DE1265753B - Verfahren zur Herstellung von Purinen, die ausschliesslich in 6-Stellung durch einen ueber ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest substituiert sind - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

Deutsche KL:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07d

A 61k

12 ρ-7/10
30h-2/36

1265 753
Z9985IVd/12p
19. März 1963
11. April 1968

Purine, die am Kohlenstoffatom in 6-Stellung durch einen Kohlenwasserstoffrest substituiert sind, konnten bisher, da sie noch nicht in der Natur nachgewiesen worden sind, nur durch Synthese gewonnen werden. Es handelte sich um die Methyl- und Cyanverbindung sowie hiervon abgeleitete Umwandlungsprodukte. Die Synthese verläuft über mehrere Stufen, ist daher sehr umständlich und hinsichtlich der Ausbeuten unbefriedigend (S. Gabriel und J. C ο 1 m a η, »Ber. dtsch. Chem. Ges.«, Bd. 34, 1901, S. 1234).

Es wurde nun ein Weg gefunden, Purine, die ausschließlich in 6-Stellung durch einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest substituiert sind, auf sehr einfache Weise und in nahezu quantitativer Ausbeute dadurch herzustellen, daß man 6-Halogenpurin mit metallorganischen Verbindungen, nach Einführung einer hydrogenolytisch oder im sauren Bereich hydrolytisch abspaltbaren blockierenden Gruppe in 9- oder 7-Stellung, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel umsetzt und nach der ao Umsetzung die blockierende Gruppe in an sich bekannter Weise abspaltet, wobei, im Falle die 9- bzw. 7-Steüung nach der Umsetzung mit Phenyllithium durch Lithium geschützt ist, die Hydrolyse im alkalischen Bereich erfolgen kann.

Als Ausgangsmaterialien kommen für das Verfahren 6-Chlor-, 6-Brom- oder 6-Jodpurine in Betracht, die mit Alkaliverbindungen von Aromaten und von eine aktivierte Methylengruppe aufweisenden Verbindungen umgesetzt werden, z. B. Lithiumphenyl, die Natriumverbindungen des Benzylcyanids, des Cyanessigsäureäthylesters, des Malonsäurediäthylesters oder des Acetessigsäureäthylesters.

Die metallorganische Verbindung wird mindestens in der doppelten stöchiometrischen Menge zugesetzt, wenn die 9- bzw. 7-Stellung des Purinmoleküls noch nicht substituiert war, denn 1 Mol der metallorganischen Verbindung wird durch Substitution an dieser Stelle verbraucht. Aus diesem Grund ist die obenerwähnte Blockierung der 9- bzw. 7-Stellung des Purins vor Umsetzung mit der metallorganischen Verbindung erforderlich. Für die Blockierung eignet sich besonders Chlordimethyläther. Man kann jedoch auch als Ausgangssubstanzen von vornherein 9-N-(2-Tetrahydropyranyl)- oder 9-N-Benzyl-6-chlorpurin verwenden. Nach der Umsetzung läßt sich der Substituent am Stickstoffatom in 9- bzw. 7-Stellung hydrogenolytisch bzw. hydrolytisch in saurer Lösung bzw., im Falle die Blockierung mit Phenyllithium vorgenommen wurde, auch im alkalischen Medium des Reaktionsgemisches, wieder gegen ein Wasserstoffatom austauschen.

Verfahren zur Herstellung von Purinen,
die ausschließlich in 6-Stellung durch einen über
ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen
Rest substituiert sind

Anmelder:

Zellstofff abrik Waldhof,

6800 Mannheim-Waldhof, Sandhofer Str. 176

Als Erfinder benannt:

Dr. Hans Lettre, 6900 Heidelberg;

Dr. Hans Maurer, 6800 Mannheim-Waldhof

Durch die Blockierung der 9- bzw. 7-Stellung wird darüber hinaus die Löslichkeit der an sich in organischen Lösungsmitteln schwer löslichen Purine erhöht und in besonderem Maße das Purinskelett derartig beeinflußt, daß die Reaktion in der gewünschten Weise verläuft. Es war überraschend, daß dabei die metallorganischen Verbindungen nicht mit der C = N-Doppelbindung reagieren.

