EP0678502B1 - Verfahren zur Herstellung von Glykoloylaniliden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Glykoloylaniliden Download PDF

Info

Publication number
EP0678502B1
EP0678502B1 EP95105178A EP95105178A EP0678502B1 EP 0678502 B1 EP0678502 B1 EP 0678502B1 EP 95105178 A EP95105178 A EP 95105178A EP 95105178 A EP95105178 A EP 95105178A EP 0678502 B1 EP0678502 B1 EP 0678502B1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
reacted
chloride
catalyst
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
EP95105178A
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
EP0678502A1 (de
Inventor
Siegfried Dr. Planker
Theodor Dr. Papenfuhs
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Clariant Produkte Deutschland GmbH
Original Assignee
Clariant GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Clariant GmbH filed Critical Clariant GmbH
Publication of EP0678502A1 publication Critical patent/EP0678502A1/de
Application granted granted Critical
Publication of EP0678502B1 publication Critical patent/EP0678502B1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/24—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds
    • C07C209/26—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds by reduction with hydrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/30—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds
    • C07C209/32—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of nitro groups
    • C07C209/36—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of nitro groups by reduction of nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings in presence of hydrogen-containing gases and a catalyst
    • C07C209/365—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of nitro groups by reduction of nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings in presence of hydrogen-containing gases and a catalyst by reduction with preservation of halogen-atoms in compounds containing nitro groups and halogen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Definitions

