JP2006528172A

JP2006528172A - α−多型エレトリプタン臭化水素酸の改良製法

Info

Publication number: JP2006528172A
Application number: JP2006520921A
Authority: JP
Inventors: ジョセフファーロング，パトリック; ジョセフケリー，コーネリアス; ジェイムズオギルビー，ロナルド; ライアン，ビンセント
Original assignee: ファイザー・インク
Priority date: 2003-07-23
Filing date: 2004-07-12
Publication date: 2006-12-14
Also published as: CY1105980T1; CO5650232A2; BRPI0412721A; DE602004003966D1; WO2005007649A1; ZA200600607B; CN100430388C; RU2006101689A; RU2320655C2; ATE349442T1; MXPA06000793A; NO20056238L; NZ544305A; PL1660485T3; TW200510388A; EP1660485A1; AU2004256994A1; CA2532111A1; DE602004003966T2; KR100694962B1

Abstract

本発明は、α−多型エレトリプタン臭化水素酸の改良製法を提供する。

Description

本発明は、エレトリプタン臭化水素酸のα−多型結晶形の改良製法に関する。

エレトリプタン、３−｛［１−メチルピロリジン−２−（Ｒ）−イル］メチル｝−５−（２−フェニルスルホニルエチル）−１Ｈ−インドール及びその製法は、ＵＳ−Ｂ−５，６０７，９５１中に開示される。エレトリプタンのさらなる製法も、ＥＰ−Ｂ−１０８８８１７及びＷＯ−Ａ−０２／５００６３中に開示される。

エレトリプタン臭化水素酸は、以下の式（１）：

の構造を有する。

ＷＯ−Ａ−９６／０６８４２は、エレトリプタン臭化水素酸、その結晶形の内の２つ及びその製法を開示する。そこに開示された結晶形の内の１つはα−型と命名され、Ｒｅｌｐａｘ^TMという名において片頭痛の治療薬として現在市販されている。

ＷＯ−Ａ−００／３２５８９は、エレトリプタン臭化水素酸の結晶の一水和物及びその製法を開示する。

エレトリプタンの遊離の塩基をエレトリプタン臭化水素酸のα−多型に変換する２つの方法が、ＷＯ−Ａ−９６／０６８４２中に開示されている。第１の方法によれば、アセトン中のエレトリプタン溶液は臭化水素酸水溶液で処理され、そして得られた油は２−プロパノールから結晶化される。第２の方法によれば、アセトン中のエレトリプタン溶液は、臭化水素酸の水溶液で処理され、そして当該反応混合物はスラリーにされ、還流下加熱され、冷却され、そして再びスラリーにされる。

ラージスケール下では、これら従来技術の方法を使用するエレトリプタン臭化水素酸の収率は、約７３％である。

Ｒｅｌｐａｘ^TMについて世界市場を満足させるために十分な量のエレトリプタン臭化水素酸の製造において、特に商業的プロセスの後期段階における収率の増加は、医薬の価格の低下において極めて重要であり、そしてそれゆえ高い商業的重要性を有すると理解されよう。首尾よいプロセスは、他の結晶形及び溶媒和物を含まない同一の結晶形を含有する均一な製品を確実に製造する点で確固たるものでなければならない。

驚くべきことに、今般、エレトリプタン臭化水素酸のα−多型の製造のための高収率及び確実な方法が、（ａ）２−ブタノン中のエレトリプタン溶液を臭化水素酸で処理すること、及び（ｂ）無水のα−多型エレトリプタン臭化水素酸の形成が完了するまで、２−ブタノン／水の共沸混合物を留去することにより提供されることが発明された。

ラージスケールにおいて上記方法を使用するときに得られる収率は、約９３％〜９６％である。得られた生成物は、もっぱらエレトリプタン臭化水素酸のα−多型であった；他の多型又は溶媒和物は全く観察されなかった。有利には、当該得られた生成物は望ましい白色に呈色している。

ステップ（ａ）の生成物は、水和物、おそらくＷＯ−Ａ−００／３２５８９中に記載されている一水和物であると考えられる。この水和物は次いでステップ（ｂ）において変換されて所望の生成物が形成される。

