JP2006512305A - 2−アミノ−4−クロロ−6−アルコキシピリミジンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明の対象は2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジンをアルカリ金属アルコラートまたはアルカリ金属水酸化物およびアルコールの混合物と反応させることにより2−アミノ−4−クロロ−6−アルコキシピリミジンを製造する方法であり、その際反応を極性非プロトン性溶剤または溶剤混合物中で実施し、溶剤を引き続き30%より多く蒸留分離し、蒸留工程の間または後に水の添加により生成物を沈殿する。極性非プロトン性溶剤として特にアセトンを使用し、5〜60℃の温度で実施することができる本発明の方法は、2−アミノ−4−クロロ−6−アルコキシピリミジン、特に2−アミノ−4−クロロ−6−メトキシピリミジンを特に経済的で、環境に優しい方法で、高い収率および同時にきわめて際立った純度で製造することを可能にする。
Description
本発明の対象は2−アミノ−4−クロロ−6−アルコキシピリミジンの製造方法である。
2−アミノ−4−クロロ−6−メトキシピリミジン(ACMP)は高い活性の除草剤および種々の製薬作用物質を合成する際の重要な中間生成物である。多くの場合にACMPはスルホニルイソシアネートまたはスルホニルカルバミド酸フェニルエステルと反応させ、従って多くのスルホニル尿素除草剤誘導体に見出される(例えばドイツ特許(DE−PS)第4304864号、欧州特許(EP−A)第246984号、ブラジル特許第8303322号、中華人民共和国特許第1277195号、同第1171197号、ドイツ特許(DE−OS)第19707580号、米国特許第5723409号、ドイツ特許(DE−PS)第4341454号、欧州特許(EP−A)第464838号、米国特許第4699647号、欧州特許(EP−B)第238070号、欧州特許(EP−B)第232067号、米国特許第4656273号、欧州特許(EP−A)第156521号、欧州特許(EP−A)第161905号、ドイツ特許(DE−OS)第3151450号)。ACMPは製薬作用物質に中間生成物として使用され、例えば糖尿病薬剤(WO01/36416号参照)または抗ガン剤(Zhenghou Daxue、Ziran Kexueban(2000)32(2)87−88)に使用される。2−アミノ−4−クロロ−6−エトキシピリミジンの使用は例えば除草剤の合成に関して記載され(欧州特許(EP−A)第101308号、特開昭62−111982号、Huaxue Shiji(1999)21(2)、73−75)、2−アミノ−4−クロロ−6−n−プロポキシピリミジンは例えば製薬作用物質の合成に中間生成物として使用される(J.Chem.Med.(1986、19(5)676−81)。
文献からすでに2−アミノ−4−クロロ−6−メトキシ−ピリミジンの若干の製造方法が知られている。その際一般に技術的に使用できる2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン(ADCP)を、ナトリウムメチラート(Rose等、J.Chem.Soc.1946、81、84)またはメタノールおよび水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムまたは炭酸カリウムと、溶剤としてメタノール中で反応させる(キタニ等、日本化学雑誌、74、1953、624)。しかしメタノールまたは他の溶剤中のADCPとメチラートもしくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムおよびメタノールとの公知の反応方法の場合に4〜6質量%のエダクトが生成物に規則的に残留し、この生成物をまず再結晶または蒸留のような費用のかかる精製工程により除去しなければならず、従って収率の減少を生じる。例えば公知方法を使用して約70%の収率が達成されるにすぎない。
