DE602004003966T2

DE602004003966T2 - Verbessertes verfahren für die herstellung von alpha-polymorphen kristallinen form von eletriptan-hydrobromid

Info

Publication number: DE602004003966T2
Application number: DE602004003966T
Authority: DE
Inventors: Patrick Joseph Ringaskiddy API Plant Ringaskiddy FURLONG; Cornelius Joseph Ringaskiddy API Plant Ringaskiddy KELLY; Ronald James Ramsgate Road Sandwich OGILVIE; Vincent Ringaskiddy API Plant Ringaskiddy RYAN
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 2003-07-23
Filing date: 2004-07-12
Publication date: 2007-05-24
Anticipated expiration: 2024-07-13
Also published as: CO5650232A2; ZA200600607B; TW200510388A; NZ544305A; CN100430388C; AU2004256994A1; EP1660485A1; KR100694962B1; AR046509A1; ATE349442T1; TWI291956B; ES2274473T3; RU2320655C2; PT1660485E; GB0317229D0; DK1660485T3; CN1823060A; IL172765A0; DE602004003966D1; NO20056238L

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren für die Herstellung der α-polymorphen kristallinen Form von Eletriptan-Hydrobromid.
Eletriptan, 3-{[1-Methylpyrrolidin-2(R)-yl]methyl}-5-(2-phenylsulfonylethyl)-1H-indol, und ein Verfahren zur seiner Herstellung werden in US-B-5 607 951 offenbart. Weitere Verfahren für die Herstellung von Eletriptan sind in EP-B-1088817 und WO-A-02/50063 offenbart.
Eletriptan-Hydrobromid hat die Struktur der folgenden Formel (I).
WO-A-96/06842 offenbart Eletriptan-Hydrobromid, zwei seiner kristallinen Formen und Verfahren für die Herstellung desselben. Eine der darin offenbarten kristallinen Formen, als α-Form bezeichnet, ist derzeit als Behandlungsmittel für Migräne unter dem Namen Relpax^TM auf dem Markt.
WO-A-00/32589 offenbart ein kristallines Monohydrat von Eletriptan-Hydrobromid und Verfahren zu seiner Herstellung.
Zwei Verfahren für die Umwandlung der freien Base Eletriptan in die α-polymorphe Form von Eletriptan-Hydrobromid sind in WO-A-96/06842 offenbart. Nach dem ersten Verfahren wird eine Lösung von Eletriptan in Aceton mit einer wässrigen Bromwasserstofflösung behandelt und das resultierende Öl wird aus 2-Propanol kristallisiert. Nach dem zweiten Verfahren wird eine Lösung von Eletriptan in Aceton mit einer wässrigen Bromwasserstofflösung behandelt und das Reaktionsgemisch wird aufgeschlämmt, unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und ein zweites Mal aufgeschlämmt.
Unter Bedingungen eines großen Maßstabs ist die Ausbeute an Eletriptan-Hydrobromid unter Verwendung der Verfahren des Standes der Technik im Bereich von 73%.
Es ist einzusehen, dass bei der Herstellung ausreichender Mengen an Eletriptan-Hydrobromid, um den globalen Markt für Relpax^TM zu befriedigen, Erhöhungen bei der Ausbeute, insbesondere in einem späten Schritt des kommerziellen Verfahrens bei der Verringerung der Kosten des Arzneimittelprodukts extrem wichtig sind und folglich von hoher wirtschaftlicher Bedeutung sind. Ein erfolgreiches Verfahren muss auch in dem Sinne robust sein, dass ein homogenes Produkt in zuverlässiger Weise produziert wird, das dieselbe kristalline Form enthält, frei von anderen kristallinen Formen und Solvaten ist.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass ein robustes Verfahren mit hoher Ausbeute für die Herstellung der α-polymorphen Form von Eletriptan-Hydrobromid bereitgestellt wird, indem (a) eine Lösung von Eletriptan in 2-Butanon mit Bromwasserstoffsäure be handelt wird und (b) ein 2-Butanon/Wasser-Azeotrop abdestilliert wird, bis wasserfreies α-polymorphes Eletriptan-Hydrobromid vollständig ist.