Die Reaktion erfolgt in indifferenten organischen Lösungsmitteln, wie Dimethyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol oder Dimethylglycoläther.

Die Schwierigkeit in der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens lag insbesondere darin, daß es bisher trotz zahlreicher Versuche noch nicht gelungen war, auf direktem Wege 6-Chlorpurin mit metallorganischen Verbindungen umzusetzen. Wie durch Parallelversuche festgestellt werden konnte, lag die Ursache hierfür einmal in der freien 9- bzw. 7-Stellung des verwendeten Ausgangsmaterials und zum anderen auch in dem Eingehen von Additionsreaktionen und in der leichten Zersetzlichkeit der Umsetzungsprodukte, insbesondere in der Aufsprengung des Imidazolringes, die durch Sekundärreaktionen des in 6-Stellung eingeführten Substituenten mit dem Stickstoffatom in 7-Stellung begünstigt worden ist.

Während die zuerst genannte Schwierigkeit durch die erfindungsgemäße Blockierung der 9- bzw. 7-Stellung behoben werden konnte, hat es sich in einigen Fällen als vorteilhaft erwiesen, Sekundärreaktionen dadurch auszuschalten, daß man in einer sauerstofffreien Atmosphäre und/oder bei Temperaturen unter O⁰C, vorzugsweise bei —30 bis —5°C, arbeitet.

809 538/560

3 4

Den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren her- Analyse: C₁₃H₉N₅ (235,24).
gestellten neuen Purinderivaten kommt im Hinblick n«« uioi _Mon ™₀/

auf die bekannte Wirkung des 6-Merkaptopurins Berechnet... C 66,37, H 3,86, N 29,77/₀;

große Bedeutung als potentielle Antimetaboliten zu. S^efundeQ ··· ^C66>³²> ^H4>⁰²> N29,74%.

In den nachstehenden Beispielen wird das Verfahren 5 R₁== 0,87 Butanol/wassergesättigt,
näher erläutert. R_f = o',87 Propanol/Wasser (3:1).

Beispiel 1

UV-Messungen:

3,88 g (25 mM) 6-Chlorpurin wurden unter Stickstoff

in 100 ml (frisch über Lithiumalüminiumhydrid destil- ίο A_max. ■ -P.H1 246,263, 331, pH 11 276,
liertem) Tetrahydrofuran suspendiert und unter Eis- Äthanol 247,267 ηιμ;

Kochsalz-Kühlung und Rühren langsam 50 ml einer x_min .. ._pH 1 228,252,288, pH 11 241,

l,12molaren Lithiumphenyl-Lösung in Tetrahydro- Äthanol 231,251, 300 πιμ.

furan (etwa 5OmM) innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Nach Zugabe des ersten Moläquivalents 15

war das Purin unter schwacher Verfärbung voll- Beispiel 3

ständig in Lösung gegangen. Beim zweiten Moläquivalent trat heftige Reaktion, begleitet von einer a) 10 g (65 mM) 6-Chlorpurin, 10 g (130 mM) tiefen Rotbraunfärbung ein. Nach weiteren 30 Minuten Chlordimethyläther und 12 ml (80 mM) Triäthylamin Rühren bei Zimmertemperatur war der Gilman-Test 20 wurden in 150 ml Dimethylglykoläther 12 Stunden bei negativ. Danach wurde die Lösung mit Wasser 40° C gerührt. Es wurde vom ausgefallenen Triäthyl* zersetzt. Nach dem Abdestillieren des Tetrahydro- aminhydrochlorid abfiltriert, das Lösungsmittel sowie furans und Neutralisieren der Lösung mit verdünnter überschüssiger Chlordimethyläther und Triäthylamin Salzsäure, wobei sich ein braunes Öl abschied, wurde wurden im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand die Mischung dreimal mit Äther ausgeschüttelt und 35 wurde dreimal mit 600 ml Äther ausgezogen. Beim der Äther abgedampft. Der Rückstand wurde aus Abdampfen des Äthers schied sich das 6-Chlor-Methanol/Wasser 1:1 mit Tierkohle und dann aus 9-methoxymethylpurin bereits kristallin aus und wurde Toluol umkristallisiert. Die farblosen Nadeln schmol- noch zweimal aus Hexan umkristallisiert. Die farbzenbei283°C. losen Nadeln oder Blättchen schmolzen bei 117⁰C.

