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Das Verfahren betrifft die Herstellung von 2, 4-Diamino-5- (2-methyl-4, 5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin, welches eine synergistischewirkung mit Sulfonamiden bei der Bekämpfung von Coccidiose beim Geflügel aufweist und unter dem Namen ORMETOPRIM erhältlich ist.
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werden kann (Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 1975, 87 (2), 177-182 ; DE-OS 2258238).
Gemäss der DE-OS 2258238 werden 5-Benzylpyrimidinderivate dadurch hergestellt, dass durch Kondensation eines substituierten Benzaldehyds mit einem Ester der Cyanessigsäure ein Ester der substituierten a-Cyanzimtsäure hergestellt wird, welcher durch Hydrieren mit Wasserstoff zu einem Ester der a-Cyanhydrozimtsäure und dieser durch Kondensation mit Guanidin zu 2,4-Diamino-5-benzyl-6-hydroxypyrimidinderivaten umgesetzt wird. Die Hydroxygruppe wird danach durch Behandlung mit Phosphorhalogeniden durch Chlor substituiert, welches zuletzt mittels Hydrogenolyse durch Wasserstoff substituiert wird.
Erfindungsgemäss wurde jedoch ein Verfahren zur Herstellung der Titelsubstanz - wobei das Chlor durch Hydrogenolyse gegenwasserstoff ersetztwird-ausgearbeitet, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin X und Y für Hydroxyl-und/oder Aminogruppe (n) stehen, zum Schutze der Aminogruppe (n) mit Essigsäureanhydrid unter Bildung von Verbindungen der Formel (I), in denen X und Y Hydroxy und/oder Acetylamino bedeuten, behandelt werden, worauf diese durch Chlorieren mit Phosphoroxychlorid oder einem Phosphorchlorid zu Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Z und W Chlor und/oder Acetylamino vorstellen, umgesetzt werden und anschliessend durch Abspalten der Acetyl-Schutzgruppe (n) mittels Hydrolyse und/oder durch Aminierung mit Ammoniak in 2,
4-Diamino- - 5- (2-methyl-4, 5-dimethoxybenzyl) -6-chlorpyrimidin übergeführt werden, in welchem schliesslich in be - kannter Weise das Chlor durch Hydrogenolyse gegen Wasserstoff ersetzt wird.
Die Acetylierungsreaktion wird vorteilhaft in Anwesenheit von Pyridin durch 2-bis 7stündiges Kochen des Reaktionsgemisches ausgeführt, worauf das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure behandelt wird.
Die Chlorierung mit Phosphoroxychlorid oder Phosphorchloriden wird inAnwesenheit von N, N-Dimethylanilin als Katalysator in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches während 2 bis 4 h durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wird a) überschüssiges Phosphoroxychlorid und das LösungsmitteldurchDestillation unter vermindertem
Druck entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt - wobei die Acetyl-Schutzgruppe abgespalten wird-und der Niederschlag der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin Z und W die
Bedeutung von Cl und/oder NH2 besitzen, abgesaugt, oder b) das überschüssige Chlorierungsmittel durch Eiszugabe zersetzt, wobei sich das Reaktionsge- misch auf 15 bis 200C erwärmt,
danach die organische Phase mit verdünnterwässerigerNaOH-
Lösung gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert.
Die gegebenenfalls vorhandenenAcetyl-Schutzgruppen werden bei dieser Aufarbeitung ebenfalls entfernt.
Die Verbindungen, worin Z und W die Bedeutung von Cl und/oder NHCOCHg besitzen, werden erhalten, wenn nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und des POCHA unter Kühlung auf 0 bis 5 C mit Wasser versetzt wird.
Die Aminierung wird in konzentrierter wässeriger Ammoniaklösung im Autoklaven bei einer Temperatur von 100 bis 1500C durchgeführt. Es wurde gefunden, dass die beste Ausbeute erzielt wird, wenn Ammoniak in 4fachem Überschuss vorhanden ist und die Umsetzung während 5 bis 7 h durchgeführt wird.
