RU2131875C1 - Способ получения высокочистого буспирона и его хлоргидратов - Google Patents
Способ получения высокочистого буспирона и его хлоргидратов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2131875C1 RU2131875C1 RU94026281A RU94026281A RU2131875C1 RU 2131875 C1 RU2131875 C1 RU 2131875C1 RU 94026281 A RU94026281 A RU 94026281A RU 94026281 A RU94026281 A RU 94026281A RU 2131875 C1 RU2131875 C1 RU 2131875C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- azaspiro
- dione
- pyrimidin
- piperazin
- decan
- Prior art date
Links
- 0 *N(C(CC1(CCCC1)C1)=O)C1=O Chemical compound *N(C(CC1(CCCC1)C1)=O)C1=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Описывается усовершенствованный способ получения 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -бутил] -8-азаспиро[4.5] декан-7,9-диона (буспирона) формулы I и его хлоргидратов, имеющих высокую чистоту, включающий каталитическую гидрогенизацию 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бут-2-инил]-8-азаспиро[4.5]декан-7,9-диона формулы II в присутствии катализатора палладия или никеля Ренея в инертном органическом растворителе, удаление катализатора и необязательное превращение полученного таким образом 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-азаспиро[4.5]декан-7,9-диона в его гидрохлорид обработкой основания хлористым водородом. Раствор 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -бутил] -8-азаспиро[4.5] декан-7,9-диона в органическом растворителе, имеющий концентрацию не менее 40 мас.%, непрерывно добавляют в суспензию катализатора в инертном органическом растворителе с такой скоростью, чтобы массовое отношение соединения формулы II к количеству катализатора составляло 0,01-1: 1, затем удаляют катализатор, при необходимости выделяют основание 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-азаспиро[4.5]декан-7,9-диона и/или полученное основание обрабатывают хлористым водородом а) в этаноле или изопропаноле при пе- ремешивании при температуре 15 - 40oC с выделением гидрохлорида 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -бутил] -8-азаспиро[4.5] декан-7,9-диона, плавящегося при температуре 188 - 191°С, или б) в изопропаноле или этилацетате при температуре, не превышающей 70oC, при перемешивании с выделением гидрохлорида 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -бутил] -8-азаспиро[4.5]декан-7,9-диона, плавящегося при температуре 201-203°C. Технический результат -повышение чистоты целевого продукта при сохранении хорошего выхода без дополнительной очистки целевого продукта. 11 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к новому и улучшенному способу получения 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил] бутил] -8-азаспиро[4.5] декан-7,9-диона (буспирона) и его хлоргидратов, имеющих высокую чистоту и не содержащих побочных продуктов.
8-[4-[4-(Пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил] бутил] -8- азаспиро[4.5]декан-7,9-дион формулы I
известен и является ценным успокаивающим агентом (патент Великобритании GB-PS N 1332194).
известен и является ценным успокаивающим агентом (патент Великобритании GB-PS N 1332194).
Известно несколько способов получения этого соединения. В соответствии с GB-PS N 1332194, соединение формулы I получают в результате взаимодействия 8-азаспиро[4.5]декан-7,9-диона с 1-(4-аминобутил)-4-(пиримидин-2-ил)пиперазином. Эту реакцию осуществляют в пиридине при кипении реакционной смеси.
Соединение формулы I получают в виде сырого продукта с небольшим выходом. Этот продукт очищают в виде свободного основания либо перекристаллизацией, либо путем фракционной перегонки в вакууме. Недостатком очистки перекристаллизацией является значительная потеря целевого продукта. Очистку путем фракционной перегонки осуществляют при высокой температуре (240-265oC) и при низком давлении (13,3 Па). Это приводит из-за серьезной термической обработки к разложению продукта.
В соответствии с другим способом, предложенным в этом же патенте Великобритании, соединение формулы I получают взаимодействием 8-(4-хлорбутил)-8-азаспиро[4.5] декан-7,9-диона с N-(пиримидин-2-ил)пиперазином в присутствии карбоната натрия в н- бутаноле при кипении реакционной смеси. Время реакции составляет 3 дня. Ввиду очень продолжительного времени реакции этот способ не может быть использован для реализации в промышленных масштабах. Еще один недостаток этого способа заключается в том, что очистка продукта является очень сложной и дорогостоящей и требует операций, которые необходимо проводить с большой тщательностью. Недостаток этого способа также состоит в том, что 1-бром-4-хлорбутан, используемый для получения исходного, 8-(4-хлорбутил)-8- азаспиро[4.5]декан-7,9-диона, является очень труднодоступным соединением и его получение связано с серьезными трудностями.
В соответствии с еще одним способом, предложенным в GB-PS N 1332194, на первой стадии 1-(4-хлорбутил)-4-(2- пиримидинил)пиперазин, полученный из 1-бром-4-хлорбутана, взаимодействует с 8-азаспиро[4.5]деканом. Однако такой способ синтеза содержит несколько чувствительных стадий, которые можно осуществить с большими трудностями. Целевой продукт формулы I может быть получен с чистотой, соответствующей фармацевтическому использованию, только после многочисленных стадий очистки сырого продукта. Еще один недостаток заключается в труднодоступности 1-бром-4-хлорбутана, который используют в качестве исходного соединения.
1(4-аминобутил)-4-(пиримидин-2-ил)пиперазин может быть получен нагреванием 1-(пиримидин-2-ил)пиперазина с 3-хлорпропионитрилом в н-бутаноле в качестве реакционное среды в течение длительного времени (примерно 16 ч). Полученное таким образом промежуточное соединение необходимо очистить при помощи кристаллизации (выход 70%). Промежуточный нитрил подвергают каталитической гидрогенизации с получением продукта с выходом примерно 70% (GB-PS N 1332194).
Еще один способ получения соединения формулы I предложен в патенте Венгрии HU-PS N 187999. Согласно этому способу 1-(4-хлорбутил)-4-(пиримидин-2-ил)пиперазин превращают в четвертичное аммонийное производное спиропиперазина общей формулы III
(где X- - это анион галида), после чего полученный таким образом продукт взаимодействует с 8-азаспиро[4.5] декан-7,9-дионом в присутствии сильного основания. Этот способ, однако, имеет серьезные недостатки: низкий выход, проведение синтеза в несколько стадий и трудности, возникающие при очистке продукта. По этим причинам этот способ нельзя использовать в промышленных масштабах.
(где X- - это анион галида), после чего полученный таким образом продукт взаимодействует с 8-азаспиро[4.5] декан-7,9-дионом в присутствии сильного основания. Этот способ, однако, имеет серьезные недостатки: низкий выход, проведение синтеза в несколько стадий и трудности, возникающие при очистке продукта. По этим причинам этот способ нельзя использовать в промышленных масштабах.
