SU576950A3 - Способ получени винкристина - Google Patents

Способ получени винкристина

Info

Publication number
SU576950A3
SU576950A3 SU7201864313A SU1864313A SU576950A3 SU 576950 A3 SU576950 A3 SU 576950A3 SU 7201864313 A SU7201864313 A SU 7201864313A SU 1864313 A SU1864313 A SU 1864313A SU 576950 A3 SU576950 A3 SU 576950A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
vincristine
mixture
vinblastine
benzene
sulfate
Prior art date
Application number
SU7201864313A
Other languages
English (en)
Inventor
Йованович Каролина
Сас Кальман
Фекете Дьердь
Биттнер Эмил
Дежери Эстер
Элеш Янош
Original Assignee
Рхтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт., (Инопредприятие)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рхтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт., (Инопредприятие) filed Critical Рхтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт., (Инопредприятие)
Priority to SU7201864313A priority Critical patent/SU576950A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of SU576950A3 publication Critical patent/SU576950A3/ru

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(54)
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВИНКРИСТИНА
1
Изобретение относитс  к усовериюнствованному способу получени  винкристина.
Винкристин находит применение в клинической практике как .химикотерапевтиюское средство против рака, прежде всего дл  лечени  лейкемии в детском возрасте 1 .
Известны способы получени  винкристина экстракцией Vinca rosea 1, 2. Из обшей смеси, содержащей приблизительно 70 различных алкалоидов , можно с трудом получить 0,1% винкристина.
Известен также способ получени  вннкристина из винбластина, заключающийс  в том, что винбластин в резу;гьтате микробиологического окислени  в присутствии перекиси водорода превращаетс  в N дезметилнинбластин , который одним из известных способов формилировани  превращаетс  в винкристип 3.
Таким образом по 7ишюму способу винкристин П()л чают из винбластина довольно сложным путем в две стадии.
Целью данного изобретени   вл етс  уменьщение числа стадий при получении винкристина из винбластина и упрощение процесса. Указанна  цель дости1-аетс  за счет того, что винбластин и;ш его соль подвергают окислению с помо1Ц ю хромовой
кислоты или се соли при охлаждении,, полученный продукт экстрагируют из нейтрализованной или подщелоченной реакционной среды, экстракт выпаривают досуха и выдел ют целевой продукт. Процесс окислени  провод т при температуре от 30° до - 90° С, в органическом растворителе или в смеси растворителей, например ацетон - лед на  уксусна  кислота в соотношешт 4:1.
Пример. Юг (0,011 мол ) сульфата
винбластина раствор ют в 2200 мл ацетона, добавл ют 500 мл лед ной уксусной кислоты и охлаждают до -60° С. Одновременно 4,96 г (0,0494 мол ) хромовой кислоты раствор ют в 1860мл уксусного ангидрида, охлаждают до - 60° С и затем
прикапывают при перемешивании в раствор сульфата винкристина- После 8 - минутного перемешивани  прикапьшают 4400 мл концентрированного аммиака, который охлаждалс  от - 40 до - .50° С, до величины рН 8. Температура раствора во врем 
нейтрализации не должна превьщлать (+) 50° С. Подщелоченна  реакционна  смесь смешиваетс  с 10 л воды и экстрагируетс  хлористым метиленом до отсутстви  алкалоида. Фазы хлористого метилена соедин ют, образованшзш при нейтрализации и перещедший в органическую фазу ацетат аммони 
дважды промывают водой (по 3000 мл). После jToro высушенный раствор хлористого метилена выпаривают лри пониженном давлении досуха. Получают 8,5 г аморфного сырого винкрист}ша, который в качестве примеси содержит еще N - дезметилвинбластин . Аморфный сырой винкристан раствор ют в 30 мл бензола и хроматографируют на колонке, котора  содержит пронитанную бензолом окись алюмини . Вначале производ т элюирование с 1300мл бензола, носле этого с 5500мл смеси бензола-хлороформа (2:1) и, наконец, с 4250 мл смеси бензола-хлороформа (1:1). Собирают фрак1ШИ по 250 мл. Отдельные фракции исследуют методом хроматографии на бумаге или методом тонкослойной хроматографии. Смесь бензола - хлороформа с отношением 2:1 вымывает полученную в качестве побочного продукта окислени  примесь N - дезметилвинбластина, а смесь с отношением 1:1 - образованный винкристин. Содержащие идентичные алкалоиды фракции, идентифицированные посредством хроматографии на бумаге или тонкослойной хроматографии, соедин ют и выпаривают при пониженном давлении. Таким путем получают 5,9 г аморфного винкристина или 2,7 г аморфного N дезметилвинбластина .
Аморфный N - дезметилвинбластин раствор ют в 27 мл безводного :)танола и при помонди 1%-ного ра.створа серной кислоты в этаноле устанавливают величину рН -4, причем, сульфат N - дезметилвинбластина выпадает в кристаллический осадок. Получают 2,5 г сульфата N - дезметилвинбластина, который раствор ют в 13 мл метанола. К раствору добавл ют 60 мл безводного этанола. Раствор выдерживают один час при комнатной температуре, после чего отфильтровьшают выкристаллизованный сульфат N - дезметилвинбластина.