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Die Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens liegen darin, dass die Umsetzungen sehr einfach sind und mit sehr hohen Ausbeuten verlaufen, dass die Zwischenprodukte gut kristallisierende Substanzen sind und dass die Gesamtausbeute beim Acetylieren der Aminogruppen, Chlorieren der Hydroxygruppen und Abspalten der
Schutzgruppen 80 bis 85% d. Th. beträgt. Das erhaltene 2, 4-Diamino-5- (2-methyl-3, 4-dimethoxybenzyl) - - 6-chlorpyrimidin ist von solcher Reinheit, dass es ohne weitere Reinigung zur Hydrodehalogenierung einge- setzt werden kann, welche das 2, 4-Diamino-5- (2-methyl-3, 4-dimethoxybenzyl) -pyrimidin in über 90%iger
Ausbeute liefert. Es ergibt sich demnach eine Ausbeute von etwa 75% über alle genannten Stufen.
Gemäss dem in der DE-OS 2258238 beschriebenen Verfahren wird die Chlorierung an Verbindungen mit ungeschützten
Aminogruppen mit Phosphorhalogeniden ohne Anwesenheit von Katalysatoren und Lösungsmitteln durchge- führt. Bei der Überprüfung im Laboratorium konnte auf diese Weise eine Ausbeute der gewünschten chlo- rierten Verbindung von höchstens 20% erzielt werden, während der Rest Harze unbekannter Zusammensetzung waren. Dieses Produkt muss vor dem Hydrodehalogenierungsprozess auch noch gereinigt werden.
Die Herstellung der Ausgangsprodukte wird durch folgende Arbeitsvorschriften illustriert :
Arbeitsvorschrift 1 : Ein Gemisch aus 9,56 g (0,0784 Mol) Guanidiniumnitrat, äthanolischer Na-äthylat- lösung (hergestellt durch Lösen von 4,37 g Natrium in 80 ml Äthanol) und 16,70 g (0,0602 Mol) (2-Methyl- - 4, 5-dimethoxybenzyl) cyanessigsäureäthylester wird 3 h lang zum Sieden erhitzt, das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit 10%iger HCl bis zu einem PH-Wert von 3 angesäuert. Der ausgezogene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Es werden 16, 7 g (95, 5%) 2, 4-Diamino-5- (2-methyl-4, 5-dimethoxybenzyl) -6-hydroxypyrimidin, Fp. : 277 bis 2780C (Äthanol-DMF), erhalten.
Arbeitsvorschrift 2 : Ein Gemisch aus 10,37 g (0,032 Mol) (2-Methyl-4, 5-dimethoxybenzyl) malonsäurediäthylester, 4,27 g (0,035 Mol) Guanidiniumnitrat und 67 ml (0,067 Mol) 1 N Natriumäthylatlösung werden 2 h lang zum Sieden erhitzt, das Äthanol abgedampft, der Rückstand mit Wasser (50 ml) versetzt und durch Zugabe von Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Es werden 7,57 g (81, 5%) 2-Amino-4, 6-dihydroxy-5- (2-methyl-4, 5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin, Fp. : 298 bis 3000C (Äthanol-DMF), erhalten.
(2-Methyl-4, 5-dimethoxybenzyl) malonsäurediäthylester wird dadurch hergestellt, dass zuerst 7,2 g (0, 05 Mol) 2-Methyl-4,5-dimethoxybenzaldehyd, 6,72 g (0,042 Mol) Malonsäurediäthylester, 0,54 g Piperidin und 25 ml Äthanol 20 h lang zum Sieden erhitzt werden, das Lösungsmittel abgedampft wird, Piperidin durch Extraktion mit Salzsäure entfernt und der Rückstand aus 96% igem Äthanol umkristallisiert wird, wobei 10,5 g (82,0%) (2-Methyl-4, 5-dimethoxybenzyliden) malonsäurediäthylester, Fp. : 85 bis 860C erhalten werden.
Die erhaltene Verbindung wird in 50 ml 96%igem Äthanol gelöst und unter 2 at Druck bei einer Temperatur von 500C in Anwesenheit von 1 g 5% gem Pd/C hydriert, bis die äquivalente Menge Wasserstoff verbraucht ist.
Es werden 10, 37 g (98,1%) (2-Methyl-4,5-dimethoxybenzyl)malonsäurediäthylester, Fp.: 43 bis 450C (Petroläther), erhalten.
