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Verfahren zur Herstellung von
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l- (a - Naphthoxy) -2- hydroxy-3- a1kylamino- propan-hydrochloriden der allgemeinen Formel
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in der R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R2 eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellen. Diese Verbindungen haben ss-adrenergische Blockereigenschaften und sind zur Behandlung von Herzkrankheiten, wie z. B. Herzrhythmusstörungen und Angina pectoris, geeignet.
Es ist bekannt, die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 Wasserstoff und R2 eine Alkylgruppemit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, dadurch herzustellen, dass ein l-Naphthoxy-3-aminopropanol- (2) mit einer Carbonylverbindung unter reduzierenden Bedingungen zur Umsetzung gebracht wird, z. B. in Gegenwart von Platinoxyd unter Wasserstoffatmosphäre (österr. Patentschrift Nr. 246734).
Ferner ist es bekannt, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R Wasserstoff und Rz eine niedere Alkylgruppe darstellen, erhält, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 einen durch Hydrogenolyse abspaltbaren Rest und R eine niedere Alkylgruppe bedeuten, der Hydrogenolyse unterwirft, was z. B. in einer mit Chlorwasserstoff gesättigten ätherischen Lösung in Ge- genwart eines Palladiumkatalysators durch Schütteln in Wasserstoffatmosphäre durchgeführt werden kann (österr. Patentschrift Nr. 244950).
Beide Verfahren erfordern einen zusätzlichen Verfahrensschritt gegenüber andern bekannten Arbeitsweisen.
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ist es bekannt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2Es ist auch bekannt, Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung von I-Naphthoxy-3- - halogenpropanol- (2) mit einem Amin der Formel
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in der RundR Wasserstoff oder eine Alkylgruppe darstellen, zu gewinnen. Hiebei hat sich als nachteilig gezeigt, dass bei niederen Aminen ein Arbeiten im geschlossenen Druckgefäss erforderlich ist und bei Verwendung von beispielsweise Isopropylamin dieses mit einem 3-bis 4fachen Überschuss eingesetzt und das Reaktionsgemisch 10 h auf 70 bis 800C erhitzt werden muss.
Das bei diesem VerfahrenzumEinsatzgelangende 1-Naphthoxy-3-chlorpropanol- (2) wird z. B. durch Umsetzung von a - Naphthol mit Epichlorhydrin in Gegenwart von Piperidin erhalten. Die hiebei erzielten Ausbeutensind nur gering und für technische Zwecke nicht ausreichend (A. Fairboume u. a. : J. chem.
Soc. (London), 1932 1965).
Das entsprechende l-Naphthoxy-3-brompropanol- (2) ist durch Reaktion von 1-Naphthoxyacetyl- chlorid mit Diazomethan und Bromwasserstoff in Äther und Reduktion des als Zwischenprodukt isolierten 3-Brom-l- (l'-naphthoxy)-aceton mit Natriumborhydrid zugänglich. Diese Synthese ist damit aufwendig und umständlich (österr. Patentschrift Nr. 244948).
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Die gleiche Umsetzung wird in der Patentliteratur mit einer Reihe weiterer Amine, z. B. mit Isopropylamin, Allylamin, Äthylbutylamin, beschrieben. Dabei werden beispielsweise für die Umsetzung von 1, 84 Gew.-Teilen 1, 2-Epoxy-3-naphthoxypropan mit 1, 7 Gew.-Teilen Isopropylarnin, d. h. mit einem Überschuss von 200% Amin, 16 h Reaktionszeit benötigt (österr. Patentschrift Nr. 244948).
Das zur Herstellung von 1-Naphthoxy-3-alkylaminopropanol- (2) eingesetzte, l, 2-Epoxy-3-
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dung aus dem Reaktionsgemisch isoliert und durch Destillation gereinigt. Es sind also mehrere Verfahrensschritte zur Herstellung der Epoxyverbindung notwendig. Voraussetzung für gute Ausbeuten ist hiebei das Arbeiten in weitgehend wasserfreiem Medium (H. Jahn : Plaste u. Kautschuk 6, 583 [1959]).