Выход: 2,2 г (0,0024 мол ) сульфата N - дезметилвинбластина (20%).
Из одной части сульфата N дезметил винбластина освобождаетс  основание и идеитифицируетс  на основании следующих данных: точка плавлени : 212-215 °С (Боетиус), а) 0° - 5,8 (с-1, хлороформ).
Образованный при окислении винбластина N дезметилвинбластин и.гш его соль может известным образом формилироватьс , причем получаетс  винкристин или его соль.
Полученные 5,9 г аморфного винкристина раствор ют в 60 мл безводного этанола и подкисл ют раствором серной кислоты в этаноле до величины рН 4, причем сульфат винкристина выпадает в кристаллический осадок. Получают 5,6 г сульфата винкристина. Последний раствор ют в 30 мл метанола и к раствору добавл ют 120 мп безводного этанола. Раствор выдерживают один час при комнатной температуре и затем отфильтровывают выкристаллизованный сульфат винкристина . Выход: 5,2 г (0,0055 мол ) сульфата винкристкнз (507с).
rt 2 -:-(+) 1 1 -- (+) 1 2 (с . вода).
Rf 0,30 (по вл етс  с  ркч).- олубой окраской ).
Продукт индентифицнруетс  но инфракрасному спектру, который по сравнешпо с инфракрасным спектром винбластина имеет при 5,94 мкм сильную полосу поглон1е1ш .
Исследовани  методом тонкослойной хроматографии проводились с окисью алюмини  марки G. Merck. Элюирование осуществл лось хлороформом с содержа1шем 0,5% метанола, дл  про влени  использовалась концентрированна  фосфорна  кислота, содержаща  1% сульфата цераммони . Пример2. 5 г (0,0055 мол ) сульфата винбластина раствор ют в 1100 мл ацетона и добавл ют 250 мл 99,5% очищенной лед ной уксусной кислоты, котора  не содержит окисл емых веществ . Раствор охлаждают до - 60° С. Одновременно 2,48 г (0,0297 мол ) хромовой кислоты раствор ют в 930 мл уксусного ангидрида, охлаждают до (-) 60° С и при перемещивании добавл ют к раствору сульфата винбластина. Реакционную смесь перемешивают в течение 8 мин и затем добавлением охлажденного от (-) 40 до (-) 50° С концентрированного аммиака устанав;тивают величину рН 9. Во врем  нейтрализации температура реакционной смеси не должна превышать (+) 50° С. Подщелоченную реакционную смесь разбавл ют 5000 мл воды и экстрагируют 3 раза по 1000 мл хлористым метиленом до отсутстви  алкалоида. Фазы хлористого метилена соедин ют и образованный при нейтрализации и перещедший в органическую фазу ацетат аммони  промьтают 2 раза по 1500 мл воды. После этого фазу хлористого метилена сушат и выпаривают при пониженном давлении досуха. Остаток раствор ют в смеси из 75 мл концентрированной муравьиной кислоты и 12,5 мл уксусного ангидрида и вьщерживают 5 мин при комнатной температуре . Затем кислый раствор разбавл ют водой в три раза и с помощью концентрированного аммиака при охлаждении устанавливают Бе:гшчину рН 9. Алкалоиды экстрагируют 3 раза порци ми по 100 мл хлористого метилена. Фазы хлористого метилена соедин ют и при пониженном давлении вьшаривают досуха. Сухой остаток, который содержит винкристин , раствор ют в 20 мл бензола и хроматографируют на колонке, содержащей пропитанную бензолом окись алюмини  с активностью IV-V. Сначала производ т элюирование при помощи 500 мл бензола , затем 1000 мл смеси бензола - хлороформа в отношении 9:1, после этого 700 мл смеси бензола хлороформа в отношении 8,5; 1,5, затем 2300мл смеси в отношении 8:2 и, наконец, при помощи смеси бензола - хлороформа в отношении 1:1. Улавливают фракции по 250 мл. Бензол и смеси бензола - хлороформа в отношении 9:1 и 8,5:1,5 служат дл  лучшего разделени  веществ на адсорбенте; первые алкалоидсодержашие фракции по вл ютс  при элюировании с первой половиной смеси бензола - хлороформа в отношении 8:2. Эти фракции соедин ют и вьшаривают при понижетшом
давлении, причем получают 5-10% побочного продукта , в пересчете на вес образованного при окислении конечного продукта, сульфата винкристипа. Содержащие винкристин фракции получают при элюировании со второй половиной смеси бензола хлороформа в отношении 8:2, удаление винкрисTtffla растворением заканчивают при помощи смеси бензола - хлороформа в отношении 1:1. Содержащие винкристин фракции, идентифицированные посредством тонкослойной хроматографии или хроматографии на бумаге, соедин ют и вьшаривают при пониженном давлении досуха. Получают 3,8 г сухого остатку который раствор ют в 40 мл безводного этанрла, и раствор при помощи 1%-ного раствора серной кислоты в этаноле доводитс  до величины рН 4. Винкристин осаждают в форме своего сульфата, отдел ют, раствор ют в 30 мл метанола, и раствор смешивают с 120 мл безводного этанола. Сульфат винкристина выкристаллизовывают при одночасовой выдержке. Продукт отфильтровьшают, промывают и сушат. Выход 3,5 г (0,0039 мол ) сульфата винкристина (70%). Физические константы сульфата винкристина совпадают с названными в примере 1.

