HU176218B - Process for preparing apovincamine from vincamine or epivincamine - Google Patents
Process for preparing apovincamine from vincamine or epivincamine Download PDFInfo
- Publication number
- HU176218B HU176218B HU78CO355A HUCO000355A HU176218B HU 176218 B HU176218 B HU 176218B HU 78CO355 A HU78CO355 A HU 78CO355A HU CO000355 A HUCO000355 A HU CO000355A HU 176218 B HU176218 B HU 176218B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- vincamine
- apovincamine
- epivincamine
- yield
- lewis acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Az apovinkamin egy indol-alkaloid, amely természetben a Tabernaemontana rigida és a Vinca erecta növényekben fordul elő. Az apovinkamint először J. Trojanek és munkatársai írták le a Tetrahedron Letters, 1961, 702. irodalmi helyen.
Az apovinkamint és származékait részben szintetikus módszerekkel állítják elő. Ezek a vegyületek nagyon értékes anyagok és agyértágító gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók. Egy a 2 023.918 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint az apovinkamint vinkaminnak tömény kénsawal való kezelése útján állítják elő metilénkloridban.
Ennél az eljárásnál a klórozott oldószer a savas közeggel együtt az oldat nagymérvű elszíneződését idézi elő és melléktermékek képződését segíti.
Ugyanezek a hátrányok jelentkeznek a 219 894 számú francia szabadalmi leírásban leírt módszernél is, amely szerint a vinkamint tömény hangyasawal kezelik hosszú ideig forráshőmérsékleten.
Ezen túlmenően a két fenti módszene hivatkozva J. Mokry [Chem. Zvesti, 16,140(1962)] olyan eljárást ír le vinkaminnak apovinkaminná történő alakítására, amelynek során a vinkamint erős ásványi savval kezeli és ezután a vinkamin metanolos oldatát gáz alakú hidrogénkloriddal reagáltatja [Tetrahedron Letters 27, 1917 (1963)].
A 2 178 027 számú francia szabadalmi leírásban teljes szintézist ismertetnek vinkamin előállítására. A 761 628 és a 763 730 számú belga, valamint a 2 201 795 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásokban részleges szintézist írnak le vinkamin tabersoninból való előállítására.
Ez utóbbi esetben az apovinkamint nem-kívánt mellékterméknek tekintik és ezenkívül nagyon csekély kitermeléssel különítik el.
A 2 211 004 számú francia szabadalmi leírás egy módszert ismertet vinkamin és sztereoizomeijei előállítására. E módszer 2. lépésének megfelelően az apovinkamint apovinkaldehidből kapják 80%-os kitermeléssel a megfelelő cianohidrin mangándioxiddal történő oxidálása útján, míg az 5. lépésben az apovinkamint epivinkaminból állítják elő forró, tömény hangyasawal való kezeléssel és 80%-os kitermeléssel.
J. Trojanek szerint [Tetrahedron Letters, 20, 702, (1961)] apovinkamint vinkaminnak 220 °C-ra való melegítésével, valamint vinkaminnak fonó ecetsavanhidriddel történő kezelésével lehet előállítani.
A C. A. 57.Ί1257 a közlemény szerint a vinkamint először 11 n sósavval, azután 0 °C-on nátri umkarbonáttal kezelik. A 11 n töménységű sósav ipari méretekben való alkalmazása azt jelenti, hogy 36%-os, vagyis a legtöményebb sósav-oldattal dolgoznak, ami a technológia és a berendezés szempontjából számos hátránnyal jár.
Ugyancsak az alkalmazott sav töménysége miatt hátrányos a 160 367 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett diklórmetán-tömény kénsavas eljárás. A tömény kénsavnak a berendezésre nézve káros korróziós hatása van, továbbá az eljárást veszélyessé is teszi ez a reagens. További hátrány, hogy a tömény savnak a berendezést károsító hatása a végtermék fémionokkal való szennyezettségét is eredményezi.
Végül a 151 295 számú magyar szabadalmi leírás többek között két példát ad meg apovinkamin előállítására vinkamin dehidratálása útján. Az első esetben a dehidratálást foszforoxildoriddal végzik 42%-os kitermeléssel, a második esetben ecetsavanhidriddel hajtják végre a dehidratálást p-toluolszulfonsav jelenlétében és 30%-os kitermeléssel.