  • the present invention relates to processes for the production of Glycoloylaniliden (Hydroxyacetaniliden) as well as new O-Benzylglykoloylanilide and Process for their production.
  • Glycoloylanilides are important primary products for the production of herbicides (EP-A 300 344 and EP-A 510 479), active pharmaceutical ingredients (DE-A 083 964 and EP-A 284 388) and fungicides (US 4,440,780).
  • a chloroacetanilide is saponified with aqueous Alkali hydroxide in the presence of a solvent (dimethoxyethane).
  • a solvent diimethoxyethane
  • To this Saponification is followed by a very complex, multi-stage workup, which i.a. three filtration, two extraction and two drying steps and that Passing gaseous HCl comprises.
  • the corresponding glycoloylanilide is obtained with a yield of 78.1%, an indication of the purity of the product is missing.
  • DE-OS 32 22 229 describes a process for the production of mono- and disubstituted glycoloylamides (glycolic acid amides), taking a mixture from sodium chloroacetate, a tertiary amine as catalyst and xylene as Diluent heated to boiling, the solid formed Intermediate isolated and this not disclosed in the structure Solid product, which is believed to be a mixture of oligoglycolides a primary or secondary amine in the presence of a quaternary Ammonium salt as a catalyst to the corresponding glycoloylamides implements.
  • glycoloylamides glycoloylamides
  • a disadvantage of the process is that the oligoglycolide mixture is a solid product must be isolated by filtration and that it as a chlorine-containing product in the next process stage is used.
  • the use turns out to be of quaternary ammonium salts as a catalyst because of their biocides Characteristics as problematic.
  • the yield is for one Production of glycoloylanilides unsatisfactory.
  • DE-OS 29 04 490 relates to a process for the production of Glycoloylamides ( ⁇ -hydroxycarboxamides) by reacting ⁇ -halocarboxamides with alkali or alkaline earth acetates to the corresponding ⁇ -acetoxycarboxamides and subsequent cleavage (Deacylation) of the ⁇ -acetoxycarboxamides.
  • ⁇ -halocarboxamides used require their own Production and can be done, for example, by reacting ⁇ -halocarboxylic acid halides with ammonia or primary or secondary Amines, optionally in the presence of an acid acceptor (potassium hydroxide) produce.
  • ⁇ -halocarboxamides as Feedstock is the method of DE-OS 29 04 490 a two-stage process, wherein the ⁇ -acetoxycarboxamide formed in the first process stage be isolated with removal of the solvent must then in the second stage of the process using a aliphatic alcohol as a solvent in the presence of catalytic amounts of an alkali or alkaline earth hydroxide to be solvolytically cleaved.
  • the disadvantage of the method is the use of ⁇ -halocarboxamides, which are manufactured separately Require labor as input and on the other hand the use of at least two different solvents, the isolation of the ⁇ -acetoxycarboxamides and the use of quaternary Ammonium salts as catalysts.
  • the result of the second stage ongoing reaction in acetic acid esters formed in stoichiometric amounts requires quaternary as well as the biocide used as catalyst Ammonium salt both in the processing and in the disposal Additional procedural steps that require an increased outlay on equipment require.
  • An advantage of the method according to the invention is that it is because of the large number of possible nitrobenzenes as a starting material general formula (A) can be used in a wide range and to a variety corresponding Glycoloylanilide leads. This means that the Procedure guaranteed.
  • Another advantage of the method according to the invention is that it does not is required every single one formed in the course of the synthesis Isolate and purify intermediate to clean it afterwards Form to process further. Rather, it is possible, depending on your wishes or needs, on one or more of these separation steps and related to it subsequent cleaning of the respective intermediate product to be omitted. This has the consequence that the inventive method in the corresponding Reaction steps are technically particularly simple and can be done without major Lets carry out effort.
  • the method according to the invention can be started from the corresponding nitrobenzene of formula (A), using a perform only solvent in the sense of a one-pot process, wherein all reaction stages without isolation and cleaning of the respective Intermediates are run through to Glycoloylanilide.
  • This Process variant provides a particularly advantageous and technically easy Realizing embodiment of the method according to the invention and only requires the removal of the catalyst containing noble metal and optionally the salts formed, for example by filtration, and the Removal of water of reaction which may be heterogeneous. Becomes the catalyst containing precious metal is applied in the form of a fixed bed, so there is also no need to separate it from the respective reaction mixture.
  • a large number of different nitrobenzene compounds of the formula (A) can be used Nitrobenzenes.
  • the different isomeric nitroalkylbenzenes in particular nitrotoluenes, nitroethylbenzenes, nitroxylenes and Nitrotrimethylbenzenes, the various isomeric nitrohalobenzenes, Nitrodihalobenzenes, nitrotrihalobenzenes and nitrotetrahalobenzenes, the various isomeric nitroanisoles, nitrophenetols, nitrodimethoxybenzenes and nitrotrimethoxybenzenes, the various isomeric nitrocyanbenzenes and Nitrotrifluoromethylbenzenes, the various isomeric nitrobenzoic acids, Nitrophthalic acids, nitroisophthalic acids and nitroterephthalic acids and their Alkyl esters and optionally alkyl-substituted amides, and the various isomeric, optionally
  • Nitrobenzenes of the formula (A) are generally suitable, in which X 1 independently of one another represents H, fluorine, chlorine or a trifluoromethyl group and X 2 independently of one another represents H, fluorine, chlorine, a trifluoromethyl group or an optionally substituted aminocarbonyl group.
  • the nitrobenzene of the formula (A) is used in the presence of a noble metal containing catalyst and a solvent with hydrogen and optionally a carbonyl compound of the formula (B) at 0.1 to 5, in particular 0.2 to 3 MPa. It is also possible to implement the performing higher pressures, however, is usually done for reasons an easier technical procedure within the above mentioned pressure ranges work.
  • Aliphatic are suitable as the carbonyl compound of the formula (B) Carbonyl compounds, especially acetaldehyde, propionaldehyde, acetone, Methyl ethyl ketone, methoxyacetaldehyde and / or acetoxyacetaldehyde, preferably acetaldehyde and / or acetone.
  • nitrobenzene of the formula (A) and the carbonyl compound are used Formula (B) in a molar ratio of 1: (1.0 to 3.5), in particular 1: (1.1 to 2.5), preferably 1: (1.05 to 1.5).
  • the catalyst containing 1 to 10, preferably 2 to 5% by weight of noble metal corresponds to an amount of 0.01 to 0.3, in particular 0.025 to 0.15 part by weight of noble metal, based on 100 parts of nitrobenzene of the formula (A), to use.
  • reaction of the nitrobenzene of the formula (A) which proceeds in accordance with the reaction equation (1) can be carried out particularly easily with the aid of a supported catalyst which contains noble metal and which can be used either in suspended form or as a fixed bed catalyst.
  • Suitable carrier materials are Al 2 O 3 , pumice, alumina, silica, diatomaceous earth, silica gel, SiO 2 and / or activated carbon, preferably activated carbon.
  • the supported catalyst containing the noble metal usually has 1 to 10, in particular 2 to 5 wt .-% precious metal, based on the total Catalyst, on.
  • a catalyst containing precious metal is recommended Palladium or platinum-containing catalyst, especially a palladium or containing platinum, optionally in sulfited or sulfided form Supported catalyst, preferably a palladium or platinum, optionally in sulfited or sulfided form, containing activated carbon catalyst use.
  • the choice of the catalyst containing noble metal is based on To a certain extent also according to the type of nitrobenzene of the formula (A).
  • halogen-free nitrobenzenes are suitable for palladium or platinum, in particular palladium-containing catalysts, preferably corresponding ones Supported catalysts, particularly preferably corresponding catalysts Activated carbon.
  • a halogen-containing nitrobenzene of the formula (A) is used, So, in order to safely avoid halogen splitting, special ones are used modified types of catalysts, for example a sulfited or sulfided Platinum or palladium catalyst, especially a sulfited Platinum catalyst, preferably a sulfited platinum-activated carbon catalyst.
  • Aromatic compounds are suitable solvents Toluene, the various isomeric xylenes and their mixtures, Halogenobenzenes, the various isomeric halogenotoluenes and Dihalobenzenes and their mixtures, the various isomers Methoxytoluenes and trimethylbenzenes and mixtures thereof. Further can in the hydrogenation stages alcohols, such as methanol, ethanol, the isomers Use propanols and butanols and their acetates as solvents.
  • toluene the various, are suitable as solvents in all stages isomeric xylenes and their mixtures, the various isomers Halogen toluenes or methoxytoluenes and mixtures thereof.
  • the method according to the invention is designed when the connection (Toluene derivative) of the formula (H), which is in accordance with the reaction equation (5) forms, used as a solvent.
  • the nitrobenzene of the formula (A) is set in accordance with the reaction equation (1) usually at 20 to 100, especially at 60 to 90 ° C.
  • the reaction produces the compound of formula (C).
  • only the Catalyst and the optionally heterogeneously present water of reaction sets the reaction mixture containing the compound of formula (C) immediately without isolating the compound of formula (C), according to the Reaction equation (2) with chloroacetyl chloride.
  • the compound of formula (C) is set at 0 to 150, in particular 20 to 100 ° C with chloroacetyl chloride.
  • hydrogen chloride is formed, which from the Reaction mixture must be separated. You can do this by overcooking and / or by adding a base, for example by adding a Alkali hydroxide or alkali carbonate. It has proven particularly useful separate the hydrogen chloride formed by boiling.
  • the benzyl alcohol used is a compound of the formula (E) in which R 3 is H, a halogen, an alkyl or alkoxy radical each having 1 to 4 carbon atoms, in particular H, chlorine, a methyl group or methoxy group.
  • the compound of formula (D) and the benzyl alcohol are used of formula (E) in a molar ratio of 1: (1 to 1.5).
  • the reaction of the compound of formula (D) is usually carried out at 20 to 200 ° C. In a number of cases, this reaction at 20 to 150 ° C is sufficient perform.
  • the reaction of the compound of formula (D) is carried out in Presence of a base by.
  • the O-benzylglycoloylanilide of the formula (F) can be obtained by reacting the compound of the formula (C) with an O-benzylglycoloyl chloride of the formula (K), in which R 3 has the meaning given above and in particular for H, chlorine, a methyl group or Methoxy group is, according to the reaction equation (4), optionally with the addition of a base.
  • R 3 has the meaning given above and in particular for H, chlorine, a methyl group or Methoxy group is, according to the reaction equation (4), optionally with the addition of a base.
  • the compound (C) in isolated form or the reaction mixture containing the compound of the formula (C) can be reacted directly, without isolating the compound of the formula (C), with the O-benzylglycoloyl chloride of the formula (K).
  • the catalyst containing noble metal and the water of reaction which may be heterogeneous are separated off beforehand.
