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GEBIET DER ERFINDUNG
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Diese Erfindung betrifft ein verbessertes
Verfahren für
die Herstellung von Pentaacetyl-β-D-glukopyranose, die
nützlich
als Zwischenprodukt für
die Synthese von Ausgangsmaterialien für Industriechemikalien, Arzneimittel
und Kosmetika, z. B. Arbutin oder verwandte Verbindungen davon und ähnliches ist.
Insbesondere betrifft sie ein Verfahren für die Herstellung von Pentaacetyl-ß-D-glukopyranose
in hoher Reinheit und hoher Ausbeute.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Ein Verfahren für die Herstellung von Pentaacetyl-β-D-glukopyranose ist
beschrieben durch M. L. Wolfrom und A. Thompson in „Methods
in Carbohydrate Chemistry, Band 2, Academic Press, Seiten 211–212 (1963)".
Dieses Verfahren führt
die Acetylierung der D-Glukose mit Essigsäureanhydrid bei hoher Temperatur
in Gegenwart eines Natriumacetat-Katalysators durch.
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In dem in der obigen Literatur beschriebenen Verfahren
wird Essigsäureanhydrid
in einer Menge von 13 Mol pro Mol D-Glukose, d. h. in einer Überschussmenge,
die dem 2,6fachen der theoretischen Menge entspricht, verwendet.
Es tritt jedoch das Problem auf, dass die Reaktion mit einem solchen Überschuss
von Essigsäureanhydrid
mit D-Glukose bei hoher Temperatur (z. B. 100°C) in Gegenwart eines Natriumacetat-Katalysators ein
rasches Voranschreiten der Reaktion mit sich bringt, was zu Schwierigkeiten
bei der Steuerung führt.
Bei diesem Verfahren wird angenommen, dass die Zugabe des Essigsäureanhydrids
mit mehr als der doppelten Menge zu fünf Reaktionsplätzen (Hydroxylgruppen)
in der D-Glukose
zu einem raschen Voranschreiten der Reaktion führt.
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Für
die Herstellung von Pentaacetyl-ß-D-glukopyranose wurde
das obige Referenzverfahren der Acetylierung von D-Glukose wie folgt
durchgeführt:
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„50 g wasserfreies Natriumacetat
und 700 ml Essigsäureanhydrid
wurden in einen 2-Liter Rundkolben gegeben und über einer Flamme auf den Siedepunkt
unter einer Abzugshaube erhitzt. Ungefähr 3 g wasserfreie D-Glukose
aus einem 100 g Vorrat wurde hinzugegeben, der Kolben wurde vorsichtig
ohne Schütteln
an dem Punkt erhitzt, der dem Zucker auf dem Boden am nächsten war.
Der Beginn der Reaktion wurde angezeigt durch kontinuierliches Sieden nach
Entfernen der Flamme. Anschließend
wurde die Flamme ausgelöscht,
und der Kolben auf einen Korkring gegeben. Der Rest des Zuckers
wurde in kleinen Portionen mit einer Geschwindigkeit zugegeben, die
die Siedetemperatur der Mischung aufrechterhielt. Der Kolben wurde
gelegentlich geschüttelt,
um eine Akkumulierung von festem Zucker auf dem Boden des Kolbens
zu verhindern. Wenn die Reaktion abbricht, sollte sie durch vorheriges
Erwärmen
erneut gestartet werden, bevor mehr Zucker in den Kolben gegeben
wird. Nach Zugabe des gesamten Zuckers und nachdem die Reaktion
abklang, wurde die Lösung
zum vollständigen
Sieden gebracht" (siehe Seite 212 der gleichen Literatur).
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Somit ergreift das obige Referenzverfahren die
Maßnahme
der vorsichtigen Durchführung
der Reaktion, wobei D-Glukose in kleinen Portionen zugegeben wird,
um ein rasches Voranschreiten der Reaktion zu verhindern.