В соответствии со способом по CH-PS N 647,518 8-азаспиро[4.5] декан-7,9-дион сначала взаимодействует с 1,4-дибромбутаном, после чего полученное таким образом 4-бромбутиловое производное взаимодействует с пиперазином, и полученный продукт обрабатывают 2-хлорпиримидином. Целью этого способа является получение меченного 14С-изотопом соединения. Этот способ пригоден только для использования в лаборатории и совершенно не пригоден для производства в промышленности.
В соответствии с другим способом калиевая соль 8-азаспиро[4.5]декан- 7,9-диона взаимодействует с 4-хлорбутиральдегидом, после чего полученный продукт взаимодействует с N-(пиримидин-2-ил)пиперазином в условиях восстановления. Этот способ, однако, имеет только теоретическое значение и не представляет ценности для промышленности.
Целью способа, описанного в выложенной заявке DE-OS 3806009, является исключение вышеупомянутых недостатков известных способов. Этот способ является наиболее близким к предлагаемому согласно изобретению способу. Способ заключается в том, что превращают ненасыщенное соединение 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1- ил] бут-2-инил] -8-азаспиро[4.5]декан-7,9-дион каталитической гидрогенизацией в целевое соединение 8-[4-[4-(пиримидин-2- ил)пиперазин-1-ил]бутил]-8-азаспиро[4.5]декан-7,9-дион.
Каталитическую гидрогенизацию осуществляют в присутствии металлического катализатора, в частности палладия, предпочтительно на носителе (например, древесном угле) в органическом растворителе, например в алифатическом спирте, в качестве реакционной среды. Температура плавления полученного продукта составляет 91-99oC.
Очень быстрое развитие аналитического оборудования и методов, используемых для определения чистоты, и все более и более высокие требования, выдвигаемые фармацевтической промышленностью к аналитическим данным, требуют использования активных ингредиентов с очень высокой чистотой при получении фармацевтических продуктов (медикаментов).
В соответствии с предписаниями Фармакопеи верхний предел общего количества всех примесей составляет в общем случае до 0,5 мас.%, при этом количество неидентифицированных примесей не должно превышать 0,1 мас.%.
В соответствии с данными заявителя способ, предложенный в DE-OS N 3806009, не позволяет получить 8-[4-[4-(пиримидин-2- ил)пиперазин-1-ил]бутил] -8-азаспиро[4.5] декан-7,9-дион самой высокой чистоты. Полученный таким образом продукт содержит множество примесей. При определении состава примесей удалось установить, что они представляют собой либо полученные в результате неполной каталитической гидрогенизации соединения формулы II, при этом загрязняется конечный продукт формулы 1, либо они являются продуктами, полученными после гидрогенизации. Структура последних примесей определялась ГХ/МС-методами, и было установлено, что ими являются 1-(пиримидин-2-ил)пиперазин и 8-азаспиро[4.5]декан-8- бутил-7,9-дион. Образование этих примесей можно легко объяснить на основе данных статьи G.F.Hennion и G.A.Ferrino [J.Org.Chem., 26. стр. 1073 (1961)]. Согласно этой статье C-N связь может быть разорвана в результате неполного насыщения тройной связи.
Известно, что хлоргидрат 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1- ил]бутил] -8-азаспиро[4.5] декан-7,9-диона кристаллизуется в различные кристаллические формы и различные полиморфы можно превратить друг в друга. Один из полиморфов имеет температуру плавления 188-191oC (именуемый далее, как Р 188), в то время как другой имеет температуру плавления 201-203oC (именуемый далее, как Р 203). Этот продукт описан в патенте US-PS N 4810789. Оба этих полиморфа характеризуются температурой плавления, определяемой при помощи ДСК-методов (с использованием дифференциального сканирующего калориметра).
Известно также, что ИК-спектры различных полиморфов обладают небольшими различиями [ M.Kuhnert-Brandstätter, U.Porsche: Scientia Pharmaceutica, 58. стр. 37-58 (1990)] . Полиморф Р 188 указывает на поглощение в области 1290 см-1, в то время как полиморф Р 203 указывает на поглощение в области 1150 см-1. Наличие или отсутствие характерного поглощения указывает на присутствие одного или другого полиморфа, в то время как по отношению интенсивностей поглощения можно сделать вывод об отношении полиморфов.
Согласно EP-OS N 304940 А1 полиморф P 203 хлоргидрата буспирона получают при разрушении кристаллической структуры полиморфа P 188 или смесей полиморфов P 188 и P 203 путем частичного или полного растворения, кристаллизации соединения при температуре выше 95oC и отделения осажденных кристаллов. В качестве растворителя предпочтительно использовать бутанол, циклогексанон, нонан, ксилол или их смеси. Согласно EP-OS N 304941 А1 полиморф P 188 хлоргидрата буспирона получают при разрушении кристаллической структуры полиморфа P 203 хлоргидрата буспирона путем частичного или полного растворения, кристаллизации соединения при температуре ниже 95oC и отделения осажденных кристаллов.
Согласно описанию из EP-OS N 304940 А1 и N 304941 А1 температура 95oC играет решающую роль. При температуре ниже 95oC имеет место кристаллизация полиморфа P 188, в то время как при температуре выше 95oC кристаллизуется полиморф P 203 хлоргидрата буспирона. В вышеупомянутых EP-OS не раскрыт способ получения основания буспирона.
Целью настоящего изобретения является устранение недостатков известных способов, в частности недостатков способа, изложенного в DE-OS N 3806009.
Другой целью настоящего изобретения является разработка способа, который позволит получить хлоргидраты 8-[4-[4-(пиримидин- 2-ил)пиперазин-1-ил]бутил-8-азаспиро[4.5] декан-7,9-диона высокой чистоты, которые удовлетворяют стандартам фармакопеи, с хорошими выходами без какой-либо последующей очистки.
Достижение вышеупомянутых целей при помощи настоящего изобретения не является очевидным, т.к. неожиданно было найдено, что когда осуществляют гидрогенизацию соединения формулы II
добавлением раствора соединения формулы II, в инертном органическом растворителе с определенной концентрацией в суспензию катализатора в инертном органическом растворителе, при их определенном соотношении, можно получить соединение формулы I высокой чистоты, которое содержит менее 0,1 мас. % примесей (согласно анализу с помощью ЖХВД). При этом изменение температуры (между 20oC и 60oC) и давления (между 1 и 8 бар) не оказывает никакого неблагоприятного воздействия на чистоту продукта и выход.
добавлением раствора соединения формулы II, в инертном органическом растворителе с определенной концентрацией в суспензию катализатора в инертном органическом растворителе, при их определенном соотношении, можно получить соединение формулы I высокой чистоты, которое содержит менее 0,1 мас. % примесей (согласно анализу с помощью ЖХВД). При этом изменение температуры (между 20oC и 60oC) и давления (между 1 и 8 бар) не оказывает никакого неблагоприятного воздействия на чистоту продукта и выход.
