PT1660485E - Processo melhorado para preparação de bromidrato de eletriptano polimórfico alfa - Google Patents
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Description
ΡΕ1660485 1 DESCRIÇÃO "PROCESSO MELHORADO PARA PREPARAÇÃO DE BROMIDRATO DE ELETRIPTANO POLIMÓRFICO ALFA" A presente invenção relaciona-se com um processo melhorado para a preparação da forma cristalina polimórfica α de bromidrato de eletriptano. 0 eletriptano, 3-{[1-metilpirrolidin-2(R)-il]me-til}-5-(2-fenilsulfoniletil)-ΙΗ-indole, e um processo para a sua preparação, estão descritos na US-B-5 607 951. Outros processos para a preparação de eletriptano estão descritos na EP-B-1 088 817 e no WO-A-02/50063. 0 bromidrato de eletriptano tem a estrutura de fórmula (I) a seguir.
0 WO-A-96/06842 descreve bromidrato de eletriptano, duas das suas formas cristalinas e processos para a sua preparação. Uma das formas cristalinas ai descritas, 2 ΡΕ1660485 designada a forma a, está actualmente comercializada como tratamento da enxaqueca com o nome Relpax™. 0 WO-A-OO/32589 descreve um mono-hidrato cristalino de bromidrato de eletriptano e processo para a sua preparação.
Dois processos para a conversão de eletriptano base livre no polimorfo α de bromidrato de eletriptano estão descritos no WO-A-96/06842. De acordo com o primeiro processo, uma solução de eletriptano em acetona é tratada com uma solução aquosa de brometo de hidrogénio e o óleo resultante é cristalizado de 2-propanol. De acordo com o segundo processo, uma solução de eletriptano em acetona é tratada com uma solução aquosa de brometo de hidrogénio e a mistura reaccional é suspensa, aquecida a refluxo, arrefecida e suspensa pela segunda vez.
Em condições de grande escala, o rendimento de bromidrato de eletriptano utilizando estes processos do estado da técnica situa-se na região de 73%.
Entender-se-á que na preparação de quantidades suficientes de bromidrato de eletriptano para satisfazer o mercado global para Relpax™, os aumentos do rendimento, particularmente num passo adiantado do processo comercial, são extremamente significativos na redução do custo do produto farmacêutico e consequentemente têm grande 3 ΡΕ1660485 importância comercial. Qualquer processo com êxito tem também de ser robusto no sentido da produção fiável de um produto homogéneo contendo a mesma forma cristalina, isenta de outras formas cristalinas e solvatos.
Surpreendentemente verificou-se agora que um processo com rendimento elevado e robusto para a preparação do polimorfo α de bromidrato de eletriptano é proporcionado por (a) tratamento de uma solução de eletriptano em 2-butanona com ácido bromídrico e (b) separação por destilação de um azeótropo de 2- butanona/água até estar completada a formação de bromidrato de eletriptano polimórfico α anidro. 0 rendimento obtido quando se utiliza este processo em grande escala situa-se na região de 93 a 96%. O produto obtido é exclusivamente o polimorfo α de bromidrato de eletriptano; não foram observadas outras formas polimórficas ou solvatos. Com vantagem, o produto obtido tem uma coloração branca desejável.
Pensa-se que o produto do passo (a) é um hidrato, provavelmente o mono-hidrato descrito no WO-A-OO/32589. Este hidrato é então convertido no passo (b) para forma o produto desejado. 0 material de partida eletriptano está preferencialmente seco (menos de 0,3% de água por análise de Karl 4 ΡΕ1660485
Fisher) e isento de impurezas em partículas (a solução em 2-butanona pode ser filtrada se necessário). 0 ácido bromídrico é preferencialmente uma solução aquosa a 48% e com vantagem é adicionado ao reactor como uma solução em 2-butanona, ao longo de um período de pelo menos uma hora e à temperatura ambiente. Esta forma de adição assegura que o pH da mistura reaccional não cai abaixo de 5 e conduz a uma reacção mais limpa e a um rendimento mais elevado. É preferida a utilização de desde 0,95 a 1,05 equivalentes molares de ácido bromídrico, sendo óptima a utilização de 0,98 equivalentes molares. No total preferencialmente deve utilizar-se cerca de 21 litros de 2-butanona por quilograma de material de partida eletriptano. Após a adição do ácido bromídrico, a reacção é agitada, preferencialmente durante um período de pelo menos 3 horas.
