SU673174A3 - Способ получени 4-дезацетоксивинкристина или его солей - Google Patents

Description

3 6

смеси не превышала . Затем к

рёакционной смеси прибавл ют 9 л дистиллированной воды, и разбавленный таким образом раствор довод т до щелочной реакции, а именно до рН8 ,5, прибавлением 25%-ного раствора гидроокиси аммони . .

Реакционную смесь четыре раза эксрагируют дихлорметаном, использу  каждый раз по 1500 мл последнего, органические растворы объедин ют и с целью удалени  образовавшегос  в качестве побочного продукта уксуснокислого аммони  три раза произво .д т промывку дистиллированной водой, использу  каждый раз порции оо 100 м Отделённый органический раствор сушат над безводным сернокислым натрием , фильтруют и фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении,

-Сухой остаток, состо щий из неочищенных 4-дезацетоксивинкристина и Ы-дезметил-4-дезадетоксивинбластина , раствор ют в смеси, состо щей из 60 мл концентрированной муравьиной кислоты и 10 мл ангидрида уксусной кислоты, полученный раствор выли вают в 300 МП охлажденной до воды и при перемешивании рН смеси довод т до 9 прибавлением концентри рованного раствора гидроокиси аммони , охлажденного до , Доведенный до щелочной реакции указанным , образом раствор три раза экстрагируют дихлорметаном, использу  каждый раз по 100 мл последнего, органи .ческие растворы объедин ют, сушат и упаривают досуха при пониженном давлении . В качестве остатка получают 9,8 г неочищенного 4-дезацетоксивинкристина .

Полученный неочищенный продукт раствор ют в 60 мл бензола и растзор ввод т в хроматографическую колонку диаметром 45 мм, содержащую 500 г окиси алюмини  (активность Ш) и бензол. Элюирование начинают 1200 мл бензола, продолжают 5000 мл смеси бензола и хлороформа, вз тых в соотношении 2:1, затем

3000 мл смеси бензола и хлороформа, вз тых в соотношении 1:1, и оканчивают 800 мл хлороформа. Собирают фракции по 400 мл. Основное количество желаемого продукта содержитс  во фракци х 15 и 20. Эти фракции объедин ют и упаривают досуха при пониженном давлении. В результате получают 6,5 г 4-дезацетоксивин ,Кристина (фракци  I).

Из фракций 11-14 и 21-26 можно получить дополнительное количество 4-дезацетоксиринкристина посредством

объединени  этих фракций, упаривани  досуха при пониженном давлении, растворени  полученного остатка {1,75 г) в 15 мл бензола и введеНИН полученного раствора в хроматографическую колонку, содержащую 90 г

окиси алюмини  (активность Ш) и бензол. Элюирование производ т l200 мл смеси бензола и хлороформа, вз тых в соотношении 2:1, и элюат упаривают досуха при пониженном давлении. В результате получают 1,05 г 4-дезацетоксивинкристина (фракци  П).

Полученные фракции 1 и П объедин ют , раствор ют в 60 мл смеси метилвого спирта и воды, вз тых в соотношении 3:2, и в течение 16 ч раствор выдерживают при температуре 5с с целью проведени  кристаллизации. Полученный кристаллический продукт отфильтровывгиот, промывают 10 мл охлажденной до смеси метилового спирта и воды, вз тых в соотношении 3:2, и сушат в вакууме. В результате проведенных операций получают 7,0 г 4-дезацетоксивинкристина, т.пл. 205-209°С о JJ +105,7:(с-1, в хлороформе). Инфракрасный спектр полученного продукта аналогичен инфракрасному спектру 4-дезацетоксивинбластина , однако в первом случае по вл етс  характеристическа  дл  N-формильной группы полоса поглощени  около % 1672 см.

Масс-спектр, молекул рно-ионный пик при т/е 766 массовое число, соответствующее общей формуле

%4 3 °В

Спектр ПМР: в сравнении с винбласном можно констатировать, что характеристический на спектрах винкристин и винбластина дл  4-ацётоксигруппы пик при 5 2,09 ррга, отсутствует на спектре 4-дезацетоксивинкристина. Характеристические пики (Р ), ррт:

3,64 (метоксикарбонил)

3,81 (ароматические -ОСНд)

3,85 (метоксикарбонил)

8,30 (N-формил)

П р и м е р 2. Получение сульфата 4-дезацетоксивинкристина.

7,0 г 4-дезацетоксивинкристина (получен в соответствии с примером 1 раствор ют в 20 мл дихлорметана и затем полученный раствор упаривают досуха при пониженном давлении. Сухой остаток раствор ют в 30 мл безводного этило1вого спирта и значение. рН раствора довод т до 4 прибавлением содержащего 1% серной .кислоты безводного этилового спирта. Сразу начинаес  кристаллизаци  dyльфaтa 4-дезацетоксивинкристина . Раствор, в- котором происходит кристаллизаци , выдерживают при комнатно.й температуре и затем кристаллический продукт отфильтровывают , промывают 30 мл безводного этилового спирта исушат. В результате получают 7,1 г моносульфата 4-дёзацетоксивинкристина (63,7% от теоретически рассчитанного значени ) s оС 2° +58,3°( в воде). ; о.° +42,0°( в метиловом спирте .

Пример 3. Получение 4-дезацтоксивинкристина .

