SU576950A3 - Способ получени винкристина - Google Patents
Способ получени винкристинаInfo
- Publication number
- SU576950A3 SU576950A3 SU7201864313A SU1864313A SU576950A3 SU 576950 A3 SU576950 A3 SU 576950A3 SU 7201864313 A SU7201864313 A SU 7201864313A SU 1864313 A SU1864313 A SU 1864313A SU 576950 A3 SU576950 A3 SU 576950A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- vincristine
- mixture
- vinblastine
- benzene
- sulfate
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54)
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВИНКРИСТИНА
1
Изобретение относитс к усовериюнствованному способу получени винкристина.
Винкристин находит применение в клинической практике как .химикотерапевтиюское средство против рака, прежде всего дл лечени лейкемии в детском возрасте 1 .
Известны способы получени винкристина экстракцией Vinca rosea 1, 2. Из обшей смеси, содержащей приблизительно 70 различных алкалоидов , можно с трудом получить 0,1% винкристина.
Известен также способ получени вннкристина из винбластина, заключающийс в том, что винбластин в резу;гьтате микробиологического окислени в присутствии перекиси водорода превращаетс в N дезметилнинбластин , который одним из известных способов формилировани превращаетс в винкристип 3.
Таким образом по 7ишюму способу винкристин П()л чают из винбластина довольно сложным путем в две стадии.
Целью данного изобретени вл етс уменьщение числа стадий при получении винкристина из винбластина и упрощение процесса. Указанна цель дости1-аетс за счет того, что винбластин и;ш его соль подвергают окислению с помо1Ц ю хромовой
кислоты или се соли при охлаждении,, полученный продукт экстрагируют из нейтрализованной или подщелоченной реакционной среды, экстракт выпаривают досуха и выдел ют целевой продукт. Процесс окислени провод т при температуре от 30° до - 90° С, в органическом растворителе или в смеси растворителей, например ацетон - лед на уксусна кислота в соотношешт 4:1.
Пример. Юг (0,011 мол ) сульфата
винбластина раствор ют в 2200 мл ацетона, добавл ют 500 мл лед ной уксусной кислоты и охлаждают до -60° С. Одновременно 4,96 г (0,0494 мол ) хромовой кислоты раствор ют в 1860мл уксусного ангидрида, охлаждают до - 60° С и затем
прикапывают при перемешивании в раствор сульфата винкристина- После 8 - минутного перемешивани прикапьшают 4400 мл концентрированного аммиака, который охлаждалс от - 40 до - .50° С, до величины рН 8. Температура раствора во врем
нейтрализации не должна превьщлать (+) 50° С. Подщелоченна реакционна смесь смешиваетс с 10 л воды и экстрагируетс хлористым метиленом до отсутстви алкалоида. Фазы хлористого метилена соедин ют, образованшзш при нейтрализации и перещедший в органическую фазу ацетат аммони
дважды промывают водой (по 3000 мл). После jToro высушенный раствор хлористого метилена выпаривают лри пониженном давлении досуха. Получают 8,5 г аморфного сырого винкрист}ша, который в качестве примеси содержит еще N - дезметилвинбластин . Аморфный сырой винкристан раствор ют в 30 мл бензола и хроматографируют на колонке, котора содержит пронитанную бензолом окись алюмини . Вначале производ т элюирование с 1300мл бензола, носле этого с 5500мл смеси бензола-хлороформа (2:1) и, наконец, с 4250 мл смеси бензола-хлороформа (1:1). Собирают фрак1ШИ по 250 мл. Отдельные фракции исследуют методом хроматографии на бумаге или методом тонкослойной хроматографии. Смесь бензола - хлороформа с отношением 2:1 вымывает полученную в качестве побочного продукта окислени примесь N - дезметилвинбластина, а смесь с отношением 1:1 - образованный винкристин. Содержащие идентичные алкалоиды фракции, идентифицированные посредством хроматографии на бумаге или тонкослойной хроматографии, соедин ют и выпаривают при пониженном давлении. Таким путем получают 5,9 г аморфного винкристина или 2,7 г аморфного N дезметилвинбластина .
Аморфный N - дезметилвинбластин раствор ют в 27 мл безводного :)танола и при помонди 1%-ного ра.створа серной кислоты в этаноле устанавливают величину рН -4, причем, сульфат N - дезметилвинбластина выпадает в кристаллический осадок. Получают 2,5 г сульфата N - дезметилвинбластина, который раствор ют в 13 мл метанола. К раствору добавл ют 60 мл безводного этанола. Раствор выдерживают один час при комнатной температуре, после чего отфильтровьшают выкристаллизованный сульфат N - дезметилвинбластина.