^tiS¹'⁵^⁶^^ Ausbeute: 12,3g e-Chlor^methoxymethylpurin,

entsprechend 96% der Theorie.
Analyse: C₁₁H₈N₄ (196,20). ^ _{Analyse: c}^_{lOa (19gj62)},

SunSf "■ C67⁵37' H 412 N 28*68 ^ ^{35 BerecImet: C42}>³³> ^H3>⁵⁵> ^N28>²¹> «17,85%;

. getunden ... C67,37, H4,12, IM 28,68 /„. gefunden: C42,28, H3,43, N28,05, Cl 17,83%.

Rf =s 0,84 Butanol/wassergesättigt, „ „/,-.π *. κ ·.«.· _,.

Rf - 0,89 Pfopanol/Wassef (3; 1). ^Rl = ⁰^² Butanol/wassergesattigi,

^ ^K Rf = 0,89 Propanol/Wasser (3:1).

ÜV-Messungen:

1 302 (257Sch), pH 11 296 (245Sch), ⁴° UV-Messungen (Äthanol):
Ethanol 290 (270Sch) ηιμ; λ_ηα*.. .pH 1 260,5 (241 Sch), pH 7 264 (247Sch),

. .pH 1 239, pH 11 259,5, Äthanol 235 ΐημ. P^{H U 263}>⁵ (^247Sch) ^mV-'>

Xmin .. .pH 1 223, pH 7 223,5, pH 11 223,5 ηιμ.

Beispiel 2 b) 4,5 ml Cyanessigsäureäthylester (40 mM) wurden

8 ml (70 mM) Benzylcyanid, 1,7 g (7OmM) Natrium- in 50 ml entwässertem Tetrahydrofuran mit 1 g hydrid und 0,05 ml Methylanilin wurden in 50 ml (40 mM) Natriumhydrid versetzt und V2 Stunde unter wasserfreiem Tetrahydrofuran IV2 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß gekocht, dann 2 g 6-Chlor-Rückflüß gekocht und dann 1 g (6,5 mM) 6-Chlor- 50 9-methoxymethylpurin (10 mM) zugefügt und weitere pürin zugefügt. Nun wurde weitere 14 Stunden zum 12 Stunden am Sieden gehalten. Nun wurde das Sieden erhitzt, das Lösungsmittel im Vakuum abge- ausgefallene Natriumsalz abfiltriert, wieder in Eiszogen und der Rückstand unter Eiskühlung mit wasser gelöst und diese Lösimg mit konzentrierter verdünnter Salzsäure neutralisiert. Nach der Zugabe Salzsäure neutralisiert. Der zum Teil schon im von etwa 500 ml Äther und Abtrennung der wäßrigen 55 alkalischen Bereich ausfallende Niederschlag wurde Schicht fiel nach einigem Stehen aus der Ätherfraktion, dreimal aus Äthanol umkristallisiert. Die farblosen, in der sich auch das überschüssige Benzylcyanid perlmuttglänzenden Blättchen begannen bei etwa befand, der Hauptanteil des Puryl-(6)-benzylcyanids 24O⁰C sich bräunlich zu verfärben und schmolzen bei bereits kristallin und chromatographisch rein aus. Aus 259 bis 261° C unter Zersetzung,
der wäßrigen Fraktion ließen sich ebenfalls noch etwa 60 Ausbeute: Quantitativ 2,75 g p-Methoxymethyl-100 mg, allerdings leicht verunreinigtes Produkt puryl-(6)]-cyanessigsäureäthylester.
gewinnen. Die Umkristallisation aus Äthanol oder

Toluol führte zu farblosen Nadeln, die bei 236⁰C Analyse: C₁₂H₁₃N₆O₃ (275,26).
schmolzen.