Согласно настоящему изобретению предлагается способ получения 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил] бутил] -8-азаспиро[4.5] декан-7,9-диона (буспирона) формулы I
и его хлоргидратов, имеющих высокую чистоту, включающий каталитическую гидрогенизацию 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин- 1-ил] -бут-2-инил] -8-азаспиро[4.5]декан-7,9-диона формулы II
в присутствии катализатора палладия или никеля Ренея в инертном органическом растворителе, удаление катализатора и необязательное превращение полученного таким образом 8-[4-[4- (пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутил]-8-азаспиро[4.5]декан-7,9-диона в его гидрохлорид обработкой основания хлористым водородом, отличительной особенностью которого является то, что раствор 8-[4-[4-(пиримидин- 2-ил)пиперазин-1-ил] -бут-2-инил] -8-азаспиро [4.5]декан-7,9-диона в органическом растворителе, имеющий концентрацию не менее 40 мас.%, непрерывно добавляют в суспензию катализатора в инертном органическом растворителе с такой скоростью, чтобы массовое отношение соединения формулы II к количеству катализатора составляло 0,01-1:1, затем удаляют катализатор, при необходимости выделяют основание 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил] бутил] -8-азаспиро[4.5] декан-7,9-диона. При необходимости полученное основание обрабатывают хлористым водородом
а) в этаноле или изопропаноле при перемешивании при температуре между 15oC и 40oC с выделением хлоргидрата 8-[4-[4- (пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил] бутил] -8-азаспиро[4.5] декан-7,9- диона, плавящегося при температуре 188-191oC, или
б) в изопропаноле или этилацетате при температуре, не превышающей 70oC, при перемешивании с выделением хлоргидрата 8-[4- [4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил] бутил] -8-азаспиро[4.5] декан- 7,9-диона, плавящегося при температуре 201-203oC.
и его хлоргидратов, имеющих высокую чистоту, включающий каталитическую гидрогенизацию 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин- 1-ил] -бут-2-инил] -8-азаспиро[4.5]декан-7,9-диона формулы II
в присутствии катализатора палладия или никеля Ренея в инертном органическом растворителе, удаление катализатора и необязательное превращение полученного таким образом 8-[4-[4- (пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутил]-8-азаспиро[4.5]декан-7,9-диона в его гидрохлорид обработкой основания хлористым водородом, отличительной особенностью которого является то, что раствор 8-[4-[4-(пиримидин- 2-ил)пиперазин-1-ил] -бут-2-инил] -8-азаспиро [4.5]декан-7,9-диона в органическом растворителе, имеющий концентрацию не менее 40 мас.%, непрерывно добавляют в суспензию катализатора в инертном органическом растворителе с такой скоростью, чтобы массовое отношение соединения формулы II к количеству катализатора составляло 0,01-1:1, затем удаляют катализатор, при необходимости выделяют основание 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил] бутил] -8-азаспиро[4.5] декан-7,9-диона. При необходимости полученное основание обрабатывают хлористым водородом
а) в этаноле или изопропаноле при перемешивании при температуре между 15oC и 40oC с выделением хлоргидрата 8-[4-[4- (пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил] бутил] -8-азаспиро[4.5] декан-7,9- диона, плавящегося при температуре 188-191oC, или
б) в изопропаноле или этилацетате при температуре, не превышающей 70oC, при перемешивании с выделением хлоргидрата 8-[4- [4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил] бутил] -8-азаспиро[4.5] декан- 7,9-диона, плавящегося при температуре 201-203oC.
Предпочтительно используют раствор соединения формулы II, имеющий концентрацию от 40 до 70 мас.%.
Предпочтительно используют раствор соединения формулы II в полярном протонном растворителе, и/или неполярном апротонном растворителе, и/или полярном апротонном растворителе.
Особенно предпочтительными являются растворители, выбранные из группы: метанол и/или этанол (полярный протонный растворитель), бензол (неполярный апротонный растворитель) и/или тетрагидрофуран (полярный апротонный растворитель). В качестве инертного органического растворителя для суспендирования палладиевого катализатора или никеля Ренея желательно использовать метанол, этанол, бензол и/или тетрагидрофуран.
Обычно используют палладиевый катализатор, нанесенный на носитель, в частности палладий на угле.
Особенно предпочтительно использовать один и тот же растворитель для растворения исходного соединения формулы II и для суспендирования катализатора.
Гидрогенизацию, как правило, осуществляют при температуре от 10oC до 50oC, предпочтительно при 20-30oC и при давлении 1-10 бар, предпочтительно при 1-5 бар.
Из полученной реакционной смеси можно выделить полученное основание одним из известных методов, например фильтрацией или центрифугированием с последующим выпариванием фильтрата. Соединение формулы I высокой чистоты, содержащее не более 0,1% примесей, может быть получено непосредственно без дополнительной кристаллизации или перекристаллизации.
При необходимости полученное основание формулы I обрабатывают хлористым водородом в этаноле или изопропаноле преимущественно при температуре примерно 20oC для получения хлоргидрата 8-[4-[4- (пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил] бутил] -8-азаспиро[4.5] декан-7,9- диона, имеющего температуру плавления 188-191oC.
Либо полученное основание формулы I можно обрабатывать хлористым водородом в этилацетате или изопропаноле при температуре, не превышающей 70oC, в частности в пределах от 40 до 65oC, предпочтительно при температуре примерно 60oC для получения хлоргидрата 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутил] -8- азаспиро [4.5] декан-7,9-диона, имеющего температуру плавления 201- 203oC.
Можно использовать для получения соли раствор, содержащий основание формулы I, полученный после удаления катализатора.
Обработку основания 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1- ил]бутил]-8-азаспиро[4.5] декан-7,9-диона формулы I хлористым водородом в этаноле, или изопропаноле, или в этилацетате, как правило, проводят в течение 5-30 мин.
Перемешивание промотирует кристаллизацию хлоргидрата 8-[4-[4- (пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутил]-8-азаспиро[4.5]декан-7,9- диона и поэтому желательно получение соли осуществлять при перемешивании.
Как правило, основание формулы I обрабатывают хлористым водородом в этаноле, или изопропаноле, или этилацетате соответственно при перемешивании, чтобы получить хлоргидрат 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутил]-8-азаспиро[4.5]декан- 7,9-диона в течение 1-5 ч.
Способ, являющийся предметом настоящего изобретения, обладает несколькими преимуществами по сравнению с известными способами, которые можно кратко сформулировать следующим образом:
а) выходы являются более высокими по сравнению с известными способами;
б) основание формулы I высокой чистоты, полученное таким образом, содержит минимальное количество примесей;
в) полученное основание формулы I можно использовать для получения полиморфов хлоргидрата 8-[4-[4-(пиримидин-2- ил)пиперазин-1-ил]бутил]-8-азаспиро[4.5] декан-7,9-диона с различной кристаллической структурой непосредственно без дальнейшей очистки.
а) выходы являются более высокими по сравнению с известными способами;
б) основание формулы I высокой чистоты, полученное таким образом, содержит минимальное количество примесей;
в) полученное основание формулы I можно использовать для получения полиморфов хлоргидрата 8-[4-[4-(пиримидин-2- ил)пиперазин-1-ил]бутил]-8-азаспиро[4.5] декан-7,9-диона с различной кристаллической структурой непосредственно без дальнейшей очистки.