Выход: 2,2 г (0,0024 мол ) сульфата N - дезметилвинбластина (20%).
Из одной части сульфата N дезметил винбластина освобождаетс основание и идеитифицируетс на основании следующих данных: точка плавлени : 212-215 °С (Боетиус), а) 0° - 5,8 (с-1, хлороформ).
Образованный при окислении винбластина N дезметилвинбластин и.гш его соль может известным образом формилироватьс , причем получаетс винкристин или его соль.
Полученные 5,9 г аморфного винкристина раствор ют в 60 мл безводного этанола и подкисл ют раствором серной кислоты в этаноле до величины рН 4, причем сульфат винкристина выпадает в кристаллический осадок. Получают 5,6 г сульфата винкристина. Последний раствор ют в 30 мл метанола и к раствору добавл ют 120 мп безводного этанола. Раствор выдерживают один час при комнатной температуре и затем отфильтровывают выкристаллизованный сульфат винкристина . Выход: 5,2 г (0,0055 мол ) сульфата винкристкнз (507с).
rt 2 -:-(+) 1 1 -- (+) 1 2 (с . вода).
Rf 0,30 (по вл етс с ркч).- олубой окраской ).
Продукт индентифицнруетс но инфракрасному спектру, который по сравнешпо с инфракрасным спектром винбластина имеет при 5,94 мкм сильную полосу поглон1е1ш .
Исследовани методом тонкослойной хроматографии проводились с окисью алюмини марки G. Merck. Элюирование осуществл лось хлороформом с содержа1шем 0,5% метанола, дл про влени использовалась концентрированна фосфорна кислота, содержаща 1% сульфата цераммони . Пример2. 5 г (0,0055 мол ) сульфата винбластина раствор ют в 1100 мл ацетона и добавл ют 250 мл 99,5% очищенной лед ной уксусной кислоты, котора не содержит окисл емых веществ . Раствор охлаждают до - 60° С. Одновременно 2,48 г (0,0297 мол ) хромовой кислоты раствор ют в 930 мл уксусного ангидрида, охлаждают до (-) 60° С и при перемещивании добавл ют к раствору сульфата винбластина. Реакционную смесь перемешивают в течение 8 мин и затем добавлением охлажденного от (-) 40 до (-) 50° С концентрированного аммиака устанав;тивают величину рН 9. Во врем нейтрализации температура реакционной смеси не должна превышать (+) 50° С. Подщелоченную реакционную смесь разбавл ют 5000 мл воды и экстрагируют 3 раза по 1000 мл хлористым метиленом до отсутстви алкалоида. Фазы хлористого метилена соедин ют и образованный при нейтрализации и перещедший в органическую фазу ацетат аммони промьтают 2 раза по 1500 мл воды. После этого фазу хлористого метилена сушат и выпаривают при пониженном давлении досуха. Остаток раствор ют в смеси из 75 мл концентрированной муравьиной кислоты и 12,5 мл уксусного ангидрида и вьщерживают 5 мин при комнатной температуре . Затем кислый раствор разбавл ют водой в три раза и с помощью концентрированного аммиака при охлаждении устанавливают Бе:гшчину рН 9. Алкалоиды экстрагируют 3 раза порци ми по 100 мл хлористого метилена. Фазы хлористого метилена соедин ют и при пониженном давлении вьшаривают досуха. Сухой остаток, который содержит винкристин , раствор ют в 20 мл бензола и хроматографируют на колонке, содержащей пропитанную бензолом окись алюмини с активностью IV-V. Сначала производ т элюирование при помощи 500 мл бензола , затем 1000 мл смеси бензола - хлороформа в отношении 9:1, после этого 700 мл смеси бензола хлороформа в отношении 8,5; 1,5, затем 2300мл смеси в отношении 8:2 и, наконец, при помощи смеси бензола - хлороформа в отношении 1:1. Улавливают фракции по 250 мл. Бензол и смеси бензола - хлороформа в отношении 9:1 и 8,5:1,5 служат дл лучшего разделени веществ на адсорбенте; первые алкалоидсодержашие фракции по вл ютс при элюировании с первой половиной смеси бензола - хлороформа в отношении 8:2. Эти фракции соедин ют и вьшаривают при понижетшом
давлении, причем получают 5-10% побочного продукта , в пересчете на вес образованного при окислении конечного продукта, сульфата винкристипа. Содержащие винкристин фракции получают при элюировании со второй половиной смеси бензола хлороформа в отношении 8:2, удаление винкрисTtffla растворением заканчивают при помощи смеси бензола - хлороформа в отношении 1:1. Содержащие винкристин фракции, идентифицированные посредством тонкослойной хроматографии или хроматографии на бумаге, соедин ют и вьшаривают при пониженном давлении досуха. Получают 3,8 г сухого остатку который раствор ют в 40 мл безводного этанрла, и раствор при помощи 1%-ного раствора серной кислоты в этаноле доводитс до величины рН 4. Винкристин осаждают в форме своего сульфата, отдел ют, раствор ют в 30 мл метанола, и раствор смешивают с 120 мл безводного этанола. Сульфат винкристина выкристаллизовывают при одночасовой выдержке. Продукт отфильтровьшают, промывают и сушат. Выход 3,5 г (0,0039 мол ) сульфата винкристина (70%). Физические константы сульфата винкристина совпадают с названными в примере 1.