Die erhaltene Ausbeute bei Verwendung dieses Verfahrens in großtechnischem Maßstab liegt in der Region von 93 bis 96%. Das erhaltene Produkt ist ausschließlich die α-polymorphe Form von Eletriptan-Hydrobromid; es wurden keine anderen polymorphen Formen oder Solvate beobachtet. Vorteilhafterweise hat das erhaltene Produkt eine wünschenswerte weiße Färbung.
Es wird davon ausgegangen, dass das Produkt von Schritt (a) ein Hydrat, vermutlich das Monohydrat, das in WO-A-00/32589 beschrieben wird, ist. Dieses Hydrat wird dann in Schritt (b) unter Bildung des gewünschten Produktes umgewandelt.
Das Eletriptan-Ausgangsmaterial ist vorzugsweise trocken (weniger als 0,3% Wasser nach der Karl-Fischer-Analyse) und frei von partikelförmigen Verunreinigungen (die Lösung in 2-Butanon kann bei Bedarf filtriert werden). Die Bromwasserstoffsäure ist vorzugsweise eine 48%ige wässrige Lösung und wird vorteilhafterweise dem Reaktionsgefäß als Lösung in 2-Butanon über einen Zeitraum von wenigstens einer Stunde und bei Raumtemperatur zugesetzt. Diese Zugabeform stellt sicher, dass der pH des Reaktionsgemisches nicht unter 5 fällt, und führt zu einer saubereren Lösung und einer höheren Ausbeute. Die Verwendung von 0,95 bis 1,05 Moläquivalenten Bromwasserstoffsäure ist bevorzugt, die Verwendung von 0,98 Moläquivalenten ist optimal. Insgesamt sollten vorzugsweise etwa 21 Liter 2-Butanon pro Kilogramm Eletriptan-Ausgangsmaterial eingesetzt werden. Nach Zugabe der Bromwasserstoffsäure wird die Reaktion gerührt, vorzugsweise für einen Zeitraum von wenigstens 3 Stunden.
Während der azeotropen Destillation sollte im Wesentlichen das gesamte Wasser aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden. Ein End-Wassergehalt von weniger als 0,5 Gew.-% ist bevorzugt. Wenn etwa 21 Liter 2-Butanon pro Kilogramm Eletriptan-Ausgangsmaterial in Verbindung mit 0,98 Äquivalenten 48%iger Bromwasserstoffsäure verwendet werden, ist ein Endvolumen von etwa 11 Liter pro Kilogramm Eletriptan ideal.
Das Produkt wird in zweckdienlicher Weise durch Filtration isoliert. Typischerweise wird das Reaktiongemisch langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, gegebenenfalls granuliert, filtriert, mit weiterem 2-Butanon gewaschen und getrocknet.
Das durch das obige Verfahren hergestellte α-polymorphe Eletriptan-Hydrobromid kann gegebenenfalls einem weiteren Verarbeitungsschritt, bekannt als Polymorph-Glüh-Schritt unterworfen werden, welcher die Beständigkeit gegenüber einer nachfolgenden Hydratisierung erhöht. Somit wird das Produkt aus Schritt (b) nach einem optionalen Schritt (c) in refluxierendem Toluol aufgeschlämmt und ein Verhältnisanteil des Toluols durch Destillation entfernt. Vorzugsweise werden wenigstens 12% des Toluols entfernt; am bevorzugtesten werden etwa 16,5% entfernt. Schritt (c) kann gegebenenfalls wiederholt werden.