上記エレトリプタンの出発材料は、好しくは乾燥され（カールフィッシャー分析によって水分０．３％未満）、そして粒子の不純物を含まない（必要により２−ブタノン中の当該溶液はろ過され得る）。当該臭化水素酸は、好ましくは４８％水溶液であり、そして有利には、少なくとも１時間以上及び室温で２−ブタノン中の溶液として反応容器に添加される。この添加形式は、当該反応混合物のｐＨが５より下に低下しないことを保証し、そして洗浄反応及び高収率を導く。０．９５から１．０５モル当量の臭化水素酸の使用が好ましく、０．９８モル当量の使用が最適である。好ましくは、合計、エレトリプタン出発材料１キログラム当り２−ブタノン約２１リッターを使用すべきである。臭化水素酸の添加後、当該反応物は、好ましくは少なくとも３時間の期間攪拌される。

共沸蒸留の間に、実質的に全ての水が当該反応混合物から除去されるべきである。０．５重量／重量％未満の最終的含水量が好ましい。１キログラムのエレトリプタン出発材料当り２−ブタノン約２１リッターを４８％臭化水素酸の０．９８当量とともに使用した場合には、１キログラムのエレトリプタンに当り約１１リッターの最終容量が理想的である。

当該生成物は、便利には、ろ過によって単離される。典型的には、当該反応混合物はゆっくりと室温まで冷却され、都合により顆粒化され、ろ過され、さらに２−ブタノンで洗浄され、そして乾燥される。

上記方法により調製されたα−多型エレトリプタン臭化水素酸は、場合により、多型アニーリングステップとして知られるさらなる処理ステップに供されて、その後の水和に対する耐性が増加される。したがって、任意のステップ（ｃ）に従って、ステップ（ｂ）の生成物は還流トルエン中に懸濁され、そして一定割合のトルエンが蒸留によって除去される。好ましくは、トルエンの少なくとも１２％が除去される；最も好ましくは約１６．５％が除去される。ステップ（ｃ）は場合により繰り返される。

エレトリプタン臭化水素酸１キログラム当りトルエン１５リッターの開始量が好ましい。最適の結果のために、トルエンの蒸留は２回繰り返されるべきであり、そして当該反応混合物は蒸留と蒸留の間に短くとも２時間、還流下の温度で加熱されるべきである。約１０６℃の還流下温度が理想的である。最終生成物は、便利にはろ過によって単離される。典型的には、当該反応混合物は、室温に冷却され、顆粒化され、ろ過され、さらにトルエンで洗浄され、そして乾燥される。

ステップ（ｃ）は、有利には、当該生成物の変色を防ぐために窒素雰囲気下で実施される。

本発明の更なる態様は、エレトリプタン臭化水素酸の他の多型の及び／又は溶媒和／水和形から、又は異なる多型の及び／又は溶媒和／水和形（α−多型形自体を含む混合物を含む）から安定したα−多型エレトリプタン臭化水素酸を製造する方法を提供する。

この変換プロセスは、（ａ）２−ブタノンの混合物中のエレトリプタン臭化水素酸出発材料の溶液を結晶化するステップ及び（ｂ）無水α−多型エレトリプタン臭化水素酸の形成が完了するまで２−ブタノン／水共沸混合物を蒸留するステップを含む。上記のような任意のアニーリングステップ（ｃ）も実施され得る。

エレトリプタン臭化水素酸の混合された多型の及び／又は溶媒和／水和形をエレトリプタン臭化水素酸の純粋なα−多型に変換するための実現可能なラージスケール方法が、予備ステップとしてその塩を遊離塩基に分解することを含んでいたので、上記方法は特に有利である。

エレトリプタンは好ましくは以下のスキーム１に従って製造される。

化合物（II）（（Ｒ）−５−ブロモ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール）は、ＵＳ−Ｂ−５，６０７，９５１又はＥＰ−Ｂ−１０８８８１７中に記載される方法によって製造され得る。