  • the O-benzylglycoloyl chloride used in this process variant Formula (K) can be carried out by known methods, for example by reaction of chloroacetic acid with an alkali salt of a benzyl alcohol and subsequent chlorination of O-benzylglycolic acid using phosphorus pentachloride (Helv. Chim. Acta 1933, 16, 1130 to 1132) or by implementing Sodium chloroacetate with a benzyl alcohol and subsequent chlorination of the O-benzylglycolic acid with thionyl chloride, phosgene or phosphorus oxychloride synthesize.
  • the compound of formula (C) is used with the Benzylglycoloyl chloride of formula (K) at 20 to 150 ° C around. In a variety of In some cases, it has proven useful to carry out this reaction at 50 to 130 ° C.
  • Formula (K) forms hydrogen chloride, which is to be separated from the reaction mixture.
  • the hydrogen chloride can be separated off by boiling out and / or by adding a base.
  • 1 to 10 you use 1 to 10, in particular 2 to 5 wt .-% noble metal-containing catalyst in one Amount of 0.025 to 0.5, in particular 0.05 to 0.3 parts by weight of noble metal, based on 100 parts of O-benzylglycoloylanilide of the formula (F).
  • O-benzylglycoloylanilide of the formula (F) The choice of catalyst also depends to a certain extent on that to be reacted from O-benzylglycoloylanilide of the formula (F).
  • O-benzylglycoloylanilides provide palladium or platinum containing Supported catalysts, in particular palladium or platinum-containing activated carbon catalysts, preferably activated carbon catalysts containing palladium are good Results.
  • halogen-containing O-benzylglycoloylanilides of the formula are intended (F) implement, it is advisable to use specially modified catalysts, such as sulfited or sulfided palladium or platinum supported catalysts, in particular sulfited platinum supported catalysts, preferably sulfited platinum activated carbon catalysts to use.
  • the reaction is left at 0.1 to 5, in particular 0.2 to 3 MPa.
  • the O-benzylglycoloylanilide is usually used of the formula (F) and hydrogen at 20 to 100 ° C. In In a large number of cases, this implementation has proven to be sufficient at 30 to 80 ° C.
  • the catalysts containing noble metal usually have 1 to 10, in particular 2 to 5% by weight of noble metal, based on the total catalyst, on.
  • reaction equations (2), (3) and (4) Acylation and benzylation reactions come for the first Solvent called reaction equation into consideration, but with the Restriction that alcohols cannot be used because they are used with Acid chlorides (chloroacetyl chloride, O-benzylglycoloyl chlorides of the formula (K)) and the chloroacetanilides of formula (D) can react and thereby to Formation of unwanted by-products.
  • Acid chlorides chloroacetyl chloride, O-benzylglycoloyl chlorides of the formula (K)
  • chloroacetanilides of formula (D) can react and thereby to Formation of unwanted by-products.
  • the present invention further relates to new O-benzylglycoloylanilides of the formula (F) wherein R 1 and R 2 for H, an alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl or acyloxyalkyl radical each having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radical, R 3 for H, a halogen, an alkyl or alkoxy radical each having 1 to 4 carbon atoms in the Alkyl radical, X 1 independently of one another for H, a halogen, a cyan, trifluoromethyl, alkyl or alkoxy radical each having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radical, X 2 independently of one another for H, a halogen, a cyan, carboxyl, Trifluoromethyl, an optionally substituted aminocarbonyl or aminosulfonyl, an alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl radical each having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radical and n representing 0 or 1, at
  • the present invention further relates to a process for the preparation of the new O-benzylglycoloylanilides of the aforementioned formula (F). It is characterized in that a nitrobenzene of the formula (A) with hydrogen and optionally a carbonyl compound of the formula (B) in the presence of a catalyst containing noble metal and a solvent in accordance with the reaction equation (1) reacted, the catalyst separated, the compound of formula (C) with chloroacetyl chloride according to the reaction equation (2) converts to a compound of formula (D), separates the hydrogen chloride formed, the compound of formula (D) with a benzyl alcohol of formula (E), and a base according to reaction equation (3) reacted, optionally separating the salt formed from the base and hydrogen chloride, or the compound of the formula (C) with an O-benzylglycoloyl chloride of the formula (K), in which R 3 has the meaning given above, and optionally with a base in accordance with the reaction equation ( 4) implemented and, if
  • the method of manufacture according to the invention can be used the new O-benzylglycoloylanilides of formula (F) using a perform only solvent in the sense of a one-pot process, wherein all reaction stages without isolation and cleaning of the respective Intermediate products are run through.
  • This process variant represents a particularly advantageous and technically easy to implement embodiment of the process and only requires the separation of the precious metal containing catalyst and optionally the salts formed, for example by filtration, and the removal of if necessary heterogeneous water of reaction. Will the precious metal containing If a catalyst is used in the form of a fixed bed, this is also omitted Separation from the respective reaction mixture.
  • the O-benzylglycoloylanilide of the formula (F) can be isolated to be processed further. However, it is also possible to do this - as before already mentioned - to do without and containing the O-benzylglycoloylanilide Reaction mixture immediately, without the O-benzylglycoloylanilide of the formula (F) to isolate according to the reaction equation (5) into the corresponding To convert glycoloylanilide of formula (G).
  • the solution can be worked up by distillation and the product isolated become. Yield 97-98%; Purity according to GC .: ⁇ 99.2%; Boiling point: 91 up to 92 ° C / 10 Torr.
  • Example 1a 333 parts (3 Mol) submitted 4-fluoroaniline and at 80 to 85 ° C and 1.0 to 2.0 MPa Reduced hydrogen pressure.
  • Example 1 920 parts of 4-fluoro-N-isopropylaniline solution ( ⁇ 3 mol of 4-fluoro-N-isopropylaniline) Example 1 becomes at 10 to 20 ° C within 2 hours 357.5 parts (3.2 mol) of chloroacetyl chloride were added dropwise. It'll be an hour Stirred 20 ° C and then by heating to about 90 ° C Most of the hydrogen chloride formed outgassed.
  • a pH of 7 is then set at room temperature with sodium hydroxide solution adjusted, filtered off from precipitated sodium chloride and the water phase severed.
  • reaction product can be isolated by simple vacuum distillation become. Yield: 94%; Purity according to GC: 98.5%; Boiling point: 113-114 ° C / 1 up to 2 torr.
  • reaction mixture is cooled to 20 to 50 ° C. with Hydrochloric acid neutralized (pH 6 to 7), separated from the salt and the salt three times washed with 60 parts of toluene each. Wash toluene and filtrate are combined. Water, solvent and excess benzyl alcohol are distilled off and the bottom product then for the preparation of 4-fluoro-N-isopropyl-N-hydroxyacetyl-aniline processed further.
  • the benzyloxy derivative can be isolated by vacuum distillation. Yield, based on 4-fluoro-nitrobenzene 86% of theory; Freezing point: 87.8 ° C; Boiling point: 200 ° C / 2 to 3 torr; Purity after GC: ⁇ 97%.
  • DE-OS 29 04 490 describes the implementation of chloroacetanilides with anhydrous sodium acetate to acetoxyacetanilides and their saponification Glycoloylanilides.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Glykoloylaniliden (Hydroxyacetaniliden) sowie neue O-Benzylglykoloylanilide und Verfahren zu deren Herstellung.
Glykoloylanilide stellen wichtige Vorprodukte zur Herstellung von Herbiziden (EP-A 300 344 und EP-A 510 479), pharmazeutischen Wirkstoffen (DE-A 083 964 und EP-A 284 388) und Fungiziden (US 4 440 780) dar.
Zu ihrer Herstellung sind bereits verschiedene Wege beschrieben worden.
Gemäß US 4 440 780 (Beispiel 3) verseift man ein Chloracetanilid mit wäßrigem Alkalihydroxyd in Gegenwart eines Lösungsmittels (Dimethoxyethan). An diese Verseifung schließt sich eine sehr aufwendige, mehrstufige Aufarbeitung an, die u.a. drei Filtrations-, zwei Extraktions- und zwei Trocknungsschritte sowie das Durchleiten von gasförmigem HCl umfaßt. Das entsprechende Glykoloylanilid wird mit einer Ausbeute von 78,1 % erhalten, eine Angabe über die Reinheit des Produktes fehlt.
Einer allgemeinen Anwendung dieses Verfahrens steht neben der unbefriedigenden Ausbeute und sehr aufwendigen Aufarbeitung eine unerwünschte Bildung von entsprechenden Ethern entgegen, die sich unter den Bedingungen dieser Verseifung aus bereits gebildetem Glykoloylanilid und noch nicht umgesetztem Chloracetanilid bilden und zu einer beträchtlichen Verringerung der Ausbeute führen. Die Bildung dieser Ether läßt sich allerdings nicht oder nur in recht geringem Umfange vermeiden.
Die DE-OS 32 22 229 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von mono- und disubstituierten Glykoloylamiden (Glykolsäureamiden), wobei man ein Gemisch aus Natriumchloracetat, einem tertiären Amin als Katalysator und Xylol als Verdünnungsmittel zum Sieden erhitzt, das hierbei gebildete feste Zwischenprodukt isoliert und dieses in der Struktur nicht offenbarte Festprodukt, das vermutlich ein Gemisch von Oligoglykoliden darstellt, mit einem primären oder sekundären Amin in Gegenwart eines quartären Ammoniumsalzes als Katalysator zu den entsprechenden Glykoloylamiden umsetzt.
Die Ausbeuten sind bei Einsatz (cyclo)aliphatischer Amine mäßig bis akzeptabel, im einzigen mit Zahlen belegten Beispiel, das ein Glykoloylanilid betrifft (Tabelle 1, Beispiel 6, Einsatz von N-Methylanilin), wird allerdings eine Ausbeute von lediglich 62 % angegeben.
Nachteilig an dem Verfahren ist, daß das Oligoglykolidgemisch als Festprodukt durch Filtration isoliert werden muß und daß es als chlorhaltiges Produkt in die nächste Verfahrensstufe eingesetzt wird. Zudem erweist sich die Verwendung von quartären Ammoniumsalzen als Katalysator wegen deren bioziden Eigenschaften als problematisch. Darüberhinaus ist die Ausbeute für eine Herstellung von Glykoloylaniliden unbefriedigend.
Die DE-OS 29 04 490 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Glykoloylamiden (α-Hydroxycarbonsäureamiden) durch Umsetzung von α-Halogencarbonsäureamiden mit Alkali- oder Erdalkali-Acetaten zu den entsprechenden α-Acetoxycarbonsäureamiden und anschließende Spaltung (Entacylierung) der α-Acetoxycarbonsäureamide. Die als Einsatzstoffe verwendeten α-Halogencarbonsäureamide erfordern allerdings eine eigene Herstellung und lassen sich beispielsweise durch Umsetzen von α-Halogencarbonsäurehalogeniden mit Ammoniak bzw. primären oder sekundären Aminen, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors (Kaliumhydroxid) herstellen. Trotz der Verwendung von α-Halogencarbonsäureamiden als Einsatzmaterial handelt es sich bei dem Verfahren der DE-OS 29 04 490 um einen zweistufigen Prozeß, wobei das in der ersten Verfahrensstufe gebildete α-Acetoxycarbonsäureamid unter Abtrennung des Lösungsmittels isoliert werden muß, um anschließend in der zweiten Verfahrensstufe unter Verwendung eines aliphatischen Alkohols als Lösungsmittel in Gegenwart katalytischer Mengen eines Alkali- oder Erdalkalihydroxydes solvolytisch gespalten zu werden.
Die Ausbeuten liegen, soweit angegeben, auch beim Einsatz aromatischer Amine hoch (90 bis 99 %), die erzielte Reinheit läßt allerdings mit 97,3 bzw. 98 % (GC) noch Wünsche offen.