Ausbeute: 1,29g *-tPuiyl-(6)]-benzylcyanid, ent- 6₅ Berechnet ... £52,36, H4.77, N25,45%;
sprechend 85 % der Theorie. gefunden ... C 52,63, H 4,69, N 25,21 %.

Löslichkeit: In heißem Alkohol, Toluol und Butanol Ri ss 0,72 Butanol/wassergesättigt,

gut löslich; in Aceton, Tetrahydrofuran schwer löslich. R_f = 0,83 Propanol/Wasser (3:1).

UV-Messungen:

■ ■ -pH 1 339 (328Sch), pH 7 339 (328Sch),
pH 11 226, 338 ταμ;

.. .pH 1 257, pH 7 257, pH 11 280 χημ.

bei 24O⁰C sich zu zersetzen und sintern bei 258 bis 26O⁰C stark, ohne zu schmelzen.

Ausbeute:. 1,6 g [9-Benzylpuryl-(6)]-cyanessigsäure-S äthylester (quantitativ).

c) 100 mg [9-Methoxymethylpuryl-(6)]-cyanessigsäureäthylester wurden in 10 ml 2n-Salzsäure 30 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Beim Abkühlen ohne Neutralisation bildete sich sofort ein Niederschlag des Puryl-(6)-cyanessigsäureäthylesters inf arblosen Nadeln, der aus Wasser ohne Zersetzung umkristallisiert wurde.

Ausbeute: 80 mg Puryl-(6)-cyanessigsäureäthylester, entsprechend 95 % der Theorie.

Analyse: C₁₀H₉N₅O₂ (231,21).

Berechnet ... C51,95, H3,93, N30,28°/₀;
gefunden ... C 52,07, H 3,79, N 30,21%.

Hydrat mit 7, H₂O: C₁₀H₁₀N₆O₂₁₅ (240,22).

Berechnet ... C50,00, H4,19, N29,15%;
gefunden ... C49,75, H4,41, N28,84%.

Rf = 0,66 Butanol/wassergesättigt,
R₁ = o,78 Propanol/Wasser (3:1).

UV-Messungen:

W...pHl 337 "(324 Sch), pH 7 337 (324 Sch),
pH 11 236,430 πιμ;

Xmin .. .pH 1 259, pH 7 259, pH 11 282 χημ.

Beispiel 4

a) 3,1g (2OmM) 6-Chlorpurin, 5,1g (4OmM) Benzylchlorid und 4 ml (etwa 25 mM) Triäthylamin wurden in 50 ml Dimethylglykoläther 14 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde vom ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorid abnitriert, im Vakuum das Lösungsmittel abgezogen und der braune, ölige Rückstand mit etwa 1000 ml Cyclohexan ausgekocht. Das in farblosen Nadeln sich niederschlagende Gemisch von 7- und 9-Benzyl-6-chlorpurin konnte durch Digerieren mit kaltem Petroläther getrennt werden, in dem sich nur das 9-substituierte Produkt löste. Zur weiteren Reinigung wurde 6-Chlor-9-benzylpurin aus Cyclohexan umkristallisiert. Der Schmelzpunkt 86° C stimmte mit dem von J. A. Montgomery und C. T e m ρ 1 e (J. Am. Chem. Soc«, Bd. 83,1961, S. 630) angegebenen Wert überein.

Ausbeute: 2,3 g 6-Chlor-9-benzylpurin, entsprechend 47% der Theorie.