同様のやり方で2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジンとナトリウムメチラート(J.Chem.Soc.1946、81、84)もしくはナトリウムプロピラート(J.Med.Chem.29、5,1986,676−681)もしくは水酸化カリウムおよびエタノールとの反応(日本化学雑誌、74、1953、624、Chem.Abstr.1954、13693)を実施して相当する2−アミノ−4−クロロ−6−エトキシ−もしくはプロポキシピリミジンを生成する。しかしこの方法を使用しても十分な収率が不可能である。
ACMPはN−シアノ−シアノアセトイミド−メチルエステルから出発してハロゲン化水素と反応させることにより製造することができる(特開平01−016770号)。しかしこの方法において収率は60%にすぎない。
2,4−ジクロロ−6−メトキシ−ピリミジンとアンモニアの反応も知られている(Gabriel等、Chem.Ber.36、1903、3383)。しかしこの場合に一方で反応の選択率が不足し、他方で原料の使用可能性が不十分であることが問題である。
2−アミノ−4−クロロ−6−アルコキシピリミジン、特にACMPを、従来公知方法を使用して必要な純度で経済的な条件下で製造できないことが示された。従って、生成物中にエダクトとして妨害する量の2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジンが残留せずに、2−アミノ−4−クロロ−6−アルコキシピリミジンをアルカリ金属アルコラートまたはアルカリ金属水酸化物とアルコールの混合物と反応させることにより製造することができる方法を提供することが本発明の課題である。
前記課題は本発明の方法により、反応を極性非プロトン性溶剤または溶剤混合物中で実施し、溶剤または溶剤混合物を引き続き30%より多く蒸留分離し、蒸留の間または後に水を添加することにより生成物を沈殿することにより解決される。
意想外にも、本発明の方法において、2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジンから2−アミノ−4−クロロ−6−アルコキシピリミジンが98%より高い純度で、かつ0.2質量%より低いADCP含量を有して経済的で、環境に優しいやり方で得られ、その際求められる生成物が規則的に95%より高い収率で生じることが示された。
必須のアルコール成分としてC1〜C4−アルコールおよび特に有利にメタノールを使用することが有利であることが示され、これにより特に公知のACMPが得られる。
本発明によりADCPおよび相当するアルカリ金属アルコラートは有利なモル比1:1〜1.5、特に有利に1:1.05〜1.10で使用する。
本発明の方法は極性非プロトン性溶剤(溶剤混合物)中で実施するが、この枠内で特定の溶剤に限定されない。極性非プロトン性溶剤の系列からケトン、アミドまたはニトリルの群から選択される溶剤が特に適当であることが示され、特に有利にアセトン、メチルエチルケトン、ジメチルイミダゾリジノン、シクロヘキサノン、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、アセトニトリルおよび/またはこれらの混合物を使用する。
その際アセトンは公知の少ない毒性および生じる母液の簡単な処理により特に有利な溶剤とみなすことができる。
5〜60℃、特に有利に15〜40℃の温度での反応は本発明の方法の特に良好な選択率を生じる。
その際生成物に必要な反応の選択率は特に約20℃未満の低い温度での反応およびアルコラートもしくはアルカリ金属水酸化物/アルコール混合物に限定することにより達成される。その際2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジンは一般に溶剤に予め入れ、引き続きアルコラート、例えばメチラート、もしくはアルカリ金属水酸化物およびアルコール、例えばメタノールを供給する。
引き続く反応段階に関して本発明は反応物質を添加後に混合物を高い温度に、特に有利に20〜60℃および特に25〜45℃の温度に加熱することを配慮する。これにより必要な場合は添加終了および後反応時間後に反応を完全にすることができる。