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Eine solche Reihe komplizierter Schritte macht
eine industrielle Herstellung sehr schwierig. Weiterhin beschreibt
die oben erwähnte
Literatur in der Mitte von Seite 212 folgendes: „Die Reaktionslösung wird
abgekühlt
und auf 2 Liter zerkleinertes Eis gegossen. Nach dreistündigem Stehenlassen
unter gelegentlichem Rühren
wurde das kristalline Material abfiltriert und mit kaltem Wasser
gewaschen. Ausbeute 160 g (73%) Diese Ausbeute ist nicht zufriedenstellend. Über die
Reinigung des Rohproduktes gibt es die folgende Beschreibung: „Die Reinigung wird
durchgeführt
durch Umkristallisieren aus 1 Liter heißem 95%igem Ethanol gefolgt
durch Filtration unter Aktivkohlezusatz. Das Produkt wird filtriert,
sobald die Temperatur des kristallinen Materials sich auf Raumtemperatur
abgekühlt
hat. Die weitere Umkristallisation des gleichen Produktes erzeugt
reine Pentaacetyl-ß-D-glukopyranose" Dieses Verfahren erfordert
jedoch eine Behandlung mit Aktivkohle oder ähnlichem, und erfordert eine
Menge Zeit und Arbeit bei der Reinigung. Zusätzlich erfordert das Verfahren die
zweifache Umkristallisation für
die Herstellung der reinen Pentaacetyl-ß-D-glukopyranose.
Obwohl es keinen Hinweis auf die Ausbeute des gereinigten Produktes
gibt, wird angenommen, dass sie ungefähr 50–60% beträgt. Daher besteht der Wunsch
nach einem Verfahren für
die Herstellung von Pentaacetyl-ß-D-glukopyranose in zufriedenstellender
Ausbeute unter industriell durchführbaren Reaktionsbedingungen.
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Limousin et al., Journal of Carbohydrate Chemistry,
US, New York, NY, Band 16, Nr. 3, 1997, Seiten 327–342, XP002089930
ISSN: 0732– 8303 berichten über die
lösungsmittelfreie
Synthese von Decyl-D-glukopyranosiden
unter fokussierter Mikrowelleneinstrahlung, einschließlich eines
ersten Peracetylierungsschrittes der D-Glukose.
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OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
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Als Ergebnis ausgedehnter Untersuchungen in
dem Bemühen
Pentaacetyl-ß-D-glukopyranose effizient herzustellen durch
die vorliegenden Erfinder, wurde gefunden, dass Pentaacetyl-β-D-glukopyranose mit
hoher Reinheit in hohen Ausbeuten unter sehr milden Reaktionsbedingungen
unter Verwendung von Essigsäureanhydrid
der ein- bis zweifachen
der theoretischen Menge bezogen auf D-Glukose hergestellt werden
kann, und die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel bei der Herstellung
der Pentaacetyl-ß-D-glukopyranose durch Umsetzung von Essigsäureanhydrid
mit D-Glukose in Gegenwart eines Natriumacetat-Katalysators durchgeführt werden kann.
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Somit stellt die vorliegende Erfindung
ein Verfahren für
die Herstellung von Pentaacetyl-β-D-glukopyranose durch
Umsetzen von D-Glukose
mit Essigsäureanhydrid
in Gegenwart eines Natriumacetat-Katalysators
bereit, das dadurch gekennzeichnet ist, dass 5–10 Mol Essigsäure pro
Mol D-Glukose verwendet wird, und die Reaktion in einem organischen
Lösungsmittel
durchgeführt
wird, das ausgewählt
wird aus der Gruppe, die besteht aus: aliphatischen Kohlenwasserstoffen,
aromatischen Kohlenwasserstoffen, Essigsäureester, chlorierten Kohlenwasserstoffen
und Kombinationen davon.