Durante a destilação azeotrópica, substancialmente toda a água deve ser removida da mistura reaccional. É preferido um teor de água final inferior a 0,5% peso/peso. Quando se utilizou cerca de 21 litros de 2-butanona por quilograma de material de partida eletriptano em conjunto com 0,98 equivalentes de ácido bromídrico a 48%, é ideal um volume final de cerca de 11 litros por quilograma de eletriptano. O produto é convenientemente isolado por filtração. Tipicamente, a mistura reaccional é deixada arrefecer 5 ΡΕ1660485 lentamente até à temperatura ambiente, opcionalmente granulada, filtrada, lavada com mais 2-butanona e seca. 0 bromidrato de eletriptano polimórfico α preparado pelo processo acima referido pode ser opcionalmente submetido a um passo de processamento adicional, conhecido como o passo de têmpera do polimorfo, que aumenta a sua resistência a hidratação subsequente. Assim, de acordo com o passo (c) opcional, o produto do passo (b) é suspenso em tolueno a refluxo e uma proporção do tolueno é removida por destilação. Preferencialmente, é removido pelo menos 12% do tolueno; mais preferencialmente é removido cerca de 16,5%. 0 passo (c) pode ser opcionalmente repetido. É preferido um volume inicial de 15 litros de tolueno por quilograma de bromidrato de eletriptano. Para resultados óptimos, a destilação de tolueno deve ser repetida duas vezes e a mistura reaccional deve ser aquecida a uma temperatura de subrefluxo durante um minimo de duas horas entre as destilações. É ideal uma temperatura de subrefluxo de cerca de 106°C. 0 produto final é convenientemente isolado por filtração. Tipicamente, a mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, granulada, filtrada, lavada com mais tolueno e seca. O passo (c) é com vantagem realizado em atmosfera de azoto para impedir a descoloração do produto. 6 ΡΕ1660485
Uma forma de realização adicional da invenção proporciona um processo para produção de uma forma poli-mórfica α estável de bromidrato de eletriptano a partir de qualquer outra forma polimórfica e/ou solvatada/hidratada de bromidrato de eletriptano ou a partir de uma mistura de diferentes formas polimórficas e/ou solvatadas/hidratadas (incluindo uma mistura compreendendo a própria forma polimórfica a).
Este processo de conversão compreende os passos de (a) cristalização de uma solução do material de partida bromidrato de eletriptano numa mistura de 2-butanona e água e (b) separação por destilação de um azeótropo de 2-buta-nona/água até estar completada a formação de bromidrato de eletriptano polimórfico α anidro. Também pode ser realizado um passo (c) opcional de têmpera, como descrito acima.
Este processo é particularmente vantajoso uma vez que anteriormente o único processo viável em larga escala para conversão de formas mistas polimórficas e/ou solvata-das/hidratada de bromidrato de eletriptano no polimorfo a puro de bromidrato de eletriptano envolvia a decomposição do sal em base livre como passo preliminar. 0 eletriptano é preferencialmente preparado de acordo com o Esquema 1 a seguir. 7 ΡΕ1660485
Ac^O/Nitj MeCN..............».
CH, I *
Kg€03MeOH
O
0 composto (II)((R)-5-bromo-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole) pode ser preparado pelos métodos descritos na US-B-5 607 951 ou EP-B-1088817. O composto (III) ((R)-1-acetil-5-bromo-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole) pode ser preparado por tratamento de uma solução de composto (II) em acetonitrilo, com anidrido acético e trietilamina. A reacção é preferencialmente realizada a refluxo. 0 composto (IV) ((R)-1-acetil-5-(2-fenilsulfonil- ΡΕ1660485 etenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole) pode ser preparado por tratamento de uma solução de composto (III) em acetonitrilo com trietilamina, tri-o-tolilfosfina, acetato de paládio e fenilvinilsulfona. A reacção é preferencialmente realizada a refluxo.
Convenientemente, o composto (II) pode ser convertido no composto (IV) sem isolamento do composto (III) . 0 composto (V)((R)-5-(2-fenilsulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole) pode ser preparado por tratamento de uma solução de composto (IV) em metanol com carbonato de potássio. A reacção é preferencialmente realizada à temperatura ambiente. Um processo semelhante, descrito no estado da técnica (ver Exemplo 58 da US-B-5 607 951) utiliza recristalização para purificar e isolar o composto (V) . A recristalização é de facto um meio eficaz de purificação, especialmente a partir de uma mistura de acetonitrilo e água ou de uma mistura de acetona e água, mas o rendimento de produto obtido é sub-óptimo.
