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Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Moxonidin.
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Moxonidin (4-Chloro-N-(imidazolidin-2-yliden)-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-amin) hat die unten gezeigte Strukturformel (I) und wird als blutdrucksenkendes Medikament verwandt.
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Moxonidin wurde in Deutschland 1991 zugelassen und ist derzeit in Europa, z. B. in Deutschland, Österreich und dem Vereinigten Königreich, erhältlich.
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Im US-Patent
US 4,323,570 wird ein Verfahren zur Synthese von Moxinidin mit der Strukturformel (I) offenbart, bei welcher 4,6-Dichloro-2-methyl-5-(1-acetyl-2-imidazolin-2-yl)aminopyrimidin (nachfolgend als DMAIA bezeichnet) der Strukturformel (II) mit etwa 2 Äquivalenten Natriummethoxid in Methanol unter Reflux reagiert, wie in Schema 1 gezeigt. Schema 1
Entsprechend Ausführungsbeispiel 3 des genannten US-Patentes
US 4,323,570 , erhält man Moxonidin durch Kristallisation aus Nitromethan.
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Das Tschechische Patent
CZ 294649 beansprucht ein Verfahren zur Moxonidinsynthese durch Methanolyse von DMAIA unter Verwendung einer bimolaren Menge eines Alkalimetallcarbonates, z. B. Kaliumcarbonat bei 47 °C–52 °C oder Natriumhydrogencarbonat bei 65 °C.
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EP 1 873 151 beschreibt ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Moxonidin mittels Alkalimetallhydroxiden, -carbonaten und -bicarbonaten bei milderen Bedingungen (Umgebungs- bis Rückflusstemperatur und geringerer molarer Überschuss der Base). Kochendes Natriummethoxid ist höchst korrosiv und toxisch. Zwar sind die Alkalimetallhydroxide, -carbonate und -bicarbonate weniger korrosiv und toxisch, dafür findet die Darstellung nach dem in der
EP 1 873 151 offenbarten verbesserten Verfahren in einer Suspension statt und die Gewinnung des Reaktionsproduktes muss durch Lösen in Essigsäure und Ausfällung mittels Ammoniumhydroxid geschehen.
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Die deutsche Patentanmeldung
DE 29 37 023 A1 beschreibt substituierte 5-(2-Imidazolin-2-yl)-aminopyrimidine mit der allgemeinen Strukturformel (III) sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
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Dabei können die Substituenten R1, R2 und R3 gleich oder unterschiedlich sein und stehen für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei mindestens einer der Substituenten R1, R2 und R3 eine Alkylthio- oder Cycloalkylgruppe darstellt, und worin R4 für ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze steht.
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Die deutsche Patentanmeldung
DE 28 49 537 A1 beschreibt ebenfalls substituierte 5-(2-Imidazolin-2-yl)-aminopyrimidine mit der allgemeinen Strukturformel (III)
sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze. Dabei stehen R1, R2 und R3, die gleich oder unterschiedlich sein können, für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkoxy- oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R4 für ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
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Die internationale Patentanmeldung
WO 2004/037795 A1 lehrt ein Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-chloro-6-alkoxypyrimidinen durch die Reaktion von 2-Amino-4,6-dichloropyrimidinen mit Alkalialkoholaten oder einer Mischung von Alkalihydroxiden und einem Alkohol in einem polaren aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, woraufhin das Lösungsmittel auf über 30 % abdestilliert und das Produkt durch Zugabe von Wasser, während des Destillationsvorganges oder danach, ausgefällt wird. Dieses Verfahren, bei welchem insbesondere Aceton als polares aprotisches Lösungsmittel verwendet und welches bei Temperaturen zwischen 5 °C und 60 °C durchgeführt wird, erlaubt es, 2-Amino-4-chloro-6-alkoxypyrimidine und insbesondere 2-Amino-4-chloro-6-methoxypyrimidin auf wirtschaftliche und umweltfreundliche Art herzustellen und dabei eine hohe Ausbeute und Reinheit zu erzielen.
