamiento de una solución del compuesto (IV)
en metanol con carbonato potásico. La reacción se lleva a cabo
preferiblemente a temperatura ambiente. Un procedimiento similar,
descrito en la técnica anterior (véase el ejemplo 58 del documento
de patente de los Estados Unidos
US-B-5.607.951) emplea la
recristalización para purificar y aislar el compuesto (V). La
recristalización es sin duda un medio eficaz de purificación,
particularmente en una mezcla de acetonitrilo y agua o una mezcla
de acetona y agua, pero el rendimiento del producto obtenido no es
óptimo. Sorprendentemente, se ha encontrado que la cromatografía en
columna es un método más eficiente de purificación del compuesto
bruto (V), aún en gran escala del orden de multikilogramos, y puede
aislarse con un significativo mayor rendimiento de esta forma.
Cuando se usa la cromatografía para purificar el
compuesto (V), la solución metanólica resultante de la reacción se
filtra y neutraliza con una solución acuosa ácida, preferiblemente
ácido fosfórico. La mezcla es después descargada dentro de una
columna empaquetada con una fase estacionaria adecuada
(preferiblemente un polímero de estireno tal como una resina
CG-161, comercializada por Tosoh Bioscience). La
columna se eluye con una mezcla de acetona y un ácido acuoso
(preferiblemente ácido acético o fosfórico) y las fracciones que
contienen el producto se combinan y concentran. La acetona se añade
a la solución concentrada y el pH se ajusta de 10 a 11 usando una
base adecuada, tal como carbonato potásico, para precipitar el
producto. El producto se recoge, lava con agua y se seca.
El compuesto (VI) (eletriptan) puede prepararse
por tratamiento de una solución del compuesto (V) en una mezcla de
acetona y agua con paladio sobre carbono y ácido metanosulfónico en
una atmósfera de hidrógeno. Se prefiere un catalizador que
comprende 5% de paladio sobre carbono. Un catalizador
particularmente ventajoso para usar en este procedimiento es PMC
2020C (suministrado por Precious Metals Corporation), que requiere
una carga de catalizador tan baja como 7%.
Los ejemplos siguientes ilustran los caminos
particulares de llevar la invención a efecto. La calorimetría de
escaneo diferencial (DSC) se llevó a cabo utilizando un aparato
Perkin Elmer DSC-7. Aproximadamente 10 mg de cada
muestra se pesaron con exactitud en un muestrario de aluminio de 50
microlitros. Las muestras se calentaron a 20ºC/min dentro de un
intervalo de 40ºC a 220ºC con una purga de nitrógeno.
(a) Se cargaron en un recipiente recubierto de
vidrio
(R)-5-bromo-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol
(256 kg), acetonitrilo (380 kg), trietilamina (115 kg) y anhídrido
acético (115 kg). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo y se
mantuvo a esta temperatura durante 4,5 horas.
(b) Se agitó una mezcla de acetonitrilo (375
kg), acetato de paladio (12,5 kg), y
tri-o-tolilfosfina (60 kg) durante
1 hora. Se añadieron fenilvinilsulfona (160 kg), trietilamina (92
kg) y finalmente se añadió la solución preparada en la parte (a) y
se calentó la mezcla a reflujo durante 7,5 horas. Se enfrió la
mezcla de reacción y se añadió una solución de 190 kg de ácido
clorhídrico concentrado en 1.200 kg de agua durante 4 horas. La
mezcla resultante se filtró para eliminar el catalizador usado y se
añadieron 3.000 kg adicionales de agua y 300 kg de 50% peso/peso de
una solución acuosa de hidróxido sódico al filtrado para precipitar
el producto. La suspensión resultante se filtró y lavó con agua
(500 kg) para proporcionar
(R)-1-acetil-5-(2-fenilsulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol)
bruto como un sólido marrón oscuro húmedo cristalino (535 kg húmedo
equivalente a 338 kg seco). Se añadió este producto bruto a 530 kg
de acetona y se calentó la mezcla a 60ºC. Al alcanzar esta
temperatura se añadió 814 kg de agua durante 2 horas mientras que
simultáneamente se enfriaba la mezcla a temperatura ambiente. Se
granuló el lote a continuación durante 2 horas y se filtró para
proporcionar el producto purificado (350 kg húmedo equivalente a
280 kg
seco, 83%).
seco, 83%).
Se cargaron en un recipiente metanol (660 kg) y
(R)-1-acetil-5-(2-fenilsulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol)
(77 kg equivalente en seco del producto recristalizado del Ejemplo
1) y se agitó la mezcla resultante durante 5 minutos. Se añadió
carbonato potásico (8,9 kg) y se agitó la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación se calentó
la mezcla de reacción a 35ºC y se añadieron carbón Norit (11,6 kg)
y agua (235 kg). La mezcla resultante se filtró, se diluyó el
filtrado con la adición de agua (1.300 kg añadida durante dos
horas) y se granuló durante dos horas a temperatura ambiente. La
filtración proporcionó
(R)-5-(2-fenilsulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol)
bruto (75 kg húmedo, equivalente a 60,5 kg en seco, 88%).