A találmány szerinti eljárás fontos műszaki előnyt biztosít a technika állásához tartozó eljárásokhoz képest. Az eljárás lehetővé teszi vinkaminnak és epivinkaminnak az eljárás körülményei között kedvező átalakítását. Az átalakulás rendkívül előnyös és a reakcióban résztvevő anyagok, oldószerek, valamint hőmérsékletek tekintetében szelektív, emellett lehetővé válik az apovinkamin jó kitermeléssel és nagy tisztaságban való előállítása.
A találmány szerinti eljárás abban áll, hogy vinkaminnak vagy epivinkaminnak vízmentes szerves oldószerrel, így metanollal vagy benzollal, készített oldatát Lewis-sawal, előnyösen óntetrakloriddal, foszfortribromiddal vagy bórtrifluorid-éteráttal 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten 30 perctől 4 óra hosszáig kezeljük, mimellett a vinkamin vagy az epivinkamin és a Lewis-sav aránya 1 :1 és 1 :1,5 között van. Ily módon az apovinkamint a lehető legjobb kitermeléssel és nagy tisztaságban állítjuk elő.
A találmány szerinti eljárást a következőkben néhány példán is bemutatjuk. A találmány oltalmi köre bonban nem korlátozódik csupán a példákon bemutatott módszerekre.
1. példa g vinkamint 500 ml vízmentes benzolban szuszpendálunk és a szuszpenziót 60—70 °C-on keverés közben addig melegítjük, ameddig átlátszó oldatot nem kapunk. Ezután 5 ml 45%-os bórtrifluorid-éterát oldatot adunk az oldathoz és a melegítést keverés közben addig folytatjuk, ameddig a reakció teljessé nem válik (körülbelül 1 óra hoszszat).
A reakció végét vékonyrétegkormatográfiával mutatjuk ki, amelyet a vinkaminhoz tartozó folt eltűnése és egy nagyobb Rf értékű folt megjelenése jelez. Az adszorpciót GF254 jelű szilikagéllel végezzük, eluálásra 95 :5 arányú kloroform/metanol elegyet használunk.
Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 100 ml 10%-os ammóniumhidroxid-oldatot adunk hozzá, 10 percig keverjük és utána vízzel hígítjuk.
A fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist néhányszor benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos oldatokat vízzel semlegesre mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd szűrjük és csökkentett nyomáson betöményítjük, a nyers apovinkamint pedig metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 4,4 g terméket kapunk, amely 92%-os kitermelésnek felel meg.
2. példa
Az 1. példában leírt módszert megismételjük azzal az eltéréssel, hogy az epivinkamint alkalmazzuk vinkamin helyett.
Ebben az esetben az apovinkamint 78%-os kitermeléssel kapjuk.
3. példa g vinkamint keverés közben feloldunk 300 ml vízmentes metanolban. Az oldathoz hozzáadunk 0,4 ml foszfortribromidot és a reakciót vékonyrétegkromatográfiásan követjük. A reakció lejátszódása után az 1. példa lépéseit megismételjük és eredményként 1,12 g tiszta apovinkamint kapunk. Kitermelés 75%.
4. példa
A 3. példa szerinti módszert megismételjük azzal az eltéréssel, hogy a vinkamint epivinkaminnal helyettesítjük.
Az apovinkaminná való átalakulás 65%-os.
5. példa g vinkamint feloldunk 300 ml vízmentes benzolban és az oldathoz 0,4 ml foszfortribromidot adunk keverés közben. Az elegyet reagálni hagyjuk és a reakció befejeződése után a reakcióelegyet az
1. példában megadott módon kezeljük. Ily módon 0,85 g tiszta apovinkamint kapunk. Kitermelés 90%.
6. példa
Az 5. példa szerinti reakciót megismételjük epivinkaminnal. Az apovinkaminná való átalakulás körülbelül 85%-os.