Другие подробности настоящего изобретения описаны в приводимых ниже примерах, которые служат только иллюстрацией способа и не ограничивают области притязаний заявителя. Температуры плавления измеряли в капиллярах, используя известные приемы, а основание 8- [4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-2-ил]бутил] -8-азаспиро[4.5] декан-7,9-дион определяли титрованием в безводной среде при помощи хлорной кислоты.
Пример 1
Получение 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутил]-8- азаспиро[4.5] декан-7,9-диона
Раствор 100 г (0,26 моль) 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1- ил]бут-2-инил] -8-азаспиро[4.5]декан-7,9-диона в 140 мл метанола добавляли в суспензию 4 г катализатора палладий/углерод (содержание палладия примерно 5 мас. %) и 250 мл метанола при энергичном перемешивании и подаче водорода под давлением 1 бар с такой скоростью, чтобы поглощение водорода добавляемым ненасыщенным соединением 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бут-2-инил]- 8-азаспиро[4.5] декан-7,9-дионом было, по существу, идентично рассчитанному потреблению водорода (которое непрерывно измеряли посредством газовой бюретки). Практически после окончания добавления исходного соединения потребление водорода прекращается в течение 5-10 с. Добавление раствора 8-[4-[4- (пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил] бут-2-инил] -8-азаспиро[4.5]декан- 7,9-диона продолжается 2-4 ч, в зависимости от скорости перемешивания и температуры (20-30oC).
Получение 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутил]-8- азаспиро[4.5] декан-7,9-диона
Раствор 100 г (0,26 моль) 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1- ил]бут-2-инил] -8-азаспиро[4.5]декан-7,9-диона в 140 мл метанола добавляли в суспензию 4 г катализатора палладий/углерод (содержание палладия примерно 5 мас. %) и 250 мл метанола при энергичном перемешивании и подаче водорода под давлением 1 бар с такой скоростью, чтобы поглощение водорода добавляемым ненасыщенным соединением 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бут-2-инил]- 8-азаспиро[4.5] декан-7,9-дионом было, по существу, идентично рассчитанному потреблению водорода (которое непрерывно измеряли посредством газовой бюретки). Практически после окончания добавления исходного соединения потребление водорода прекращается в течение 5-10 с. Добавление раствора 8-[4-[4- (пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил] бут-2-инил] -8-азаспиро[4.5]декан- 7,9-диона продолжается 2-4 ч, в зависимости от скорости перемешивания и температуры (20-30oC).
После завершения гидрогенизации катализатор отделяли фильтрацией. Этот катализатор можно использовать на следующих стадиях гидрогенизации без какой-либо последующей обработки. Фильтрат выпаривали, остаток суспендировали в изопропаноле и фильтровали. Таким образом, получали в форме белых кристаллов 100,3 г основания 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутил]-8- азаспиро[4.5]декан-7,9-диона.
Выход: примерно 100%.
Температура плавления: 105-106oC (согласно известным способам: 90-98oC).
Содержание (в пересчете на основание): 99,8-100,1%. Согласно ЖХВД-анализу, продукт содержал только примерно 0,1% примесей.
Пример 2
Получение хлоргидрата 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил] бутил]-8-азаспиро[4.5]декан-7,9-диона
Раствор 100 г (0,26 моль) 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1- ил]бут-2-инил] -8-азаспиро[4.5]декан-7,9-диона в 140 мл этанола добавляли в суспензию 0,5 г катализатора палладий/углерод (содержание палладия примерно 5 мас. %) и 300 мл этанола при комнатной температуре при подаче водорода под давлением 5 бар. Когда добавление исходного соединения прекращали, расход водорода прекращался сразу. Катализатор отделяли фильтрацией при температуре 60oC. Этот катализатор можно использовать сразу на следующих стадиях гидрогенизации без какой-либо последующей обработки.
Получение хлоргидрата 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил] бутил]-8-азаспиро[4.5]декан-7,9-диона
Раствор 100 г (0,26 моль) 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1- ил]бут-2-инил] -8-азаспиро[4.5]декан-7,9-диона в 140 мл этанола добавляли в суспензию 0,5 г катализатора палладий/углерод (содержание палладия примерно 5 мас. %) и 300 мл этанола при комнатной температуре при подаче водорода под давлением 5 бар. Когда добавление исходного соединения прекращали, расход водорода прекращался сразу. Катализатор отделяли фильтрацией при температуре 60oC. Этот катализатор можно использовать сразу на следующих стадиях гидрогенизации без какой-либо последующей обработки.
а) В полученный таким образом раствор добавляли 50 мл этанола, содержащего 9,5 г (0,26 моль) хлористого водорода, в течение 5-10 мин при температуре 20oC. Эту температуру поддерживают охлаждением, если это необходимо. Реакционную смесь перемешивали в течение полутора часов, а затем осажденный продукт отделяли фильтрацией и сушили. Таким образом получали в форме белых кристаллов 107,8 г хлоргидрата 8-[4- [4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутил] -8-азаспиро[4.5] декан- 7,9-диона, выход 97,5%. Температура плавления: 188-189oC.
ДСК/10oC/мин 190oC.
Содержание (в расчете на основание) 99,9%.
Согласно ЖХВД-анализу этот продукт содержал менее 0,1% примесей. В области 1150 см-1 ИК-спектр продукта не имел пика, характерного для полиморфа, плавящегося при температуре 201-203oC.
б) Из раствора основания 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1- ил]бутил] -8-азаспиро [4.5]декан-7,9-диона, полученного в соответствии с первым абзацем этого примера, катализатор отделяли фильтрацией, после чего растворитель заменяли на 1000 мл изопропанола. В полученную суспензию при температуре 20oC в течение 15 мин добавляли 50 мл изопропанола, содержащего 9,5 г (0,26 моль) хлористого водорода. Температуру поддерживали на одном и том же уровне охлаждением, если это необходимо.
Перемешивание продолжали еще в течение полутора часов, после чего осажденный продукт отделяли фильтрацией и сушили. Таким образом получали в форме белых кристаллов 106,2 г хлоргидрата 8- [4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил] бутил] -8-азаспиро[4.5] декан-7,9-диона, выход 96,8%. Этот продукт идентичен (по температуре плавления, чистоте) продукту, полученному с использованием этанола (см. пункт а).
в) Из раствора основания - 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин- 1-ил]бутил]-8-азаспиро[4.5]декан-7,9-диона, полученного в соответствии с первым абзацем этого примера, катализатор отделяли фильтрацией, после чего растворитель заменяли на 500 мл этилацетата. В полученную суспензию добавляли в течение 10 мин при 60oC этилацетат, содержащий 9,5 г (0,26 моль) хлористого водорода. Реакционную смесь перемешивали в течение полутора часов, осажденный продукт отделяли фильтрацией и сушили. Таким образом, получали 94 г хлоргидрата 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1- ил]бутил]-8-азаспиро[4.5]декан-7,9-диона в форме белых кристаллов. Выход 85%.