So wurde die Umsetzung mit beträchtlichem Epichlorhydrinüberschuss unter ständiger Entfernung des bei der Reaktion gebildeten Wassers durchgeführt, um Verluste durch Nebenreaktionen zu vermeiden, die diese Epoxyverbindungen, z. B. durch Polyaddition oder auch auf andern Wegen, leicht erleiden.
Um die laufende Entfernung des entstehenden Reaktionswassers und des Wassers aus der zugesetzten Natronlauge zu gewährleisten, waren für einen Ansatz von beispielsweise 1 Mol a - Naphthol 3 h Reaktionzeit erforderlich, Reaktionszeiten, die bei der Überführung in den technischen Massstab zweifelsohne nochwesentlichverlängertwerden müssen. Zur Entfernung des Wassers ist darüber hinaus ein erheblicher Energieaufwand erforderlich.
Die Herstellung von 1. 2- Epoxy-3-naphthoxypropan lässt sich bei tieferen Temperaturen, z. B. bei Zimmertemperatur, und entsprechender Verlängerung der Reaktionszeit, zwar auch im wässerigen Medium mit Alkali durchführen (V. Petrow u. 0. Stephenson : J. Pharm. PharmacoL 5,359 [1953]). Da die Umsetzung der Epoxyverbindung mit den Aminen zu den gewünschten Endprodukten jedoch höhere Temperaturen erfordert, ist die Isolierung der Epoxyverbindung aus dem wässerigen Medium unerlässlich, um Nebenreaktionen, wie die oben angeführte Polyaddition, auszuschalten.
Zweck der Erfindung ist es, die geschilderten Nachteile der bekannten Verfahren zu vermeiden.
Es bestand somit die Aufgabe, ein Verfahren zu schaffen, mit dem es gelingt, l- (a-Naphthoxy)- - 2-hydroxy-3-alkylaminopropan-hydrochloride der allgemeinen Formel
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in der R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R2 eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellen, aus a-Naphthol, Epichlorhydrin und einem AminderFormel
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mit kürzesten Reaktionszeiten in einfacher Weise möglichst in einem Verfahrensgang zu gewinnen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss dadurch gelöst, dass man einem siedenden äquimolaren Gemisch von a-Naphthol und Epichlorhydrin ein Äquivalent Natronlauge innerhalb möglichst kurzer Zeit zusetzt, unmittelbar anschliessend der siedenden Reaktionsmischung 1, 3 bis 3 Mol des Amins innerhalb ebenfalls möglichst kurzer Zeit zufügt, das so erhaltene Reaktionsgemisch noch bis zu etwa 7 h unter Rückfluss weitererhitzt, danach den Aminüberschuss abdestilliert und den entstandenen basischen Naphtholäther in bekannter Weise als Hydrochlorid isoliert.
Von besonderem Vorteil ist es dabei, dass die gesamte Umsetzung in dem gleichen Reaktionsgefäss in einem Verfahrensgang durchgeführt werden kann.
Das erfindungsgemässe Verfahren gestattet es, in wesentlich kürzeren Zeiten in einem Verfahrensgang ohne irgendwelche Reinigung von Zwischenprodukten in hoher Reinheit und mit guter Gesamtausbeute die gewünschten Verbindungen auf einfachste Weise zu erhalten.