化合物（III）（（Ｒ）−１−アセチル−５−ブロモ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール）は、無水酢酸及びトリエチルアミンでアセトニトリル中の化合物（II）の溶液を処理することによって製造され得る。

化合物（IV）（（Ｒ）−１−アセチル−５−（２−フェニルスルホニルエテニル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール）は、トリエチルアミン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、酢酸パラヂウム及びフェニルビニルスルホニルでアセトニトリル中の化合物（III）の溶液を処理することにより製造され得る。当該反応は好ましくは還流下実施される。

便利には、化合物（II）は、化合物（III）を単離せずに化合物（IV）に転換され得る。

化合物（V）（（Ｒ）−５−（２−フェニルスルホニルエテニル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール）は、炭酸カリウムでメタノール中の化合物（IV）の溶液を処理することによって製造され得る。当該反応は好ましくは室温で実施される。先行技術文献（ＵＳ−Ｂ−５，６０７，９５１の実施例５８を参照のこと）中に記載される類似のプロセスは、化合物（V）を精製・単離するための再結晶化を使用する。再結晶化は、実際、特にアセトニトリルと水の混合物からの又はアセトンと水の混合物からの有効な精製手段であるが、得られる生成物の収率は、最適下である。驚くべきことに、カラムクロマトグラフィーは、大規模多キログラムにおいてさえ粗化合物（V）を精製するより高効率の方法であり、そして有意に高収率の生成物がこの方法で単離され得ることが判明した。

クロマトグラフィーが化合物（V）を精製するために使用されるとき、当該反応から生じるメタノール性溶液はろ過され、そして水性酸、好ましくはリン酸で中和される。当該混合物は、次いで好適な固定相（好ましくは、スチレンポリマー、例えば、トーソーバイオサイエンスから入手可能であるＣＧ−１６１樹脂。）を充填されたカラムの上に装填される。当該カラムは、アセトンと水性酸（好ましくは、酢酸又はリン酸）で溶出され、そして生成物を含むフラクションは併合され、そして濃縮される。アセトンは当該濃縮溶液に添加され、そしてｐＨが当該生成物を沈殿させるために好適な塩基、例えば炭酸カリウムを使用して１０〜１１に調整される。当該産生物は回収され、水で洗浄され、そして乾燥される。

化合物（VI）（エレトリプタン）は、水素雰囲気下で炭素上パラジウム及びメタンスルホン酸でアセトンと水の混合物中の化合物（V）の溶液を処理することにより製造され得る。炭素上５％パラジウムを含む触媒が好ましい。この方法において使用するための特に有利な触媒は、７％程の低い触媒充填を要求する（ＰｒｅｃｉｏｕｓＭｅｔａｌｓＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって供給される）ＰＭＣ２０２０Ｃである。

以下の実施例は、本発明を実施する特定の方法を例示する。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、パーキンエルマーＤＳＣ−７機器を使用して実行された。約１０ｍｇの各サンプルが、５０マイクロリッターのアルミニウム・パン内に正確に計量された。当該サンプルは、２０℃／分で、４０℃から２２０℃のまでの範囲を窒素ガスパージ下加熱された。

実施例１
（ａ）（Ｒ）−５−ブロモ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール（２５６ｋｇ）、アセトニトリル（３８０ｋｇ）、トリエチルアミン（１１５ｋｇ）、及び無水酢酸（１１５ｋｇ）を、乾燥ガラス・ライニング容器にチャージした。当該混合物を還流まで加熱し、そしてその温度で４．５時間維持した。