Температура плавления: 203-204oC.
ДСК/20oC/мин = 206,59oC.
Согласно ЖХВД-анализу этот продукт содержал менее 0,1% примесей.
Содержание (полученное в пересчете на основание): 99,5-100,5%.
В области 1290 см-1 ИК-спектра продукта не было пика, характерного для полиморфа, плавящегося при температуре 188-191oC.
г) Поступали в точности так же, как это описано в пункте в), за исключением того, что этилацетат заменяли на изопропанол. Таким образом получали 86,4 г хлоргидрата 8-[4-[4-(пиримидин-2- ил)пиперазин-1-ил]бутил]-8-азаспиро[4.5]декан-7,9-диона. Температура плавления: 203-204oC.
Чистота этого продукта идентична чистоте хлоргидрата 8-[4-[4- (пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил] бутил] -8-азаспиро[4.5]декан-7,9- диона, полученного в соответствии с пунктом в).
Пример 3
Получение 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутил]-8- азаспиро[4.5] декан-7,9-диона
Раствор 100 г (0,26 моль) 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1- ил]бут-2-инил] -8-азаспиро[4.5]декан-7,9-диона в 140 мл метанола добавляли в суспензию 8 г никеля Ренея и 250 мл метанола при температуре 20-40oC и давлении 5 бар с такой скоростью, что поглощение водорода ненасыщенным соединением 8-[4-[4-(пиримидин- 2-ил)пиперазин-1-ил] бут-2-инил] -8-азаспиро[4.5] декан-7,9-дионом, по существу, идентично непрерывно измеряемому расходу водорода. Добавление исходного соединения продолжается 1-2 ч. Это практически означает, что когда добавление исходного материала прекращается, снижение давления водорода в аппарате прерывается на несколько секунд. Добавление проводят 1-2 ч, в зависимости от скорости перемешивания. Реакционную температуру поддерживали в интервале от 20oC до 40oC. После завершения снижения давления катализатор отделяли фильтрацией. Этот катализатор можно использовать непосредственно на следующих стадиях гидрогенизации без какой-либо дополнительной обработки. Фильтрат выпаривали, остаток суспендировали в изопропаноле и фильтровали. Таким образом, получали 93,7 г основания 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил] бутил] -8-азаспиро[4.5] декан-7,9-диона в форме белых кристаллов, выход 98,9%. Температура плавления: 105- 106oC.
Получение 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутил]-8- азаспиро[4.5] декан-7,9-диона
Раствор 100 г (0,26 моль) 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1- ил]бут-2-инил] -8-азаспиро[4.5]декан-7,9-диона в 140 мл метанола добавляли в суспензию 8 г никеля Ренея и 250 мл метанола при температуре 20-40oC и давлении 5 бар с такой скоростью, что поглощение водорода ненасыщенным соединением 8-[4-[4-(пиримидин- 2-ил)пиперазин-1-ил] бут-2-инил] -8-азаспиро[4.5] декан-7,9-дионом, по существу, идентично непрерывно измеряемому расходу водорода. Добавление исходного соединения продолжается 1-2 ч. Это практически означает, что когда добавление исходного материала прекращается, снижение давления водорода в аппарате прерывается на несколько секунд. Добавление проводят 1-2 ч, в зависимости от скорости перемешивания. Реакционную температуру поддерживали в интервале от 20oC до 40oC. После завершения снижения давления катализатор отделяли фильтрацией. Этот катализатор можно использовать непосредственно на следующих стадиях гидрогенизации без какой-либо дополнительной обработки. Фильтрат выпаривали, остаток суспендировали в изопропаноле и фильтровали. Таким образом, получали 93,7 г основания 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил] бутил] -8-азаспиро[4.5] декан-7,9-диона в форме белых кристаллов, выход 98,9%. Температура плавления: 105- 106oC.
Содержание (в пересчете на основание): 99,9%.
Согласно ЖХВД-анализу этот продукт содержал только 0,1% примесей.
Пример 4
Получение 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутил]-8- азаспиро[4.5] декан-7,9-диона
Раствор 100 г (0,26 моль) 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1- ил]бут-2-инил] -8-азаспиро[4.5] декан-7,9-диона в 50 мл бензола, не содержащего тиофена, добавляли в суспензию 2 г катализатора палладий/углерод (содержание палладия примерно 5 мас. %) и 50 мл бензола, не содержащего тиофена, при энергичном перемешивании при температуре 20-40oC при подаче водорода под давлением 1 бар с такой скоростью, что поглощение водорода ненасыщенным 8-[4-[4- (пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил] бут-2-инил] -8-азаспиро[4.5] декан- 7,9-дионом, по существу, было идентично рассчитанному потреблению водорода, непрерывно измеряемому с использованием газовой бюретки. Практически это означает, что, когда добавление активного ингредиента прекращается, потребление водорода прекращается в течение 5-10 с. Реакционная температура составляет 20-40oC, а время реакции 1-4 ч. Когда снижение давления прекращается, катализатор отделяют фильтрацией. Этот катализатор можно непосредственно использовать на следующих стадиях гидрогенизации без какой-либо дополнительной обработки. Фильтрат выпаривали, а остаток суспендировали в изопропаноле и фильтровали. Таким образом получали 100,3 г основания 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1- ил] бутил]-8-азаспиро[4.5]декан-7,9-диона в форме белых кристаллов, выход: примерно 100%. Температура плавления: 105-106oC (в соответствии с известными способами 90-98oC).
Получение 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутил]-8- азаспиро[4.5] декан-7,9-диона
Раствор 100 г (0,26 моль) 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1- ил]бут-2-инил] -8-азаспиро[4.5] декан-7,9-диона в 50 мл бензола, не содержащего тиофена, добавляли в суспензию 2 г катализатора палладий/углерод (содержание палладия примерно 5 мас. %) и 50 мл бензола, не содержащего тиофена, при энергичном перемешивании при температуре 20-40oC при подаче водорода под давлением 1 бар с такой скоростью, что поглощение водорода ненасыщенным 8-[4-[4- (пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил] бут-2-инил] -8-азаспиро[4.5] декан- 7,9-дионом, по существу, было идентично рассчитанному потреблению водорода, непрерывно измеряемому с использованием газовой бюретки. Практически это означает, что, когда добавление активного ингредиента прекращается, потребление водорода прекращается в течение 5-10 с. Реакционная температура составляет 20-40oC, а время реакции 1-4 ч. Когда снижение давления прекращается, катализатор отделяют фильтрацией. Этот катализатор можно непосредственно использовать на следующих стадиях гидрогенизации без какой-либо дополнительной обработки. Фильтрат выпаривали, а остаток суспендировали в изопропаноле и фильтровали. Таким образом получали 100,3 г основания 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1- ил] бутил]-8-азаспиро[4.5]декан-7,9-диона в форме белых кристаллов, выход: примерно 100%. Температура плавления: 105-106oC (в соответствии с известными способами 90-98oC).