引き続き本発明の方法において溶剤を30%より多く蒸留分離し、その際溶剤を約50%より多く、特に有利に約75〜95%蒸留分離することが有利であるとみなされる。この蒸留工程を使用して溶剤を大部分除去するだけでなく、有利なやり方で一般に過剰のアルコールを除去し、これにより付加的に収率が改良する。
蒸留液は問題なく循環することができ、これにより本発明の方法で生じる廃物量が有利なやり方できわめて少ない。
引き続き生成物を本発明に相当して水の添加により沈殿する。その際水の添加はすでに蒸留の間にまたは蒸留工程の後に複数に分割した形で行うことができ、これを本発明は同様に考慮する。
本発明により蒸留の間に少量ずつの添加の方法が有利であり、それというのもこのやり方で複数の溶剤を蒸留分離することができ、これによりより高い収率が達成できるからである。
反応の際に生じる塩は、例えば水の添加の前に濾過により極性非プロトン性溶剤(アセトン)から分離することができ、および/または母液に水を添加することにより塩を溶解することができ、これは本発明により有利である。生成物自体は一般に濾過により単離し、水で洗浄後に引き続き真空で乾燥する。
本発明により、付加的に、使用される原料、2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジンの特性に応じて活性炭を用いる精製工程を実施することができる。添加を反応の後に、および有利に蒸留の前および/または間に実施し、有利に付加的に後反応の条件下で更に約1時間、例えば20〜60℃の温度で撹拌する。この場合に活性炭を引き続きなお蒸留の前に塩と一緒に濾過し、これにより有利なやり方ですべての不純物を原料、特に着色した化合物または他の妨害する副生成物、例えば2−アミノ−4−メトキシ−6−(4′、6′−ジメトキシピリミジン−2′−イルアミノ)ピリミジンからほぼ完全に分離する。この活性炭精製工程により純粋な白い生成物を取得することができ、これが生成物の特性を付加的に裏付ける。
本発明の方法を使用して2−アミノ−4−クロロ−6−アルコキシピリミジン、特にACMPを特に経済的で、環境に優しい方法で、高い収率および同時にきわめて優れた純度で取得することができる。
本発明の対象は、2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジンをアルカリ金属アルコラートまたはアルカリ金属水酸化物およびアルコールの混合物と反応させることにより2−アミノ−4−クロロ−6−アルコキシピリミジンを製造する方法であり、その際反応を極性非プロトン性溶剤(溶剤混合物)中で実施し、溶剤を引き続き30%より多く蒸留分離し、蒸留の間または後に水を添加することにより生成物を沈殿する。極性非プロトン性溶剤として特にアセトンを使用し、5〜60℃の温度で実施できる、前記方法を使用して、2−アミノ−4−クロロ−6−アルコキシピリミジン、特に2−アミノ−4−クロロ−6−メトキシピリミジンを特に経済的で、環境に優しい方法で高い収率および同時にきわめて優れた純度で製造することができる。
以下の実施例は本発明の方法のこれらの利点を確証する。
実施例
例1(本発明による)
反応容器にアセトン1000mlを予め入れ、引き続き97.6%ADCP32.8g(195ミリモル)を導入した。懸濁液の温度を17℃に調節し、引き続き17℃で、約3.5時間以内で30%ナトリウムメチラート溶液37.44g(0.208モル)を滴下した。この温度で1時間後撹拌し、引き続き2時間かけて30℃に加熱した。なお暖かい懸濁液に活性炭0.8gを添加し、約1時間撹拌した。引き続き活性炭および生じた塩化ナトリウムを濾過した。濾液から真空中でアセトン700mlを蒸留分離し、引き続き蒸留残留物に水500mlを添加した。7℃に冷却後、生成物を濾過し、水50mlで一度後洗浄した。50℃で真空中で乾燥後、ACMP29.67gが残留した(収率95.3%、純度99.3%、HPLCにより、外部標準に比較して、ADCP残留含量0.2質量%未満)。
例1(本発明による)