Dieses Ergebnis war in keiner Weise vorauszusehen, galt doch als bekannt, dass die Herstellung der beschriebenen Epoxyverbindungen in wässeriger Alkalilauge bei höherer Temperatur durch Auftretenvon Nebenreaktionen mit schlechteren Ausbeuten verläuft. Es war ferner überraschend, dass die Umsetzung des Einsatzgemisches zum 1, 2-Epoxy-3-naphthoxypropan nahezu innerhalb der Zulaufzeit der Natronlauge abläuft und die Folgereaktion mit den Aminen ohne Abtrennung des 1, 2- Epoxy-3-naphthoxy- propans mit guten Ausbeuten durchgeführt werden kann, da zu erwarten gewesen wäre, dass durch Umsetzung von Epichlorhydrin mit Natronlauge in der Hitze Glycerin gebildet wird, denn eine solche Reaktion ist die Grundlage einer technischen Glycerinsynthese.
Der mit dem erfindungsgemässen Verfahren erzielbare technische Effekt wird wie folgt weiter ver- deutliches
1. Die Ausbeuten werden an Hand der Herstellung von 1-Isopropylamino-3- (l'-naphthoxy)-2- - propanolund l-Diäthylamino-3- (1'-naphthoxy)-3-propanol verglichen. Sie sind auf die nach den Versuchen erhaltenen Rohbasen bezogen. Bei der Überführung in das Hydrochlorid und der anschliessenden Reinigung treten in allen Fällen die gleichen Verluste auf.
1. 1. Die nach V. Petrow u. O. Stephenson (J. Pharm. Pharmacol 5, 539 [1953]) erhaltene Epoxyverbindung nach Stephenson wird destilliert und nach der DDR-Patentschrift Nr. 39511 mit dem Amin umgesetzt : Zu dem Gemisch von 1, 5 Mol Epichlorhydrin, 1 Mol a-Naphthol in 11 Wasser werden 120 ml 10n-NaOH bei Zimmertemperatur unter Rühren eingetropft, und danach wird weitere 20 h gerührt. Mit je 100 ml Chloroform wird dreimal ausgeschüttelt und die vereinigten Auszüge werden mit 100 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Chloroforms wird der Rückstand im Vakuum destilliert.
Man erhält 148 g 1, 2 -Epoxy-3- (1'-naphthoxy) -propan mit einem Kpo 5 135 bis 140 C, entsprechend einer Ausbeute von 73go.
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Gemisch filtriert. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 123 g 1- -Isopropylamino-3- (11-naphthoxy)-2-propanol, entsprechend 95% Ausbeute. Über beide Stufen errechnet sich eine Gesamtausbeute von 690/0.
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1. 2. Die Epoxyverbindung wird, wie unter 1. 1. beschrieben, hergestellt, jedoch nicht destilliert, sondern nach der Extraktion und dem Abdampfen des Chloroforms als Rohprodukt nach der DDR-Patentschrift Nr. 39511, wie oben beschrieben, umgesetzt. Bei gleicher Ansatzgrösse (1 Mol Naphthol) erhält man 168 g 1-Isopropylamino-3- (l'-naphthoxy)-2-propanol entsprechend einer Ausbeute von 65go.
1. 3. Erfindungsgemässes Verfahren (Beispiel 2 :
Nach Abdestillieren des überschüssigen Isopropylamins und Aufnehmen in 200 ml Benzol wird der wässerige Anteil verworfen. Die benzolische Lösung wird mit 500 ml Zn-Salzsäure ausgeschüttet.
Die wässerige Phase wird mit 2n- Natronlauge alkalisiert, der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 161 g 1-Isopropylamino-3- (1'-naphthoxy)-2-propanol, entsprechend einer Ausbeute von 62go.
1. 4. Bei Einsatz von Diäthylamin werden bei Einhaltung obiger Versuchsbedingungen folgende Ausbeuten erzielt :
Analog 1. 1. 61%
Analog 1.2. 56go
Analog 1. 3. (erfindungsgemässes
Verfahren, s. Beispiel 1) 69%
2. Die Reinheit der nach beiden Verfahren erhaltenen Produkte ist die gleiche.
3. Einsatzmengen :
Erfindungsgemässes Verfahren : 1 Mol Naphthol, 1 Mol Epichlorhydrin, l, 3-bis 3 Mol Amin.
