DE2833967A1 - Verfahren zur herstellung von apovincamin - Google Patents
Verfahren zur herstellung von apovincaminInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
PATENTANWÄLTE Dlpl.-ing. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK
Dlpl.-Ing. G. DANNENBERG ■ Dr. P. WEiNHOLD · Dr. D. GUDEL
'2'
TELEFON: C089)
335024 335025
SIEGFRIEDSTRASSE 8 8000 MÖNCHEN 40 SK/SK
78-AG 03 - E
Enrico CORVI MORA Via Scalabrini 49 Piacenza / Italien
Verfahren zur Herstellung von Apovincamin
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Apovincamin mit der Formel (I) aus Vincamin
(Formel Ha) und dessen Isomeren Epivincamin (Formel lib) als Ausgangsmaterialien:
CH 0OC
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Ila: R = -OH; Rr = -COOCH3 (Vincamin)
Hb: R = -COOCH3; R1 = -.0H (Epivincamin)
Hb: R = -COOCH3; R1 = -.0H (Epivincamin)
Apovincamin ist ein Indolalkaloid, das natürlich in Tabernaemontana
rigida und in Vinca erecta vorkommt und zuerst von J-.Trojanek et al in Tetrahedron Letters (I96I), 702 beschrieben
wurde.
Apavincamin und dessen durch Teilsynthese hergestellte Derivate
sind eine Klasse hoch interessanter Verbindungen hinsichtlich einer Verwendung bei der Therapie als cerebral vasodilatierende
Mittel. In der französischen Patentanmeldung 20 23 918 wird Apovincämii
durch Behandlung von Vincamin mit konz. HpSO^ in CH2CIp
erhalten. In diesem Fall ergibt die Wirkung des chlorierten Lösungsmittels zusammen mit dem hoch sauren Medium gefärbte
Lösungen und begünstigt die Bildung von Nebenprodukten.
Dieselben Nachteile treten auf beim Verfahren der französischen Patentschrift 2 19894, das die Behandlung von Vincamin, mit konz.
Ameisensäure beim Siedepunkt und längerer Zeit vorsieht.
Ähnlich den zwei obigen Verfahren wird in Chem.Zvesti 16, 140
(1962) ein Verfahren zur Umwandlung von Vincamin in Apovincamin
durch starke Mineralsäuren beschrieben; weiter beschreiben Tetrah.
Letters 27f 1917 (1963) ein Verfahren zur Umsetzung einer Methanollösung
von Vincamin mit gasförmigem HCl.
In der französischen Patentanmeldung 2 178 027 wird ein Verfahren zur Synthese von Vincamin beschrieben; und in- verschiedenen belgischen
Patentschriften, z.B. 761 628 und 763 730, sowie der DT PS 2 201 795 sind Verfahren zur Teilsynthese von Vincamin, ausgehend
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von Tabersonin, beschrieben. Im letztgenannten Fall wird Apovincamin
als unerwünschtes Nebenprodukt angesehen und weiterhin nur in sehr geringen Ausbeuten isoliert.
Die französische Patentschrift 2 211 004 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Vincamin und dessen Stereoisomeren. Gemäß
Stufe 2 dieses Verfahren erhält man Apovincanin ausgehend von Apovincaldehyd durch Oxidation des entsprechenden Cyanhydrids mit
MnO2 in einer Ausbeute von 80 %, während in Stufe 5 Apovincamin
aus Epivincamin durch Behandlung mit siedender, konzentrierter Ameisensäure in einer Ausbeute von 80 % hergestellt
wird.
Gemäß Tetrah.Letters, 20, 702 (1961) wird Apovincamin durch
Erhitzen von Vincamin auf 2200C. und Behandlung von Vincamin, .-nit
siedendem Essigsäureanhydrid hergestellt.
Schließlich beschreibt die ungarische Patentschrift 151 295 u.a. zwei Beispiele zur Herstellung von Apovincamin durch Dehydratisieren
von Vincanin, nämlich einmal mit POCl, (Ausbeute 42 %)
und zum anderen mit Essigsäureanhydrid in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure (Ausbeute 30 %)·
Das erfindungsgemäße Verfahren ist ein entscheidender Fortschritt gegenüber dem Stand der Technik, indem es die Umwandlung von
Vincamin und Epivincamin unter äußerst vorteilhaften und gegenüber Reaktionsteilnehmern, Lösungsmitteln und. Temperaturen selek-
erlaubt,
tiven Bedingungen/ wobei das Apovincamin in sehr hohen Ausbeuten und mit sehr hoher Reinheit erhalten wird.
tiven Bedingungen/ wobei das Apovincamin in sehr hohen Ausbeuten und mit sehr hoher Reinheit erhalten wird.