Surpreendentemente, verificou-se que a cromato-grafia em coluna é um método mais eficiente para purificar o composto (V) em bruto, mesmo em escala grande envolvendo muitos quilogramas, e desta forma pode isolar-se um rendimento significativamente mais elevado de produto.
Quando se utiliza cromatografia para purificar o composto (V), a solução metanólica resultante da reacção é filtrada e neutralizada com ácido aquoso, preferencialmente 9 ΡΕ1660485 ácido fosfórico. A mistura é então carregada numa coluna empacotada com uma fase estacionária adequada (preferencialmente um polímero de estireno tal como resina CG-161, disponível de Tosoh Bioscience). A coluna é eluída com uma mistura de acetona e um ácido aquoso (preferencialmente ácido acético ou fosfórico) e as fracções contendo produto são combinadas e concentradas. Adiciona-se acetona à solução concentrada e o pH é ajustado para 10 a 11 utilizando uma base adequada, tal como carbonato de potássio, para precipitar o produto. O produto é recolhido, lavado com água e seco. 0 composto (VI) (eletriptano) pode ser preparado por tratamento de uma solução de composto (V) numa mistura de acetona e água com paládio sobre carvão e ácido meta-nossulfónico em atmosfera de hidrogénio. É preferido um catalisador contendo paládio a 5% sobre carvão. Um catalisador especialmente vantajoso para utilização neste processo é PMC 2020C (fornecido por Precious Metals Corporation), que requer uma carga de catalisador tão baixa como 7%.
Os Exemplos seguintes ilustram formas específicas da realização da invenção. A calorimetria de varrimento diferencial (DSC) foi realizada utilizando um instrumento Perkin Elmer DSC-7. Aproximadamente 10 mg de cada amostra foram pesados com precisão num cadinho de alumínio de 50 microlitros. As amostras foram aquecidas a 20°C/minuto na gama de 40°C a 220°C com uma purga de azoto gasoso. 10 ΡΕ1660485
Exemplo 1 (a) (R)-5-Bromo-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H- indole (256 kg), acetonitrilo (380 kg), trietilamina (115 kg) e anidrido acético (115 kg) foram adicionados a um reactor forrado com vidro e seco. A mistura reaccional foi aquecida a refluxo e mantida a esta temperatura durante 4,5 horas. (b) Uma mistura de acetonitrilo (375 kg), acetato de paládio (12,5 kg) e tri-o-tolilfosfina (60 kg) foi agitada durante 1 hora. Adicionou-se fenilvinilsulfona (160 kg), trietilamina (92 kg) e finalmente a solução preparada na parte (a) e a mistura foi aquecida a refluxo durante 7,5 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e adicionou-se uma solução de 190 kg de ácido clorídrico concentrado em 1200 kg de água ao longo de 4 horas. A mistura resultante foi filtrada para retirar catalisador gasto e adicionou-se mais 3000 kg de água e 300 kg de solução de hidróxido de sódio aquoso a 50% p/p ao filtrado para precipitar o produto. A suspensão resultante foi filtrada e lavada com água (500 kg) para dar (R)-1-acetil-5-(2-fenilsulfonil-etenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole) em bruto como um sólido cristalino castanho escuro, húmido (535 kg de peso húmido, equivalentes a 338 kg de peso seco) . Este produto em bruto foi adicionado a 530 kg de acetona e a mistura foi aquecida a 60°C. Ao atingir esta temperatura adicionou-se 814 kg de água ao longo de 2 horas enquanto simultaneamente se arrefecia a mistura de volta à temperatura ambiente. O lote foi então granulado durante 2 11 ΡΕ1660485 horas e filtrado para dar o produto purificado (350 kg de peso húmido, equivalente a 280 kg de peso seco, 83%).
Exemplo 2
Colocou-se metanol (660 kg) e(R)-1-acetil-5-(2-fenilsulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indole (77 kg de equivalentes de peso seco do produto recristalizado do Exemplo 1) num reactor e a mistura resultante foi agitada durante 5 minutos. Adicionou-se carbonato de potássio (8,9 kg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reaccional foi então aquecida a 35°C e adicionou-se carvão Norit (11,6 kg) e água (235 kg). A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi diluído pela adição de água (1300 kg, adicionados ao longo de duas horas) e granulado durante 2 horas à temperatura ambiente. A filtração deu (R)-5-(2-fenilsulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indole em bruto(75 kg de peso húmido, equivalentes a 60,5 kg de peso seco, 88%) .