Nachteilig an dem Verfahren ist einerseits der Gebrauch von α-Halogencarbonsäureamiden, die in der Herstellung einen separaten Arbeitsaufwand erfordern, als Einsatzstoff und andererseits die Verwendung von mindestens zwei unterschiedlichen Lösungsmitteln, die Isolierung des α-Acetoxycarbonsäureamids und die Verwendung von quartären Ammoniumsalzen als Katalysatoren. Der infolge der in der zweiten Stufe ablaufenden Umsetzung in stöchiometrischen Mengen gebildete Essigsäureester erfordert ebenso, wie das als Katalysator verwendete biozide quartäre Ammoniumsalz sowohl in der Aufarbeitung, als auch in der Entsorgung zusätzliche Verfahrensschritte, die einen erhöhten apparativen Aufwand erfordern.
Es besteht daher ein erhebliches Interesse, ein Verfahren bereitzustellen, das die Nachteile der vorstehend beschriebenen Verfahren vermeidet und sich technisch einfach realisieren läßt. Es soll sich zudem in breitem Umfange anwenden lassen und die Herstellung von Glykoloylaniliden nicht nur in hoher Ausbeute sondern auch in hoher Reinheit ermöglichen.
Gelöst wird die Aufgabe durch ein Verfahren zur Herstellung von Glykoloylaniliden der allgemeinen Formel (G)
Figure 00040001
worin X1 unabhängig für H, ein Halogen, einen Cyan-, Trifluormethyl-, Alkyl- oder Alkoxy-Rest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und X2 unabhängig voneinander für H, ein Halogen, einen Cyan-, Carboxyl-, Trifluormethyl-, einen gegebenenfalls substituierten Aminocarbonyl- oder Aminosulfonyl-, einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkoxycarbonyl-Rest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, n für 0 oder 1 steht, und R1 und R2 für H, einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Acyloxyalkyl-Rest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest stehen.
Es ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Nitrobenzol der allgemeinen Formel (A) mit Wasserstoff und gegebenenfalls einer Carbonylverbindung der Formel (B) in Gegenwart eines Edelmetall enthaltenden Katalysators und eines Lösungsmittels entsprechend der Reaktionsgleichung (1)
Figure 00050001
umsetzt, den Katalysator abtrennt und die Verbindung der Formel (C) mit Chloracetylchlorid entsprechend der Reaktionsgleichung (2)
Figure 00050002
zu einer Verbindung der Formel (D) umsetzt, den gebildeten Chlorwasserstoff abtrennt, die Verbindung der Formel (D) mit einem Benzylalkohol der Formel (E), worin R3 für H, ein Halogen, einen Alkyl- oder Alkoxy-Rest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, und einer Base entsprechend der Reaktionsgleichung (3)
Figure 00050003
umsetzt, gegebenenfalls das aus der Base und Chlorwasserstoff gebildete Salz abtrennt, oder die Verbindung der Formel (C) mit einem O-Benzylglykoloylchlorid der Formel (K), worin R3 die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, und gegebenenfalls mit einer Base entsprechend der Reaktionsgleichung (4)
Figure 00060001
umsetzt, gegebenenfalls das aus Base und Chlorwasserstoff gebildete Salz abtrennt und das O-Benzylglykoloylanilid der Formel (F) in Gegenwart eines Edelmetall enthaltenden Katalysators mit Wasserstoff entsprechend der Reaktionsgleichung (5)
Figure 00060002
umsetzt, die gebildete Verbindung der Formel (H) abtrennt und das Glykoloylanilid der Formel (G) isoliert.
Ein Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß es sich wegen der großen Zahl der als Einsatzstoff in Frage kommenden Nitrobenzole der allgemeinen Formel (A) in breitem Umfange anwenden läßt und zu einer Vielzahl entsprechender Glykoloylanilide führt. Somit ist eine hohe Flexibilität des Verfahrens gewährleistet.
Obwohl das erfindungsgemäße Verfahren über mehrere Stufen verläuft, liefert es überraschenderweise die gewünschten Glykoloylanilide nicht nur in sehr hoher Ausbeute, sondern auch in sehr hoher Reinheit. Es lassen sich ohne weiteres Ausbeuten von 90 % und darüber erzielen, wobei das Endprodukt in einer Reinheit von 98,5 % und darüber anfällt. Diese Ergebnisse sind zugleich ein Beleg dafür, daß es trotz der Empfindlichkeit der Glykoloylanilide gegenüber hydrolytischen Einflüssen überraschenderweise nicht zu einer ausbeutemindernden hydrolytischen Spaltung der Glykoloylanilide in Hydroxyessigsäure und das entsprechende Anilin kommt.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, daß es nicht erforderlich ist, jedes einzelne im Verlauf der Synthese gebildete Zwischenprodukt zu isolieren und zu reinigen, um es anschließend in gereinigter Form weiterzuverarbeiten. Vielmehr ist es möglich, je nach Wunsch oder Bedarf, auf einen oder auch mehrere dieser Abtrennungsschritte und die sich daran anschließende Reinigung des jeweiligen Zwischenproduktes zu verzichten. Dies hat zur Folge, daß das erfindungsgemäße Verfahren sich in den entsprechenden Reaktionsschritten technisch besonders einfach gestaltet und sich ohne großen Aufwand durchführen läßt.
Im günstigsten Falle läßt sich das erfindungsgemäße Verfahren, ausgehend von dem entsprechenden Nitrobenzol der Formel (A), unter Verwendung eines einzigen Lösungsmittels im Sinne eines Eintopf-Verfahrens durchführen, wobei alle Reaktionsstufen ohne Isolierung und Reinigung der jeweiligen Zwischenprodukte bis zum Glykoloylanilid durchlaufen werden. Diese Verfahrensvariante stellt eine besonders vorteilhafte und technisch leicht zu realisierende Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens dar und erfordert lediglich die Abtrennung des Edelmetall enthaltenden Katalysators und gegebenenfalls der gebildeten Salze, beispielsweise durch Filtration, und die Entfernung von gegebenenfalls heterogen vorliegendem Reaktionswasser. Wird der Edelmetall enthaltende Katalysator in Form eines Festbettes angewendet, so entfällt auch dessen Abtrennung aus dem jeweiligen Reaktionsgemisch.
Als Nitrobenzol der Formel (A) bietet sich eine Vielzahl verschiedener Nitrobenzole an. Es kommen die verschiedenen isomeren Nitroalkylbenzole, insbesondere Nitrotoluole, Nitroethylbenzole, Nitroxylole und Nitrotrimethylbenzole, die verschiedenen isomeren Nitrohalogenbenzole, Nitrodihalogenbenzole, Nitrotrihalogenbenzole und Nitrotetrahalogenbenzole, die verschiedenen isomeren Nitroanisole, Nitrophenetole, Nitrodimethoxybenzole und Nitrotrimethoxybenzole, die verschiedenen isomeren Nitrocyanbenzole und Nitrotrifluormethylbenzole, die verschiedenen isomeren Nitrobenzoesäuren, Nitrophthalsäuren, Nitroisophthalsäuren und Nitroterephthalsäuren sowie deren Alkylester und gegebenenfalls alkylsubstituierten Amide, sowie die verschiedenen isomeren, gegebenenfalls N-alkylsubstituierten, Nitrobenzolsulfonamide in Betracht.
Allgemein geeignet sind Nitrobenzole der Formel (A), worin X1 unabhängig voneinander für H, Fluor, Chlor oder eine Trifluormethylgruppe und X2 unabhängig voneinander für H, Fluor, Chlor, eine Trifluormethylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminocarbonylgruppe steht.
Gut geeignet sind die verschiedenen isomeren Monohalogennitrobenzole und Dihalogennitrobenzole, die verschiedenen isomeren Trifluormethylnitrobenzole und die verschiedenen isomeren Nitrobenzolmonocarbonsäuren und Nitrobenzoldicarbonsäuren, sowie deren Alkylester und gegebenenfalls N-substituierten Amide.
Besonders geeignet sind die verschiedenen isomeren Monochlor- und Monofluornitrobenzole, die verschiedenen isomeren Nitrobenzotrifluoride und die verschiedenen isomeren Nitrobenzamide und Nitrobenzoldicarbonsäurediamide, insbesondere 4-Chlor- und 4-Fluornitrobenzol, 4-Nitrobenzotrifluorid und 5-Nitroisophthalsäureamide.
Man setzt das Nitrobenzol der Formel (A) in Gegenwart eines Edelmetall enthaltenden Katalysators und eines Lösungsmittels mit Wasserstoff und gegebenenfalls einer Carbonylverbindung der Formel (B) bei 0,1 bis 5, insbesondere 0,2 bis 3 MPa um. Es ist auch möglich, die Umsetzung bei höheren Drücken durchzuführen, man wird jedoch in der Regel aus Gründen einer leichteren technischen Verfahrensführung innerhalb der vorstehend genannten Druckbereiche arbeiten.
Als Carbonylverbindung der Formel (B) eignen sich aliphatische Carbonylverbindungen, insbesondere Acetaldehyd, Propionaldehyd, Aceton, Methylethylketon, Methoxyacetaldehyd und/oder Acetoxyacetaldehyd, bevorzugt Acetaldehyd und/oder Aceton.
Man setzt das Nitrobenzol der Formel (A) und die Carbonylverbindung der Formel (B) im Mol-Verhältnis 1:(1,0 bis 3,5), insbesondere 1:(1,1 bis 2,5), bevorzugt 1:(1,05 bis 1,5) ein.
Der 1 bis 10, bevorzugt 2 bis 5 Gew.-% Edelmetall enthaltende Katalysator gelangt entsprechend einer Menge von 0,01 bis 0,3, insbesondere 0,025 bis 0,15 Gew.-Teilen Edelmetall, bezogen auf 100 Teile Nitrobenzol der Formel (A), zur Anwendung.
Die entsprechend der Reaktionsgleichung (1) ablaufende Umsetzung des Nitrobenzols der Formel (A) läßt sich besonders einfach mit Hilfe eines Edelmetall enthaltenden Trägerkatalysators, der entweder in suspendierter Form oder als Festbettkatalysator Anwendung finden kann, durchführen. Geeignet als Trägermaterial sind Al2O3, Bimsstein, Tonerden, Kieselsäure, Kieselgur, Kieselgel, SiO2 und/oder Aktivkohle, bevorzugt Aktivkohle.
Der das Edelmetall enthaltende Trägerkatalysator weist üblicherweise 1 bis 10, insbesondere 2 bis 5 Gew.-% Edelmetall, bezogen auf den gesamten Katalysator, auf. Es empfiehlt sich als Edelmetall enthaltenden Katalysator einen Palladium oder Platin enthaltenden Katalysator, insbesondere einen Palladium oder Platin, gegebenenfalls in sulfitierter oder sulfidierter Form, enthaltenden Trägerkatalysator, bevorzugt einen Palladium oder Platin, gegebenenfalls in sulfitierter oder sulfidierter Form, enthaltenden Aktivkohle-Katalysator zu verwenden. Die Wahl des Edelmetall enthaltenden Katalysators richtet sich in gewissem Umfange auch nach der Art des Nitrobenzols der Formel (A). Für die Umsetzung von halogenfreien Nitrobenzolen eignen sich Palladium oder Platin, insbesondere Palladium enthaltende Katalysatoren, bevorzugt entsprechende Trägerkatalysatoren, besonders bevorzugt entsprechende Katalysatoren auf Aktivkohle. Setzt man jedoch ein halogenhaltiges Nitrobenzol der Formel (A) ein, so verwendet man, um eine Halogenabspaltung sicher zu vermeiden, spezielle modifizierte Katalysatortypen, beispielsweise einen sulfitierten oder sulfidierten Platin- oder Palladiumkatalysator, insbesondere einen sulfitierten Platinkatalysator, vorzugsweise einen sulfitierten Platin-Aktivkohle-Katalysator.
Als geeignete Lösungsmittel seien aromatische Verbindungen, beispielsweise Toluol, die verschiedenen isomeren Xylole und deren Mischungen, Halogenbenzole, die verschiedenen isomeren Halogentoluole und Dihalogenbenzole sowie deren Gemische, die verschiedenen isomeren Methoxytoluole und Trimethylbenzole sowie deren Gemische genannt. Ferner lassen sich in den Hydrierstufen Alkohole, wie Methanol, Ethanol, die isomeren Propanole und Butanole sowie deren Acetate als Lösungsmittel verwenden. Gut geeignet als Lösungsmittel in allen Stufen sind Toluol, die verschiedenen isomeren Xylole und deren Gemische, die verschiedenen isomeren Halogentoluole oder Methoxytoluole und deren Gemische. Besonders einfach gestaltet sich das erfindungsgemäße Verfahren, wenn man die Verbindung (Toluolderivat) der Formel (H), die sich entsprechend der Reaktionsgleichung (5) bildet, als Lösungsmittel einsetzt.
Man setzt das Nitrobenzol der Formel (A) entsprechend der Reaktionsgleichung (1) üblicherweise bei 20 bis 100, insbesondere bei 60 bis 90°C um. Als Folge der Umsetzung entsteht die Verbindung der Formel (C). Man trennt den Katalysator und gegebenenfalls heterogen vorliegendes Reaktionswasser ab und isoliert, falls gewünscht, die Verbindung der Formel (C) beispielsweise durch Abdestillieren des Lösungsmittels, bevor man sie in die nächste Reaktionsstufe einsetzt. Nach einer besonderen Verfahrensvariante trennt man lediglich den Katalysator und das gegebenenfalls heterogen vorliegende Reaktionswasser ab und setzt das die Verbindung der Formel (C) enthaltende Reaktionsgemisch unmittelbar, ohne die Verbindung der Formel (C) zu isolieren, entsprechend der Reaktionsgleichung (2) mit Chloracetylchlorid um.
