CN103524575B - 一种改进的β-熊果苷制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种改进的环境友好的β-熊果苷合成工艺。本工艺用葡萄糖与乙酸酐，在醋酸钠催化下，于一种高沸点极性非质子溶剂中反应。反应结束后，用一种低极性非质子溶剂萃取，低极性非质子溶剂萃取液经水洗、脱水处理后，直接用于与对羟基乙酸苯酚酯进行的糖基化反应。高沸点极性非质子溶剂萃余液经共沸精馏除去反应中生成的乙酸，再补足葡萄糖和乙酸酐，可继续进行下一批的合成五乙酰葡萄糖的反应。与传统工艺相比，新工艺省去了五乙酰葡萄糖提纯工序，省去了五乙酰葡萄糖合成工序的三废处理，大大降低了原料成本，而β-熊果苷的总收率也得到了提高。

Description

一种改进的β-熊果苷制备方法

技术领域

本发明属于精细化工领域，涉及β-熊果苷的制备方法，具体是指一种改进的β-熊果苷制备工艺。

背景技术

熊果苷(4-羟基苯-β-D-吡喃葡萄糖苷)最初是从熊果叶等医用植物中分离得到的天然活性物质。它除了多样的医药应用外，主要作为一种绿色、可靠、高效的皮肤美白助剂而广泛应用在美白化妆品中。其美白机理是可有效抑制人体络氨酸酶产生黑色素。除从天然植物提取外，制备熊果苷主要有生物酶合成和有机合成两种途径，目前通过有机合成途径制备的熊果苷已在市场上得到了大量的应用。熊果苷的结构式如下式所示：

熊果苷的化学合成采用葡萄糖为起始原料，首先将葡萄糖乙酰化为β-五乙酰葡萄糖。在早期的工艺中需要先将β-五乙酰葡萄糖进一步转化为溴代糖，再从溴代糖转化为熊果苷。这种方法原料贵、步骤长、溴代糖中间体不稳定，没有工业价值。所以，对熊果苷合成工艺最多的研究还是集中在以β-五乙酰葡萄糖直接作为糖供体来合成（USP3201385；Li,Z.J.;Cai,L.N.;Cai, M.S.Synth.Commun.1992,22,2121；Clerici,F.;Gelmi,M.L.;Mottadelli,S.J.Chem.Soc.,Perkin Trans.11994,985）。目前，最为广泛的应用是用三氟化硼·乙醚催化β-五乙酰葡萄糖和4-羟基乙酸苯酯（或对羟基二酚）反应，得到β-五乙酰熊果苷后，再经脱乙酰基，即可得到熊果苷，在最优化的情况下，以葡萄糖计，合成β-熊果苷的总收率不超过60%。该工艺的关键之处在于：1）五乙酰葡萄糖的合成需要6-10倍的乙酸酐，乙酐的消耗是原料成本的关键。2）制得的β-五乙酰葡萄糖需通过结晶精制，精制后的收率一般不超过80%，其他母液部分含原料、未完全酰化的产物及部分α-五乙酰葡萄糖被作为三废处理掉。从而极大地增加了原材料的消耗和生产成本。

美国专利USP6350865发明了一种改进的制备β-五乙酰葡萄糖的方法。他们主要是用乙酸钠催化葡萄糖与5-10倍摩尔的乙酸酐在有机溶剂（主要是低极性非质子溶剂）中反应，从而使得反应更容易控制，可以使用较低摩尔比率的乙酸酐，经结晶后，纯β-五乙酰葡萄糖的收率最高为77%。

中国专利CN102040636及我们自己的研究都表明，使用α-五乙酰葡萄糖同样可以在与使用β-五乙酰葡萄糖相同的途径下获得熊果苷。

上述现状和分析表明，如果能设法提高上述各反应过程中的原料利用率，减少三废排放，必将大大减低全过程合成成本。

发明内容

本发明的任务是提供一种改进的β-熊果苷制备方法，使其具有节约溶剂和催化剂的用量、减少三废排放和对三废处理量、提高　-熊果苷收率等特点。

实现本发明的技术方案是：

本发明提供的改进的β-熊果苷制备方法，包括以下步骤：

步骤一、以乙酸酐和葡萄糖为原料，一种高沸点极性非质子溶剂为反应溶剂，醋酸钠为催化剂，60-120°C反应1-4小时；乙酸酐与蔗糖的摩尔比为5-7：1，高沸点极性非质子溶剂的用量为2-6毫升/克葡萄糖，醋酸钠的用量为0.1-1摩尔/摩尔葡萄糖；作为优选：乙酸酐与蔗糖的摩尔比为6﹕1；高沸点极性非质子溶剂的用量为4毫升/克葡萄糖；醋酸盐的用量为0.6摩尔/摩尔葡萄糖；