反応容器にアセトン1000mlを予め入れ、引き続き97.6%ADCP32.8g(195ミリモル)を導入した。懸濁液の温度を17℃に調節し、引き続き17℃で、約3.5時間以内で30%ナトリウムメチラート溶液37.44g(0.208モル)を滴下した。この温度で1時間後撹拌し、引き続き2時間かけて30℃に加熱した。なお暖かい懸濁液に活性炭0.8gを添加し、約1時間撹拌した。引き続き活性炭および生じた塩化ナトリウムを濾過した。濾液から真空中でアセトン700mlを蒸留分離し、引き続き蒸留残留物に水500mlを添加した。7℃に冷却後、生成物を濾過し、水50mlで一度後洗浄した。50℃で真空中で乾燥後、ACMP29.67gが残留した(収率95.3%、純度99.3%、HPLCにより、外部標準に比較して、ADCP残留含量0.2質量%未満)。
例2(本発明による)
反応容器にアセトン1000mlを予め入れ、引き続き97.6%ADCP32.8g(195ミリモル)を導入した。懸濁液の温度を17℃に調節し、引き続き17℃で、約3.5時間以内で30%ナトリウムメチラート溶液37.44g(0.208モル)を滴下した。黄色い懸濁液をこの温度でなお1時間後撹拌し、引き続き2時間かけて30℃に加熱した。引き続き43℃までの真空中で懸濁液からアセトン500mlを蒸留分離し、蒸留の間に水600mlを少量ずつ添加し、更に蒸留した。7℃に冷却後、生成物を濾過し、水50mlで二回後洗浄した。乾燥後、ACMP30.09gが残留した(収率96.7%、純度99.8%、HPLCにより、外部標準に比較して、ADCP残留含量0.2質量%未満)。
反応容器にアセトン1000mlを予め入れ、引き続き97.6%ADCP32.8g(195ミリモル)を導入した。懸濁液の温度を17℃に調節し、引き続き17℃で、約3.5時間以内で30%ナトリウムメチラート溶液37.44g(0.208モル)を滴下した。黄色い懸濁液をこの温度でなお1時間後撹拌し、引き続き2時間かけて30℃に加熱した。引き続き43℃までの真空中で懸濁液からアセトン500mlを蒸留分離し、蒸留の間に水600mlを少量ずつ添加し、更に蒸留した。7℃に冷却後、生成物を濾過し、水50mlで二回後洗浄した。乾燥後、ACMP30.09gが残留した(収率96.7%、純度99.8%、HPLCにより、外部標準に比較して、ADCP残留含量0.2質量%未満)。
例3(本発明による)
ジメチルホルミエート250mlを反応容器に予め入れ、引き続き97.6%ADCP41g(244ミリモル)を導入した。懸濁液の温度を17℃に調節し、引き続き17℃で、約3.5時間以内で30%ナトリウムメチラート溶液46.8g(0.260モル)を滴下した。懸濁液をこの温度でなお1時間後撹拌し、引き続き2時間かけて30℃に加熱した。引き続き活性炭1gをバッチに添加し、30℃で1時間更に撹拌した。濾過後、濾液に水500mlを添加し、7℃に冷却した。引き続き生成物を濾過し、水50mlで二回後洗浄した。乾燥後、ACMP36.84gが残留した(収率94.6%、純度97.10%、HPLCにより、外部標準に比較して、ADCP残留含量0.2質量%未満)。
ジメチルホルミエート250mlを反応容器に予め入れ、引き続き97.6%ADCP41g(244ミリモル)を導入した。懸濁液の温度を17℃に調節し、引き続き17℃で、約3.5時間以内で30%ナトリウムメチラート溶液46.8g(0.260モル)を滴下した。懸濁液をこの温度でなお1時間後撹拌し、引き続き2時間かけて30℃に加熱した。引き続き活性炭1gをバッチに添加し、30℃で1時間更に撹拌した。濾過後、濾液に水500mlを添加し、7℃に冷却した。引き続き生成物を濾過し、水50mlで二回後洗浄した。乾燥後、ACMP36.84gが残留した(収率94.6%、純度97.10%、HPLCにより、外部標準に比較して、ADCP残留含量0.2質量%未満)。
例4(比較例)
メタノール500mlを予め入れ、室温でADCP82gおよび炭酸カリウムを導入した、混合物を加熱し、還流下に2時間煮沸し、これにより反応懸濁液が希薄液状になった。冷却後、メタノール370mlを蒸留分離し、残留物に水250mlを添加した。室温で1時間撹拌後、生成物を濾過し、それぞれ水75mlで三回洗浄した。真空中で乾燥後、生成物75.82gが残留した(理論値の95%、ACMP含量93.5%、HPLCにより、外部標準に比較して、ADCP残留含量4.5質量%)。