Arbeitsvorschrift 3 : Eine Na-äthylatlösung, hergestellt durch Lösen von 3, 66 g Natrium in 72 ml Äthanol wird bei Siedetemperatur innerhalb von 2 h zu einer Lösung aus 20, 0 g (0, 0722 Mol) (2-Methyl-4, 5-dimethoxy-
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ssend wird das Erhitzen noch weitere 6 h lang fortgesetzt. Der Alkohol wird abgedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und durch Zugabe von verdünnter Salzsäure angesäuert. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abgesaugt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 20,67 g (98, 5%) 4-Amino-2,6-dihydroxy- -5- (2-methyl-4, 5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin, Fp. : 289 bis 2900C (Äthanol-DMF), erhalten.
Arbeitsvorschrift 4 : Ein Gemisch aus 20,0 g (0,0615 Mol) (2-Methyl-4, 5-dimethoxybenzyl) malonsäure- diäthylester, 4 05 g (0,0671 Mol) Harnstoff und 67, 1 ml (0,0761 Mol) einer 1 N äthanolischen Na-äthylatlösung wird während 2 h zum Sieden erhitzt, das Äthanol wird abgedampft, der Rückstand in 60 ml Wasser gelöst und durch Zusatz von Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Es werden 13, 6 g (75, 9%) 5- (2-Methyl-4, 5-dimethoxybenzyl) barbitursäure, Fp. : 185 bis 1870C (Äthanol), erhalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird an Hand nachfolgender Beispiele näher erläutert, welche die Erfindung in keine r Weise einschränken sollen :
Beispiel 1 : Ein Gemisch aus 16, 7g (0, 0575Mol) 2, 4-Diamino-5- (2-methyl-4, 5-dimethoxybenzyl)- - 6-hydroxypyrimidin, 9,5 ml (0,118 Mol) Pyridin und 72 ml Acetanhydrid wird 2 h lang zum Sieden erhitzt.
Das Lösungsmittel wird abgedampft, der Rückstand in Wasser suspendiert und mit 10%iger HCl auf einen PH-Wert von 5 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und ge- trocknet. Es werden 20, 50g (96, 2%) 2, 4-Diacetamido-5- (2-methyl-4, 5-dimethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin, Fp. : 280 bis 281 C (Äthanol-DMF), erhalten.
Beispiel 2 : Ein Gemisch aus 20,5 g (0,0547 Mol) 2,4-Diacetamido-5-(2-methyl-4,5-dimethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin, 2 ml N, N-Dimethylanilin, 20,5 ml POCK, und 145 ml Benzol wird 2 h lang zum Sieden erhitzt. Überschüssiges POCIg und Benzol werden unter vermindertemDruck eingedampft, der Rückstand
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mit Wasser versetzt und der ausgeschiedene Niederschlag abgesaugt. Es werden 15, 25 g (90, 1%) 2, 4-Di- amino-5- (2-methyl-4, 5-dimethoxybenzyl)-6-chlorpyrimidin, Fp. : 228 C (Äthanol-DMF), erhalten.
Be ispi e I 3 : Ein Gemisch aus 7, 57 g (0, 026 Mol) 2-Amino-4, 6-dihydroxy-5- (2-methyl-4, 5-dimethoxy- benzyl) -pyrimidin, 7, 95 g (0,078 Mol) Essigsäureanhydrid und 6,28 ml (0,078 Mol) Pyridin wird während 2h bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches erhitzt. Die entstandene Suspension wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser suspendiert, die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt und mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Es werden 7, 85 g (90,5%) 2-Acetyl-amino-4, 6-dihydroxy-5- (2-methyl-4, 5-dimethoxy-
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Benzol wird 2 h lang bis auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches erhitzt. Unumgesetztes POC13 wird durch Eiszusatz zersetzt, die Benzolschicht abgetrennt und die wässerige Schicht noch zweimal mit Benzol extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden mit 5%iger NaOH-Lösung und Wasser gewaschen und dann wird das Lösungsmittel abgedampft. Es werden 7,07 g (91, 5%) 2-Amino-4, 6-dichlor-5- (2-methyl-4, 5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin, Fp. : 238 bis 2400C (Äthanol), erhalten.