UV-Messungen:

A»a».. .pH 1 264,5, pH 7 265,5, pH 11 265,5 ΐημ; X_min .. .pH 1 229, pH 7 229,5, pH 11 229,5 ηαμ.

b) 2,25 ml (20 mM) Cyanessigsaureäthylester wurden

in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran mit 480 mg (20 mM) Natriumhydrid versetzt und % Stunde unter Feuchtigkeitsausschluß gekocht, dann 1,22 g (5mM) 6-Chlor-9-benzylpurin zugefügt und weitere 7 Stunden am Sieden gehalten. Das ausgefallene Natriumsalz wurde abfiltriert, in Eiswasser gelöst und die Lösung mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert. Der Niederschlag wurde zweimal aus Äthanol/Wasser (1:1) umkristallisiert. Die farblosen Nadelbüschel beginnen Analyse: C₁₇H₁₅N₅O₂ (321,35).

Berechnet ... C 63,54, H 4,71, N 21,79%;
gefunden ... C 63,71, H 4,84, N 21,63%.

Rt = 0,81 Butanol/wassergesättigt,
Rf = 0,87 Propanol/Wasser (3:1).

UV-Messungen:

λ_Μαχ ... pH 1 240, 339, pH 11 339,
Äthanol 341 (330Sch) ηιμ;

.. .pH 1 280, pH 11 280, Äthanol 266 ηιμ.

ao c) 1,6 g (5 mM) [9-Benzylpuryl-(6)]-cyanessigsäureäthylester wurden zusammen mit einem aus 50 mg Palladiumchlorid und 1 g Tierkohle hergestellten Katalysator in 100 ml Eisessig bei Raumtemperatur unter Einleiten von Wasserstoff geschüttelt. Nach 3 V2 Stunden in der Schüttelbirne waren 120 ml (etwa 5 mMol) Wasserstoff aufgenommen worden, und die Reaktion wurde abgebrochen. Nach Abfiltrieren vom Katalysator wurde das Filtrat zur Trockene gebracht. Der Rückstand konnte aus Wasser zu farblosen Nadeln umkristallisiert werden, die mit dem Produkt nach Beispiel 3 c) in allen physikalischen Eigenschaften übereinstimmten.

Beispiel 5

a) 6,4 ml Malonsäurediäthylester (4OmM) wurden in 150 ml entwässertem Tetrahydrofuran mit 1 g (40 mM) Natriumhydrid versetzt und ^x/₂ Stunde unter Feuchtigkeitsausschluß gekocht, dann 4 g (20 mM) ö-Chlor^-methoxymethylpurin (vgl. Beispiel 3 a) zu gefügt, und das Ganze wurde 12 Stunden am Sieden gehalten. Das ausgefallene und abfiltrierte Natriumsalz wurde in 50 ml Eiswasser gelöst und diese Lösung mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert. Das sich abscheidende Öl verfestigte sich sofort beim Reiben und wurde zweimal aus Wasser umkristallisiert. Die leicht grünlichen Blättchen schmolzen bei 96 bis 98 ⁰C ohne Zersetzung.

Ausbeute: 4,6 g oc-[9-Methoxymethylpuryl-(6)]-malonsäurediäthylester, entsprechend 72%der Theorie.

Analyse: C₁₄H₁₈N₄O₅ (322,31).

Berechnet ... C 52,17, H 5,63, N 17,39%;
gefunden ... C52,30, H5,63, N 17,39%.
Rf = 0,85 Butanol/wassergesättigt,
Rf = 0,90 Propanol/Wasser (3:1).