メタノール500mlを予め入れ、室温でADCP82gおよび炭酸カリウムを導入した、混合物を加熱し、還流下に2時間煮沸し、これにより反応懸濁液が希薄液状になった。冷却後、メタノール370mlを蒸留分離し、残留物に水250mlを添加した。室温で1時間撹拌後、生成物を濾過し、それぞれ水75mlで三回洗浄した。真空中で乾燥後、生成物75.82gが残留した(理論値の95%、ACMP含量93.5%、HPLCにより、外部標準に比較して、ADCP残留含量4.5質量%)。
例5(比較例)
メタノール500mlおよびADCP82gを予め入れ、17℃に冷却した。引き続き(30%)ナトリウムメチラート溶液90g(0.5モル)を3.5時間以内で供給し、引き続き混合物を加熱し、反応を完全にするために、還流下に1時間煮沸した。冷却後、メタノール495mlを蒸留分離し、残留物に水250mlを添加した。室温で1時間撹拌後、生成物を濾過し、それぞれ水75mlで三回洗浄した。真空中で乾燥後、生成物77.31gが残留した(理論値の97%、ACMP含量94.5%、HPLCにより、外部標準に比較して、ADCP残留含量4.2質量%)。
メタノール500mlおよびADCP82gを予め入れ、17℃に冷却した。引き続き(30%)ナトリウムメチラート溶液90g(0.5モル)を3.5時間以内で供給し、引き続き混合物を加熱し、反応を完全にするために、還流下に1時間煮沸した。冷却後、メタノール495mlを蒸留分離し、残留物に水250mlを添加した。室温で1時間撹拌後、生成物を濾過し、それぞれ水75mlで三回洗浄した。真空中で乾燥後、生成物77.31gが残留した(理論値の97%、ACMP含量94.5%、HPLCにより、外部標準に比較して、ADCP残留含量4.2質量%)。
Claims (9)
- 2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジンをアルカリ金属アルコラートまたはアルカリ金属水酸化物およびアルコールの混合物と反応させることにより2−アミノ−4−クロロ−6−アルコキシピリミジンを製造する方法において、反応を極性非プロトン性溶剤または溶剤混合物中で実施し、溶剤または溶剤混合物を引き続き30%より多く蒸留分離し、蒸留の間または後に水を添加することにより生成物を沈殿することを特徴とする2−アミノ−4−クロロ−6−アルコキシピリミジンを製造する方法。
- アルコール成分としてC1〜C4−アルコール、特にメタノールを使用する請求項1記載の方法。
- 2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジンとアルカリ金属アルコラートのモル比が1:1〜1.5、特に有利に1:1.05〜1.10である請求項1または2記載の方法。
- 極性非プロトン性溶剤をケトン、アミドまたはニトリルからなる群から、特にアセトン、メチルエチルケトン、ジメチルイミダゾリジノン、シクロヘキサノン、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、アセトニトリルおよびこれらの混合物からなる群から選択する請求項1から3までのいずれか1項記載の方法。
- 反応を5〜60℃、特に有利に15〜40℃の温度で行う請求項1から4までのいずれか1項記載の方法。
- 反応物質を添加後に混合物を高い温度に、特に有利に20〜60℃、特に25〜45℃の温度に加熱する請求項1から5までのいずれか1項記載の方法。
- 溶剤を50%より多く、特に有利に75〜95%蒸留分離する請求項1から6までのいずれか1項記載の方法。
- 蒸留の前および/または間に反応混合物に活性炭を添加する請求項1から7までのいずれか1項記載の方法。
- 生じる塩を分離および/または水の添加により溶解する請求項1から8までのいずれか1項記載の方法。
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