Se calentó a 55ºC una mezcla de acetonitrilo
(940 kg) y
(R)-5-(2-fenilsulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol)
bruto (478 kg equivalente en seco, producto del proceso del Ejemplo
2). Se añadió agua (720 kg) y la mezcla se enfrió a 20ºC y se
granuló durante dos horas a esa temperatura. Se recuperó por
filtración
(R)-5-(2-fenilsulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol
puro (482 kg húmedo, equivalente a 393 kg seco,
82%).
82%).
Se cargaron en un recipiente acetona (1140 kg) y
(R)-5-(2-fenilsulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol
(482 kg equivalente en seco, producto recristalizado del Ejemplo 3)
y la mezcla se calentó a 55ºC. Se añadió agua (1520 kg) y la mezcla
se enfrió a 20°C y se granuló durante dos horas. Se aisló por
filtración
(R)-5-(2-fenilsulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol
recristalizado (492 kg húmedo, 343 kg equivalente en seco,
87%).
Se cargaron en un recipiente seco recubierto de
vidrio
(R)-5-(2-fenilsulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol
(200 kg de equivalente seco) y acetona (1186,5 kg). Se añadieron
agua desionizada (300 kg), más acetona (237 kg), ácido
metanosulfónico (55 kg) y una suspensión de paladio sobre carbono
(22,4 kg de peso seco equivalente) en agua desionizada (200 kg) y
la mezcla se hidrogenó bajo una atmósfera de hidrógeno gas. La
suspensión de reacción se filtró para eliminar el catalizador. Se
añadieron agua desionizada (1300 kg) y solución acuosa de hidróxido
sódico al 48% (60 kg) para precipitar el producto, que se aisló por
filtración y se lavó con una mezcla de agua desionizada (210 kg),
acetona (83 kg) y más agua desionizada (710 kg) para proporcionar
3-[(1-metilpirrolidin-2(R)-il)metil)-5-(2-fenilsulfoniletil)-1H-indol
(220 kg húmedo, 157,65 kg cuando seco, 78,41%).
Se cargaron en un recipiente seco recubierto de
vidrio
3-{[1-metilpirrolidin-2(R)-il]metil}-5-(2-fenilsulfoniletil)-1H-indol
(15 kg) y 2-butanona (204 kg). Se añadió una
solución acuosa de ácido bromhídrico al 48% (6,45 kg) en
2-butanona (63 kg) y la suspensión resultante se
sometió a destilación azeotrópica hasta que se obtuvo un volumen de
150 litros. La mezcla de reacción se enfrió hasta 17,5ºC y el
producto se aisló por filtración. El producto se lavó con
2-butanona (16 kg) para proporcionar la forma
\alpha polimorfa del hidrobromuro de
3-{[1-metilpirrolidin-2(R)-il]metil}-5-(2-fenilsulfoniletil)-1H-indol
(18,2 kg húmedo, 17,5 kg cuando seco, 96,3%).
- DSC
- Se observó una endotermia única mayoritaria con un pico máximo en el intervalo de 173º-179ºC indicativa de la forma \alpha polimorfa (véase el documento de patente internacional WO-A-96/06842).
Se cargaron en un recipiente seco recubierto de
vidrio la forma \alpha polimorfa del hidrobromuro de
3-{[1-metilpirrolidin-2(R)-il]metil}-5-(2-fenilsulfoniletil)-1H-indol
(300 kg) y tolueno (3.892 kg). La suspensión resultante se calentó
a reflujo y se eliminaron aproximadamente 666 kg de tolueno por
destilación. Se enfrió la suspensión a 100-105ºC y a
continuación se eliminó una cantidad adicional de 666 kg de tolueno
por destilación. Se enfrió a continuación la suspensión de reacción
a 22,5ºC y se aisló el producto por filtración. Se lavó el producto
con tolueno (908 kg) para proporcionar la forma \alpha polimorfa
del hidrobromuro de
3-{[1-metilpirrolidin-2(R)-il]metil}-5-(2-fenilsulfoniletil)-1H-indol
(289 kg de peso en seco, 96,3%).
- DSC
- Se observó una endotermia única mayoritaria con un pico máximo en el intervalo de 173º-179ºC indicativa de la forma \alpha polimorfa (véase el documento de patente internacional WO-A-96/06842).
Se cargaron en un recipiente seco recubierto de
vidrio el hidrobromuro de
3-{[1-metilpirrolidin-2(R)-il]metil}-5-(2-fenilsulfoniletil)-1H-indol
(10 kg), 2-butanona (63 kg) y agua desionizada
(0,65 kg) y se calentó la mezcla a 67,5ºC para formar una solución.