步骤二、将步骤一所得反应液冷却至室温，接着加入弱极性非质子溶剂萃取三次，弱极性非质子溶剂的用量与步骤一中高沸点极性非质子溶剂的用量体积比为1～3﹕1；将将分层得到的高沸点极性非质子溶剂萃余液用甲苯共沸精馏除去反应生成的醋酸；

步骤三、将步骤二中分层得到的弱极性非质子溶剂萃取液，用与该弱极性非质子溶剂萃取液相比0.5倍体积的水水洗，再共沸脱水，加入对羟基乙酸苯酚酯，使五乙酰葡萄糖与对羟基乙酸苯酚酯的摩尔比为1:0.8～1.4；冷却至5～10°C滴加路易斯酸，再于0～40°C反应1～6小时获得五乙酰β-熊果苷，再对五乙酰β-熊果苷进行脱乙酰基获得β-熊果苷。

上述步骤一中所述的作为催化剂的醋酸盐具体可以是醋酸钠；步骤一中所述的高沸点极性非质子溶剂可以是二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；

上述步骤二中所述的弱极性非质子溶剂为烷烃溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂中的一种或2种以上的混合溶剂，其中所述的烷烃溶剂特别是指但不局限于C1-C4的氯代烷、苯、甲苯或环己烷，优选为甲苯；所述的醚类溶剂特别是指但不局限于乙醚或石油醚；所述的酯类溶剂特别是指但不局限于乙酸乙 酯或乙酸丙酯。步骤二中所述所述的室温具体可以是25°C。步骤二中除去醋酸的萃余液可以作为复步骤一中的反应溶剂重复使用，本专利申请的实施例3提供了这种重复使用的实施例。

上述步骤三中所述的路易斯酸可以是为三甲基硅三氟甲磺酸酯、三氟化硼乙醚、氯化铝、氯化铁或氯化锌。步骤三中所述的对五乙酰β-熊果苷进行脱乙酰基获得β-熊果苷的具体方法是：将五乙酰β-熊果苷溶于甲醇中，冰浴下通入干燥氨气使甲醇饱和，在5-10°C反应2-4小时，过滤浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶得β-熊果苷纯品。

本发明方法的改进重点在于五乙酰化葡萄糖的合成及五乙酰化葡萄糖的糖苷化上。我们设想用醋酸钠催化葡萄糖和乙酸酐的反应在一种沸点较高的极性非质子溶剂中进行。当反应结束后，反应液中的组分主要为五乙酰葡萄糖、未完全乙酰化的葡萄糖、反应生成的醋酸、未反应完全的乙酸酐及催化剂醋酸钠。如果我们向反应液中混入一种与极性溶剂完全不能混溶的非极性溶剂进行萃取，极性大的醋酸钠、醋酸及醋酸酐将几乎不会被萃到非极性溶剂中。低极性的五乙酰葡萄糖将会被最大程度的萃到非极性溶剂中，而未完全乙酰化的葡萄糖将会随着其分子中羟基的增多，越来越难以被萃取到非极性溶剂中。最后，萃取的结果是非极性溶剂中含有大量五乙酰葡萄糖，少量未完全乙酰化的葡萄糖及微量的醋酸、醋酸酐，极性溶剂中含少量五乙酰葡萄糖、部分未完全乙酰化的葡萄糖、及绝大部分的醋酸、醋酸酐和醋酸钠。将非极性溶剂再用少量水水洗后，非极性溶剂将几乎只含五乙酰葡萄糖和少量未完全乙酰化的葡萄糖，干燥后可直接在三氟化硼·乙醚催化下与4-羟基乙酸苯酯（或对羟基二酚）反应去生成五乙酰熊果苷。极性溶剂被除掉乙酸 后，也只剩下反应物，故只需补足原料就可重复反应。可以看出，在上述的整个过程中，几乎无三废排出。葡萄糖和醋酸酐的利用率理论上可达100%，催化剂醋酸钠理论上可反复使用而不需要另外补加。

