DE2350710C3 - Verfahren zum Herstellen von Eriodictyol (5,7,3,4'-Tetrahydroxyflavanon) - Google Patents

Description

Eriodictyol ist ein bekanntes Flavanoid, das die Struktur des 5,7,3',4'-Tetrahydroxyflavanons besitzt und in seiner Glycosidform einen natürlichen Bestandteil von Pflanzen, insbesondere der Zitrone, darstellt:. Dieses Glucosid ist ein Bestandteil der Gruppe verwandter Flavanoidsubstanzen, die zusammengefaßt als Vitamin P bezeichnet werden, und es hat sich bei Untersuchungen für die Aufrechterhaltung normaler Bedingungen in den Wänden der kleinen Blutgefäße als pharmakologisch wirksam erwiesen. Außerdem kann es, wie in der USA.-Patentschrift 2857 313 vorgeschlagen, bei der Herstellung von Azofarbstoffen und Holzfarbstoffen Anwendung finden.

Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Isolierung von Eriodictyol und zu seiner Synthese bekannt, jedoch hat keines derselben praktische Bedeutung erlangt, da diese Verfahren umständlich sind und die Ausbeuten nur gering, so daß für eine mögliche klinische Anwendung von Eriodictyol die Methoden unwirtschaftlich sind. Zwar ist Eriodictyol auch durch Demethylierung von entsprechenden Flavanoiden unter Anwendung von Jodwasserstoffsäure oder AIumimumchlorid als Demethylierungsmittel hergestellt worden, in diesen Fällen enthielt jedoch die Reaktionslösung Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Benzol, und bei jedem dieser Verfahren wurden entweder geringe Ausbeuten oder nicht erwünschte Nebenprodukte erhalten.

Es wurde ein Verfahren zur Herstellung von Eriodictyol aus Hesperetin gefunden, das die Nachteile der bekannten Verfahren vermeidet und das überraschenderweise hohe Ausbeuten sowie ein sehr reines Produkt ergibt.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Eriodictyol (5,7,3',4'-Tetrahydroxyflavanon) ist dadurch gekennzeichnet, daß man Hesperetin mittels Alurniniumchlorid unter Verwendung von Pyridin als Lösungsmittel bei 25 bis 90° C demethyliert.

Das als Ausgangsprodukt zu verwendende Hesperetin ist als solches im Handel erhältlich oder in der Glycosidform und es kommt in dieser Form in vielen Zitrusfrüchten, wie Zitronen, Orangen, in der Natur vor.

Im allgemeinen werden bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Reaktionsteilnehmer in einem molaren Verhältnis von 1 Mol Hesperetin zu 5 Molen Aluminiumchlorid verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temoeratur von 25 bis 95° C bei Normaldruck durchgeführt, jedoch werden Temperaturen von etwa 60 bis 80° C bevorzugt. Es wurde auch festgestellt, daß bei höheren Temperaturen und unter Rückfluß zahlreiche Nebenprodukte gebildet werden. Wesent-Hch ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Anwendung von Pyridin als Lösungsmittel. Die Menge des anzuwendenden Pyridins ist jedoch als solche nicht kritisch. Es ist lediglich erforderlich, eine ausreichende Menge zuzusetzen, um ein rührbares

ίο Gemisch zu erhalten. Zu wenig Pyridin erschweit das Rühren, während zu viel Pyridin die Umsetzung verlangsamt. Wenn man etwa 60 ml Pyridin pro 5 g Hesperetin anwendet, wird ein annehmbares Gemisch erhalten. Im allgemeinen beläuft sich die Umsetzungszeit auf 4 bis 12 Stunden.

Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel

so 50g(16ümMol)Hesperetinwerden in einem Dreihals-2-Liter-Kolben gelöst, der 1000 ml wasserfreies Pyridin enthält. Während die Lösung mechanisch gerührt wird, werden 133 g Aluminiumchlorid innerhalb von einer Stunde zugesetzt. Die Umsetzung verläuft

»5 exotherm und die Temperatur steigt auf 70° C an. Nach Zusatz des Aluminiumchlorids wird das Umsetzungsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Pyridin aus dem Umsetzungsgemisch im Vakuum bei 15 mm und 45° C entfernt, wobei man einen roi gefärbten Rückstand erhält. Die Lösung wird über die gesamte Hydrolysierungszeit (60 Minuten) in einem Eisbad gekühlt. Die saure Lösung wird sodann mit Äthylacetat (2 X mit 750 ml und 1 X mit 250 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden hierauf 2mal mit je 250 ml destilliertem Wasser gewaschen und sodann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Äthylacetats im Vakuum wird der Rückstand im Vakuum bei 108° C getrocknet. Man erhält 44,9 g rohes Eriodictyo! von F. 265 bis 266° C unter Zersetzung.

Das rohe Eriodictyol wird dann in 1250 ml unter Rückfluß gehaltenem 50%igen Äthanol gelöst. Man filtriert dann die heiße Lösung und läßt dieselbe über N acht bei Raumtemperatur auskristallisieren. Hierauf wird das kristalline Produkt abfiltriert und im Vakuum bei 90° C 3 Stunden lang getrocknet. Man erhält 23,0 g reines Eriodictyol F. 269 bis 270° C unter Zersetzung. Aus dem Filtrat wird durch Verdünnung mit Wasser ein zweiter Anteil an Eriodictyol (16,9 g) F.

265 bis 267° C unter Zersetzung erhalten. Die Gesamtausbeute an Eriodictyol beträgt somit 39,9 g, was einer 80,5%igen Ausbeute, bezogen auf das eingesetzte Hesperetin entspricht. Eine weitere Reinigung des erhaltenen Eriodictyols wird wie folgt durchgeführt. 91,2 g des oben erhaltenen Eriodictyols werden in 1500 ml unter Rückfluß gehaltenem 95%igen Alkohol gelöst, und dann wird die Lösung filtriert. Das Filtrat wird hierauf mit 3250 ml Wasser verdünnt und das Gemisch über Nacht bei 4° C stehengelassen. Das dann auskristallisierte Produkt wird abgetrennt und getrocknet. Man erhält 73,6 g (87% der Theorie bezogen auf das eingesetzte Eriodictyol) reines Eriodictyol F. 270 bis 272° C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Eriodictyol (5,7,3',4'-Tetrahydroxyf!ivanon) dadurch gekennzeichnet, daß man Hesperetin mittels AJuminiumchlorid unter Verwendung von Pyridin als Lösungsmittel bei 25° bis 95° C demethyliert.