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Eine Menge der in der Erfindung verwendeten
Essigsäure
ist theoretisch ausreichend bei einem Mol pro Mol einer Hydroxylgruppe
in D-Glukose, aber bis zu 2 Mol sind kein Hindernis für die Steuerung
der Reaktion. Mehr als 2 Mol sind jedoch nicht bevorzugt, da die
Reaktion heftig voranschreitet. Weniger als 1 Mol des Verhältnisses
ist nicht bevorzugt, da die Acetylierung der D-Glukose nicht vollständig abläuft, was nicht
umgesetzte Hydroxylgruppe(n) zurücklässt, was
zu einer Verringerung der Ausbeute des gewünschten Endproduktes führt.
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Die in der Erfindung verwendeten
Lösungsmittel
sind aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Heptan,
Petrolether und ähnliche;
aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche;
Essigsäureester
wie Ethylacetat, Propylacetat, Isopropylacetat, Isobutylacetat,
Butylacetat und ähnliche;
chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid,
1,2-Dichlorethan und ähnliche.
Sie werden bevorzugt allein verwendet, aber sie können auch
in Kombination mit verschiedenen Typen von organischen Lösungsmitteln verwendet
werden. Die organischen Lösungsmittel werden
in einer Menge des 5- bis 20fachen pro Volumen, bevorzugt 5- bis
10fachen Volumen pro Gewichtsteil der D-Glukose verwendet. Z. B.
bedeutet die 5fache Menge pro Volumen des organischen Lösungsmittels
pro Gewichtsteil D-Glukose
150 ml des organischen Lösungsmittels
bezogen auf 30 g D-Glukose.
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Der Natriumacetat-Katalysator kann
in einer Menge von 0,1–1
Mol, bevorzugt 0,1–0,5
Mol pro Mol D-Glukose verwendet werden.
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Gewöhnlich wird die Reaktion durchgeführt durch
Erwärmen
einer Mischung von D-Glukose, Essigsäureanhydrid und Natriumacetat
in einem organischen Lösungsmittel.
Diese Reaktion wird bevorzugt beim Siedepunkt des verwendeten Reaktionslösungsmittels
durchgeführt,
d. h. unter Rückfluss.
Die Reaktionszeit reicht von 30 Minuten bis 24 Stunden abhängig von
den Arten der Reaktionslösungsmittel die
verwendet werden und anderen Faktoren.
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Nach Abschluss der Reaktion wird
Wasser zur Reaktionsmischung gegeben, um nicht umgesetztes Essigsäureanhydrid
zu zersetzen, Die Reaktionsmischung wird mit wässriger Alkalilösung neutralisiert,
und die organische Schicht wird abgetrennt. Die organische Schicht
wird mit Wasser bei Bedarf gewaschen.
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Das Lösungsmittel wird aus der organischen Schicht
verdampft, und die resultierenden Rohkristalle der Pentaacetyl-ß-D-glukopyranose
werden in einem Lösungsmittel
für die
Umkristallisation wie Ethanol kristallisiert, oder alternativ wird
ein Teil des organischen Lösungsmittels
aus der organischen Schicht abdestilliert, und das gewünschte Pentaacetyl-β-D-glukopyranose wird
aus der zurückbleibenden
Lösung
kristallisiert, wodurch ein gereinigtes Produkt erhalten werden
kann.
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Somit kann gemäß der Erfindung Pentaacetyl-ß-D-glukopyranose
mit hoher Reinheit in hohen Ausbeuten durch ein industriell praktikables
Verfahren hergestellt werden.
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Die Erfindung wird mit Hilfe der
folgenden Beispiele veranschaulicht, sie ist jedoch nicht darauf beschränkt.