（ｂ）アセトニトリル（３７５ｋｇ）、パラジウムアセテート（１２．５ｋｇ）、及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（６０ｋｇ）の混合物を、１時間攪拌した。フェニルビニルスルホン（１６０ｋｇ）、トリエチルアミン（９２ｋｇ）そして最後にパート（ａ）で調製された溶液を添加し、そして当該混合物を７．５時間還流まで加熱した。当該反応混合物を冷却し、そして１２００ｋｇの水中の濃塩酸１９０ｋｇ溶液を４時間にわたり添加した。得られた混合物を消費された溶媒を除去するためにろ過し、そしてさらに水３０００ｋｇ及び５０％ｗ／ｗ水性水酸化ナトリウム溶液３００ｋｇを上記をろ液に添加して、当該生成物を沈殿させた。得られた懸濁液をろ過し、そして水（５００ｋｇ）で洗浄して、暗褐色、湿性、結晶性の固体（湿性で５３５ｋｇ、３３８ｋｇ乾燥等量）として粗（Ｒ）−１−アセチル−５−（２−フェニルスルホニルエテニル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールを得た。この粗生成物をアセトン５３０ｋｇに添加し、そして当該混合物は６０℃に加熱した。当該混合物を周囲温度まで冷却しながら、この温度に到達する間、水８１４ｋｇを２時間にわたり添加した。当該バッチを次いで２時間にわたり顆粒化し、そしてろ過して、精製された生成物を得た。（湿性で３５０ｋｇ、２８０ｋｇ乾燥等量、８３％）。

実施例２
メタノール（６６０ｋｇ）、及び（Ｒ）−１−アセチル−５−（２−フェニルスルホニルエテニル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール（実施例１の再結晶化生成物７７ｋｇ乾燥等量）を容器に満たし、そして得られた混合物を５分間攪拌した。炭酸カリウム（８．９ｋｇ）を添加し、そして当該混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで当該反応混合物を３５℃に温め、そしてノリット炭素（１１．６ｋｇ）と水（２３５ｋｇ）を添加した。得られた混合物をろ過し、そして当該ろ液を水の添加（１３００ｋｇ、２時間にわたり添加）により希釈し、そして室温で２時間にわたり顆粒化した。ろ過により、粗（Ｒ）−５−（２−フェニルスルホニルエテニル）−３−（Ｎ−メチルピロリヂン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール（湿性で７５ｋｇ、６０．５ｋｇ乾燥等量、８８％）を得た。

実施例３
アセトニトリル（９４０ｋｇ）と粗（Ｒ）−５−（２−フェニルスルホニルエテニル）−３−（Ｎ−メチルピロリヂン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール（４７８ｋｇ乾燥等量、実施例２の方法の生成物）の混合物を５５℃まで温めた。水（７２０ｋｇ）を添加し、そして当該混合物を２０％に冷却し、そして当該室温で２時間にわたり顆粒化した。純粋な（Ｒ）−５−（２−フェニルスルホニルエテニル）−３−（Ｎ−メチルピロリヂン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール（湿性で４９２ｋｇ、３４３ｋｇ乾燥等量、８２％）をろ過により回収した。

実施例４
アセトン（１１４０ｋｇ）と（Ｒ）−５−（２−フェニルスルホニルエテニル）−３−（Ｎ−メチルピロリヂン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール（４８２ｋｇ乾燥等量、実施例３の再結晶化生成物）を容器にチャージし、そして当該混合物を５５℃まで温めた。水（１５２０ｋｇ）を添加し、そして当該混合物を２０℃まで冷却し、そして２時間にわたり顆粒化した。再結晶化（Ｒ）−５−（２−フェニルスルホニルエテニル）−３−（Ｎ−メチルピロリヂン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール（４９２ｋｇ、湿性、３４３ｋｇ乾燥等量、８７％）をろ過により単離した。

実施例５
（Ｒ）−５−（２−フェニルスルホニルエテニル）−３−（Ｎ−メチルピロリヂン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール（２００ｋｇ乾燥等量）及びアセトン（１１８６．５ｋｇ）を乾燥したガラス・ライニング容器にチャージした。脱イオン水（３００ｋｇ）、さらなるアセトン（２３７ｋｇ）、メタンスルホン酸（５５ｋｇ）、及び脱イオン水（２００ｋｇ）中の炭素上パラジウム（２２．４ｋｇ乾燥体）の懸濁物を添加し、そして当該混合物を水素ガス雰囲気下で水素添加した。この反応スラリーを触媒を除去するためにろ過した。脱イオン水（１３００ｋｇ）と４８％水性水酸化ナトリウム溶液（６０ｋｇ）を当該生成物を沈殿させるために添加し、当該生成物をろ過により単離し、そして脱イオン水（２１０ｋｇ）、アセトン（８３ｋｇ）、及びさらなる脱イオン水（７１０ｋｇ）の混合物で洗浄して、３−｛［１−メチルピロリヂン−２（Ｒ）−イル］メチル｝−５−（２−フェニルスルホニルエチル）−１Ｈ−インドール（２２０ｋｇ湿性、乾燥させたとき１５７．６５ｋｇ、７８．４１％）を得た。