0,50 г (0,655 ммоль) сульфата 4-дезацетоксивинбластина раствор ют в 15 мл дистиллированной воды. Значени рН раствора довод т до 8,5-9,0 прибалением концентрированного водного раствора аммиака,после чего выделившес  в свободном состо нии 4-дезацетосивинбластиновое основание экстрагирют три раза хлороформом, использу  каждый раз по 10 мл последнего. Объединенные хлороформные.экстракты сушат над безводным сернокислым натрием, фильтруют и фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении.

Полученное в качестве остатка 4-дезацетоксивинбластиновое основание (0,4 г) раствор ют в 30 мл 98%-ной муравьиной кислоты, раствор перемешивают при комнатной температуре, воздушное пространство над раствором промывают кислородом и раствор смешивают с 0,5 г платиновой черни, В течение окислени , которое длитс  примерно от 18 до 20 ч, над раствором поддерживают атмосферу кислорода посредством подачи последнего, а за течением реакции след т с помощью хроматографии в тонком слое. После завершени  реакции катализатор удал ют из реакционной- смесив посредством фильтррвани , фильтрат разбавл ют п тикратным количеством охлажденной до дистиллированной воды, значение рН смеси довод т до 8,5-9,0 прибавлением концентрированного водного раствора аммиака и доведейный до шелочной реакции указанным образом Раствор три раза экстрагируют хлороформом, использу  каждый раз по 10 ivin последнего.. Объединенные хлороформные экстракты сушат над безводным сернокислым натрием, фильтруют и фильтрат упаривают досуха при пониженом давлении В виде остатка получают 0,38 г неочищенного 4-дезацетоксивинкристи на. Продукт может быть перекристаллизован следующим образом,

0,38 г неочищенного 4-дезацетоксивинкрйстина раствор ют в 3 мл смеси метилового спирта и водь-, вз тыхв соотношении 3:2, и раствор выдерживают в течение 16 ч при температуре 5с. Полученный кристаллический продукт отфильтровывают, промывают, и сушат, В результате получают 0,3 г очищенного 4-дезацетоксивинкрйстйна (75% от теоретически рассчитанного значени , -в расчете на 4-дезацетоксивинбластиновое основание). Продукт имеет такие же физические константы , что и продукт, полученный в соответствии с примером 1.

П р и м е р 4. Получение 4-дезацетоксивинкристина .

Из 50 мг сульфата 4-дезацетоксивинбластина ,описанным в примере 3

способом выдел ют в свободном состо нии основание и-получают его в результате экстрагировани  хлороформом и упаривани . Полученное 4-дезацетоксивинбластиновое основание раствор ют в 3 МП 98%-ной муг равьиной кислоты и раствор при перемешивании смешивают с суспензией, содержащей 200 мг 5%-ного паллади  на активированном угле в 2 мл 98100%-ной муравьиной кислоты, Содержавший суспензию сосуд два раза споласкивают 0,5 МП муравьиной кислоты ;дл  того, чтобы катализатор количественно ввести в реакционную смесь,Из воздушного пространства нгщ раствором воздух вытесн ют кислородом и реакционную смесь в течение 19-20 ч перемешивают при комнатной температуре при посто нном поддержании атмосферы кислорода. За течением реакции след т с помощью хроматографии в тонком слое. После этого реакционную смесь обрабатывают способом, опи .санным в примере 3, В -.результате получают 25 мл 4-дезацетоксивинкристина (62% от теоретически рассчитанного значени  по отношению к -дезацетоксивинбластиновому основаниюi. Пример 5. Получение 4-дез-: ацетоксивинкристина..

Способ осуществл ют как в примере 4, лишь с тем отличием, что как

4-дезацетоксивинбластиновое основание , так и катализатор раствор ют, соответственно, суспендируют не в муравьиной кислоте, а в смеси бензола и муравьиной кислоты, вз тых в соотношении 6:1.В результате получают 20 мг 4.-дезацетоксивинкристина (50% от теоретически рассчитанного по отношению, к 4-дезацетоксивинбластиновому основанию),

Claims (5)

1. Формула изобретени 

   1, Способ получени  4-дезацетоксивинкристина или-его солей, отличающийс  тем, что 4-дезацетоксивинбластин в среде .органического растворител  подвергают окислительному формилированию с помощью окислител , как хромова  кислота , или бйхромат щелочного металла, или кислород, и формилирующего средства , такого как муравьина  кислота,

   и полученный продукт выдел ют в свободном виде или в виде соли,
2. 2. Способ по п.1, отличающий с   тем, что в случае использовани  .в качестве окислител  хромовой кислоты или бихромата щелочного ме.талла формилирование .осуществл ют после окислени .
3. 3. Способ по п.2, отличающий с   тем, что окисление осуществл ют при температуре -30 -г

   -90°С,

   7 6731748
4. 4.Способ поп.1,отлича-ве растворител  используют муравьищ и и с   тем, что при испольэова-ную кислоту или смесь муравьиной НИИ в качестве окислител  кислородакислоты с углеводородом таким процесс провод т при температурекак бензол.

   0-30 С, в присутствии металличес-Источники информации, прин тые

   кого катализатора группы платины.во внимание при экспертизе
5. 5.Способ по nn.J. и4,отли-5 j Патент США 3205220 ч а ло щ и и с   тем; Ж катест-кл.2бО- 2 ё, 07.09.65.