Exemplo 3
Aqueceu-se a 55°C uma mistura de acetonitrilo (940 kg) e (R)-5-(2-fenilsulfoniletenil)-3-(N-metilpirro-lidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole em bruto (equivalente a 478 kg de peso seco, produto do processo do Exemplo 2). Adicionou-se água (720 kg) e a mistura foi arrefecida a 20°C e granulada durante 2 horas a essa temperatura. Recuperou-se 12 ΡΕ1660485 (R)-5-(2-fenilsulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole puro (482 kg de peso húmido, equivalentes a 393 kg de peso seco, 82%) por filtração.
Exemplo 4
Adicionou-se a um reactor acetona (1140 kg) e (R)-5-(2-fenilsulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-il-metil)-ΙΗ-indole (equivalente a 482 kg de peso seco, produto recristalizado do Exemplo 3) e a mistura foi aquecida a 55°C. Adicionou-se água (1520 kg) e a mistura foi arrefecida a 20°C e granulada durante 2 horas. O (R)-5-(2-fenilsulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indole recristalizado (492 kg de peso húmido, equivalentes a 343 kg de peso seco, 87%) foi isolado por filtração.
Exemplo 5 A um reactor revestido com vidro e seco adicionou-se (R)-5-(2-fenilsulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole (equivalente a 200 kg de peso seco) e acetona (1186,5 kg). Adicionou-se água desionizada (300 kg), mais acetona (237 kg), ácido metanossulfónico (55 kg) e uma suspensão de paládio sobre carvão (equivalente a 22,4 kg de peso seco) em água desionizada (200 kg) e a mistura foi hidrogenada numa atmosfera de hidrogénio gasoso. A suspensão reaccional foi filtrada para retirar o catalisador. Adicionou-se água desionizada (1300 kg) e solução aquosa de hidróxido de sódio a 48% (60 kg) para precipitar 13 ΡΕ1660485 o produto, que foi isolado por filtração e lavado com uma mistura de água desionizada (210 kg), acetona (83 kg) e mais água desionizada (710 kg) para dar 3-{[1-metilpir-rolidin-2(R)-il]metil}-5-(2-fenilsulfoniletil)-1H-índole (220 kg de peso húmido, 157,65 kg quando seco, 78,41%).
Exemplo 6 A um reactor revestido com vidro e seco adi-cionou-se 3-{ [l-metilpirrolidin-2(R)-il]metil}-5-(2-fe- nilsulfoniletil)-lH-indole (15 kg) e 2-butanona (204 kg). Adicionou-se uma solução aquosa de ácido bromídrico a 48% (6,45 kg) em 2-butanona (63 kg) e a suspensão resultante foi submetida a destilação azeotrópica até permanecer um volume de 150 litros. A mistura reaccional foi arrefecida a 17,5°C e o produto foi isolado por filtração. O produto foi lavado com 2-butanona (16 kg) para dar a forma polimórfica α de bromidrato de 3-{[l-metilpirrolidin-2(R)-il]metil}-5-(2-fenilsulfoniletil)-lH-indole (18,2 kg de peso húmido, 17,5 kg quando seco, 96,3%). DSC: Observou-se uma só endotérmica principal com um máximo na gama de 173-179°C, indicadora do polimorfo α (ver WO-A-96/06842).
Exemplo 7
Adicionou-se bromidrato de 3-{[1-metilpirrolidin-2(R)-il]metil}-5-(2-fenilsulfoniletil)-lH-indole polimór-fico α (300 kg) e tolueno (3892 kg) a um reactor revestido 14 ΡΕ1660485 com vidro e seco. A suspensão resultante foi aquecida a refluxo e aproximadamente 666 kg de tolueno foram removidos por destilação. A suspensão foi arrefecida a 100-105°C e depois removeu-se mais 666 kg de tolueno por destilação. A suspensão reaccional foi então arrefecida a 22,5°C e o produto foi isolado por filtração. 0 produto foi lavado com tolueno (908 kg) para dar bromidrato de 3-{[l-metil-pirrolidin-2(R)-il]metil)-5-(2-fenilsulfoniletil)-lH-indole polimórfico α (289 kg de peso seco, 96,3%). DSC: Observou-se uma só endotérmica principal com um máximo na gama de 173-179°C, indicadora do polimorfo α (ver WO-A-96/06842).