Man setzt die Verbindung der Formel (C) bei 0 bis 150, insbesondere 20 bis 100°C mit Chloracetylchlorid um. Im allgemeinen setzt man die Verbindung der Formel (C) und Chloracetylchlorid im Mol-Verhältnis 1:(1,0 bis 1,5) ein. In einer Reihe von Fällen hat es sich als nützlich erwiesen, die Verbindung der Formel (C) und Chloracetylchlorid im Molverhältnis 1:(1,05 bis 1,15) einzusetzen.
Während der Umsetzung bildet sich Chlorwasserstoff, der aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden muß. Dies kann man durch Verkochen und/oder durch Zusatz einer Base, beispielsweise durch Zugabe eines Alkalihydroxids oder Alkalicarbonats, erreichen. Es hat sich besonders bewährt, den gebildeten Chlorwasserstoff durch Verkochen abzutrennen.
Nach Abschluß der Umsetzung kann man die erhaltene Verbindung der Formel (D) isolieren, ehe man sie in die nächste Reaktionsstufe einsetzt. Es ist jedoch von Vorteil, das die Verbindung der Formel (D) enthaltende Reaktionsgemisch unmittelbar, ohne die Verbindung der Formel (D) zu isolieren, entsprechend der Reaktionsgleichung (3) mit dem Benzylalkohol der Formel (E) umzusetzen.
Man verwendet als Benzylalkohol eine Verbindung der Formel (E), worin R3 für H, ein Halogen, einen Alkyl- oder Alkoxy-Rest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere für H, Chlor, eine Methylgruppe oder Methoxygruppe steht.
Üblicherweise setzt man die Verbindung der Formel (D) und den Benzylalkohol der Formel (E) im Mol-Verhältnis 1:(1 bis 1,5) ein. In einer Reihe von Fällen hat es sich als ausreichend erwiesen, die Verbindung der Formel (D) und den Benzylalkohol der Formel (E) im Mol-Verhältnis 1:(1,02 bis 1,2) umzusetzen. Die Umsetzung der Verbindung der Formel (D) erfolgt üblicherweise bei 20 bis 200°C. In einer Reihe von Fällen genügt es, diese Umsetzung bei 20 bis 150°C durchzuführen. Man führt die Umsetzung der Verbindung der Formel (D) in Anwesenheit einer Base durch. Üblicherweise setzt man die Verbindung der Formel (D) und die Base im Mol-Verhältnis bzw. im Verhältnis ihrer Äquivalente von 1:(1,0 bis 1,5), insbesondere 1:(1,02 bis 1,2) um. Man verwendet üblicherweise ein Alkalihydroxid oder ein Alkalicarbonat als Base.
Man erhält auf diese Weise die Verbindung der Formel (F).
Alternativ läßt sich das O-Benzylglykoloylanilid der Formel (F) durch Umsetzung der Verbindung der Formel (C) mit einem O-Benzylglykoloylchlorid der Formel (K), worin R3 die vorstehend genannte Bedeutung besitzt und insbesondere für H, Chlor, eine Methylgruppe oder Methoxygruppe steht, entsprechend der Reaktionsgleichung (4), gegebenenfalls unter Zusatz einer Base, herstellen. Hierzu kann man entweder die Verbindung (C) in isolierter Form oder das die Verbindung der Formel (C) enthaltende Reaktionsgemisch unmittelbar, ohne die Verbindung der Formel (C) zu isolieren, mit dem O-Benzylglykoloylchlorid der Formel (K) umsetzen. Hierbei wird der Edelmetall enthaltende Katalysator und das gegebenenfalls heterogen anfallende Reaktionswasser zuvor abgetrennt.
Das bei dieser Verfahrensvariante eingesetzte O-Benzylglykoloylchlorid der Formel (K) läßt sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzen von Chloressigsäure mit einem Alkalisalz eines Benzylalkohols und nachfolgender Chlorierung der O-Benzylglykolsäure mittels Phosphorpentachlorid (Helv. Chim. Acta 1933, 16, 1130 bis 1132) oder durch Umsetzung von Natriumchloracetat mit einem Benzylalkohol und anschließender Chlorierung der O-Benzylglykolsäure mit Thionylchlorid, Phosgen oder Phosphoroxychlorid synthetisieren.
Zur Umsetzung entsprechend der Reaktionsgleichung (4) setzt man die Verbindung der Formel (C) und das O-Benzylglykoloylchlorid der Formel (K) im Mol-Verhältnis 1:(1 bis 1,5), insbesondere 1:(1,05 bis 1,15) ein.
Im allgemeinen setzt man die Verbindung der Formel (C) mit dem Benzylglykoloylchlorid der Formel (K) bei 20 bis 150°C um. In einer Vielzahl von Fällen hat es sich bewährt, diese Reaktion bei 50 bis 130°C durchzuführen. Während der Umsetzung der Verbindung der Formel (C) mit dem O-Benzylglykoloylchlorid der Formel (K) bildet sich Chlorwasserstoff, der aus dem Reaktionsgemisch abzutrennen ist. Die Abtrennung des Chlorwasserstoffes kann durch Auskochen und/oder durch Zusatz einer Base erfolgen.
Es ist möglich, die Verbindung der Formel (C) mit dem O-Benzylglykoloylchlorid der Formel (K) unter Zusatz von einem Alkalihydroxyd und/oder Alkalicarbonat als Base umzusetzen. Auf diese Weise wandelt man den gebildeten Chlorwasserstoff bereits während der Reaktion in ein Salz um, das gegebenenfalls aus der anfallenden Reaktionsmischung, beispielsweise durch Filtration, entfernt wird.
Zur Weiterverarbeitung kann man - unabhängig von der Art der Herstellung - das O-Benzylglykoloylanilid der Formel (F) isolieren oder vorzugsweise das das O-Benzylglykoloylanilid der Formel (F) enthaltende Reaktionsgemisch unmittelbar, ohne das O-Benzylglykoloylanilid der Formel (F) zu isolieren, entsprechend der Reaktionsgleichung (5) mit Wasserstoff umsetzen. Hierfür verwendet man 1 bis 10, insbesondere 2 bis 5 Gew.-% Edelmetall enthaltenden Katalysator, in einer Menge von 0,025 bis 0,5, insbesondere 0,05 bis 0,3 Gew.-Teilen Edelmetall, bezogen auf 100 Teile O-Benzylglykoloylanilid der Formel (F). Man verwendet als Edelmetall enthaltenden Katalysator einen Palladium oder Platin, gegebenenfalls in sulfitierter Form, enthaltenden Katalysator, insbesondere einen entsprechenden Trägerkatalysator, bevorzugt einen entsprechenden Aktivkohle-Katalysator.
Die Wahl des Katalysators hängt in gewissem Umfange auch von dem umzusetzenden O-Benzylglykoloylanilid der Formel (F) ab. Bei halogenfreien O-Benzylglykoloylaniliden liefern Palladium oder Platin enthaltende Trägerkatalysatoren, insbesondere Palladium oder Platin enthaltende Aktivkohle-Katalysatoren, bevorzugt Palladium enthaltende Aktivkohle-Katalysatoren gute Ergebnisse. Beabsichtigt man halogenhaltige O-Benzylglykoloylanilide der Formel (F) umzusetzen, so empfiehlt es sich, speziell modifizierte Katalysatoren, wie sulfitierte oder sulfidierte Palladium- oder Platin-Trägerkatalysatoren, insbesondere sulfitierte Platin-Trägerkatalysatoren, bevorzugt sulfitierte Platin-Aktivkohle-Katalysatoren zu gebrauchen. Man läßt die Umsetzung bei 0,1 bis 5, insbesondere 0,2 bis 3 MPa ablaufen. Üblicherweise setzt man das O-Benzylglykoloylanilid der Formel (F) und Wasserstoff bei 20 bis 100°C um. In einer Vielzahl von Fällen hat es sich als ausreichend erwiesen, diese Umsetzung bei 30 bis 80°C vorzunehmen.
Die Edelmetall enthaltenden Katalysatoren weisen üblicherweise 1 bis 10, insbesondere 2 bis 5 Gew.-% Edelmetall, bezogen auf gesamten Katalysator, auf.
Nach der reduktiven Debenzylierung entsprechend der Reaktionsgleichung (5) wird der Edelmetall enthaltende Katalysator, beispielsweise durch Filtration, abgetrennt und die entstandene Verbindung der Formel (H) zusammen mit dem gegebenenfalls verwendeten Lösungsmittel abdestilliert. Das gewünschte Glykoloylanilid fällt als bereits sehr reines Endprodukt an, das aber durch eine Destillation oder Kristallisation zusätzlich weiter gereinigt werden kann, wobei man in der Regel nahezu analysenreine Produkte erhält.
Für die durch die Reaktionsgleichungen (2), (3) und (4) beschriebenen Acylierungs- und Benzylierungsreaktionen kommen die für die erste Reaktionsgleichung genannten Lösungsmittel in Betracht, allerdings mit der Einschränkung, daß Alkohole nicht verwendet werden können, da sie mit Säurechloriden (Chloracetylchlorid, O-Benzylglykoloylchloriden der Formel (K)) und den Chloracetaniliden der Formel (D) reagieren können und dadurch zur Bildung unerwünschter Nebenprodukte führen.
Aus dem gleichen Grund können Verbindungen der Formel (C), die in den Resten R1 und/oder R2 und/oder in den Resten X2 freie Hydroxygruppen enthalten, nicht in die entsprechende Acylierungs- bzw. Benzylierungsstufe - entsprechend den Reaktionsgleichungen (2), (3) und (4) - eingesetzt werden. Diese Hydroxygruppen müssen zuvor, beispielsweise durch eine Acetylierung, geschützt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner neue O-Benzylglykoloylanilide der Formel (F)
Figure 00150001
worin R1 und R2 für H, einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl oder Acyloxyalkylrest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, R3 für H, ein Halogen, einen Alkyl- oder Alkoxy-Rest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, X1 unabhängig voneinander für H, ein Halogen, einen Cyan-, Trifluormethyl-, Alkyl oder Alkoxy-Rest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, X2 unabhängig voneinander für H, ein Halogen, einen Cyan-, Carboxyl-, Trifluormethyl-, einen gegebenenfalls substituierten Aminocarbonyl- oder Aminosulfonyl-, einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkoxycarbonyl-Rest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und n für 0 oder 1 steht, wobei wenigstens einer der Reste X2 verschieden von H ist, falls jeder der Reste X1 eine CH3 Gruppe darstellt, oder R3 verschieden von H ist, falls n = 0 und jeder der Reste X1 und X2 für F steht.
Es ist als überraschend anzusehen, daß mit Hilfe der neuen O-Benzylglykoloylanilide der Formel (F) die gewünschten Glykoloylanilide der Formel (G) sich mittels einer einfachen Umsetzung (Debenzylierung) bei nahezu vollständigem Umsatz und sehr hoher Selektivität entsprechend der Reaktionsgleichung (5) gewinnen lassen. Als einziges Nebenprodukt entsteht in stöchiometrischer Menge die Verbindung (Toluol oder Toluolderivat) der Formel (H), die entweder in den Prozeß zur Herstellung des Benzylalkohols der Formel (E) zurückgeführt, oder, falls das erfindungsgemäße Verfahren in der Verbindung der Formel (H) als Lösungsmittel durchgeführt wird, zur Ergänzung der bei Regeneration und Rückgewinnung auftretenden Lösungsmittelverluste verwendet werden kann. Der bei der Debenzylierung verwendete Edelmetall enthaltende Katalysator kann mehrfach in die Reaktion wieder eingesetzt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen O-Benzylglykoloylanilide der vorstehend genannten Formel (F). Es ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Nitrobenzol der Formel (A) mit Wasserstoff und gegebenenfalls einer Carbonylverbindung der Formel (B) in Gegenwart eines Edelmetall enthaltenden Katalysators und eines Lösungsmittels entsprechend der Reaktionsgleichung (1)
Figure 00160001
umsetzt, den Katalysator abtrennt, die Verbindung der Formel (C) mit Chloracetylchlorid entsprechend der Reaktionsgleichung (2)
Figure 00170001
zu einer Verbindung der Formel (D) umsetzt, den gebildeten Chlorwasserstoff abtrennt, die Verbindung der Formel (D) mit einem Benzylalkohol der Formel (E), und einer Base entsprechend der Reaktionsgleichung (3)
Figure 00170002
umsetzt, gegebenenfalls das aus der Base und Chlorwasserstoff gebildete Salz abtrennt, oder die Verbindung der Formel (C) mit einem O-Benzylglykoloylchlorid der Formel (K), worin R3 die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, und gegebenenfalls mit einer Base entsprechend der Reaktionsgleichung (4)
Figure 00170003
umsetzt und gegebenenfalls das aus Base und Chlorwasserstoff gebildete Salz abtrennt.
Obwohl das Verfahren - ausgehend von Nitrobenzolen der Formel (A) - über mehrere Stufen verläuft, macht es in überraschender Weise die neuen O-Benzylglykoloylanilide der Formel (F) nicht nur in sehr hoher Ausbeute, sondern auch in sehr hoher Reinheit zugänglich. Ein weiterer Vorteil dieses Verfahrens besteht darin, daß es nicht erforderlich ist, jedes einzelne im Verlauf der Synthese gebildete Zwischenprodukt zu isolieren und zu reinigen, um es anschließend in gereinigter Form weiterzuverarbeiten. Vielmehr ist es möglich, je nach Wunsch oder Bedarf, auf einen oder auch mehrere dieser Abtrennungsschritte und die sich daran anschließende Reinigung des jeweiligen Zwischenproduktes zu verzichten. Dies hat zur Folge, daß das Verfahren sich in den entsprechenden Reaktionsschritten besonders einfach gestaltet und sich ohne großen Aufwand durchführen läßt.