Claims (3)
1.Способ ползчени винкристина на основе винбластина с применением процесса окислени , отличающийс тем, что, с целью упрощени процесса , винбластин или его соль подвергают окислению с помощью хромовой кислоты или ее соли при охлаждении, полученный продзтст экстрагируют из нейтрализованной или подщелоченной реакционной среды, экстракт выпаривают досуха и целевой продукт выдел ют.
2.Способ по п. 1, отличающийс тем, что процесс провод т при температуре от - 30 до - 90° С, в органическом растворителе или в смеси растворителей, преимущественно в смеси ацетон лед на уксусна кислота в соотношении 4:1.
Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе
1.Патент США №3205220, кл. 260-236, 07.09.65.
2.Патент ВНР № 160967, кл. С 07 g 5/00, 01.12.72.
3.ПатентСША№3354163,кл. 260-287, 21.11.67.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU7201864313A SU576950A3 (ru) | 1972-12-19 | 1972-12-19 | Способ получени винкристина |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU7201864313A SU576950A3 (ru) | 1972-12-19 | 1972-12-19 | Способ получени винкристина |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU576950A3 true SU576950A3 (ru) | 1977-10-15 |
Family
ID=20537127
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU7201864313A SU576950A3 (ru) | 1972-12-19 | 1972-12-19 | Способ получени винкристина |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
SU (1) | SU576950A3 (ru) |
-
1972
- 1972-12-19 SU SU7201864313A patent/SU576950A3/ru active
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3899493A (en) | Chromic acid oxidation of vinblastine sulfate to form vincristine | |
Gorman et al. | Alkaloid studies–XIX: Alkaloids of some hawaiian rauwolfia species: The structure of sandwicine and its interconversion with ajmaline and ajmalidine | |
Pachter et al. | The Alkaloids of Hortia arborea Engl. | |
US4007169A (en) | Method of preparing derivatives of rifamycin S | |
US4172077A (en) | Process for the isolation of alkaloid components from the plant Vinca Rosea L. | |
SU659095A3 (ru) | Способ получени производных даунорубицина или их солей | |
SU576950A3 (ru) | Способ получени винкристина | |
SU969166A3 (ru) | Способ получени N-формиллейрозина или его солей | |
US3979395A (en) | Process for the preparation of vincamine and other indole alkaloids | |
Takatsu et al. | The synthesis of lupin alkaloids. II. A formal synthesis of (±)-sparteine | |
Kress | Chemistry of pyrimidine. II. Synthesis of pyrimidine N-oxides and 4-pyrimidinones by reaction of 5-substituted pyrimidines with peracids. Evidence for covalent hydrates as reaction intermediates | |
SU673174A3 (ru) | Способ получени 4-дезацетоксивинкристина или его солей | |
EP0079785B1 (en) | Method of preparing 1-formyl congeners of indole-dihydroindole dimers | |
SU1207396A3 (ru) | Способ выделени винкристина | |
SU576951A3 (ru) | Способ получени производных лейрозина или их солей | |
US3888865A (en) | Process for the preparation of eburnamonines | |
SU667140A3 (ru) | Способ получени 4-дезацетоксивинбластина или его солей | |
Manske | Alkaloids of fumariaceous plants. LVII. Miscellaneous observations | |
US2990407A (en) | Co cha | |
Clezy et al. | The chemistry of pyrrolic compounds. LVII. The oxidative cyclization of derivatives of 1, 19-dideoxybilenes-b | |
US3264303A (en) | Process for the manufacture of yohimbane-18-omicron-ethers | |
El-Olemy et al. | Resolution and absolute configuration of the racemic isomer of anaferine | |
SU912034A3 (ru) | Способ разделени алкалоидов дииндола | |
SETA et al. | Biochemical Studies on “Bakanae” Fungus. Part 52 Chemical Structure of Gibberellins. Part XVIII | |
EP0038619B1 (en) | Process for preparing vincamine and related alkaloids |