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Beispiel 1
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Eine Mischung von D-Glukose (30,0
g, 0,167 Mol), Essigsäureanhydrid
(142 ml, 1,51 Mol), Natriumacetat (3,0 g, 0,0366 Mol) und Butylacetat
(150 ml) wurde unter Rühren
für eine
Stunde und 30 Minuten unter Rückfluss
erhitzt. Zu dieser Reaktionsmischung wurde Wasser (100 ml) gegeben,
die Mischung wurde gerührt
und mit 3%iger Natriumhydroxidlösung
neutralisiert. Die organische Schicht wurde eingeengt, um 62,0 g
(Ausbeute 95%) des Pentaacetyl-β-D-glukopyranose als Rohkristalle zu ergeben. Die
Rohkristalle enthielten 13 Pentaacetyl-?-D-glukopyranose, aber die
Umkristallisation aus Ethanol ergab 48,7 g (Ausbeute 75%) der reinen
Pentaacetyl-ß-D-glukopyranose. Schmelzpunkt 132°C.
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Beispiel 2
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Eine Mischung von D-Glukose (30,0
g, 0,167 Mol), Essigsäureanhydrid
(100 ml, 1,06 Mol), Natriumacetat (5,0 g, 0,0609 Mol) und Toluol
(250 ml) wurde unter Rühren
für 3 Stunden
erhitzt. Zu dieser Reaktionsmischung wurde Wasser (100 ml) gegeben, die
Mischung wurde gerührt
und mit 3%iger Natriumhydroxidlösung
neutralisiert. Nachdem die organische Schicht auf die Hälfte eingeengt
war, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, um 50,0 g (Ausbeute
77%) des reinen Pentaacetyl-β-D-glukopyranose zu ergeben.
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Beispiel 3
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Eine Mischung von D-Glukose (30,0
g, 0,167 Mol), Essigsäureanhydrid
(142 ml, 1,51 Mol), Natriumacetat (3,0 g, 0,0366 Mol) und Benzol
(250 ml) wurde unter Rühren
für eine
Stunde und 30 Minuten erhitzt. Zu dieser Reaktionsmischung wurde
Wasser (100 ml) gegeben, und die Mischung wurde gerührt und
mit 3%iger Natriumhydroxidlösung
neutralisiert. Nachdem die organische Schicht eingeengt worden war
um Rohkristalle zu ergeben, ergab das Umkristallisieren aus Ethanol
48,1 g (Ausbeute 73%) des reinen Pentaacetyl-β-D-glukopyranose.
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Beispiel 4
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Eine Mischung von D-Glukose (30,0
g, 16,7 mmol), Essigsäureanhydrid
(10 ml, 151 mmol), Natriumacetat (0,3 g, 3,66 mmol) und Hexan (25
ml) wurde unter Rühren
für 13
Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Zu dieser Reaktionsmischung wurde Toluol (25 ml) und Wasser
(20 ml) gegeben, die Mischung wurde gerührt und mit 3%iger Natriumhydroxidlösung neutralisiert.
Nachdem die organische Schicht eingeengt worden war, um Rohkristalle
zu ergeben, ergab die Umkristallisation aus Ethanol 4,6 g (Ausbeute 70%)
des reinen Pentaacetyl-β-D-glukopyranose,
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Beispiel 5
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Eine Mischung von D-Glukose (3,0
g, 16,7 mmol), Essigsäureanhydrid
(10 ml, 151 mmol), Natriumacetat (0,3 g, 3,66 mmol) und Chloroform
(25 ml) wurde unter Rühren
für 24
Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Zu dieser Reaktionsmischung wurde Wasser (10 ml) gegeben, die Mischung
wurde gerührt
und mit 3%iger Natriumhydroxidlösung
neutralisiert. Nachdem die organische Schicht eingeengt worden war, um
Rohkristalle zu ergeben, ergab die Umkristallisation aus Ethanol
4,4 g (Ausbeute 68%) des reinen Pentaacetyl-β-D-glukopyranose
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Gemäß der Erfindung kann Pentaacetyl-ß-D-glukopyranose,
das nützlich
als Zwischenprodukt für
die Synthese von Ausgangsmaterialien für Industriechemikalien, Arzneimittel
und Kosmetika, z. B. für
Arbutin oder dessen verwandte Verbindungen ist, und ähnliches
mit hoher Reinheit und hoher Ausbeute in industriellem Maßstab hergestellt
werden.