Literatur : 1 Mol Naphthol und 1,5 Mol Epichlorhydrin (Petrow u. Stephenson), 3 Mol Amin (DDRPatentschrift Nr. 39511).
4. Reaktionszeiten : Nach Petrow u. Stephenson beträgt die Reaktionszeit für die Herstellung der Epoxyverbindungen 24 h bis 1 Monat ; für die Extraktion und Vakuumdestillation sind etwa 5 h erforderlich. In der 2. Stufe (DDR-Patentschrift Nr. 19511) wird 16 h unter Rückfluss erhitzt. Gesamtzeit mindestens 45 h.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren ist die gesamte Umsetzung nach 8 h beendet ; die Reaktionszeiten wurden also auf weniger als 1/5 verkürzt.
Für die Aufarbeitung wird für beide Verfahren etwa die gleiche Zeit benötigt.
5. Apparativer Aufwand :
Die nach Petrow u. Stephenson hergestellte Epoxyverbindung muss mit einem Lösungsmittel, z. B.
Chloroform, extrahiert werden ; die Lösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels kann der erhaltene Rückstand direkt mit dem Amin umgesetzt werden oder muss im Ölpumpenvakuum destilliert werden (Kpo 5 135 bis 140 C). Die für diese Operation benötigten Apparaturen und Chemikalien werden nach dem erfindungsgemässen Verfahren nicht benötigt.
Das Reaktionsgefäss kann für beide Verfahren in gleicher Grösse ausgelegt werden. Bei der Aufarbeitung des Endproduktes wird nach dem erfindungsgemässen Verfahren nur 1/5 der Lösungsmittelmenge benötigt.
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den erhitzt. In das Gemisch werden innerhalb von 10 min 150 ml (l, 5 Mol) 10n-Natronlauge zugegeben. In das noch siedende Gemisch werden innerhalb von 20 min 95 g (1, 3 Mol) Diäthylamin zugetropft.
Die Mischung wird 7 hunter Rückfluss erhitzt ; anschliessend wird das überschüssige Amin abdestilliert.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Benzol aufgenommen und die wässerige Phase abgetrennt. Das Lösungsmittel wird abgedampft, der Rückstand getrocknet, in Isopropanol aufgenommen und mit einer Lösung von Chlorwasserstoffgas in Isopropanol versetzt.
Der Niederschlagwird abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und einmal aus Isopropanol umkristal- lisiert.
Eswerdenl90, 5 g (41% der Theorie) 1-Diäthylamino-3-(1'-naphthoxy)-2-propanol-hydrochlorid in Form reinweisser Kristalle mit einem Fp 127 C erhalten.
Beispiel 2 : 144g (l Mol) a-Naphthol und 92, 5 g (1 Mol) Epichlorhydrin werden zum Sieden erhitzt. In das Gemisch werden innerhalb von 8 min 100 ml (1 Mol) 10n-Natronlauge zugegeben. In das noch siedende Gemisch werden innerhalb von 15 min 177 g (3 Mol) Isopropylamin zugetropft. Die Mischung wird 6 h unter Rückfluss erhitzt ; anschliessend wird das überschüssige Amin abdestilliert. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Benzol aufgenommen und die wässerige Phase abgetrennt.
Nach Trocknung der Benzolphase wird das Hydrochlorid des l-Isopropylamino-3- (1'-naphthoxy)-2- - propanol mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol ausgefällt. Die Kristalle werden abfil-
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noch siedende Gemisch werden 202 g (2 Mol) Diisopropylamin zugetropft. Die Mischung wird 6 h unter Rückfluss erhitzt ; anschliessend wird das überschüssige Amin abdestilliert. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt gemäss Beispiel 1.
Eswerden 172, 3 g (51% der Theorie) 1-Diisopropylamino-3- (1'-naphthoxy)-2-propanol-hydrochlo- rid in Form reinweisser Kristalle mit einem Fp. 174, 00C erhalten.