Claims (3)

1.Способ ползчени  винкристина на основе винбластина с применением процесса окислени , отличающийс  тем, что, с целью упрощени  процесса , винбластин или его соль подвергают окислению с помощью хромовой кислоты или ее соли при охлаждении, полученный продзтст экстрагируют из нейтрализованной или подщелоченной реакционной среды, экстракт выпаривают досуха и целевой продукт выдел ют.
2.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что процесс провод т при температуре от - 30 до - 90° С, в органическом растворителе или в смеси растворителей, преимущественно в смеси ацетон лед на  уксусна  кислота в соотношении 4:1.
Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе
1.Патент США №3205220, кл. 260-236, 07.09.65.
2.Патент ВНР № 160967, кл. С 07 g 5/00, 01.12.72.
3.ПатентСША№3354163,кл. 260-287, 21.11.67.
SU7201864313A 1972-12-19 1972-12-19 Способ получени винкристина SU576950A3 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SU7201864313A SU576950A3 (ru) 1972-12-19 1972-12-19 Способ получени винкристина

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SU7201864313A SU576950A3 (ru) 1972-12-19 1972-12-19 Способ получени винкристина

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU576950A3 true SU576950A3 (ru) 1977-10-15

Family

ID=20537127

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU7201864313A SU576950A3 (ru) 1972-12-19 1972-12-19 Способ получени винкристина

Country Status (1)

Country Link
SU (1) SU576950A3 (ru)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3899493A (en) Chromic acid oxidation of vinblastine sulfate to form vincristine
Gorman et al. Alkaloid studies–XIX: Alkaloids of some hawaiian rauwolfia species: The structure of sandwicine and its interconversion with ajmaline and ajmalidine
Pachter et al. The Alkaloids of Hortia arborea Engl.
US4007169A (en) Method of preparing derivatives of rifamycin S
US4172077A (en) Process for the isolation of alkaloid components from the plant Vinca Rosea L.
SU659095A3 (ru) Способ получени производных даунорубицина или их солей
SU576950A3 (ru) Способ получени винкристина
SU969166A3 (ru) Способ получени N-формиллейрозина или его солей
US3979395A (en) Process for the preparation of vincamine and other indole alkaloids
Takatsu et al. The synthesis of lupin alkaloids. II. A formal synthesis of (±)-sparteine
Kress Chemistry of pyrimidine. II. Synthesis of pyrimidine N-oxides and 4-pyrimidinones by reaction of 5-substituted pyrimidines with peracids. Evidence for covalent hydrates as reaction intermediates
SU673174A3 (ru) Способ получени 4-дезацетоксивинкристина или его солей
EP0079785B1 (en) Method of preparing 1-formyl congeners of indole-dihydroindole dimers
SU1207396A3 (ru) Способ выделени винкристина
SU576951A3 (ru) Способ получени производных лейрозина или их солей
US3888865A (en) Process for the preparation of eburnamonines
SU667140A3 (ru) Способ получени 4-дезацетоксивинбластина или его солей
Manske Alkaloids of fumariaceous plants. LVII. Miscellaneous observations
US2990407A (en) Co cha
Clezy et al. The chemistry of pyrrolic compounds. LVII. The oxidative cyclization of derivatives of 1, 19-dideoxybilenes-b
US3264303A (en) Process for the manufacture of yohimbane-18-omicron-ethers
El-Olemy et al. Resolution and absolute configuration of the racemic isomer of anaferine
SU912034A3 (ru) Способ разделени алкалоидов дииндола
SETA et al. Biochemical Studies on “Bakanae” Fungus. Part 52 Chemical Structure of Gibberellins. Part XVIII
EP0038619B1 (en) Process for preparing vincamine and related alkaloids