Ein Anfangsvolumen von 15 Liter Toluol pro Kilogramm Eletriptan-Hydrobromid ist bevorzugt. Für optimale Resultate sollte die Destillation von Toluol zweimal wiederholt werden und das Reaktionsgemisch sollte bei einer Sub-Reflux-Temperatur für mindestens zwei Stunden zwischen den Destillationen erhitzt werden. Eine Sub-Reflux-Temperatur von etwa 106°C ist ideal. Das Endprodukt wird zweckdienlicherweise durch Filtration isoliert. Typischerweise wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, granuliert, filtriert, mit weiterem Toluol gewaschen und getrocknet.
Schritt (c) wird vorteilhafterweise unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt, um eine Verfärbung des Produktes zu verhindern.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung stellt ein Verfahren zur Erzeugung eines stabilen α-polymorphen Eletriptan-Hydrobromids aus einer anderen polymorphen und/oder solvatisierten/hydratisierten Form von Eletriptan-Hydrobromid oder aus einem Gemisch verschiedener polymorpher und/oder solvatisierter/hydratisierter Formen (einschließlich ein Gemisch, das die α-polymere Form selbst umfasst) bereit.
Dieses Umwandlungsverfahren umfasst die Schritte (a) Kristallisieren einer Lösung des Eletriptan-Hydrobromid-Ausgangsmaterials in einem Gemisch aus 2-Butanon und Wasser und (b) Abdestillieren eines 2-Butanon/Wasser-Azeotrops, bis eine Bildung von wasserfreiem α-polymorphem Eletriptan-Hydrobromid vollständig ist. Ein optionaler Glühschritt (c), wie er oben beschrieben wurde, kann ebenfalls durchgeführt werden.
Dieses Verfahren ist besonders vorteilhaft, da früher das einzig brauchbare Verfahren in großem Maßstab zur Umwandlung von gemischten polymorphen und/oder solvatisierten/hydratisierten Formen von Eletriptan-Hydrobromid in das reine α-Polymorph von Eletriptan-Hydrobromid ein Brechen des Salzes in die freie Base als vorbereitenden Schritt involvierte. Eletriptan wird vorzugsweise nach dem folgenden Schema 1 hergestellt.
Schema 1
Verbindung (II) ((R)-5-Brom-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol) kann nach den Verfahren hergestellt werden, die in US-B-S 607 951 oder EP-B-1088817 beschrieben werden.
Verbindung (III) ((R)-1-Acetyl-5-brom-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol) kann hergestellt werden, indem eine Lösung von Verbindung (II) in Acetonitril mit Essigsäureanhydrid und Triethylamin behandelt wird. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Rückfluss durchgeführt.
Verbindung (IV) ((R)-1-Acetyl-5-(2-phenylsulfonylethenyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol) kann hergestellt werden, indem eine Lösung von Verbindung (III) in Acetonitril mit Triethylamin, Tri-o-tolylphosphin, Palladiumacetat und Phenylvinylsulfon behandelt wird. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Rückfluss durchgeführt.
Zweckdienlicherweise kann Verbindung (II) ohne Isolierung von Verbindung (III) in Verbindung (IV) umgewandelt werden.
Verbindung (V) ((R)-5-(2-Phenylsulfonylethenyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol) kann hergestellt werden, indem eine Lösung von Verbindung (IV) in Methanol mit Kaliumcarbonat behandelt wird. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Ein ähnliches Verfahren, das im Stand der Technik beschrieben wird (siehe Beispiel 58 von US-B-S 607 951) verwendet Umkristallisieren, um Verbindung (V) zu reinigen und zu isolieren. Ein Umkristallisieren ist in der Tat ein wirksames Reinigungsmittel, insbesondere aus einem Gemisch von Acetonitril und Wasser oder einem Gemisch von Aceton und Wasser, allerdings ist die erhaltene Produktausbeute suboptimal. Überraschenderweise wurde gefunden, dass Säulenchromatographie ein wirksameres Verfahren zur Reinigung der rohen Verbindung (V) ist, selbst in einem großen Maßstab mit vielen Kilogramm, und dass auf diese Weise eine signifikant höhere Produktausbeute isoliert werden kann.