7. példa g vinkamint keverés közben feloldunk 300 ml vízmentes benzolban és az oldathoz 0,5 g óntetraldoridot adunk. A reakcióelegyet addig melegítjük, ameddig a vinkaminnak megfelelő folt el nem tűnik vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatnál. Ezután a reakcióelegyet az 1. példának megfelelően kezeljük és a nyersterméket átkristályosítjuk. Ily módon 0,76 g tiszta apovinkamint kapunk.
8. példa
A 7. példa szerinti reakciót megismételjük epivinkaminnal és az apovinkamint körülbelül 80%-os kitermeléssel kapjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított apovinkamin az alábbi kémiai és fizikai tulajdonságokkal rendelkezik:
olvadáspont: 162 ± 1 °C, vékonyrétegkromatográfia: csak egy folt
I.R. spektrum: sávok 1728, 1630,1620,1080 és
740 cm_1-nél(nujol),
U.V. spektrum (metanolban): λ. niax275 mm, £>% = 346,12 λ2 max315rnni, E^m= 206,6, hamu kén-tartalma: legfeljebb 0,09%, vas-tartalom: kevesebb, mint 0.07 ppm.
Claims (4)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás apovinkamin előállítására vinkaminból5 vagy epivinkaminból, azzal jellemezve, hogy a kiindulási alkaloidot vízmentes szerves oldószeres oldat alakjában 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten Lewis-sawal reagáltatjuk, mimellett a kiindulási alkaloid és a Lewis-sav mólaránya 1:1 és 1 :1,5 10 között van.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként vízmen-15 tes metanolt vagy benzolt használunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakcióhőmérsékletet 65 °C és 80 °C között tartjuk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy Lewis-savként óntetrakloridot, foszfortribromidot vagy bórtrifluorid-éterátot használunk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH982477A CH625242A5 (hu) | 1977-08-10 | 1977-08-10 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU176218B true HU176218B (en) | 1981-01-28 |
Family
ID=4356032
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU78CO355A HU176218B (en) | 1977-08-10 | 1978-08-09 | Process for preparing apovincamine from vincamine or epivincamine |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5452100A (hu) |
AR (1) | AR216684A1 (hu) |
AT (1) | AT365590B (hu) |
AU (1) | AU3874378A (hu) |
BE (1) | BE869537A (hu) |
CA (1) | CA1100135A (hu) |
CH (1) | CH625242A5 (hu) |
DE (1) | DE2833967A1 (hu) |
DK (1) | DK351478A (hu) |
ES (1) | ES472469A1 (hu) |
FI (1) | FI782447A (hu) |
FR (1) | FR2400023A1 (hu) |
GB (1) | GB2003860B (hu) |
HU (1) | HU176218B (hu) |
IT (1) | IT1200363B (hu) |
NL (1) | NL7808302A (hu) |
OA (1) | OA06023A (hu) |
SE (1) | SE7808521L (hu) |
ZA (1) | ZA784536B (hu) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU532001B2 (en) * | 1978-11-20 | 1983-09-15 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Polycyclic indole derivatives |
FR2468605A1 (fr) * | 1979-10-30 | 1981-05-08 | Richter Gedeon Vegyeszet | Procede de preparation d'ester de l'acide apovincaminique |
DE2944036C2 (de) * | 1979-10-31 | 1986-11-06 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár R.T., Budapest | Verfahren zur Herstellung von Apovincaminsäureestern |
-
1977
- 1977-08-10 CH CH982477A patent/CH625242A5/it not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-08-02 IT IT26420/78A patent/IT1200363B/it active
- 1978-08-03 DE DE19782833967 patent/DE2833967A1/de not_active Withdrawn
- 1978-08-04 BE BE189715A patent/BE869537A/xx unknown
- 1978-08-07 AT AT0571278A patent/AT365590B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-08 CA CA308,873A patent/CA1100135A/en not_active Expired