Exemplo 8
Adicionou-se bromidrato de 3-{[1-metilpirrolidin-2(R)-il]metil}-5-(2-fenilsulfoniletil)-ΙΗ-indole polimór- fico α (10 kg), 2-butanona (63 kg) e água desionizada (0,65 kg) a um reactor revestido com vidro e seco e aque- ceu-se a 67 , 5°C para formar uma solução. A solução foi então arrefecida a 60°C e adicionou-se mais 2-butanona (42 kg) para precipitar o produto. A suspensão resultante foi submetida a uma destilação azeotrópica para dar um volume de reacção final de 50 litros e depois foi arrefecida a 22,5°C. 0 produto foi isolado por filtração e lavado com 2-butanona (10,5 kg) para dar bromidrato de 3-{ [1-metilpir-rolidin-2(R)-il]metil}-5-(2-fenilsulfoniletil)-lH-indole polimórfico α (9,3 kg de peso seco, 93%). 15 ΡΕ1660485 DSC: Observou-se uma só endotérmica principal com um máximo na gama de 173-179°C, indicadora do polimorfo α (ver WO-A-96/06842).
Exemplo comparativo
Adicionou-se bromidrato de 3-{[1-metilpirrolidin-2(R)— i1]metil}-5-(2-fenilsulfoniletil)-1H-índole (274 kg) e acetona (3419 kg) a um reactor revestido com vidro e seco. Adicionou-se uma solução aquosa de ácido bromídrico a 48% (114,7 kg) em acetona (1383 kg) a uma temperatura desde 50 a 55°C ao longo de 1 hora e a suspensão resultante foi agitada durante 4 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a 30 a 35°C e o produto foi isolado por filtração. O produto foi lavado com acetona (861 kg) para dar a forma polimórfica α de bromidrato de 3-{[1-metilpirrolidin-2(R)-il]metil}-5-(2-fenilsulfoniletil)-lH-indole (242,4 kg de peso seco, 73,0%). DSC: Observou-se uma só endotérmica principal com um máximo na gama de 173-179°C, indicadora do polimorfo α (ver WO-A-96/06842).
Lisboa, 8 de Janeiro de 2007
Claims (11)
- ΡΕ1660485 1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de bromidrato de eletriptano polimórfico α compreendendo os passos de (a) tratamento de uma solução de eletriptano em 2-butanona com ácido bromidrico e (b) remoção por destilação de um azeótropo de 2-butanona/água até estar completada a formação de bromidrato de eletriptano polimórfico α anidro.
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o teor de água da mistura reaccional é reduzido para menos do que 0,5% peso/peso no passo (b).
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2 compreendendo o passo adicional de suspensão do produto do passo (b) em tolueno a refluxo e remoção de uma proporção do tolueno por destilação.
- 4. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que é removido pelo menos 12% do tolueno.
- 5. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o material de partida eletriptano é preparado por tratamento de uma solução de (R) -5- (2-fenilsulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole em acetona com paládio sobre carvão e ácido metanossulfónico em atmosfera de hidrogénio. 2 ΡΕ1660485
- 6. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que o (R)-5- (2-fenilsulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole é preparado por tratamento de uma solução de (R)-l-acetil-5-(2-fenilsulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole em metanol com carbonato de potássio.
- 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que o (R)-5- (2-fenilsulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole é purificado por cromatografia em coluna.
- 8. Processo de acordo com a reivindicação 6 ou a reivindicação 7, em que o (R)-l-acetil-5-(2- fenilsulfo-niletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole é preparado por tratamento de uma solução de (R)-l-acetil-5-bromo-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole em acetoni-trilo com trietilamina, tri-o-tolilfosfina, acetato de paládio e fenilvinilsulfona.
- 9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que o (R)-l-acetil-5-bromo-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole é preparado por tratamento de uma solução de (R)-5-bromo-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole em aceto-nitrilo com anidrido acético e trietilamina.
- 10. Processo para a preparação de uma forma cristalina polimórfica α de bromidrato de eletriptano a 3 ΡΕ1660485 partir de qualquer outra forma polimórfica e/ou solva-tada/hidratada de bromidrato de eletriptano ou a partir de uma mistura de diferentes formas polimórficas e/ou solva-tadas/hidratadas, incluindo uma mistura compreendendo a própria forma polimórfica a, compreendendo (a) cristalização de uma solução do material de partida bromidrato de eletriptano numa mistura de 2-butanona e água e (b) separação por destilação de um azeótropo de 2-butanona/água até estar completada a formação de bromidrato de eletriptano polimórfico α anidro.
- 11. Processo de acordo com a reivindicação 10 compreendendo o passo adicional de suspensão do produto do passo (b) em tolueno a refluxo e remoção de uma proporção do tolueno por destilação. Lisboa, 8 de Janeiro de 2007
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