基于上面的设想，本发明进行了深入而周密的研究，发现合适的极性溶剂可选用二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，他们的沸点都在150°C以上。非极性溶剂最好选用甲苯，与二甲基甲酰胺或二甲基亚砜不溶，且与醋酸和水都可生成共沸物，有利于采用共沸蒸馏的方式除水和醋酸。未完全乙酰化的葡萄糖主要是4位羟基未被乙酰化，由于1位羟基酸性最强，所以可100%被乙酰化，这样就使得未完全乙酰化的葡萄糖也可发生糖基化反应而生成未完全乙酰化的熊果苷。为了使萃取有更好的分离效果，也可向二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中加少量水，但水会与未反应的醋酸酐发生水解反应，从而降低了醋酸酐的回收利用率。研究的结果表明我们设计的新工艺是可行的，在优化的工艺条件下，我们循环投料五批，以葡萄糖计，五乙酰β-熊果苷的总收率可达80%以上，β-熊果苷总收率在70%以上。

本发明提供的方法与原工艺即现有技术相比，节约醋酸酐用量10%以上，几乎不消耗醋酸盐（如醋酸钠），减少了三废处理，同时提高β-熊果苷收率10%以上。

具体实施方式

以下实施方式对本发明作进一步说明，但本发明所涉及的范围不局限于以下所列举的方式。

实例1

葡萄糖30克、乙酸酐100毫升、乙酸钠5克和100毫升二甲基甲酰胺的混 合物在搅拌的条件下于100°C反应3小时，反应液冷却至室温，加入100毫升甲苯，充分混匀，静置分层，将二甲基甲酰胺层用100毫升甲苯再萃取一次，合并甲苯层，甲苯层用100毫升水水洗，共沸脱水处理后，加入对羟基乙酸苯酚酯15克，将反应液温度冷却至5°C，滴加三氟化硼乙醚50毫升，再常温反应4小时后，向反应液加入200毫升冰水，分层后水相再用400毫升甲苯萃取两次，合并的甲苯层经水洗、浓缩，用甲醇重结晶，得针状晶体60克，以葡萄糖计，总收率为75%。测得晶体熔点为145-146°C，¹HNMR（400MHz，CDCl₃）：δ7.01(4H,s,Ph),5.25-5.30(2H,m,2-H,3-H),5.16(1H,t,4-H),5.05(1H,d,1-H),4.26(1H,dd,6-H_a),4.15(1H,dd,6-H_b),3.83(1H,m,5-H),2.27(3H,s,PhOCOCH₃),2.04-2.07(12H,m,COCH₃)。熔点及核磁分析表明为纯五乙酰β-熊果苷。

实例2

葡萄糖30克、乙酸酐100毫升、乙酸钠5克和100毫升二甲基亚砜的混合物在搅拌的条件下于110°C反应2小时，反应液冷却至室温，用300毫升甲苯分三次萃取，合并甲苯层，甲苯层用100毫升水水洗，共沸脱水处理后，加入对羟基乙酸苯酚酯15克，将反应液温度冷却至5°C，滴加三氟化硼乙醚50毫升，再常温反应4小时后，向反应液加入200毫升冰水，分层后水相再用400毫升甲苯萃取两次，合并的甲苯层经水洗、浓缩，用甲醇重结晶，得针状晶体63克，以葡萄糖计，总收率为79%。测得晶体熔点为145-146°C，氢谱与实例1相同，表明为纯五乙酰β-熊果苷。