Wenn Chromatographie zur Reinigung von Verbindung (V) verwendet wird, wird die methanolische Lösung, die aus der Reaktion resultiert, filtriert und mit einer wässrigen Säure, vorzugsweise Phosphorsäure, neutralisiert. Das Gemisch wird dann auf eine Säule geladen, die mit einer geeigneten stationären Phase (vorzugsweise ein Styrolpolymer, z.B. CG-161-Harz, erhältlich von Tosoh Bioscience) gepackt ist. Die Säule wird mit einem Gemisch aus Aceton und einer wässrigen Säure (vorzugsweise Essigsäure oder Phosphorsäure) eluiert und die Fraktionen, die Produkt enthalten, werden kombiniert und konzentriert. Aceton wird der konzentrierten Lösung zugesetzt und der pH wird auf 10 bis 11 eingestellt, wobei eine geeignete Base, z.B. Kaliumcarbonat, verwendet wird, um das Produkt zu präzipitieren. Das Produkt wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Verbindung (VI) (Eletriptan) kann hergestellt werden, indem eine Lösung der Verbindung (V) in einem Gemisch aus Aceton und Wasser mit Palladium-auf-Kohle und Methansulfonsäure unter Wasserstoffatmosphäre behandelt wird. Ein Katalysator, der 5% Palladium-auf-Kohle umfasst, ist bevorzugt. Ein besonders vorteilhafter Katalysator zur Verwendung in diesem Verfahren ist PMC 2020C (geliefert von Precious Metals Corporation), der eine Katalysatorbeladung niedrig wie 7% erfordert.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen besondere Wege der Durchführung der Erfindung. Differential-Scanning-Kalorimetrie (DSC) wurde unter Verwendung eines Perkin Elmer DSC-7-Geräts durchgeführt. Etwa 10 mg jeder Probe wurden genau in eine 50 Mikroliter-Aluminiumpfanne eingewogen. Die Proben wurden mit 20°C/Minute über den Bereich von 40°C bis 220°C mit Stickstoffgasspülung erhitzt.
Beispiel 1

(a) (R)-S-Brom-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indiol (256 kg), Acetonitril (380 kg), Triethylamin (115 kg) und Essigsäureanhydrid (115 kg) wurden in einen trockenen mit Glas ausgekleideten Behälter eingefüllt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Rückfluss erhitzt und für 4,5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten.
(b) Ein Gemisch aus Acetonitril (375 kg), Palladiumacetat (12,5 kg) und Tri-o-tolylphosphin (60 kg) wurde für 1 Stunde gerührt. Phenylvinylsulfon (160 kg), Triethylamin (92 kg) und schließlich die in Teil (a) hergestellte Lösung wurden zugegeben und das Gemisch wurde für 7,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und eine Lösung von 190 kg konzentrierter Salzsäure in 1200 kg Wasser wurde über 4 Stunden zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde filtriert, um verbrauchten Katalysator zu entfernen, und weite re 3000 kg Wasser und 300 kg 50%ige (Gew.-%) wässrige Natriumhydroxidlösung wurden zu dem Filtrat gegeben, um das Produkt auszufällen. Die resultierende Suspension wurde filtriert und mit Wasser (500 kg) gewaschen, um rohes (R)-1-Acetyl-5-(2-phenylsulfonylethenyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol als einen dunkelbraunen, nassen, kristallinen Feststoff (535 kg nass, Äquivalent von 338 kg trocken) zu erhalten. Dieses Rohprodukt wurde zu 530 kg Aceton gegeben und das Gemisch wurde auf 60°C erwärmt. Beim Erreichen dieser Temperatur wurden 814 kg Wasser über 2 Stunden zugegeben, während das Gemisch gleichzeitig zurück auf Umgebungstemperatur gekühlt wurde. Die Charge wurde dann für 2 Stunden granuliert und filtriert, wodurch das gereinigte Produkt erhalten wurde (350 kg nass, entspricht 280 kg trocken, 83%).