実施例６
３−｛［１−メチルピロリヂン−２（Ｒ）−イル］メチル｝−５−（２−フェニルスルホニルエチル）−１Ｈ−インドール（１５ｋｇ）、及び２−ブタノン（２０４ｋｇ）を乾いたガラス・ライニング容器にチャージした。２−ブタノン（６３ｋｇ）中の４８％水性臭化水素酸（６．４５ｋｇ）の溶液を添加し、そして得られたスラリーを残存容量が１５０リットルになるまで共沸蒸留に供した。当該反応混合物を１７．５℃に冷却し、そして当該生成物はろ過により単離した。当該生成物を、２−ブタノンで洗浄して、３−｛［１−メチルピロリヂン−２（Ｒ）−イル］メチル｝−５−（２−フェニルスルホニルエチル）−１Ｈ−インドール臭化水素酸（１８．２ｋｇ湿性、乾燥させたとき１７．５ｋｇ、９６．３％）のα多型を得た。

ＤＳＣ：１７３℃〜１７９℃の範囲内で、最大ピークをもつ単一の主要吸熱が観測された。これは、α−多型を示す（ＷＯ−Ａ−９６／０６８４２を参照のこと）。

実施例７
α−多型３−｛［１−メチルピロリヂン−２（Ｒ）−イル］メチル｝−５−（２−フェニルスルホニルエチル）−１Ｈ−インドール臭化水素酸（３００ｋｇ）とトルエン（３８９２ｋｇ）を乾燥したガラス・ライニング容器にチャージした。得られたスラリーを還流下で加熱し、そしてトルエンの約６６６ｋｇを蒸留により除去した。当該スラリーを１００℃〜１０５℃に冷却し、次いでさらなるトルエン６６６ｋｇを蒸留により除去した。当該反応スラリーを次いで２２．５℃に冷却し、そして当該生成物をろ過により単離した。当該生成物をトルエン（９０８ｋｇ）で洗浄して、α−多型３−｛［１−メチルピロリヂン−２（Ｒ）−イル］メチル｝−５−（２−フェニルスルホニルエチル）−１Ｈ−インドール臭化水素酸（乾燥重量２８９ｋｇ、９６．３％）を得た。

ＤＳＣ：１７３℃〜１７９℃の範囲内で、最大ピークをもつ単一の主要吸熱が観測された。これはα−多型を示す（ＷＯ−Ａ−９６／０６８４２を参照のこと）。

実施例８
３−｛［１−メチルピロリヂン−２（Ｒ）−イル］メチル｝−５−（２−フェニルスルホニルエチル）−１Ｈ−インドール臭化水素酸（１０ｋｇ）、２−ブタノン（６３ｋｇ）、及び脱イオン水（０．６５ｋｇ）を乾燥したガラス・ライニング容器にチャージし、そして６７．５℃まで加熱して、溶液を形成した。当該溶液を次いで６０℃に冷却し、そしてさらなる２−ブタノン（４２ｋｇ）を添加して当該生成物を沈殿させた。得られたスラリーを共沸蒸留に供して、５０リットルの最終反応容量を残し、次いで２２．５℃に冷却した。当該生成物をろ過により単離し、そして、２−ブタノン（１０．５ｋｇ）で洗浄して、α−多型の３−｛［１−メチルピロリヂン−２（Ｒ）−イル］メチル｝−５−（２−フェニルスルホニルエチル）−１Ｈ−インドール臭化水素酸（乾燥重量９．３ｋｇ、９３％）を得た。