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5 : Ein Gemischbenzyl) -pyrimidin und 50 ml einer 25% igenwässerigenAmmoniumhydroxydlosung wird unter Rühren im Autoklaven während 6 h auf eine Temperatur von 130 C erhitzt.
Nach dem Abkühlen auf OOC wird das ausgeschiedene Produkt abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Es werden 6, 0 g (90, 4%) 2, 4-Diamino-5- (2-methyl- - 4, 5-dimethoxybenzyl)-6-chlorpyrimidin, Fp. : 228 C (80% iges Äthanol), erhalten.
Beispiel 6 : Ein Gemisch aus 5, 0 g (0, 015 Mol) 2-Acetamido-4, 6-dihydroxy-5- (2-methyl-4, 5-dime- thoxybenzyl)-pyrimidin, 8, 02g (0, 0525 Mol) Phosphoroxychlorid, 2, 5 ml (0, 0196 Mol) N, N-Dimethylanilin und 75 ml Benzol wird 2 h lang am Sieden gehalten. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand unter Kühlung in Wasser suspendiert, die ausgeschiedenenKristalle abgesaugt und mitWasser gewaschen. Es werden 4,54 g (79,0%) 2-Acetylamino-4, 6-di- chlor-5- (2-methyl-4, 5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin, Fp. : 203 bis 2050C (Äthanol), erhalten.
Beispiel 7 : Dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren analog wird aus 2-Acetylamino-4, 6-dichlor-
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5- (2-methyl-4, 5-dimethoxybenzyl) -pyrimidinbenzyl) -pyrimidin, 22, 2 ml (0, 235 Mol) Essigsäureanhydrid und 85 ml Pyridin (1,055 Mol) wird 7 h lang zum zum Sieden erhitzt. Nach Eindampfen bis zur Trockne wird der Rückstand in verdünnter Salzsäure suspendiert, der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 23,15 g (97,9%) 4-Acetylamino-2,6-dihydroxy-5-(2-methyl-4,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin, Fp.: 268 bis 2690C (Äthanol-DMF), erhalten.
Beispiel 9 : Dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren analog wird aus 4-Acetamido-2, 6-dihydroxy- -5-(2-methyl-4,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin mit 71,1%figer Ausbeute 4-Amino-2, 6-dichlor-5- (2-methyl- -4, 5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin, Fp. : 195 bis 197 C (Äthanol-DMF), erhalten.
Beispiel 10 : Gemäss dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren wird aus 4-Amino-2, 6-dichlor-5-
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(2-methyl-4, 5-dimethoxybenzyl)-pyrimidinbenzyl)-6-chlorpyrimidin, Fp. : 228 C (Äthanol-DMF), erhalten.
Beispiel 11: Dem in Beispiel4 beschriebenen Verfahren analog wird aus 5- (2-Methyl-4, 5-dimethoxybenzyl) barbitursäure mit 61,2%iger Ausbeute 2,4,6-Trichlor-5-(2-methyl-4,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin, Fp. : 159 bis 1600C (Äthanol), erhalten.
Beispiel 12 : Dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren analog wird aus 2, 4, 6-Trichlor-5- (2-me-
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Das gemäss den Beispielen 2,5, 7,10 oder 12 erhältliche 2, 4-Diamino-5- (2-methyl-4, 5-dimethoxyben- zyl)-6-chlorpyrimidin wird nach folgender Arbeitsvorschrift hydrogenolysiert :
Ein Gemisch aus 5, 0 g (0,0162 Mol) 2, 4-Diamino-5-(2-methyl-4,5-dimethoxybenzyl)-6-chlorpyrimidin, 300 ml 80% gem Äthanol, 1,3 g (0,0325 Mol) NaOH und 1, 0 g 5%igem Palladium auf Aktivkohle wird während 3 h unter 4 at Druck bei einer Temperatur von 700C hydriert. Nach Abkühlen wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser suspendiert und der verbleibende Niederschlag, das 2,4-Diamino-5-(2-methyl-4,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin,% abgesaugt.
Es werden 4,0 g (90,0%) des Produktes, Fp. : 2340C (Äthanol, 80% ig), erhalten.