A continuación se enfrió la solución a 60ºC y se añadió una cantidad
adicional de 2-butanona (42 kg) para precipitar el
producto. La suspensión resultante se sometió a destilación
azeotrópica que dejó un volumen de reacción final de 50 litros que
se enfrió a continuación a 22,5ºC. El producto se aisló por
filtración y se lavó con 2-butanona (10,5 kg) para
proporcionar la forma \alpha polimorfa del hidrobromuro de
3-{[1-metilpirrolidin-2(R)-il]metil}-5-(2-fenilsulfoniletil)-1H-indol
(9,3 kg de peso en seco, 93%).
- DSC
- Se observó una endotermia única mayoritaria con un pico máximo en el intervalo de 173º-179ºC indicativa de la forma \alpha polimorfa (véase el documento de patente internacional WO-A-96/06842).
Ejemplo
comparativo
Se cargaron en un recipiente seco recubierto de
vidrio
3-{[1-metilpirrolidin-2(R)-il]metil}-5-(2-fenilsulfoniletil)-1H-indol
(274 kg) y acetona (3.419 kg). Se añadió una solución acuosa de
ácido bromhídrico al 48% (114,7 kg) en acetona (1.383 kg) a una
temperatura de 50 a 55ºC durante una hora y la suspensión resultante
se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió de 30 a
35ºC y se aisló el producto por filtración. Se lavó el producto con
acetona (861 kg) para proporcionar la forma \alpha polimorfa del
hidrobromuro de
3-{[1-metilpirrolidin-2(R)-il]metil}-5-(2-fenilsulfoniletil)-1H-indol
(242,4 kg en seco, 73%).
- DSC
- Se observó una endotermia única mayoritaria con un pico máximo en el intervalo de 173ºC-179ºC indicativa de la forma \alpha polimorfa (véase el documento de patente internacional WO-A-96/06842).
Claims (11)
1. Un procedimiento para la preparación de la
forma \alpha polimorfa del hidrobromuro de eletriptan que
comprende las etapas de (a) tratar una solución de eletriptan en
2-butanona con ácido bromhídrico y (b) destilar el
azeótropo de la mezcla 2-butanona/agua hasta que la
formación de la forma \alpha polimorfa del hidrobromuro anhidro
de eletriptan se ha completado.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en donde el contenido acuoso de la mezcla de reacción se reduce a
menos del 5% peso/peso durante la etapa (b).
3. Un procedimiento según las reivindicaciones
1 ó 2, que comprende la etapa adicional de formar una suspensión con
el producto de la etapa (b) con tolueno a reflujo y eliminar una
parte del tolueno por destilación.
4. Un procedimiento según la reivindicación 3,
en donde se elimina al menos 12% del tolueno.
5. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde se prepara el material de
partida, eletriptan tratando una solución de
(R)-5-(2-fenilsulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol
en acetona con paladio sobre carbono y ácido metanosulfónico en
atmósfera de hidrógeno.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5,
en donde el compuesto
(R)-5-(2-fenilsulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol
se prepara tratando una solución de
(R)-1-acetil-5-(2-fenilsulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol
en metanol con carbonato potásico.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6,
en donde el compuesto
(R)-5-(2-fenilsulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol
se purifica por cromatografía en columna.
8. Un procedimiento según la reivindicación 6 ó
7, en donde el compuesto
(R)-1-acetil-5-(2-fenilsulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol
se prepara tratando una solución de
(R)-1-acetil-5-bromo-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol
en acetonitrilo con trietilamina,
tri-o-tolilfosfina, acetato de
paladio y fenilvinilsulfona.
9. Un procedimiento según la reivindicación 8,
en donde el compuesto
(R)-1-acetil-5-bromo-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol
se prepara tratando una solución de
(R)-5-bromo-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol
en acetonitrilo con anhídrido acético y trietilamina.
10. Un procedimiento para la preparación de una
forma \alpha polimorfa cristalina del hidrobromuro de eletriptan a
partir de otras formas polimorfas y/o solvatadas/hidratadas del
hidrobromuro de eletriptan o de una mezcla de formas distintas
polimorfas y/o solvatadas/hidratadas, incluyendo una mezcla que
comprende la forma \alpha polimorfa misma que comprende (a)
cristalizar una solución del material de partida, hidrobromuro de
eletriptan, en una mezcla de 2-butanona y agua y (b)
destilar el azeótropo de 2-butanona/agua hasta que
la formación de la forma \alpha polimorfa del hidrobromuro de
eletriptan anhidro se ha completado.
11. Un procedimiento según la reivindicación 10,
que comprende la etapa adicional de formar una suspensión con el
producto de la etapa (b) con tolueno a reflujo y eliminar una parte
del tolueno por destilación.
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