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Mineo Saneyoshi et al. (Chemical and Pharmaceutical Bulletin, Vol. 36, No. 7, 1988, p. 2673, XP001249009) beschreiben in ihrem Artikel sowohl synthetische Nukleoside und Nukleotide, als auch die Synthese von 5-Alkylcytidinen aus 5-Barbitursäuren.
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In Anbetracht der vorangegangenen Ausführungen ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein alternatives, insbesondere optimiertes, weniger harsches und zugleich vorteilhafteres Verfahren zur Synthese von Moxonidin (4-Chloro-N-(imidazolidin-2-yliden)-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-amin) bereitzustellen.
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Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren, welches die Merkmale des unabhängigen Anspruchs 1 hat. Bevorzugte Ausführungsformen sind in den abhängigen Ansprüchen 2 bis 9 genannt. Der Wortlaut sämtlicher Ansprüche wird hiermit durch Bezugnahme zum Inhalt dieser Beschreibung gemacht.
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Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung oder Synthese von Moxonidin (4-Chloro-N-(imidazolidin-2-yliden)-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-amin) bereit.
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Erfindungsgemäß wird 4,6-Dichloro-2-methyl-5-(1-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin (DMAIA) mit wenigstens einer organischen Base in Methanol oder einem Methanol enthaltenden Lösungsmittelgemisch reagieren gelassen bzw. umgesetzt.
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Die Erfinder vollzogen die in
EP 1 873 151 genannten Ausführungsbeispiele 10 bis 12 nach und fanden in allen Fällen Moxonidin als Reaktionsprodukt. Weiter ist es in den zitierten Beispielen zur Gewinnung des Reaktionsproduktes, wie eingangs bereits erwähnt, erforderlich, dem Reaktionsgemisch Essigsäure und Wasser hinzuzufügen. In diesem Fall muss das bei der Reaktion verwendete Methanol allerdings verworfen werden und kann nicht wieder verwendet werden. Die Ausfällung von Moxonidin geschieht nach Konzentration auf 1/3 der Lösung und durch Zugabe von Ammoniumhydroxid. War das am Beginn eingesetzte DMAIA gefärbt, ist es auch das Endprodukt. Zur Entfärbung des Produktes ist es erforderlich, nach Lösen aller Niederschläge Aktivkohle hinzuzufügen, die Lösung für etwa 30 Minuten aufzuheizen und danach zu filtrieren. Ferner enthielt das so gewonnene Moxonidin zwischen 0,7 % und 1 % der Verunreinigungen 4,6-Dimethoxy-2-methyl-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin der Formel (IV) und 4,6-Dichloro-2-methyl-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin der Formel (V), wie sie in den Beispielen 1, 2 und 3 von
EP 1 873 151 beschrieben werden.
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Im Gegensatz dazu erlaubt es die vorliegende Erfindung vorteilhafterweise, Moxonidin auf eine besonders wirtschaftliche und dazu noch umweltfreundliche Weise herzustellen, bei gleichzeitig akzeptablen Ausbeuten und mit einer sehr ausgeprägten Reinheit.
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In einer bevorzugten Ausführungsform wird 4,6-Dichloro-2-methyl-5-(1-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin (DMAIA) in Form einer Methanolsuspension bereitgestellt.
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Das 4,6-Dichloro-2-methyl-5-(1-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin (DMAIA) kann in der Methanolsuspension mit einem Anteil von 5 Gew.-% bis 40 Gew.-%, insbesondere mit 10 Gew.-% bis 30 Gew.-% und bevorzugt mit 12 Gew.-% bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Methanolsuspension, vorliegen.
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Vorzugsweise wird die Reaktion zwischen 4,6-Dichloro-2-methyl-5-(1-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin und der wenigstens einen organischen Base in Lösung durchgeführt. Das trägt vorteilhafterweise zu einer Beschleunigung der Reaktion und zusätzlich zu einer höheren Ausbeute an Moxonidin bei.