Im günstigsten Falle läßt sich das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen O-Benzylglykoloylanilide der Formel (F) unter Verwendung eines einzigen Lösungsmittels im Sinne eines Eintopfverfahrens durchführen, wobei alle Reaktionsstufen ohne Isolierung und Reinigung der jeweiligen Zwischenprodukte durchlaufen werden. Diese Verfahrensvariante stellt eine besonders vorteilhafte und technisch leicht zu realisierende Ausführungsform des Verfahrens dar und erfordert lediglich die Abtrennung des Edelmetall enthaltenden Katalysators und gegebenenfalls der gebildeten Salze, beispielsweise durch Filtration, und die Entfernung von gegebenenfalls heterogen vorliegendem Reaktionswasser. Wird der Edelmetall enthaltende Katalysator in Form eines Festbettes angewendet, so entfällt auch dessen Abtrennung aus dem jeweiligen Reaktionsgemisch.
Das O-Benzylglykoloylanilid der Formel (F) kann in isolierter Form weiterverarbeitet werden. Es ist allerdings auch möglich, hierauf - wie zuvor bereits erwähnt - zu verzichten und das das O-Benzylglykoloylanilid enthaltende Reaktionsgemisch unmittelbar, ohne das O-Benzylglykoloylanilid der Formel (F) zu isolieren, entsprechend der Reaktionsgleichung (5) in das entsprechende Glykoloylanilid der Formel (G) umzuwandeln.
Die nachfolgenden Beispiele belegen die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Experimenteller Teil Beispiel 1a Herstellung von 4-Fluor-N-isopropylanilin
In einem Hydrierautoklav werden 520 Teile Toluol, 423 Teile (3 Mol) 4-Fluornitrobenzol, 192 Teile (3,3 Mol) Aceton und 8 Teile Katalysator (5 % Pt auf Kohle, wasserfeucht, Wassergehalt 50 %) vorgelegt. Nach je dreimaligem Spülen des Gasraumes mit Stickstoff und Wasserstoff wird unter Rühren auf 80 bis 85 °C aufgeheizt und bei einem Wasserstoffdruck von 0,2 bis 1,0 MPa reduziert. Wenn nach ca. 2 Stunden die Wasserstoffaufnahme stark abfällt, wird der Druck auf 2,0 MPa erhöht und noch 30 Minuten bei 85°C nachgerührt bis kein Druckabfall mehr erfolgt. Nach Abkühlen auf 60°C wird entspannt, mit Stickstoff gespült und der Katalysator über ein Druckfilter bei 50 bis 60°C abfiltriert. Aus dem Filtrat wird die wäßrige Phase abgetrennt und so viel Toluol abdestilliert, bis der Wassergehalt die Lösung < 0,02 % beträgt. Die Lösung wird entsprechend Beispiel 2 weiterverarbeitet.
Alternativ kann die Lösung destillativ aufgearbeitet und das Produkt isoliert werden. Ausbeute 97-98 %; Reingehalt nach GC.: ≥ 99,2 %; Siedepunkt: 91 bis 92°C/10 Torr.
Beispiel 1b Herstellung von 4-Fluor-N-isopropylanilin
Entsprechend Beispiel 1a werden an Stelle von 4-Fluor-nitrobenzol 333 Teile (3 Mol) 4-Fluoranilin vorgelegt und bei 80 bis 85°C und 1,0 bis 2,0 MPa Wasserstoffdruck reduziert.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und die Weiterverarbeitung werden wie in Beispiel 1a angegeben, durchgeführt.
Beispiel 2 Herstellung von 4-Fluor-N-isopropyl-N-chloracetylanilin
Zu 920 Teilen 4-Fluor-N-isopropylanilin-Lösung (∼ 3 Mol 4-Fluor-N-isopropylanilin) aus Beispiel 1 werden innerhalb von 2 Stunden bei 10 bis 20°C 357,5 Teile (3,2 Mol) Chloracetylchlorid zugetropft. Es wird eine Stunde bei 20°C nachgerührt und anschließend wird durch Aufheizen auf ca. 90°C der Hauptanteil des entstandenen Chlorwasserstoff ausgegast.
Anschließend wird bei Raumtemperatur mit Natronlauge ein pH-Wert von 7 eingestellt, von ausgefallenem Natriumchlorid abfiltriert und die Wasserphase abgetrennt.
Die Lösung (1110 Teile) wird entsprechend Beispiel 3 weiterverarbeitet.
Alternativ kann durch einfache Vakuumdestillation das Reaktionsprodukt isoliert werden. Ausbeute: 94 %; Reingehalt nach GC: 98,5 %; Siedepunkt: 113-114°C/1 bis 2 Torr.
Beispiel 3a Herstellung von 4-Fluor-N-isopropyl-N-benzyloxyacetylanilin
Zu ca. 1110 Teilen 4-Fluor-N-isopropyl-N-chloracetylanilin-Lösung aus Beispiel 2 mit einem Gehalt von 3 Mol 4-Fluor-N-isopropyl-N-chloracetylanilin und 389 Teilen (3,6 Mol) Benzylalkohol werden in einem Rührapparat innerhalb von zwei Stunden 144 Teile (3,6 Mol) Ätznatron kontinuierlich oder portionsweise bei 25 bis 30°C unter Kühlung zugegeben. Danach wird auf 90°C aufgeheizt und drei Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt.
Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf 20 bis 50°C abgekühlt, mit Salzsäure neutralisiert (pH 6 bis 7), vom Salz abgetrennt und das Salz dreimal mit je 60 Teilen Toluol gewaschen. Waschtoluol und Filtrat werden vereinigt. Wasser, Lösungsmittel und überschüssiger Benzylalkohol werden abdestilliert und das Sumpfprodukt anschließend zur Herstellung von 4-Fluor-N-isopropyl-N-hydroxyacetyl-anilin weiterverarbeitet.
Alternativ kann das Benzyloxy-Derivat durch Vakuumdestillation isoliert werden. Ausbeute, bezogen auf eingesetztes 4-Fluor-nitrobenzol 86 % der Theorie; Erstarrungspunkt: 87,8°C; Siedepunkt: 200°C/2 bis 3 Torr; Reingehalt nach GC: ≥ 97 %.
Vergleichsbeispiel 3b
Die DE-OS 29 04 490 beschreibt die Umsetzung von Chloracetaniliden mit wasserfreiem Natriumacetat zu Acetoxyacetaniliden und deren Verseifung zu Glykoloylaniliden.
Überträgt man dieses Verfahren auf die Herstellung von Acetoxyacetyl-N-isopropyl-4-fluoranilid und setzt als Edukt 229,5 g (1 Mol) Chloressigsäure-N-isopropyl-4-fluoranilid mit 82 g (1 Mol) wasserfreiem Natriumacetat in 320 ml Toluol bei 115 bis 120°C um, so beträgt der Umsatz nach einer Reaktionszeit von 10 Stunden max. 10 %. Selbst bei einem Einsatzverhältnis Edukt zu Natriumacetat von 1:3 wird keine wesentliche Reaktionsbeschleunigung beobachtet.
Vergleiche nachfolgenden Tabellen I und II
Einsatzverhältnis Edukt zu Natriumacetat 1:1
Reaktionszeit in Stunden % Edukt % Produkt
8 93 4,5
16 87,5 9,5
24 84 14
40 71 28
75 42 57,5
105 24 75
150 11,5 87,5
175 1,7 98,0
180 0,5 98,9
Einsatzverhältnis Edukt zu Natriumacetat 1:3
Reaktionszeit in Stunden % Edukt % Produkt
5,5 92,2 7,0
11 84,5 14,8
20 75 24,4
35 54 45,5
50 32,8 66,5
75 8,3 91,2
95 0,4 98,9
Beispiel 4a Herstellung von N-Isopropyl-N-(4-fluorphenyl)-glykolsäureamid (4-Fluor-N-isopropyl-N-hydroxyacetyl-anilin)
In einem Hydrierautoklav werden 301 Teile (1 Mol) 4-Fluor-N-isopropyl-N-benzyloxyacetyl-anilin als Sumpfprodukt aus Beispiel 3, 600 Teile Methanol und 12 Teile Palladium-Katalysator (5 % Pd auf Kohle, wasserfeucht, Wassergehalt 50 % ) vorgelegt. Nach Spülen des Gasraumes mit Stickstoff und anschließend mit Wasserstoff wird unter Rühren auf 70 bis 100°C aufgeheizt und bei einem Wasserstoffdruck von 0,5 bis 2,0 MPa reduziert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme läßt man ca. 30 Minuten bei 100°C und 2,0 MPa Wasserstoffdruck nachreagieren. Anschließend wird auf 30 bis 50°C abgekühlt, entspannt, mit Stickstoff gespült und der Pd/C-Katalysator über ein Druckfilter abgetrennt. Aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel abdestilliert und das Produkt durch Vakuumdestillation isoliert.
Ausbeute: 191 Teile entsprechend 90,5 % der Theorie, bezogen auf eingesetztes Benzyloxy-Derivat. Siedepunkt: 125 bis 126°C bei 2 bis 3 Torr; Erstarrungspunkt: 59,5°C; Reingehalt nach GC: ≥ 98 %.
Beispiel 4b
Anstelle von Methanol können auch andere Lösungsmittel wie Toluol oder Xylol eingesetzt und die Hydrogenolyse wie unter 4a beschrieben, durchgeführt werden.
Beispiele 5 bis 8 Herstellung von O-Benzylglykoloylaniliden der allgemeinen Formel (F) Beispiel 5 Herstellung von O-Benzylglykolsäure-4-fluoranilid
In einem 250 ml-Kolben wird bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 2,22 g (0,02 mol) 4-Fluoranilin in 80 ml Toluol eine Lösung von 4,06 g (0,022 mol) O-Benzylglykolsäurechlorid in 20 ml Toluol getropft. Es wird 5 h bei 50 °C gerührt. Anschließend wird der Kolbeninhalt unter reduziertem Druck zur Trockene eingedampft und in Acetonitril aufgenommen. Die Acetonitrilphase wird filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält 3 g (58 % d.Th.) O-Benzylglykolsäure-4-fluoranilid als gelbes Öl mit einem Reingehalt von 97,8 % (HPLC). nD 21 = 1,5573.
O-Benzylglykolsäure-4-fluoranilid
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.1 (s,2H), 4.6 (s,2H), 7.0 (m,2H), 7.3-7.45 (m,5H), 7.5 (m,2H), 8.3 (s,br,1H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) 167.69, 161.20, 136.53, 133.10, 128.78, 128.28, 128.10, 121.66, 115.54, 73.90, 69.61; 19F-NMR (282 MHz, CDCl3)-118.16 m; IR (kapillar) 3380, 3060, 3030, 2910, 2960, 1735, 1680, 1610, 1535, 1510, 1410, 1210, 1115, 835, 795, 740, 700 cm-1; MS (70 eV) m/z 260 ([M+H]+), 153, 107, 91 (100 %).
Beispiel 6 Herstellung von O-Benzylglykolsäure-2-methoxyanilid
In einem 250 ml-Kolben werden 2,46 g (0,02 mol) o-Anisidin in 80 ml Toluol vorgelegt. Bei Raumtemperatur wird eine Lösung von 4,06 g (0,022 mol) O-Benzylglykolsäurechlorid in 20 ml Toluol zugetropft. Anschließend wird die Reaktionsmischung 1 h auf Rückflußtemperatur gehalten. Das Toluol wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand destilliert (bis 190 °C bei 2 Torr). Man erhält 3 g (55 % d. Th.) O-Benzylglykolsäure-2-methoxyanilid als violettes Öl mit einem Reingehalt von 97,0 % (GC). nD 21 = 1,5762.
O-Benzylglykolsäure-2-methoxyanilid
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.85 (s,3H), 4.1 (s,2H), 4.65 (s,2H), 6.83-7.05 (m,3H), 7.24-7.44 (m,5H), 8.4 (d, 1H, 3J=8.0 Hz, 4J=1.9 Hz), 9.05 (s,br,1H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) 167.54, 148.26, 136.97, 128.60, 128.20, 127.77, 127.07, 124.05, 121.11, 119.82, 110.10, 73.68, 70.07, 55.72; IR (kapillar) 3390, 3065, 3030, 2940, 2900, 2840, 1690, 1600, 1530, 1460, 1250, 1115, 750, 700 cm-1; MS (70 eV) m/z 271 (M+), 165, 123, 108, 91 (100%).
Beispiel 7 Herstellung von O-Benzylglykolsäure-4-methoxyanilid
In einem 250 ml-Kolben werden 2,46 g (0,02 mol) p-Anisidin in 80 ml Toluol vorgelegt. Bei Raumtemperatur wird eine Lösung von 4,06 g (0,022 mol) O-Benzylglykolsäurechlorid in 20 ml Toluol zugetropft. Die Reaktionsmischung wird anschließend hochgeheizt und 1 h lang unter Rückfluß gekocht. Das Toluol wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand bei 200 °C und 2 Torr destilliert. Man erhält 3 g (55 % d.Th.) O-Benzylglykolsäure-4-methoxyanilid als blaßviolette Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 68,5 °C und einem Reingehalt von 100 96 (GC).
O-Benzylglykolsäure-4-methoxyanilid
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.7 (s,3H), 4.1 (s,2H), 4.6 (s,2H), 6.9 (m,2H), 7.25-7.45 (m,5H), 7.55 (m,2H), 9.6 (s,1H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO) 167.53, 155.59, 137.84, 131.63, 128.39, 127.92, 127.76, 121.50, 113.88, 72.53, 69.60, 55.28; IR (KBr) 3300, 3010, 2950, 2830, 1665, 1595, 1520, 1240, 1100, 820 cm-1; MS (70 eV) m/z 271 (M+, 100 %), 165, 150, 121, 91.
Beispiel 8 Herstellung von O-Benzylglykolsäure-3,5-dimethylanilid
In einem 250 ml-Kolben werden 1,48 g (0,012 mol) 3,5-Dimethylanilin in 80 ml Toluol vorgelegt. Bei 50 °C wird eine Lösung von 2,50 g (0,014 mol) O-Benzylgykolsäurechlorid in 20 ml Toluol zugetropft. Anschließend wird 3 h auf Rückflußtemperatur erhitzt und die auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionsmischung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Toluol im Vakuum abgezogen. Weitere flüchtige Bestandteile werden in einer Kugelrohrdestillation (bis 250 °C, 3 Torr) im Vakuum entfernt. Als Destillationsrückstand fallen
2,15 g (67 % d.Th.) O-Benzylglykolsäure-3,5-dimethylanilid als orangefarbenes Öl mit einem Reingehalt von 94,3 % (GC) an. nD 21 = 1,5768.
O-Benzylglykolsäure-3,5-dimethylanilid
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.3 (s,6H), 4.1 (s,2H), 4.6 (s,2H), 6.8 (m,1H), 7.2 (s,2H), 7.3-7.5 (m,5H), 8.2 (s,br,1H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 167.37, 138.74, 136.97, 136.68, 128.74, 128.39, 128.04, 126.28, 117.61, 73.78, 69.76, 21.34; IR (kapillar) 3400, 3300, 3030, 2920, 2860, 1690, 1615, 1545, 1100, 840, 740, 700 cm-1; MS (70 eV) m/z 269 (M+), 210, 163 (100 %), 134, 121, 105, 91, 77.