Beispiel 2
Methanol (660 kg) und (R)-1-Acetyl-5-(2-phenylsulfonylethenyl)-3-(N-methylpynolidin-2-ylmethyl)-1H-indol (77 kg trocken, entspricht dem umkristallisierten Produkt von Beispiel 1) wurden in einen Behälter eingefüllt und das resultierende Gemisch wurde für 5 Minuten gerührt. Kaliumcarbonat (8,9 kg) wurde zugegeben und das Gemisch wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 35°C erwärmt und Norit-Kohle (11,6 kg) und Wasser (235 kg) wurden zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde durch Zusatz von Wasser (1300 kg, über zwei Stunden zugesetzt) verdünnt und für 2 Stunden bei Raumtemperatur granuliert. Eine Filtration ergab rohes (R)-5-(2-Phenylsulfonylethenyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol (75 kg nass, entspricht 60,5 kg trocken, 88%).
Beispiel 3
Ein Gemisch aus Acetonitril (940 kg) und rohem (R)-5-(2-Phenylsulfonylethenyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol (478 kg Trockenäquivalent, Produkt des Verfahrens von Beispiel 2) wurde auf 55°C erwärmt. Wasser (720 kg) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde auf 20°C abgekühlt und für 2 Stunden bei dieser Temperatur granuliert. Reines (R)-5-(2-Phenylsulfonylethenyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol (482 kg nass, entspricht 393 kg trocken, 82%) wurde durch Filtration gewonnen.
Beispiel 4
Aceton (1140 kg) und (R)-5-(2-Phenylsulfonylethenyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol (482 kg trockenes Äquivalent, umkristallisiertes Produkt von Beispiel 3) wurden in einen Behälter gefüllt und das Gemisch wurde auf 55°C erwärmt. Wasser (1520 kg) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde auf 20°C abgekühlt und für 2 Stunden granuliert. Durch Filtration wurde umkristallisiertes (R)-5-(2-Phenylsulfonylethenyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol (492 kg nass, 343 kg trockenes Äquivalent, 87%) isoliert.
Beispiel 5
(R)-5-(2-Phenylsulfonylethenyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol (200 kg trockenes Äquivalent) und Aceton (1186,5 kg) wurden in einen trockenen, mit Glas ausge kleideten Behälter gefüllt. Entionisiertes Wasser (300 kg), außerdem Aceton (237 kg), Methansulfonsäure (55 kg) und eine Aufschlämmung von Palladium-auf-Kohle (22,4 kg trockenes Äquivalent) in entionisiertem Wasser (200 kg) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde unter einer Atmosphäre aus Wasserstoffgas hydriert. Die Reaktionsaufschlämmung wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Entionisiertes Wasser (1300 kg) und 48%ige wässrige Natriumhydroxidlösung (60 kg) wurden zugesetzt, um das Produkt auszufällen, das durch Filtration isoliert und mit einer Mischung aus entionisiertem Wasser (210 kg), Aceton (83 kg) und außerdem entionisiertem Wasser (710 kg) gewaschen wurde, wodurch 3-{[1-Methylpyrrolidin-Z(R)-yl]methyl}-5-(2-phenylsulfonylethyl)-1H-indol (220 kg nass, 157,65 kg, wenn trocken, 78,41%) erhalten wurde.