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Der in Bezug auf die vorliegende Erfindung verwendete Ausdruck „wenigstens eine organische Base“ kann eine, d.h. eine einzige, Base oder eine Vielzahl von Basen, d.h. zwei oder mehr Basen, umfassen.
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In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die wenigstens eine organische Base in einer Menge von 1 Moläquivalent bis 10 Moläquivalenten, insbesondere 2 Moläquivalenten bis 8 Moläquivalenten und bevorzugt 4 Moläquivalenten bis 5 Moläquivalenten pro einem Mol 4,6-Dichloro-2-methyl-5-(1-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin (DMAIA) eingesetzt.
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Die wenigstens eine organische Base kann eine aliphatische Base und/oder eine aromatische Base sein.
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Ferner kann es sich bei der wenigstens einen organischen Base um eine verzweigte oder unverzweigte Base handeln. Beispielsweise kann die wenigstens eine organische Base eine unverzweigte aliphatische Base sein.
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In einer weiteren Ausführungsform ist die wenigstens eine organische Base ausgewählt aus der Gruppe umfassend Triethylamin (TEA), Diethylamin, Monoethylamin, Trimethylamin, Dimethylamin, Monomethylamin, Benzylmethylamin und Mischungen davon.
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Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform wird die Reaktion in einem Temperaturbereich von 20 °C bis 65 °C, insbesondere 20 °C bis 60 °C und bevorzugt 50 °C bis 60 °C durchgeführt.
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Die Reaktion kann insbesondere bei Umgebungstemperatur, d. h. in einem Temperaturbereich von 20 °C bis 30 °C, durchgeführt werden.
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Weiterhin kann die Reaktion während eines Zeitraums von 6 Stunden bis 30 Stunden, insbesondere 6 Stunden bis 24 Stunden, bevorzugt 6 Stunden bis 10 Stunden, durchgeführt werden.
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In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform wird der Fortschritt der Reaktion überwacht, insbesondere durch den Einsatz von Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (high performance liquid chromatography, HPLC).
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In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird der Verbrauch von Nebenprodukten wie beispielsweise von 4,6-Dimethoxy-2-methyl-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin und/oder 4,6-Dichloro-2-methyl-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin überwacht, insbesondere durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (high performance liquid chromatography, HPLC).
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Die in den letzten beiden Absätzen beschriebenen Ausführungsformen erlauben es in vorteilhafter Weise, die Reaktion nach dem vollständigen Verbrauch von 4,6-Dichloro-2-methyl-5-(1-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin (DMAIA) und/oder nach dem vollständigen Verbrauch von Nebenprodukten, die, wie beschrieben, im Laufe der Reaktion auftreten können, zu beenden. Auf diese Weise wird Moxonidin nicht nur mit einer hohen Ausbeute, sondern gleichzeitig auch mit einer hohen Reinheit erhalten.
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In einer weiteren Ausführungsform wird das Methanol oder das methanolhaltige Lösungsmittelgemisch, typischerweise nach Beenden der Reaktion, unter Erhalt eines Rückstandes bzw. rohen Moxonidines entfernt, bevorzugt durch Destillation.
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Vorzugsweise wird das Methanol oder das methanolhaltige Lösungsmittelgemisch mit einem Überschuss der wenigstens einen organischen Base entfernt, vorzugsweise durch Destillation. Vorteilhafterweise kann das Methanol oder methanolhaltige Lösungsmittelgemisch wieder verwendet werden.
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In einer weiteren Ausführungsform wird Wasser zum Rückstand bzw. zum rohen Moxonidin gegeben, was in der Regel zu einer Suspension führt.
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Die Suspension kann gekühlt werden, wobei ein Niederschlag entsteht, der sich durch Filtration abtrennen lässt.