Содержание (в пересчете на основание): 99,8-100,1%
Согласно ЖХВД-анализу этот продукт содержал только 0,1% примесей.
Согласно ЖХВД-анализу этот продукт содержал только 0,1% примесей.
Пример 5
Получение 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутил]- 8-азаспиро[4.5] декан-7,9-диона
Раствор 100 г (0,26 моль) 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1- ил]бут-2-инил] -8-азаспиро[4.5]декан-7,9-диона в 50 мл тетрагидрофурана добавляли в суспензию 1 г катализатора палладий/углерод (содержание палладия примерно 5 мас. %) и 50 мл тетрагидрофурана при энергичном перемешивании при подаче водорода под давлением 2 бара с такой скоростью, что поглощение водорода ненасыщенным 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил] бут-2-инил] -8-азаспиро[4.5] декан-7,9-дионом было, по существу, идентично рассчитанному потреблению водорода. Это означает, что, когда добавление исходного материала прекращается, снижение давления водорода в аппарате прерывается в течение 5-10 с. Добавление исходного соединения в течение 1-4 ч зависит от интенсивности перемешивания. Температура реакции находится в пределах 15-30oC в течение всего периода добавления. В конце стадии гидрогенизации катализатор отделяли фильтрацией. Катализатор можно непосредственно использовать на следующей стадии гидрогенизации без какой-либо дополнительной обработки. Фильтрат выпаривали, остаток суспендировали в изопропаноле и фильтровали. Таким образом получали 99,7 г 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил] бутил]-8- азаспиро[4.5]декан-7,9-диона, выход 98,7%.
Получение 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутил]- 8-азаспиро[4.5] декан-7,9-диона
Раствор 100 г (0,26 моль) 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1- ил]бут-2-инил] -8-азаспиро[4.5]декан-7,9-диона в 50 мл тетрагидрофурана добавляли в суспензию 1 г катализатора палладий/углерод (содержание палладия примерно 5 мас. %) и 50 мл тетрагидрофурана при энергичном перемешивании при подаче водорода под давлением 2 бара с такой скоростью, что поглощение водорода ненасыщенным 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил] бут-2-инил] -8-азаспиро[4.5] декан-7,9-дионом было, по существу, идентично рассчитанному потреблению водорода. Это означает, что, когда добавление исходного материала прекращается, снижение давления водорода в аппарате прерывается в течение 5-10 с. Добавление исходного соединения в течение 1-4 ч зависит от интенсивности перемешивания. Температура реакции находится в пределах 15-30oC в течение всего периода добавления. В конце стадии гидрогенизации катализатор отделяли фильтрацией. Катализатор можно непосредственно использовать на следующей стадии гидрогенизации без какой-либо дополнительной обработки. Фильтрат выпаривали, остаток суспендировали в изопропаноле и фильтровали. Таким образом получали 99,7 г 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил] бутил]-8- азаспиро[4.5]декан-7,9-диона, выход 98,7%.
Температура плавления: 105-106oC (согласно известным способам 90-98oC).
Содержание (в пересчете на основание): 99,8-100,1%.
Согласно ЖХВД-анализу продукт содержит только 0,1% примесей.
Пример 6
Сравнительный пример
Получение 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутил]-8- азаспиро[4.5] декан-7,9-диона (в соответствии с DE-OS N 3806009)
В раствор 38,15 г (0,01 моль) 8-[4-[4-(пиримидин-2- ил)пиперазин-1-ил] бут-2-инил] -8-азаспиро[4.5] декан-7,9-диона в 150 мл метанола добавляли 1 г катализатора палладий/углерод. Полученную таким образом суспензию подвергали гидрогенизации при комнатной температуре, при атмосферном давлении и при энергичном перемешивании до тех пор, пока не прекратится расход водорода (2 эквивалента водорода, примерно 5,0 л). Катализатор отделяли фильтрацией. Его можно использовать непосредственно на следующих стадиях гидрогенизации без последующей обработки. Растворитель удаляли под вакуумом.
Сравнительный пример
Получение 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутил]-8- азаспиро[4.5] декан-7,9-диона (в соответствии с DE-OS N 3806009)
В раствор 38,15 г (0,01 моль) 8-[4-[4-(пиримидин-2- ил)пиперазин-1-ил] бут-2-инил] -8-азаспиро[4.5] декан-7,9-диона в 150 мл метанола добавляли 1 г катализатора палладий/углерод. Полученную таким образом суспензию подвергали гидрогенизации при комнатной температуре, при атмосферном давлении и при энергичном перемешивании до тех пор, пока не прекратится расход водорода (2 эквивалента водорода, примерно 5,0 л). Катализатор отделяли фильтрацией. Его можно использовать непосредственно на следующих стадиях гидрогенизации без последующей обработки. Растворитель удаляли под вакуумом.
Таким образом получали 36,85 г 8-[4-[4-(пиримидин-2- ил)пиперазин-1-ил] бутил]-8-азаспиро[4.5]декан- 7,9-диона, выход 95,6%.
Температура плавления: 91-99oC (согласно литературным данным 90-98oC).
Содержание (в пересчете на основание): 102,86%.
Согласно ЖХВД-анализу этот продукт содержит следующие соединения:
98,33 мас. % целевого соединения, а именно 8-[4-[4-(пиримидин-2- ил)пиперазин-1-ил]бутил]-8-азаспиро[4.5]декан-7,9-диона,
0,85 мас. % 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бут-2-инил]-8- азаспиро[4.5]декан-7,9-диона,
0,42 мас.% 8-[4-[4-(3,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)пиперазин-1- ил]бутил]-8-азаспиро[4.5]декан-7,9-диона,
0,40 мас.% продуктов неустановленного строения.
98,33 мас. % целевого соединения, а именно 8-[4-[4-(пиримидин-2- ил)пиперазин-1-ил]бутил]-8-азаспиро[4.5]декан-7,9-диона,
0,85 мас. % 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бут-2-инил]-8- азаспиро[4.5]декан-7,9-диона,
0,42 мас.% 8-[4-[4-(3,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)пиперазин-1- ил]бутил]-8-азаспиро[4.5]декан-7,9-диона,
0,40 мас.% продуктов неустановленного строения.
Продукт приемлемой с фармацевтической точки зрения чистоты можно получить только в результате двухкратной перекристаллизации из изопропанола.
Выход: 25,9 г (67,2%).
Температура плавления: 105-106oC.
Содержание (в пересчете на основание): 99,8-100,0%.
Согласно ЖХВД-анализу этот продукт содержит только 0,1% примесей.