ＤＳＣ：１７３℃〜１７９℃の範囲内で、最大ピークをもつ単一の主要な１つの吸熱が観測された。これは、α−多型を示す（ＷＯ−Ａ−９６／０６８４２を参照のこと）。

比較例
３−｛［１−メチルピロリヂン−２（Ｒ）−イル］メチル｝−５−（２−フェニルスルホニルエチル）−１Ｈ−インドール（２７４ｋｇ）、及びアセトン（３４１９ｋｇ）を乾燥したガラス・ライニング容器にチャージした。アセトン（１３８３ｋｇ）中４８％の水性臭化水素酸（１１４．７ｋｇ）の溶液を１時間にわたり５０℃〜５５℃の温度で添加し、そして得られたスラリーを４時間にわたり攪拌した。当該反応混合物を３０℃〜３５℃に冷却し、そして当該生成物をろ過により単離した。当該生成物をアセトン（８６１ｋｇ）で洗浄して、α−多型形式の３−｛［１−メチルピロリヂン−２（Ｒ）−イル］メチル｝−５−（２−フェニルスルホニルエチル）−１Ｈ−インドール臭化水素酸（２４２．４ｋｇ乾燥体、７３．０％）を得た。

ＤＳＣ：１７３℃〜１７９℃の範囲内で、最大ピークをもつ単一の主要な吸熱が観測された。これはα−多型を示す（ＷＯ−Ａ−９６／０６８４２を参照のこと）。

Claims

α−多型エレトリプタン臭化水素酸の製造方法であって以下のステップ：
（ａ）２−ブタノンのエレトリプタン溶液を臭化水素酸で処理する、及び
（ｂ）無水α−多型エレトリプタン臭化水素酸の形成が完了するまで、２−ブタノン／水の共沸混合物を留去する、
を含む前記方法。
前記反応混合物の含水量が、ステップ（ｂ）において０．５重量／重量％未満に低減される、請求項１に記載の方法。
還流トルエン中にステップ（ｂ）の生成物をスラリー化し、そして蒸留により当該トルエンの一定割合を除去する追加のステップを含む、請求項１又は２に記載の方法。
前記トルエンの少なくとも１２％が除去される、請求項３に記載の方法。
前記エレトリプタン出発材料が、水素雰囲気下、炭素上パラジウム及びメタンスルホン酸でアセトン中の（Ｒ）−５−（２−フェニルスルホニルエテニル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール溶液を処理することにより調製される、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
前記（Ｒ）−５−（２−フェニルスルホニルエテニル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールが、炭酸カリウムでメタノール中の（Ｒ）−１−アセチル−５−（２−フェニルスルホニルエテニル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール溶液を処理することにより調製される請求項５に記載の方法。
前記（Ｒ）−５−（２−フェニルスルホニルエテニル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールが、カラムクロマトグラフィーにより精製される、請求項６に記載の方法。
前記（Ｒ）−１−アセチル−５−（２−フェニルスルホニルエテニル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールが、トリエチルアミン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、パラジウムアセテート及びフェニルビニルスルホンでアセトニトリル中（Ｒ）−１−アセチル−５−ブロモ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール溶液を処理することにより調製される請求項６又は７に記載の方法。
前記（Ｒ）−１−アセチル−５−ブロモ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールが、無水酢酸及びトリエチルアミンでアセトニトリル中（Ｒ）−５−ブロモ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール溶液を処理することにより調製される、請求項８に記載の方法。
エレトリプタン臭化水素酸の他の多型の及び／又は溶媒和／水和形から又はα−重合体自体を含む混合物を含む異なる多型の及び／又は溶媒和／水和形の混合物から、エレトリプタン臭化水素酸の結晶、α−多型形を製造する方法であって以下のステップ：
（ａ）２−ブタノンと水の混合物中のエレトリプタン臭化水素酸出発材料の溶液を結晶化し、そして
（ｂ）無水のα−多型エレトリプタン臭化水素酸の形成が完了するまで２−ブタノン／水の共沸混合物を留去する、
を含む前記方法。
還流トルエン中にステップ（b）の生成物をスラリー化し、そして蒸留によってトルエンの一定割合を除去する追加のステップを含む、請求項１０に記載の方法。