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In einer zweckdienlichen Ausführungsform kann der abfiltrierte Niederschlag vor einer Trocknung gewaschen werden, gegebenenfalls mehrmals.
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Alles in allem werden zur Isolierung von Moxonidin bevorzugt folgende Schritte ausgeführt:
- a) Entfernen des Methanols oder des methanolhaltigen Lösungsmittelgemischs, bevorzugt mit einem Überschuss der wenigstnes einen organischen Base, unter Erhalt eines Rückstandes,
- b) Hinzugeben von Wasser zu dem Rückstand unter Erhalt einer Suspension,
- c) Kühlen der Suspension unter Erhalt eines Niederschlages,
- d) Abtrennen des Niederschlages durch Filtration,
- e) Gegebenenfalls Waschen des Niederschlages mit Wasser und
- f) Trocknen des abgetrennten und gegebenenfalls gewaschenen Niederschlages.
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Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen anhand von Beispielen in Kombination mit den Merkmalen der Unteransprüche. Die einzelnen Merkmale können dabei entweder einzeln oder zu mehreren in Kombination miteinander in einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verwirklicht sein. Die genannten bevorzugten Ausführungsformen dienen lediglich der Erläuterung und dem besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung und sind keineswegs als die Erfindung in irgendeiner Weise einschränkend zu verstehen.
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Beispiele
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HPLC-Messungen der Moxonidinproben wurde mit einem HPLC-System durchgeführt, welches mit einer Lichrospher 60 RP-select B, 5 µm, 250 mm × 4 mm Säule und einem bei 230 nm arbeitenden UV-Sensor ausgestattet war. Die Analysen wurden durchgeführt unter Verwendung einer mobilen Phase, die zu 88 % aus einer Pufferlösung des Natriumsalzes der Pentansulfonsäure mit einem pH von 3,5 (H2SO4) bestand.
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Referenzbeispiel 1 – Herstellung von Moxonidin durch Reaktion von DMAIA mit einem Moläquivalent Kaliumcarbonat bei 65 °C:
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Kaliumcarbonat (2,4 g; 0,0174 mol; 1 Moläquivalent) wurde zu einer Suspension von DMAIA (5,0 g; 0,0174 mol) in Methanol (40 ml) gegeben und diese Mischung für 3 Stunden auf 65 °C aufgeheizt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und Essigsäure (4 ml) und Wasser (35 ml) wurden hinzugegeben. Nachdem eine halbe Stunde gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung etwa auf ein Viertel ihres ursprünglichen Volumens konzentriert. Eine 25 %ige Lösung von Ammoniumhydroxid (4 ml) wurde zugegeben und für eine Stunde gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 50 °C getrocknet. Das Ergebnis waren 3,5 g rohes Moxonidin, was einer Ausbeute von 83,45 % entspricht.
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Beispiel 2 – Herstellung von Moxonidin durch die Reaktion von DMAIA mit 5 Moläquivalenten Dimethylamin bei 65 °C:
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Dimethylamin (40 %ige wässrige Lösung mit einer spezifischen Dichte von 0,885; 3,64 g; 0,0807 mol; 5 Moläquivalente) wurden zu einer Suspension von DMAIA (5,0 g; 0,0174 mol) in Methanol (40 ml) gegeben und diese Lösung für 6 Stunden auf 65 °C geheizt. Das Methanol mit dem Aminüberschuss wurde destilliert und für eine spätere Verwendung aufgehoben. Danach wurde Wasser zum Rückstand gegeben. Nach Kühlen des gebildeten Niederschlages wurde dieser abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 50 °C getrocknet. Das Ergebnis waren 3,44 g rohes Moxonidin bei einer Ausbeute von 82,02 %.