Claims (12)
1. Способ получения 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-азаспиро[4,5]декан-7,9-диона (буспирона) формулы I
и его хлоргидратов, имеющих высокую чистоту, включающий каталитическую гидрогенизацию 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -бут-2-инил] -8-азаспиро[4,5]декан-7,9-диона формулы II
в присутствии катализатора палладия или никеля Ренея в инертном органическом растворителе, удаление катализатора и необязательное превращение полученного таким образом 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-азаспиро[4,5] декан-7,9-диона в его хлоргидрат обработкой основания хлористым водородом, отличающийся тем, что раствор 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -бут-2-инил] -8-азаспиро[4,5] декан-7,9-диона в органическом растворителе, имеющий концентрацию не менее 40 мас.%, непрерывно добавляют в суспензию катализатора в инертном органическом растворителе с такой скоростью, чтобы массовое отношение соединения формулы II к количеству катализатора составляло 0,01 - 1 : 1, затем удаляют катализатор, при необходимости выделяют основание 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-азаспиро[4,5]декан-7,9-диона и/или полученное основание обрабатывают хлористым водородом а) в этаноле или изопропаноле при перемешивании при температуре 15 - 40oС с выделением хлоргидрата 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-азаспиро[4,5]декан-7,9-диона, плавящегося при температуре 188 - 191oС, или б) в изопропаноле или этилацетате при температуре, не превышающей 70oС, при перемешивании с выделением хлоргидрата 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -бутил] -8-азаспиро[4,5] декан-7,9-диона, плавящегося при температуре 201 - 203oС.
и его хлоргидратов, имеющих высокую чистоту, включающий каталитическую гидрогенизацию 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -бут-2-инил] -8-азаспиро[4,5]декан-7,9-диона формулы II
в присутствии катализатора палладия или никеля Ренея в инертном органическом растворителе, удаление катализатора и необязательное превращение полученного таким образом 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-азаспиро[4,5] декан-7,9-диона в его хлоргидрат обработкой основания хлористым водородом, отличающийся тем, что раствор 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -бут-2-инил] -8-азаспиро[4,5] декан-7,9-диона в органическом растворителе, имеющий концентрацию не менее 40 мас.%, непрерывно добавляют в суспензию катализатора в инертном органическом растворителе с такой скоростью, чтобы массовое отношение соединения формулы II к количеству катализатора составляло 0,01 - 1 : 1, затем удаляют катализатор, при необходимости выделяют основание 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-азаспиро[4,5]декан-7,9-диона и/или полученное основание обрабатывают хлористым водородом а) в этаноле или изопропаноле при перемешивании при температуре 15 - 40oС с выделением хлоргидрата 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-азаспиро[4,5]декан-7,9-диона, плавящегося при температуре 188 - 191oС, или б) в изопропаноле или этилацетате при температуре, не превышающей 70oС, при перемешивании с выделением хлоргидрата 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -бутил] -8-азаспиро[4,5] декан-7,9-диона, плавящегося при температуре 201 - 203oС.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют раствор 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -бут-2-инил]-8-азаспиро[4,5]декан-7,9-диона формулы II, имеющий концентрацию 40 - 70 мас.%.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что используют раствор 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -бут-2-инил] -8-азаспиро[4,5]декан-7,9-диона формулы II в полярном протонном растворителе, и/или неполярном апротонном растворителе, и/или полярном апротонном растворителе.
4. Способ по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что используют раствор соединения формулы II в метаноле, этаноле, бензоле и/или тетрагидрофуране.
5. Способ по любому из пп.1 - 4, отличающийся тем, что используют суспензию палладиевого катализатора или никеля Ренея в метаноле, этаноле, бензоле и/или тетрагидрофуране.
6. Способ по любому из пп.1 - 5, отличающийся тем, что используют палладиевый катализатор на носителе, предпочтительно на угле.
7. Способ по любому из пп.1 - 6, отличающийся тем, что используют один и тот же растворитель для растворения соединения формулы II и для суспендирования катализатора.
8. Способ по любому из пп.1 - 7, отличающийся тем, что основание формулы I обрабатывают хлористым водородом в этаноле или изопропаноле при температуре примерно 20oС с тем, чтобы получить хлоргидрат 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -бутил] -8-азаспиро[4,5]декан-7,9-диона, имеющего температуру плавления 188 - 191oС.
9. Способ по любому из пп.1 - 7, отличающийся тем, что основание формулы I обрабатывают хлористым водородом в этилацетате или изопропаноле при температуре в пределах от 40 до 65oС, предпочтительно при температуре примерно 60oС с тем, чтобы получить хлоргидрат 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -бутил]-8-азаспиро[4,5]декан-7,9-диона, имеющего температуру плавления 201 - 203oС.
10. Способ по любому из пп.1 - 9, отличающийся тем, что для образования соли используют основание формулы I в форме раствора, полученного после удаления катализатора.
11. Способ по любому из пп.1 - 10, отличающийся тем, что обработку основания 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -бутил]-8-азаспиро[4,5]декан-7,9-диона формулы I хлористым водородом в этаноле, или изопропаноле, или этилацетате проводят в течение 5 - 30 мин с тем, чтобы превратить основание в хлоргидрат 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-азаспиро[4,5] декан-7,9-диона.