- 1978-08-08 NL NL787808302A patent/NL7808302A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-08-08 AU AU38743/78A patent/AU3874378A/en active Pending
- 1978-08-09 FR FR7823463A patent/FR2400023A1/fr active Granted
- 1978-08-09 DK DK351478A patent/DK351478A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-08-09 SE SE7808521A patent/SE7808521L/xx unknown
- 1978-08-09 HU HU78CO355A patent/HU176218B/hu unknown
- 1978-08-09 GB GB7832887A patent/GB2003860B/en not_active Expired
- 1978-08-10 OA OA56577A patent/OA06023A/xx unknown
- 1978-08-10 FI FI782447A patent/FI782447A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-08-10 ZA ZA00784536A patent/ZA784536B/xx unknown
- 1978-08-10 JP JP9676978A patent/JPS5452100A/ja active Pending
- 1978-08-10 ES ES472469A patent/ES472469A1/es not_active Expired
- 1978-08-10 AR AR273263A patent/AR216684A1/es active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
OA06023A (fr) | 1981-06-30 |
JPS5452100A (en) | 1979-04-24 |
BE869537A (fr) | 1978-12-01 |
AU3874378A (en) | 1980-02-14 |
ZA784536B (en) | 1979-08-29 |
IT7826420A0 (it) | 1978-08-02 |
CA1100135A (en) | 1981-04-28 |
DK351478A (da) | 1979-02-11 |
CH625242A5 (hu) | 1981-09-15 |
DE2833967A1 (de) | 1979-03-01 |
FR2400023A1 (fr) | 1979-03-09 |
SE7808521L (sv) | 1979-02-11 |
FI782447A (fi) | 1979-02-11 |
GB2003860A (en) | 1979-03-21 |
FR2400023B1 (hu) | 1982-07-30 |
GB2003860B (en) | 1982-03-03 |
NL7808302A (nl) | 1979-02-13 |
ES472469A1 (es) | 1979-03-16 |
AT365590B (de) | 1982-01-25 |
AR216684A1 (es) | 1980-01-15 |
IT1200363B (it) | 1989-01-18 |
ATA571278A (de) | 1981-06-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5380935A (en) | Process for preparing 5-aminolevulinic acid | |
CN109096213A (zh) | 一种1h-1,2,3-三氮唑的制备方法 | |
EP0051280A1 (en) | Anthracycline glycosides, process for the preparation thereof, intermediate compounds and their preparation and pharmaceutical compositions | |
CA2299364A1 (en) | Process for the preparation of l-ascorbic acid | |
HU176218B (en) | Process for preparing apovincamine from vincamine or epivincamine | |
US4997957A (en) | Process for the production of thiotetronic acid | |
US4158012A (en) | Steroid synthesis process using mixed anhydride | |
JPH02247151A (ja) | シクロペンテノン誘導体の製法 | |
EP0941992B1 (en) | Ipriflavone preparation process | |
GB2176479A (en) | Process for the preparation of 2-bromo-a-ergocryptine | |
SU673174A3 (ru) | Способ получени 4-дезацетоксивинкристина или его солей | |
US4659515A (en) | Process for the preparation of 6-demethyl-6-deoxy-6-methylene-5-oxytetracyclin and the 11A-chloro-derivative thereof | |
KR850000242B1 (ko) | 빈크리스틴의 제조 방법 | |
US4288635A (en) | Method for the preparation of (E)-4-bromo-2-methylbut-2-en-1-al | |
Yajima et al. | Synthesis of 2-and 4-Bromoquinolines With a New Brominating Reagent, PBr3-DMF | |
Chary et al. | A Novel, Chemoselective and Efficient Production of Amines from Azides Using ZrCl4/NaBH4 | |
US4388251A (en) | Method for preparing 2-chlorobenzoyl chloride | |
US4845246A (en) | Ascorbic acid ester | |
Martin et al. | Chemistry of the phenoxathiins. III. Synthesis of benzo [1 ″, 2 ″: 5, 6: 5 ″, 4 ″: 5′, 6′] bis [1, 4] oxathiino [3, 2‐b: 3′, 2′‐b'] dipyridine | |
WO2004039791A1 (en) | A process for the production of n-(4-cyano-3-trifluoromethylphenyl)-2,3-epoxy-2-methylpropanamide | |
JPS59130832A (ja) | 4−ハロゲノ−2−クロロ−3−フエニルクロトンアルデヒド | |
EP0038619B1 (en) | Process for preparing vincamine and related alkaloids | |
JPS6157529A (ja) | グリコ−ルアルデヒドの製造方法 | |
JPH0159266B2 (hu) | ||
JPH0437830B2 (hu) |