Beispiel 6
3-{[1-Methylpyrrolidin-2(R)-yl]methyl}-5-(2-phenylsulfonylethyl)-1H-indol (15 kg) und 2-Butanon (204 kg) wurden in ein trockenes, mit Glas ausgekleidetes Gefäß gefüllt. Eine Lösung von 48% wässriger Bromwasserstoffsäure (6,45 kg) in 2-Butanon (63 kg) wurde zugesetzt und die resultierende Aufschlämmung wurde einer azeotropen Destillation unterworfen, bis ein Volumen von 150 Liter zurückblieb. Das Reaktionsgemisch wurde auf 17,5°C gekühlt und das Produkt wurde durch Filtration isoliert. Das Produkt wurde mit 2-Butanon (16 kg) gewaschen, wodurch die α-polymorphe Form von 3-{[1-Methylpyrrolidin-2(R)-yl]methyl}-5-(2-phenylsulfonylethyl)-1H-indol-Hydrobromid erhalten wurde (18,2 kg nass, 17,5 kg, wenn trocken, 96,3%).
DSC: Eine einzelne Hauptendotherme mit einem Peakmaximum im Bereich von 173°–179°C wurde beobachtet, was ein Anzeichen für das α-Polymorph ist (siehe WO-A-96/06842).
Beispiel 7
α-Polymorphes 3-{[1-Methylpyrrolidin-2(R)-yl]methyl}-5-(2-phenylsulfonylethyl)-1H-indol-Hydrobromid (300 kg) und Toluol (3892 kg) wurden in einen trockenen, mit Glas ausgekleideten Behälter gefüllt. Die resultierende Aufschlämmung wurde unter Rückfluss erhitzt und durch Destillation wurden etwa 666 kg Toluol entfernt. Die Aufschlämmung wurde auf 100–105°C abgekühlt und dann wurden weitere 666 kg Toluol durch Destillation entfernt. Die Reaktionsaufschlämmung wurde dann auf 22,5°C gekühlt und das Produkt wurde durch Filtration isoliert. Das Produkt wurde mit Toluol (908 kg) gewaschen, wodurch α-polymorphes 3-{[1-Methylpyrrolidin-2(R)-yl]methyl}-5-(2-phenylsulfonylethyl)-1H-indol-Hydrobromid erhalten wurde (289 kg Trockengewicht, 96,3%).
DSC: Eine einzelne Hauptendotherme mit einem Peakmaximum im Bereich von 173°–179°C wurde beobachtet, was das α-Polymorph anzeigt (siehe WO-A-96/06842).
Beispiel 8
3-{[1-Methylpyrrolidin-2(R)-yl]methyl}-5-(2-phenylsulfonylethyl)-1H-indol-Hydrobromid (10 kg), 2-Butanon (63 kg) und entionisiertes Wasser (0,65 kg) wurden in einen trocke nen, mit Glas ausgekleideten Behälter gefüllt und unter Bildung einer Lösung auf 67,5°C erhitzt. Die Lösung wurde dann auf 60°C gekühlt und weiteres 2-Butanon (42 kg) wurde zugesetzt, um das Produkt auszufällen. Die resultierende Aufschlämmung wurde einer azeotropen Destillation unterworfen, wodurch ein End-Reaktionsvolumen von 50 Liter zurückblieb und dieses wurde auf 22,5°C abgekühlt. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und mit 2-Butanon (10,5 kg) gewaschen, wodurch α-polymorphes 3-{[1-Methylpynolidin-2(R)-yl]methyl}-5-(2-phenylsulfonylethyl)-1H-indol-Hydrobromid erhalten wurde (9,3 kg Trockengewicht, 93%).
DSC: Eine einzelne Hauptendotherme mit einem Peakmaximum im Bereich von 173°–179°C wurde beobachtet, was ein Hinweis für das α-Polymorph ist (siehe WO-A-96/06842).
