HU176218B - Process for preparing apovincamine from vincamine or epivincamine - Google Patents

Description

Az apovinkamin egy indol-alkaloid, amely természetben a Tabernaemontana rigida és a Vinca erecta növényekben fordul elő. Az apovinkamint először J. Trojanek és munkatársai írták le a Tetrahedron Letters, 1961, 702. irodalmi helyen.

Az apovinkamint és származékait részben szintetikus módszerekkel állítják elő. Ezek a vegyületek nagyon értékes anyagok és agyértágító gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók. Egy a 2 023.918 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint az apovinkamint vinkaminnak tömény kénsawal való kezelése útján állítják elő metilénkloridban.

Ennél az eljárásnál a klórozott oldószer a savas közeggel együtt az oldat nagymérvű elszíneződését idézi elő és melléktermékek képződését segíti.

Ugyanezek a hátrányok jelentkeznek a 219 894 számú francia szabadalmi leírásban leírt módszernél is, amely szerint a vinkamint tömény hangyasawal kezelik hosszú ideig forráshőmérsékleten.

Ezen túlmenően a két fenti módszene hivatkozva J. Mokry [Chem. Zvesti, 16,140(1962)] olyan eljárást ír le vinkaminnak apovinkaminná történő alakítására, amelynek során a vinkamint erős ásványi savval kezeli és ezután a vinkamin metanolos oldatát gáz alakú hidrogénkloriddal reagáltatja [Tetrahedron Letters 27, 1917 (1963)].

A 2 178 027 számú francia szabadalmi leírásban teljes szintézist ismertetnek vinkamin előállítására. A 761 628 és a 763 730 számú belga, valamint a 2 201 795 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásokban részleges szintézist írnak le vinkamin tabersoninból való előállítására.

Ez utóbbi esetben az apovinkamint nem-kívánt mellékterméknek tekintik és ezenkívül nagyon csekély kitermeléssel különítik el.

A 2 211 004 számú francia szabadalmi leírás egy módszert ismertet vinkamin és sztereoizomeijei előállítására. E módszer 2. lépésének megfelelően az apovinkamint apovinkaldehidből kapják 80%-os kitermeléssel a megfelelő cianohidrin mangándioxiddal történő oxidálása útján, míg az 5. lépésben az apovinkamint epivinkaminból állítják elő forró, tömény hangyasawal való kezeléssel és 80%-os kitermeléssel.

J. Trojanek szerint [Tetrahedron Letters, 20, 702, (1961)] apovinkamint vinkaminnak 220 °C-ra való melegítésével, valamint vinkaminnak fonó ecetsavanhidriddel történő kezelésével lehet előállítani.

A C. A. 57.Ί1257 a közlemény szerint a vinkamint először 11 n sósavval, azután 0 °C-on nátri umkarbonáttal kezelik. A 11 n töménységű sósav ipari méretekben való alkalmazása azt jelenti, hogy 36%-os, vagyis a legtöményebb sósav-oldattal dolgoznak, ami a technológia és a berendezés szempontjából számos hátránnyal jár.

Ugyancsak az alkalmazott sav töménysége miatt hátrányos a 160 367 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett diklórmetán-tömény kénsavas eljárás. A tömény kénsavnak a berendezésre nézve káros korróziós hatása van, továbbá az eljárást veszélyessé is teszi ez a reagens. További hátrány, hogy a tömény savnak a berendezést károsító hatása a végtermék fémionokkal való szennyezettségét is eredményezi.

Végül a 151 295 számú magyar szabadalmi leírás többek között két példát ad meg apovinkamin előállítására vinkamin dehidratálása útján. Az első esetben a dehidratálást foszforoxildoriddal végzik 42%-os kitermeléssel, a második esetben ecetsavanhidriddel hajtják végre a dehidratálást p-toluolszulfonsav jelenlétében és 30%-os kitermeléssel.

A találmány szerinti eljárás fontos műszaki előnyt biztosít a technika állásához tartozó eljárásokhoz képest. Az eljárás lehetővé teszi vinkaminnak és epivinkaminnak az eljárás körülményei között kedvező átalakítását. Az átalakulás rendkívül előnyös és a reakcióban résztvevő anyagok, oldószerek, valamint hőmérsékletek tekintetében szelektív, emellett lehetővé válik az apovinkamin jó kitermeléssel és nagy tisztaságban való előállítása.

A találmány szerinti eljárás abban áll, hogy vinkaminnak vagy epivinkaminnak vízmentes szerves oldószerrel, így metanollal vagy benzollal, készített oldatát Lewis-sawal, előnyösen óntetrakloriddal, foszfortribromiddal vagy bórtrifluorid-éteráttal 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten 30 perctől 4 óra hosszáig kezeljük, mimellett a vinkamin vagy az epivinkamin és a Lewis-sav aránya 1 :1 és 1 :1,5 között van. Ily módon az apovinkamint a lehető legjobb kitermeléssel és nagy tisztaságban állítjuk elő.