12. Способ по любому из пп.1 - 11, отличающийся тем, что проводят перемешивание реакционной смеси, полученной при обработке основания 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -бутил] -8-азаспиро[4,5] декан-7,9-диона формулы I хлористым водородом в этаноле, или изопропаноле, или этилацетате в течение от 1 до 5 ч с получением хлоргидрата 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-азаспиро[4,5]декан-7,9-диона.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9302040A HU217129B (hu) | 1993-07-16 | 1993-07-16 | Eljárás nagy tisztaságú buspiron gyógyászati hatóanyag előállítására |
| HUP9302040 | 1993-07-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU94026281A RU94026281A (ru) | 1996-05-27 |
| RU2131875C1 true RU2131875C1 (ru) | 1999-06-20 |
Family
ID=10983790
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU94026281A RU2131875C1 (ru) | 1993-07-16 | 1994-07-14 | Способ получения высокочистого буспирона и его хлоргидратов |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5473072A (ru) |
| EP (1) | EP0634411B1 (ru) |
| JP (1) | JPH07165755A (ru) |
| KR (1) | KR950003287A (ru) |
| AT (1) | ATE180480T1 (ru) |
| BG (1) | BG98904A (ru) |
| CA (1) | CA2128164A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ287531B6 (ru) |
| DE (1) | DE59408299D1 (ru) |
| ES (1) | ES2082722B1 (ru) |
| FR (1) | FR2709128B1 (ru) |
| GB (1) | GB2280185B (ru) |
| HR (1) | HRP940408B1 (ru) |
| HU (1) | HU217129B (ru) |
| IT (1) | IT1271677B (ru) |
| PL (1) | PL176708B1 (ru) |
| RU (1) | RU2131875C1 (ru) |
| SK (1) | SK281622B6 (ru) |
| UA (1) | UA44687C2 (ru) |
| ZA (1) | ZA945210B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2146593A1 (en) * | 1994-05-05 | 1995-11-06 | Jack Melton | Large-scale process for azapirone synthesis |
| US20040127501A1 (en) * | 2002-09-24 | 2004-07-01 | Zhengming Chen | Therapeutic agents useful for treating pain |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1943024B2 (de) * | 1969-08-23 | 1972-12-21 | Metallgesellschaft Ag, 6000 Frankfurt | Vorrichtung zur abdichtung von end-windkaesten von wanderrosten |
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| JPS6310786A (ja) * | 1986-07-01 | 1988-01-18 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規イミド誘導体およびその製造法 |
| JPS6310760A (ja) * | 1986-07-01 | 1988-01-18 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | イミド誘導体の新規製造法 |
| PL152958B1 (en) * | 1987-02-25 | 1991-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Method for manufacturing piperazine derivatives |
| US5015646A (en) * | 1987-08-28 | 1991-05-14 | Bristol-Myers Squibb Co. | Pharmaceutically useful polymorphic modification of buspirone |
| US4810789A (en) * | 1987-08-28 | 1989-03-07 | Bristol-Myers Company | Process for buspirone hydrochloride polymorphic crystalline form conversion |
| US5130315A (en) * | 1991-01-10 | 1992-07-14 | Raymond R. Wittekind | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes |
-
1993
- 1993-07-16 HU HU9302040A patent/HU217129B/hu unknown
-
1994
- 1994-07-12 FR FR9408621A patent/FR2709128B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-14 CZ CZ19941709A patent/CZ287531B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 US US08/274,848 patent/US5473072A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-14 RU RU94026281A patent/RU2131875C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-07-15 BG BG98904A patent/BG98904A/bg unknown
- 1994-07-15 KR KR1019940017063A patent/KR950003287A/ko active IP Right Grant
- 1994-07-15 DE DE59408299T patent/DE59408299D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-15 HR HRP9302040A patent/HRP940408B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-07-15 AT AT94111037T patent/ATE180480T1/de active
- 1994-07-15 UA UA94075638A patent/UA44687C2/uk unknown
- 1994-07-15 SK SK861-94A patent/SK281622B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-07-15 PL PL94304313A patent/PL176708B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-07-15 CA CA002128164A patent/CA2128164A1/en not_active Abandoned
- 1994-07-15 GB GB9414325A patent/GB2280185B/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-15 EP EP94111037A patent/EP0634411B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-15 ES ES09401543A patent/ES2082722B1/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-15 ZA ZA945210A patent/ZA945210B/xx unknown
- 1994-07-18 IT ITMI941492A patent/IT1271677B/it active IP Right Grant
- 1994-07-18 JP JP6165115A patent/JPH07165755A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9302040D0 (en) | 1993-10-28 |
| UA44687C2 (uk) | 2002-03-15 |
| FR2709128B1 (fr) | 1996-02-23 |
| DE59408299D1 (de) | 1999-07-01 |
| RU94026281A (ru) | 1996-05-27 |
| FR2709128A1 (fr) | 1995-02-24 |
| ZA945210B (en) | 1996-01-15 |
| GB9414325D0 (en) | 1994-09-07 |
| CZ170994A3 (en) | 1995-04-12 |
| BG98904A (bg) | 1995-05-31 |
| HRP940408A2 (en) | 1996-10-31 |
| PL304313A1 (en) | 1995-01-23 |
| ES2082722B1 (es) | 1996-10-01 |
| CA2128164A1 (en) | 1995-01-17 |
| HU217129B (hu) | 1999-11-29 |
| EP0634411B1 (de) | 1999-05-26 |
| IT1271677B (it) | 1997-06-04 |
| SK86194A3 (en) | 1995-03-08 |
| GB2280185A (en) | 1995-01-25 |
| SK281622B6 (sk) | 2001-05-10 |
| US5473072A (en) | 1995-12-05 |
| KR950003287A (ko) | 1995-02-16 |
| JPH07165755A (ja) | 1995-06-27 |
| PL176708B1 (pl) | 1999-07-30 |
| ITMI941492A0 (it) | 1994-07-18 |
| ITMI941492A1 (it) | 1996-01-18 |
| GB2280185B (en) | 1997-04-16 |
| CZ287531B6 (en) | 2000-12-13 |
| HRP940408B1 (en) | 2000-02-29 |
| EP0634411A1 (de) | 1995-01-18 |
| ATE180480T1 (de) | 1999-06-15 |
| ES2082722A1 (es) | 1996-03-16 |
| HUT69720A (en) | 1995-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101140785B1 (ko) | 4-〔〔4-〔〔4-（2-시아노에테닐）-2,6-디메틸페닐〕아미노〕-2-피리미디닐〕아미노〕벤조니트릴의 제조방법 | |
| US7795438B2 (en) | Processes for producing 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1indanon)-2-yl]methylpiperidine and hydrochloride | |
| JP2503056B2 (ja) | １，６―ジ（ｎ▲上３▼―シアノ―ｎ▲上１▼―グアニジノ）ヘキサンの製造方法 | |
| WO2014012880A1 (en) | Process for the preparation of intermediates for the synthesis of dabigatran etexilate, and crystalline forms of said intermediates | |
| RU2131875C1 (ru) | Способ получения высокочистого буспирона и его хлоргидратов | |
| DE602004003966T2 (de) | Verbessertes verfahren für die herstellung von alpha-polymorphen kristallinen form von eletriptan-hydrobromid | |
| EP0481118B1 (en) | A method for producing butyl 3'-(1H-tetrazol-5-yl) oxanilate | |
| JP2010065051A (ja) | ニフェジピンの製造法 | |
| US4010160A (en) | Process for the manufacture of 1,3-bis-(β-ethylhexyl)-5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidine | |
| US5521313A (en) | Process for preparing certain azapirones | |
| SK15182000A3 (sk) | Spôsob výroby r-(+)-6-karboxamido-3-n-metylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, medziprodukt a použitie kyseliny l-pyroglutámovej | |
| US20080287685A1 (en) | Detomidine Hydrochloride Crystallization Method | |
| US5347006A (en) | Method of preparing a polymorph of terfenadine | |
| JP2006512305A (ja) | ２−アミノ−４−クロロ−６−アルコキシピリミジンの製造方法 | |
| US4048169A (en) | 1,3-Bis-(β-ethylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidine-naphthalene-1,5-disulphonate | |
| JPH05255308A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| CN110885315A (zh) | 左西孟旦药重要中间体的制备方法 | |
| WO2006134219A2 (en) | Atipamezhole hydrochloride crystallization method | |
| HU184942B (en) | Improved process for producing 2,4-diamino-5-bracket-3,4,5-trimethoxy-aenzyl-bracket closed-pyrimidine | |
| GB2103206A (en) | Process for preparing an imidazole derivative | |
| KR20050122481A (ko) | 암로디핀 베실레이트염의 신규한 중간체 화합물 및 이를이용한 암로디핀 베실레이트염의 제조 방법 | |
| CH533111A (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Trifluormethyltryptophan |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050715 |