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Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß man Apovincamin in
optimalen Ausbeuten und hoher Reinheit herstellen kann, indem man eine Lösung aus Vincamin oder Epivincamin in einem wasserfreien
organischen Lösungsmittel, wie Methanol und Benzol, mit Lewis-Säuren, vorzugsweise z.B. SnCl^, PBr^, BF,, bei einer
Temperatur zwischen 20 und 800C. für eine Dauer zwischen 30
Minuten und 4 Stunden behandelt, wobei das molare Verhältnis zwischen Vincamin oder Epivincamin und der Lewis-Säure zwischen
1:1 und 1:1,5 liegt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung,
ohne sie zu beschränken.
5 g Vincamin wurden in 500 ecm wasserfreiem Benzol suspendiert
und unter Erhitzen auf 60-700C. bis zur Bildung einer klaren
Lösung erhitzt. Es wurden 5 ecm einer 45-&Lgen Bortrifluoridätheratlösung
zugefügt, worauf unter Rühren weiter erhitzt wurde, bis die Reaktion beendet war (etwa 1 Stunde). Das Reaktionsende zeigte sich bei Überwachung durch Dünnschichtchromatographie
durch das Verschwinden des auf Vincamin hinweisenden Flecks und durch das Erscheinen eines Flecks mit höherem Rf. (Adsorptionsmittel:
Kieselsäuregel G F^jEluant: CHCl^/MeOH = 95/5).
Nach Kühlen der Reaktionsmischung wurden 100 ecm 10-9&Lge
NHaOH zugefügt, es wurde 10 Minuten gerührt und dann mit Wasser
verdünnt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase einige Mal mit Benzol extrahiert, die kombinierten Benzollösungen mit
Wasser neutral gewaschen und über wasserfreiem Na2SO^ getrocknet.
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Nach Filtrieren und Konzentrieren unter vermindertem Druck wurde das rohe Apovincamin aus MeOH in einer Ausbeute von 4,4 g (etwa
92 %) umkristallisiert.
Beispiel 2
Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Epivincamin anstelle von
Vincamin wiederholt, wodurch man Apovincamin in 78-%iger Ausbeute erhielt.
1 g Vincamin wurden in 300 ecm heißem Methanol unter Rühren
gelöst. Es wurden 0,4 ecm PBr, zugefügt und die Reaktion durch
Dünnschichtchromatographie überwacht, Nach beendeter Reaktion wurden die Stufen von Beispiel 1 wiederholt und lieferten 1,12
g reines Apovincamin in 75-%iger Ausbeute.
Beispiel 3 wurde mit Epivincamin anstelle von Vincamin wiederholt
und lieferte Apovincamin in 65-%iger Ausbeute.
1 g Vincamin wurde in 300 ecm wasserfreiem heißem Benzol gelöst,
dann wurde 0,4 ecm PBr^ unter Rühren zugefügt und die Reaktion
beendet. Nach Behandlung der Reaktionsmischung wie in Beispiel 1 erhielt man 0,85 g reines Apovincamin in 9O-S6iger Ausbeute.
Beispiel 5 wurde mit Epivincamln wiederholt und lieferte Apovincamin
in einer Ausbeute von etwa 85 %·
1 g Vincamin wurde unter Rühren in 300 ecm heißem, wasserfreiem
Benzol gelöst. Nach Zugabe von 0,5 g SnCl^ wurde die Mischung bis zum Verschwinden des Vincamin entsprechenden Flecks (laut
Dünnschichtchromatographie) unter Sieden gehalten. Nach Behand-
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lung der Reaktionsmischung wie in Beispiel 1 und Umkristallisation
des Rohproduktes erhielt man 0,76 g reines Apovincamin. Beispiel 8
Beispiel 7 wurde mit Epivincamin wiederholt und lieferte Apovincamin
in einer Ausbeute von etwa 80 %.
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Claims (4)
1.- Verfahren zur Herstellung von Apovincamin aus Vincamin oder
dessen Isomerem, Epivincamin, dadurch gekennzeichnet, daß man das Ausgangsalkaloid als Lösuhg in einem organischen wasserfreien
Lösungsmittel bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels in Anwesenheit einer Lewis-Säure umsetzt, wobei das molare Verhältnis
von Ausgangsalkaloid zu Lewis-Säure zwischen 1:1 und 1:1,5 liegt.
2.- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel wasserfreies Methanol oder Benzol verwendet wird.
3.- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Reaktionstemperatur zwischen 65 und 80°C. liegt.
4.- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lewis-Säure Zinntetrachlorid, Phopshortribromid oder Bortrifluoridätherat
verwendet wird.
Der Patentanwalt:
909809/076*
ORIGINAL INSPECTED
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