UV-Messungen:

Xmax.. .pH 1 266, 340, pH 7 266, 338,
pH 11 257 ηιμ;

X_min ... pH 1 228,292, pH 7 225,291,
pH 11 297 ΐημ.

b) 1,6 g (5mM) a-[9-Methoxymethylpuryl-(6)]-malonsäurediäthylester wurden in 20 ml Äther suspen-

Claims (2)

diert und mit 0,5 ml konzentrierter Salzsäure (5 mM) Beispiel 7 versetzt. Nach 6stündigem Rühren der Suspension zeigte sich im Chromatogramm die Methoxymethyl- a) Eine Suspension von 215 mg (9 mM) Natriumgruppe quantitativ abgespalten. Der entstandene hydrid in 6 ml Toluol wurde mit 9 mM Acetamido- «-|Puryl-(6)]-malonsäurediäthylester wurde abfiltriert 5 malonsäurediäthylester und 2,15 g (9 mM) 6-Chlor- und einmal aus Wasser umkristallisiert. Die farblosen 9-tetrahydropyranyl-purin erwärmt und bis zum Ende Kristalle schmolzen scharf bei 148 0C. der Wasserstoff entwicklung am Sieden gehalten. Nach Verdünnen mit Toluol wurde mit Wasser zersetzt und Ausbeute: 1,29 g (entsprechend 92°/0 der Theorie). die Toluolschicht abgetrennt, mit Natriumsulfat Analyse: C12H14N4O4 (278,3). io entwässert und eingedampft. Das zurückbleibende Öl Berechnet ... C 51,79, H 5,07, N 20,14 %,; kristallisierte beim Versetzen mit Äther. Schmelzpunkt gefunden ... C 52,02, H4,88, N20,22«>/„. des «-[9-(Tetrahydro-2'-pyranyl)-puryl;(Q]r_acet- amidomalonsäurediäthylesters nach Umkristallisieren n . . , , aus Petroläther/Äthanol: 114° C. Beispielo ' a) Das gemäß Beispiel 4a) bei der Benzylierung von Ausbeute: 206 mg (= 54°/o der Theorie). 6-Chlorpurin nach der Herauslösung des 6-Chlor- δ-οΙ,,«,. η w xr ο caiq a\ 9-benzylpurins mittels Petroläther als Rückstand Analyse. C19H25N5O6 (419,4). verbliebene 6-Chlor-7-benzylpurm wurde aus Wasser Berechnet ... C 54,41, H 6,01, N 16,70%; umkristallisiert. Der Schmelzpunkt 152° C stimmte mit ao gefunden ... C 54,69, H 5,86, N 16,83 °/0. dem von J. A. Montgomery und C. T e m ρ 1 e (»J. Am. Chem. Soc«, Bd. 83, 1961, S. 630) angege- b) 100 mg des α-[9-(Tetrahydro-2'-pyranyl)- benen Wert überein. puryl-(6)]-acetamidomalonsäurediäthylesters wurden in 10 ml 2n-Salzsäure 10 Minuten auf dem Wasserbad Ausbeute: 340mg 6-Chlor-7-benzylpurin, entspre- 25 erwärmt. Nach dem Abkühlen und Abstumpfen der chend 7% der Theorie. Lösung auf pH 1 bis 2 bildete sich ein Niederschlag, UV-Messunsen· ^er aus Benzol umkristallisiert wurde. Die farblosen ' Kristalle schmolzen bei 130 bis 132° C. ληαχ.. .pH 1 268, pH 7 268, pH 11 268 πιμ; hmin ...pH 1 231, pH7 231, pH 11 231 ηαμ. 3<J Ausbeute:68mgoc-[Puryl-(6)]-acetamidomalonsäure- diäthylester (entsprechend 85 % der Theorie). b) 1,6 ml (1OmM) Malonsäurediäthylester wurden A«„i,rt,a. η ττ xr η 50 ml wasserfrie Ttrahydrofura mit 240 mg A*""·^· L14H17JN5U5 in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran mit 240 mg (10 mM) Natriumhydrid versetzt und Va Stunde unter Berechnet ... C 50,15, H 5,11, N 20,89 %; Feuchtigkeitsauschluß gekocht, dann 300 mg (1,2 mM) 35 gefunden ... C 50,41, H 4,88, N 20,86%. 6-Chlor-7-benzylpurin zugefügt und weitere 12 Stunden . . , am Sieden gehalten. Das Tetrahydrofuran wurde Beispiel 8 anschließend im Vakuum abgezogen, das Reaktions- 1 g 6-Chlor-9-(tetrahydro-2'-pyranyl)-purin wurde produkt mit Eiswasser zersetzt, der überschüssige in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und Malonsäurediäthylester ausgeäthert und die Lösung 40 anschließend unter Rühren langsam ein 1,5 bis mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert. Das sich 2molarer Überschuß an Methylmagnesiumjodid in abscheidende Öl verfestigte sich beim Reiben sofort Äther zugetropft. Nach Ende der Zugabe wurde die und wurde zweimal aus Wasser umkristallisiert. Die Lösung zur Trockene eingeengt, der Rückstand in farblosen Nadeln schmolzen bei 140 bis 1410C. wenig Wasser aufgenommen und die wäßrige Lösung 45 mehrmals ausgeäthert. Die ätherischen Auszüge Ausbeute: 360 mg a-[7-Benzylpuryl-(6)]-malon- wurden im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit säurediäthylester, entsprechend 80% der Theorie. der 5fachen Menge ln-Salzsäure versetzt und etwa 10 Minuten auf dem siedenden Wasserbad erwärmt Analyse: C19H20N4O4 (368,38). Nach dem Abkühlen und Neutralisieren der Lösung Berechnet ... C 61,95, H 5,47, N 15,21 %; 5< > mit verdünnter Natronlauge fiel das 6-Methylpurin gefunden ... C 61,83, H 5,36, N 15,34%. nach einigem Stehen im Kühlschrank aus. ?£ = S'55 Butanol/wassergesättigt, Das^Produkt Stimmte mit dem nach Gabriel Rf = 0,90 Propanol/Wasser (3:1). und C ο 1 m a η, (»Ber. dtsch. Chem. Ges.«, Bd. 34, T„.,, 55 1901, S. 1234) synthetisierten 6-Methylpurin in allen UV-Messungen: physikalischen Daten überein. Kmax.. .pH 1 269, pH 7 271, pH 11 259 ma; lmin .. .pH 1 232, pH 7 232, pH 11 227 πιμ. Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Purinen, die