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Beispiel 3:
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Der Reaktionstyp, wie in Beispiel 2 beschrieben, wurde erneut durchgeführt, allerdings mit anderen Aminen und unter anderen Bedingungen; die eingesetzten Stoffe und Reaktionsparameter können den Tabellen 1 bis 5 entnommen werden.
| Nr. | DMAIA [g] ([mol]) | Lösungs-mittel ([ml]) | Base ([mol]; äquiv.) | Temp. [°C] | Zeit [h] | Rohausbeute [g] ([%]) |
| 3 | 5 (0,0174) | MeOH (40) | Et2NH (0,035; 2,0) | 65 | 30 | 1,45 (34,6) |
| 4 | 5 (0,0174) | MeOH (40) | Et2NH (0,052; 3,0) | 65 | 27 | 2,14 (51,0) |
| 5 | 5 (0,0174) | MeOH (40) | Et2NH (0,087; 5,0) | 65 | 21 | 3,38 (80,6) |
Tabelle 1 – Herstellung von Moxonidin mittels Diethylamin (Et
2NH)
| Nr. | DMAIA [g] ([mol]) | Lösungsmittel ([ml]) | Base ([mol]; äquiv.) | Temp. [°C] | Zeit [h] | Rohausbeute [g] ([%]) |
| 6 | 5 (0,0174) | MeOH (40) | EtNH2 (0,035; 2,0) | 65 | 30 | 1,0 (23,8) |
| 7 | 5 (0,0174) | MeOH (40) | EtNH2 (0,087; 5,0) | 65 | 6 | 3,88 (92,5) |
Tabelle 2 – Herstellung von Moxonidin mittels Ethylamin (EtNH
2) (70%)
| Nr. | DMAIA [g] ([mol]) | Lösungsmittel ([ml]) | Base ([mol]; äquiv.) | Temp. [°C] | Zeit [h] | Rohausbeute [g] ([%]) |
| 6 | 5 (0,0174) | MeOH (40) | Me3N (0,044; 2,5) | 65 | 22 | 2,9 (69,2) |
| 7 | 5 (0,0174) | MeOH (40) | Me3N (0,087; 5,0) | 65 | 15 | 3,28 (78,2) |
Tabelle 3 – Herstellung von Moxonidin mittels Trimethylamin (CH
3)
3N (45 %)
| Nr. | DMAIA [g] ([mol]) | Lösungs-mittel ([ml]) | Base ([mol]; äquiv.) | Temp. [°C] | Zeit [h] | Rohausbeute [g] ([%]) |
| 8 | 5 (0,0174) | MeOH (40) | Me2NH (0,044; 2,5) | 65 | 10 | 2,95g (70,3%) |
| 9 | 5 (0,0174) | MeOH (40) | Me2NH (0,087; 5,0) | 25 | 60 | 2,80g (66,7%) |
| 10 | 5 (0,0174) | MeOH (40) | Me2NH (0,087; 5,0) | 65 | 6 | 2,92g (69,5%) |
Tabelle 4 – Herstellung von Moxonidin mittels Dimethylamin (CH
3)
2NH (40%)
| Nr. | DMAIA [g] ([mol]) | Lösungsmittel ([ml]) | Base ([mol]; äquiv.) | Temp. [°C] | Zeit [h] | Rohausbeute [g] ([%]) |
| 11 | 5 (0,0174) | MeOH (40) | MeNH2 (0,044; 2,5) | 65 | 20 | 2,90 (69,1) |
| 12 | 5 (0,0174) | MeOH (40) | MeNH2 (0,087; 5,0) | 65 | 6 | 3,25 (77,5) |
Tabelle 5 – Herstellung von Moxonidin mittels Methylamin CH
3NH
2 (40%)
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- US 4323570 [0004, 0004]
- CZ 294649 [0005]
- EP 1873151 [0006, 0006, 0016, 0016]
- DE 2937023 A1 [0007]
- DE 2849537 A1 [0009]
- WO 2004/037795 A1 [0010]
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- Mineo Saneyoshi et al. (Chemical and Pharmaceutical Bulletin, Vol. 36, No. 7, 1988, p. 2673, XP001249009) [0011]