A találmány szerinti eljárást a következőkben néhány példán is bemutatjuk. A találmány oltalmi köre bonban nem korlátozódik csupán a példákon bemutatott módszerekre.

1. példa g vinkamint 500 ml vízmentes benzolban szuszpendálunk és a szuszpenziót 60—70 °C-on keverés közben addig melegítjük, ameddig átlátszó oldatot nem kapunk. Ezután 5 ml 45%-os bórtrifluorid-éterát oldatot adunk az oldathoz és a melegítést keverés közben addig folytatjuk, ameddig a reakció teljessé nem válik (körülbelül 1 óra hoszszat).

A reakció végét vékonyrétegkormatográfiával mutatjuk ki, amelyet a vinkaminhoz tartozó folt eltűnése és egy nagyobb R_f értékű folt megjelenése jelez. Az adszorpciót GF₂₅₄ jelű szilikagéllel végezzük, eluálásra 95 :5 arányú kloroform/metanol elegyet használunk.

Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 100 ml 10%-os ammóniumhidroxid-oldatot adunk hozzá, 10 percig keverjük és utána vízzel hígítjuk.

A fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist néhányszor benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos oldatokat vízzel semlegesre mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd szűrjük és csökkentett nyomáson betöményítjük, a nyers apovinkamint pedig metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 4,4 g terméket kapunk, amely 92%-os kitermelésnek felel meg.

2. példa

Az 1. példában leírt módszert megismételjük azzal az eltéréssel, hogy az epivinkamint alkalmazzuk vinkamin helyett.

Ebben az esetben az apovinkamint 78%-os kitermeléssel kapjuk.

3. példa g vinkamint keverés közben feloldunk 300 ml vízmentes metanolban. Az oldathoz hozzáadunk 0,4 ml foszfortribromidot és a reakciót vékonyrétegkromatográfiásan követjük. A reakció lejátszódása után az 1. példa lépéseit megismételjük és eredményként 1,12 g tiszta apovinkamint kapunk. Kitermelés 75%.

4. példa

A 3. példa szerinti módszert megismételjük azzal az eltéréssel, hogy a vinkamint epivinkaminnal helyettesítjük.

Az apovinkaminná való átalakulás 65%-os.

5. példa g vinkamint feloldunk 300 ml vízmentes benzolban és az oldathoz 0,4 ml foszfortribromidot adunk keverés közben. Az elegyet reagálni hagyjuk és a reakció befejeződése után a reakcióelegyet az

1. példában megadott módon kezeljük. Ily módon 0,85 g tiszta apovinkamint kapunk. Kitermelés 90%.

6. példa

Az 5. példa szerinti reakciót megismételjük epivinkaminnal. Az apovinkaminná való átalakulás körülbelül 85%-os.

7. példa g vinkamint keverés közben feloldunk 300 ml vízmentes benzolban és az oldathoz 0,5 g óntetraldoridot adunk. A reakcióelegyet addig melegítjük, ameddig a vinkaminnak megfelelő folt el nem tűnik vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatnál. Ezután a reakcióelegyet az 1. példának megfelelően kezeljük és a nyersterméket átkristályosítjuk. Ily módon 0,76 g tiszta apovinkamint kapunk.

8. példa

A 7. példa szerinti reakciót megismételjük epivinkaminnal és az apovinkamint körülbelül 80%-os kitermeléssel kapjuk.

A találmány szerinti eljárással előállított apovinkamin az alábbi kémiai és fizikai tulajdonságokkal rendelkezik:

olvadáspont: 162 ± 1 °C, vékonyrétegkromatográfia: csak egy folt

I.R. spektrum: sávok 1728, 1630,1620,1080 és

740 cm^_1-nél(nujol),

U.V. spektrum (metanolban): λ. _niax275 mm, £>% = 346,12 λ_{2 max}315rnni, E^_m= 206,6, hamu kén-tartalma: legfeljebb 0,09%, vas-tartalom: kevesebb, mint 0.07 ppm.

Claims (4)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás apovinkamin előállítására vinkaminból

   5 vagy epivinkaminból, azzal jellemezve, hogy a kiindulási alkaloidot vízmentes szerves oldószeres oldat alakjában 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten Lewis-sawal reagáltatjuk, mimellett a kiindulási alkaloid és a Lewis-sav mólaránya 1:1 és 1 :1,5 10 között van.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként vízmen-

   15 tes metanolt vagy benzolt használunk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakcióhőmérsékletet 65 °C és 80 °C között tartjuk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy Lewis-savként óntetrakloridot, foszfortribromidot vagy bórtrifluorid-éterátot használunk.