c) 1,8 g (5 mM) a-[7-Benzylpuryl-(6)]-malonsäure- 60 ausschließlich in 6-Stellung durch einen über ein

diäthylester wurden wie bei Beispiel 4 c) in Eisessig Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest

hydriert. Nach ungefähr 5 Stunden waren 105 ml substituiert sind, dadurch gekennzeich-

(etwa 5 mM) Wasserstoff aufgenommen. Das Reak- net, daß man 6-Halogenpurin mit metall-

tionsgemisch wurde wie unter Beispiel 4 c) aufgearbeitet. organischen Verbindungen, nach Einführung einer

Der entstandene a-[Puryl-(6)]-malonsäurediäthylester 65 hydrogenolytisch oder im sauren Bereich hydro-

(aus Wasser umkristallisiert) zeigte sich identisch mit lytisch abspaltbaren blockierenden Gruppe in

dem Produkt nach Beispiel 5 b). 9- oder 7-Stellung, in einem indifferenten orga-

Ausbeute: 650 mg (entsprechend 47% der Theorie). rüschen Lösungsmittel umsetzt und nach der

9 10

Umsetzung die blockierende Gruppe in an sich 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch

bekannter Weise abspaltet, wobei, im Falle die gekennzeichnet, daß die Umsetzung in sauerstoff-

9- bzw. 7-Stellung nach der Umsetzung mit freier Atmosphäre durchgeführt wird.

Phenyllithium durch Lithium geschützt ist, die

Hydrolyse im alkalischen Bereich erfolgen 5 Pn Betracht gezogene Druckschriften:

kann. D. J. Brown, The Pyrimidines, New York,

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- London (1962), S. 208/209, S. 120 (2);

zeichnet, daß als blockierende Gruppe die Methoxy- Journal of the American Chemical Society, Bd. 78

methylgruppe verwendet wird. [1956], S. 3512.

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