实例3

葡萄糖10克、乙酸酐35毫升、乙酸钠2克和50毫升二甲基甲酰胺的混合 物在搅拌的条件下于100°C反应3小时，反应液冷却至室温，用150毫升甲苯分三次萃取，合并甲苯层，二甲基甲酰胺层用甲苯共沸蒸馏除醋酸，然后再加入10克葡萄糖和26毫升乙酸酐，在搅拌的条件下于100°C反应3小时，反应液冷至室温后，再用150毫升甲苯分三次萃取，合并甲苯。重复这样操作五次后，将全部甲苯层合并约为750毫升。用300毫升水水洗，共沸脱水处理后，加入对羟基乙酸苯酚酯25克，将反应液温度冷却至5°C，滴加三氟化硼乙醚80毫升，再常温反应4小时后，向反应液加入800毫升冰水，分层后水相再用400毫升甲苯萃取两次，合并的甲苯层经水洗、浓缩，用甲醇重结晶，得针状晶体112克，以葡萄糖计，总收率为84%。测得晶体熔点为145-146°C，氢谱与实例1相同，表明为纯五乙酰β-熊果苷。

实例4

取20g上面合成的五乙酰熊果苷溶于300ml甲醇中，加入500mg甲醇钠，室温下搅拌4小时，加阳离子交换树脂中和至中性，过滤，真空浓缩至干。用乙酸乙酯重结晶，得到纯熊果苷11克，收率90%。晶体熔点为199-200°C， ¹HNMR（400MHz，DMSO-d₆）：δ9.59（1H,s,Ar-OH）,6.85(2H，d，ArH)，6.65(2H，d，ArH)，5.23(1H，d，2-OH)，5.03(1H，d，3-OH)，4.97(1H，d，4-OH)，4.63(1H，d，1-H)，4.54(1H，t，6-OH)，3.70(1H，dd，6-H_a)，3.47(1H，dd，6-H_b)，3.24(1H，m，5-H)，3.19(1H，dd，2-H)，3.15(1H，dd，3-H)，3.11(1H，dd，4-H)。熔点及核磁分析表明为纯β-熊果苷。

Claims (6)

1.一种改进的β-熊果苷制备方法，包括以下步骤：

步骤一、以乙酸酐和葡萄糖为原料，一种高沸点极性非质子溶剂为反应溶剂，醋酸钠为催化剂，60-120℃反应1-4小时；乙酸酐与葡萄糖的摩尔比为5-7：1，高沸点极性非质子溶剂的用量为2-6毫升/克葡萄糖，醋酸钠的用量为0.1-1摩尔/摩尔葡萄糖；

步骤二、将步骤一所得反应液冷却至室温，接着加入弱极性非质子溶剂萃取三次，弱极性非质子溶剂的用量与步骤一中高沸点极性非质子溶剂的用量体积比为1～3﹕1；将分层得到的高沸点极性非质子溶剂萃余液用甲苯共沸精馏除去反应生成的醋酸，除去醋酸的萃余液可以作为步骤一中的反应溶剂重复使用；

步骤三、将步骤二中分层得到的弱极性非质子溶剂萃取液，用与该弱极性非质子溶剂萃取液相比0.5倍体积的水水洗，再共沸脱水，加入对羟基乙酸苯酚酯，使五乙酰葡萄糖与对羟基乙酸苯酚酯的摩尔比为1:0.8～1.4；冷却至5～10℃滴加路易斯酸，再于0～40℃反应1～6小时获得五乙酰β-熊果苷，再对五乙酰β-熊果苷进行脱乙酰基获得β-熊果苷；

上述步骤一中所述的高沸点极性非质子溶剂是二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；

上述步骤二中所述的弱极性非质子溶剂为甲苯。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的烷烃溶剂是C1-C4的氯代烷或环己烷；所述的酯类溶剂是乙酸乙酯或乙酸丙酯。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤三中所述的路易斯酸为三甲基硅三氟甲磺酸酯、三氟化硼乙醚、氯化铝、氯化铁或氯化锌。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤三中所述的对五乙酰β-熊果苷进行脱乙酰基获得β-熊果苷的具体方法是：将五乙酰β-熊果苷溶于甲醇中，冰浴下通入干燥氨气使甲醇饱和，在5-10℃反应2-4小时，过滤浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶得β-熊果苷纯品。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤一中，乙酸酐与葡萄糖的摩尔比为6﹕1；高沸点极性非质子溶剂的用量为4毫升/克葡萄糖；醋酸钠的用量为0.6摩尔/摩尔葡萄糖。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤二中，所述的室温为25℃。