Claims (32)

  1. Verfahren zur Herstellung von Glykoloylaniliden der allgemeinen Formel (G)
    Figure 00280001
    worin X1 unabhängig für H, ein Halogen, einen Cyan-, Trifluormethyl-, Alkyl- oder Alkoxy-Rest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und X2 unabhängig voneinander für H, ein Halogen, einen Cyan-, Carboxyl-, Trifluormethyl-, einen gegebenenfalls substituierten Aminocarbonyl- oder Aminosulfonyl-, einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkoxycarbonyl-Rest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, n für 0 oder 1 steht, und R1 und R2 für H, einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Acyloxyalkyl-Rest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Nitrobenzol der allgemeinen Formel (A) mit Wasserstoff und gegebenenfalls einer Carbonylverbindung der Formel (B) in Gegenwart eines Edelmetall enthaltenden Katalysators und eines Lösungsmittels entsprechend der Reaktionsgleichung (1)
    Figure 00290001
    umsetzt, den Katalysator abtrennt und die Verbindung der Formel (C) mit Chloracetylchlorid entsprechend der Reaktionsgleichung (2)
    Figure 00290002
    zu einer Verbindung der Formel (D) umsetzt, den gebildeten Chlorwasserstoff abtrennt, die Verbindung der Formel (D) mit einem Benzylalkohol der Formel (E), worin R3 für H, ein Halogen, einen Alkyl- oder Alkoxy-Rest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, und einer Base entsprechend der Reaktionsgleichung (3)
    Figure 00290003
    umsetzt, gegebenenfalls das aus der Base und Chlorwasserstoff gebildete Salz abtrennt, oder die Verbindung der Formel (C) mit einem O-Benzylglykoloylchlorid der Formel (K), worin R3 die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, und gegebenenfalls mit einer Base entsprechend der Reaktionsgleichung (4)
    Figure 00300001
    umsetzt, gegebenenfalls das aus Base und Chlorwasserstoff gebildete Salz abtrennt und das O-Benzylglykoloylanilid der Formel (F) in Gegenwart eines Edelmetall enthaltenden Katalysators mit Wasserstoff entsprechend der Reaktionsgleichung (5)
    Figure 00300002
    umsetzt, die gebildete Verbindung der Formel (H) abtrennt und das Glykoloylanilid der Formel (G) isoliert.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Nitrobenzol der Formel (A), worin X1 unabhängig voneinander für H, Fluor, Chlor oder eine Trifluormethylgruppe und X2 unabhängig voneinander für H, Fluor, Chlor, eine Trifluormethyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminocarbonylgruppe steht, einsetzt.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Nitrobenzol der Formel (A) mit Wasserstoff bei 0,1 bis 5, insbesondere 0,2 bis 3 MPa umsetzt.
  4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das Nitrobenzol der Formel (A) und die Carbonylverbindung der Formel (B) im Mol-Verhältnis 1:(1,0 bis 3,5), insbesondere 1:(1,1 bis 2,5), bevorzugt 1:(1,05 bis 1,5) einsetzt.
  5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man den 1 bis 10, insbesondere 2 bis 5 Gew.-% Edelmetall enthaltenden Katalysator in einer Menge von 0,01 bis 0,3, insbesondere 0,025 bis 0,15 Gew.-Teilen Edelmetall, bezogen auf 100 Teile Nitrobenzol der Formel (A), einsetzt.
  6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Edelmetall enthaltenden Katalysator einen Palladium oder Platin, gegebenenfalls in sulfitierter oder sulfidierter Form, enthaltenden Trägerkatalysator, insbesondere einen Palladium- oder Platin, gegebenenfalls in sulfitierter oder sulfidierter Form, enthaltenden Aktivkohle-Katalysator einsetzt.
  7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Toluol, die verschiedenen isomeren Xylole, deren Gemische, die verschiedenen isomeren Halogentoluole, deren Gemische oder die Verbindung der Formel (H) einsetzt.
  8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man das Nitrobenzol bei 20 bis 100, insbesondere 60 bis 90 °C umsetzt.
  9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das die Verbindung der Formel (C) enthaltende Reaktionsgemisch unmittelbar, ohne die Verbindung der Formel (C) zu isolieren, mit Chloracetylchlorid umsetzt.
  10. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (C) bei 0 bis 150, insbesondere 20 bis 100 °C mit Chloracetylchlorid umsetzt.
  11. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (C) und Chloracetylchlorid im Mol-Verhältnis 1: (1,0 bis 1,5), insbesondere 1:(1,05 bis 1,15) umsetzt.
  12. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man den gebildeten Chlorwasserstoff durch Verkochen und/oder durch Zusatz einer Base, abtrennt.
  13. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man den gebildeten Chlorwasserstoff durch Verkochen abtrennt.
  14. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man das die Verbindung der Formel (D) enthaltende Reaktionsgemisch unmittelbar, ohne die Verbindung der Formel (D) zu isolieren, mit dem Benzylalkohol der Formel (E) umsetzt.
  15. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als Benzylalkohol eine Verbindung der Formel (E), worin R3 für H, Chlor, eine Methyl- oder Methoxygruppe steht, einsetzt.
  16. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (D) und den Benzylalkohol der Formel (E) im Mol-Verhältnis 1:(1 bis 1,5), insbesondere 1:(1,02 bis 1,2) einsetzt.
  17. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (D) bei 20 bis 200, insbesondere 20 bis 150 °C umsetzt.
  18. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (D) und die Base im Molverhältnis 1:(1,0 bis 1,5), insbesondere 1:(1,02 bis 1,2) mit dem Benzylalkohol der Formel (E) umsetzt.
  19. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkalihydroxid oder ein Alkalicarbonat als Base einsetzt.
  20. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das die Verbindung (C) enthaltende Reaktionsgemisch umittelbar, ohne die Verbindung der Formel (C) zu isolieren, mit einem O-Benzylglykoloylchlorid der Formel (K) umsetzt.
  21. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und 20, dadurch gekennzeichnet, daß man ein O-Benzylglykoloylchlorid der Formel (K), worin für R3 H, Chlor, eine Methyl- oder eine Methoxygruppe steht, einsetzt.
  22. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und 20 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (C) und das O-Benzylglykoloylchlorid der Formel (K) im Molverhältnis 1:(1 bis 1,15), insbesondere 1:(1,05 bis 1,15) umsetzt.
  23. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (C) mit dem O-Benzylglykoloylchlorid der Formel (K) bei 20 bis 150, insbesondere 50 bis 130 °C umsetzt.
  24. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und 20 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß man den bei Umsetzung der Verbindung der Formel (C) mit dem O-Benzylglykoloylchlorid der Formel (K) gebildeten Chlorwasserstoff durch Auskochen und/oder durch Zusatz einer Base abtrennt.
  25. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und 20 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (C) mit dem O-Benzylglykoloylchlorid der Formel (K) unter Zusatz von einem Alkalihydroxid und/oder Alkalicarbonat als Base umsetzt.
  26. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß man das das O-Benzylglykoloylanilid der Formel (F) enthaltende Reaktionsgemisch unmittelbar, ohne das O-Benzylglykoloylanilid der Formel (F) zu isolieren, mit Wasserstoff umsetzt.
  27. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 bis 10, insbesondere 2 bis 5 Gew.-% Edelmetall enthaltenden Katalysator, in einer Menge von 0,025 bis 0,5, insbesondere 0,05 bis 0,3 Gew.-Teilen Edelmetall, bezogen auf 100 Teile O-Benzylglykoloylanilid der Formel (F), einsetzt.
  28. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß man das O-Benzylglykoloylanilid der Formel (F) in Gegenwart eines Palladium oder Platin, gegebenenfalls in sulfitierter Form, enthaltenden Trägerkatalysators als Edelmetall enthaltenden Katalysator mit Wasserstoff umsetzt.
  29. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß man das O-Benzylglykoloylanilid der Formel (F) bei 0,1 bis 5, insbesondere 0,2 bis 3 MPa umsetzt.
  30. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß man das O-Benzylglykoloylanilid der Formel (F) bei 20 bis 100, insbesondere 30 bis 80 °C umsetzt.
  31. O-Benzylglykoloylanilide der allgemeinen Formel (F)
    Figure 00350001
    worin R1 und R2 für H, einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl oder Acyloxyalkylrest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, R3 für H, ein Halogen, einen Alkyl- oder Alkoxy-Rest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, X1 unabhängig voneinander für H, ein Halogen, einen Cyan-, Trifluormethyl-, Alkyl oder Alkoxy-Rest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, X2 unabhängig voneinander für H, ein Halogen, einen Cyan-, Carboxyl-, Trifluormethyl-, einen gegebenenfalls substituierten Aminocarbonyl- oder Aminosulfonyl-, einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkoxycarbonyl-Rest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und n für 0 oder 1 steht, wobei wenigstens einer der Reste X2 verschieden von H ist, falls jeder der Reste X1 eine CH3 Gruppe darstellt, oder R3 verschieden von H ist, falls n = 0 und jeder der Reste X1 und X2 für F steht.
  32. Verfahren zur Herstellung der O-Benzylglykoloylanilide der Formel (F), wie in Anspruch 31 angegeben, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Nitrobenzol der Formel (A) mit Wasserstoff und gegebenenfalls einer Carbonylverbindung der Formel (B) in Gegenwart eines Edelmetall enthaltenden Katalysators und eines Lösungsmittels entsprechend der Reaktionsgleichung (1)
    Figure 00360001
    umsetzt, den Katalysator abtrennt, die Verbindung der Formel (C) mit Chloracetylchlorid entsprechend der Reaktionsgleichung (2)
    Figure 00360002
    zu einer Verbindung der Formel (D) umsetzt, den gebildeten Chlorwasserstoff abtrennt, die Verbindung der Formel (D) mit einem Benzylalkohol der Formel (E), und einer Base entsprechend der Reaktionsgleichung (3)
    Figure 00370001
    umsetzt, gegebenenfalls das aus der Base und Chlorwasserstoff gebildete Salz abtrennt, oder die Verbindung der Formel (C) mit einem O-Benzylglykoloylchlorid der Formel (K), worin R3 die in Anspruch 31 genannte Bedeutung besitzt, und gegebenenfalls mit einer Base entsprechend der Reaktionsgleichung (4)
    Figure 00370002
    umsetzt und gegebenenfalls das aus Base und Chlorwasserstoff gebildete Salz abtrennt.
EP95105178A 1994-04-19 1995-04-06 Verfahren zur Herstellung von Glykoloylaniliden Expired - Lifetime EP0678502B1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4413618A DE4413618A1 (de) 1994-04-19 1994-04-19 Verfahren zur Herstellung von Glykoloylaniliden
DE4413618 1994-04-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EP0678502A1 EP0678502A1 (de) 1995-10-25
EP0678502B1 true EP0678502B1 (de) 1999-03-31