Vergleichsbeispiel
3-{[1-Methylpyrrolidin-2(R)-yl]methyl}-5-(2-phenylsulfonylethyl)-1H-indol (274 kg) und Aceton (3419 kg) wurden in einen trockenen, mit Glas ausgekleideten Behälter gefüllt. Eine Lösung von 48% wässriger Bromwasserstoffsäure (114,7 kg) in Aceton (1383 kg) wurde bei einer Temperatur von 50 bis 55°C über 1 Stunde zugesetzt und die resultierende Aufschlämmung wurde für 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 30 bis 35°C abgekühlt und das Produkt wurde durch Filtration isoliert. Das Produkt wurde mit Aceton (861 kg) gewaschen, wodurch die α-polymorphe Form von 3-{[1-Methylpyrrolidin-2(R)-yl]methyl}-5-(2-phenylsulfonylethyl)-1H-indol-Hydrobromid erhalten wurde (242,4 kg trocken, 73,0%).
DSC: Eine einzelne Hauptendotherme mit einem Peakmaximum im Bereich von 173°–179°C wurde beobachtet, was auf das α-Polymorph hinweist (siehe WO-A-96/06842).

Claims

Verfahren zur Herstellung von α-polymorphem Eletriptan-Hydrobromid, umfassend die Schritte: (a) Behandeln einer Lösung von Eletriptan in 2-Butanon mit Bromwasserstoffsäure und (b) Abdestillieren eines 2-Butanon/Wasser-Azeotrops, bis die Bildung von wasserfreiem α-polymorphem Eletriptan-Nydrobromid vollständig ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Wassergehalt des Reaktionsgemisches in Schritt (b) auf weniger als 0,5% Gewicht/Gewicht reduziert wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, das den zusätzlichen Schritt eines Aufschlämmens des Produktes von Schritt (b) in refluxierendem Toluol und Entfernen eines Verhältnisanteils des Toluols durch Destillation umfasst.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei wenigstens 12% des Toluols entfernt werden.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Eletriptan-Ausgangsmaterial durch Behandeln einer Lösung von (R)-5-(2-Phenylsulfonylethenyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol in Aceton mit Palladium-auf-Kohle und Methansulfonsäure unter Wasserstoffatmosphäre hergestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei das (R)-5-(2-Phenylsulfonylethenyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol hergestellt wird, indem eine Lösung von (R)-1-Acetyl-5-(2-phenylsulfonylethenyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol in Methanol mit Kaliumcarbonat behandelt wird.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei das (R)-5-(2-Phenylsulfonylethenyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol durch Säulenchromatographie gereinigt wird.
Verfahren nach Anspruch 6 oder Anspruch 7, wobei das (R)-1-Acetyl-5-(2-phenylsulfonylethenyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol hergestellt wird, indem eine Lösung von (R)-1-Acetyl-5-brom-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol in Acetonitril mit Triethylamin, Tri-o-tolylphosphin, Palladiumacetat und Phenylvinylsulfon behandelt wird.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei das (R)-1-Acetyl-5-brom-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol hergestellt wird, indem eine Lösung von (R)-5-Brom-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol in Acetonitril mit Essigsäureanhydrid und Triethylamin behandelt wird.
Verfahren zur Herstellung einer kristallinen, α-polymorphen Form von Eletriptan-Hydrobromid aus einer anderen polymorphen und/oder solvatisierten/hydratisierten Form von Eletriptan-Hydrobromid oder aus einem Gemisch verschiedener polymorpher und/oder solvatisierter/hydratisierter Formen, einschließlich eines Gemisches, das die α-polymere Form selbst umfasst, umfassend: (a) Kristallisieren einer Lösung des Eletriptan-Hydrobromid-Ausgangsmaterials in einem Gemisch aus 2-Butanon und Wasser und (b) Abdestillieren eines 2-Butanon/Wasser-Azeotrops, bis die Bildung von wasserfreiem, α-polymorphem Eletriptan-Hydrobromid vollständig ist.
Verfahren nach Anspruch 10, das den zusätzlichen Schritt eines Aufschlämmens des Produkts von Schritt (b) in refluxierendem Toluol und Entfernen eines Verhältnisanteils des Toluols durch Destillation umfasst.