Family

ID=6515892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP95105178A Expired - Lifetime EP0678502B1 (de) 1994-04-19 1995-04-06 Verfahren zur Herstellung von Glykoloylaniliden

Country Status (5)

Country Link
US (1) US5616799A (de)
EP (1) EP0678502B1 (de)
JP (1) JPH0848661A (de)
CA (1) CA2147382A1 (de)
DE (2) DE4413618A1 (de)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19525098A1 (de) * 1995-07-10 1997-01-16 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Hydroxycarbonsäureaniliden
US7964695B2 (en) 2005-03-28 2011-06-21 Albemarle Corporation Chain extenders
US8076518B2 (en) 2005-03-28 2011-12-13 Albemarle Corporation Chain extenders
CN101160283A (zh) * 2005-03-28 2008-04-09 雅宝公司 二亚胺和仲二胺
KR20080080158A (ko) * 2005-12-30 2008-09-02 알베마를 코포레이션 감소된 색을 가지는 디아민
CA2670041A1 (en) * 2007-01-10 2008-07-17 Albemarle Corporation Formulations for reaction injection molding and for spray systems
CN103553934B (zh) * 2013-09-11 2016-02-17 泸州东方农化有限公司 一种n-异丙基-4-氟苯胺的制备方法
CN103664675B (zh) * 2013-11-27 2016-05-18 浙江省诸暨合力化学对外贸易有限公司 一种2-氯-n-(4-氟苯基)-n-异丙基乙酰胺的制备方法
CN111072498B (zh) * 2019-12-31 2022-11-15 浙江解氏新材料股份有限公司 一种化工中间体n-异丙基对氟苯胺的制备方法
CN113045444A (zh) * 2021-04-06 2021-06-29 宁夏常晟药业有限公司 一种n-(4-氟苯胺)-2-羟基-n-异丙基乙酰胺的合成方法
CN116041200B (zh) * 2022-12-21 2024-05-28 大连奇凯医药科技有限公司 一种合成n-(4-氟苯胺)-2-羟基-n-异丙基乙酰胺的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2904490A1 (de) * 1979-02-07 1980-08-21 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von alpha -hydroxycarbonsaeureamiden
DE3244956A1 (de) * 1982-12-04 1984-06-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von glycolsaeureamiden
DE3539394A1 (de) * 1985-11-07 1987-05-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von glykolsaeureamiden
DE3884703D1 (de) * 1987-07-23 1993-11-11 Bayer Ag Halogenierte Thiadiazolyl-oxyessig-säureamide, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide.
DE4003078A1 (de) * 1990-02-02 1991-08-08 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von n-alkyl-arylaminen
US5177261A (en) * 1991-07-22 1993-01-05 Mallinckrodt Medical, Inc. Synthesis of ioversol using chloroacetyl chloride

Also Published As

Publication number Publication date
DE59505473D1 (de) 1999-05-06
DE4413618A1 (de) 1995-10-26
EP0678502A1 (de) 1995-10-25
CA2147382A1 (en) 1995-10-20
US5616799A (en) 1997-04-01
JPH0848661A (ja) 1996-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0678502B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Glykoloylaniliden
DE2503187B2 (de) Verfahren zur Herstellung durch Chlor meta-substituierte Aniline
EP0847990A1 (de) 4-(C1-C4)-Alkoxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-essigsäuren, deren Herstellung und Verwendung zur Synthese von 4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-acetamid
DE68922936T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Serinol.
EP0628536B1 (de) Verfahren zur Herstellung von aromatischen Aminen
EP0621262B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Chloranthranilsäurealkylestern hoher Reinheit aus 3-Chloranthranilsäure
DE60004119T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Pentaacetyl-beta-D-Glucopyranose
DE102006041941A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,2-Diolen aus Carbonyl-Verbindungen
EP1902042B1 (de) Verfahren zur herstellung von 3,4-dichlor-isothiazolcarbonsäure
DE69706580T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Nabumeton
EP0039810A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Trifluormethylanilin
EP0811607B1 (de) Verfahren zur Nitrosierung von C-H-aciden Verbindungen
DE3137092C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Gemischen aus cis- und trans-4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäure in Form der Salze mit bestimmten Mineralsäuren
EP2121679B1 (de) Verfahren zur herstellung von azoniaspironortropinestern
EP0345688B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Nitro-3-trifluormethyl-anilin
DE68906563T2 (de) 2(1-alkylaminoalkyl)-3-hydroxy-1,4-naphthoquinon.Verfahren zur Herstellung und Verfahren zur Herstellung daraus von 2-(1-alkenyl)-3-hydroxy-1,4-naphthochinon und 2-alkyl-3-acyloxy-1,4 naphthochinon.
EP0037948B1 (de) Verfahren zur Herstellung von N,N-Dimethyl-N&#39;-(2-brom-4-methyl-phenyl)-triazen
DE2351556C2 (de) Verfahren zur Herstellung von N-Halogenformyl-carbamidsäurehalogeniden
EP0688763B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Hydroxycarbonsäureaniliden
EP0391205A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-5-aminomethylpyridin
DE3044904A1 (de) Fluorierte anthranilsaeure und anthranilsaeurenitril sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE4142975A1 (de) Cyclohexanon-oxim-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie verfahren zu ihrer weiterverarbeitung zu cyclohexanon- und cyclohexylamin-derivaten
EP0775693B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-6-chlorphenyl-isopropylsulfan
EP0280936B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2,3,5,6-Tetrafluorbenzoesäure
EP1343752B1 (de) Verfahren zur herstellung von n-substituierten hydroxylaminen und deren salzen

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CH DE FR GB LI

17P Request for examination filed

Effective date: 19960425

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: CLARIANT GMBH

GRAG Despatch of communication of intention to grant

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOS AGRA

17Q First examination report despatched

Effective date: 19980406

GRAG Despatch of communication of intention to grant

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOS AGRA

GRAH Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOS IGRA

RBV Designated contracting states (corrected)

Designated state(s): CH DE FR GB LI

GRAH Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOS IGRA

GRAA (expected) grant

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009210

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: B1

Designated state(s): CH DE FR GB LI

REG Reference to a national code

Ref country code: CH

Ref legal event code: EP

REF Corresponds to:

Ref document number: 59505473

Country of ref document: DE

Date of ref document: 19990506

GBT Gb: translation of ep patent filed (gb section 77(6)(a)/1977)

Effective date: 19990603

ET Fr: translation filed
PLBE No opposition filed within time limit

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009261

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: NO OPPOSITION FILED WITHIN TIME LIMIT

26N No opposition filed
PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: DE

Payment date: 20010215

Year of fee payment: 7

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: FR

Payment date: 20010221

Year of fee payment: 7

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: GB

Payment date: 20010222

Year of fee payment: 7

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: CH

Payment date: 20010223

Year of fee payment: 7

REG Reference to a national code

Ref country code: GB

Ref legal event code: IF02

REG Reference to a national code

Ref country code: FR

Ref legal event code: ST

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: GB

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20020406

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: LI

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20020430

Ref country code: FR

Free format text: THE PATENT HAS BEEN ANNULLED BY A DECISION OF A NATIONAL AUTHORITY

Effective date: 20020430

Ref country code: CH

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20020430

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: DE

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20021101

GBPC Gb: european patent ceased through non-payment of renewal fee

Effective date: 20020406

REG Reference to a national code

Ref country code: CH

Ref legal event code: PL