CN104387221A - 一种培维a酸脱羧体杂质的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明供了一种培维A酸脱羧体杂质的制备方法,该方法以反式金合欢醇为起始物料,经氧化反应得到反式金合欢醛,然后再经具有高度立体选择性的Wittig-Horner反应和经典的Wittig反应后得到目标化合物,该方法反应条件温和,操作简便,而且立体选择性高,经柱层析纯化后可使目标化合物纯度达到98%,符合培维A酸质量研究时对杂质对照品纯度的要求。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体而言涉及治疗肝细胞癌复发药物培维A酸脱羧体杂质的合成。
背景技术
原发性肝癌(primary liver cancer,PLC,简称肝癌)是在世界范围内的一种常见疾病。它是一种恶性程度高、进展快、预后差的恶性肿瘤,其全球发病率和死亡率分别列所有肿瘤的第7位和第4位,每年约有60万新诊断的肝癌患者。而我国是全球肝癌发病率最高的国家。由于肝癌起病隐匿,早期没有症状或症状不明显,进展迅速,确诊时大多数患者已经达到局部晚期或发生远处转移,治疗困难,预后很差,严重地威胁人民群众的身体健康和生命安全。
培维A酸Peretinoin(NIK333)是一个全反式多烯化合物,是一种口服治疗肝细胞癌复发的维生素A同系物,它通过转化生长因子(TGF-α)诱导细胞凋亡。该药物由日本兴和株式会社开发,其化学名为(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-四甲基-2,4,6,10,14-十六碳五烯酸,结构式为:
培维A酸的化学结构中有多个双键,在合成中容易产生多个顺反异构体,增加了纯化难度,导致产率较低。
中国专利CN103626649A公开了一种培维A酸的制备工艺路线,以反式金合欢醇为起始原料,经氧化反应、Wittig-Horner反应、水解反应制备,具体反应路线为:
研究中通过高效液相色谱及质谱等检测手段发现,按照上述路线在酯水解的过程中会产生脱羧体杂质I(化学名为(3E,5E,9E)-2,6,10,14-四甲基十五烷-1,3,5,9,13-戊烯),结构式为:
在对培维A酸原料药进行质量研究时,需要使用该杂质的对照品对原料药中的杂质进行含量监控,以确保制备得到符合药用要求、能够用于制备安全有效药物制剂的原料药。而在合成培维A酸过程中产生的该杂质含量极少,分离困难,难以得到足够纯度以及足够量的产品,而目前未有关于该杂质及其合成方法的报道,因此,需要研究一种合成该杂质的工艺路线。
发明内容
本发明供了一种培维A酸脱羧体杂质的制备方法,该方法以反式金合欢醇为起始物料,经氧化反应得到反式金合欢醛,然后再经具有高度立体选择性的Wittig-Horner反应和经典的Wittig反应后得到目标化合物,该方法反应条件温和,操作简便,而且立体选择性高,经柱层析纯化后可使目标化合物纯度达到98%,符合培维A酸质量研究时对杂质对照品纯度的要求。
本发明提供的一种培维A酸脱羧体杂质的制备方法,其特征在于,按照如下反应路线制备:
包含以下步骤:
1)氧化反应:以化合物Ⅲ反式金合欢醇为起始原料,在氧化剂作用下得到反式金合欢醛即化合物Ⅳ;
2)Wittig-Horner反应:将分别用溶剂溶解的丙酮基磷酸二乙酯与化合物Ⅲ依次加入到碱存在的溶剂中反应得到(3E,5E,9E)-6,10,14-三甲基十五烷-3,5,9,13-丁烯-2-酮即化合物Ⅴ;
3)Wittig反应:化合物Ⅴ与磷叶立德试剂在碱作用下加热反应得到目标化合物Ⅰ。
发明人在考察所述脱羧体杂质的合成方法过程时,设计了采用甲代丙烯基氯和三苯基膦反应得到相应的Wittig试剂,与反式金合欢醇经氧化得到的反式金合欢醛反应得到目标化和物Ⅰ的路线:
但反应得到的产物中除了目标化合物之外,还含有目标化合物的异构体化合物Ⅷ,其含量与目标化合物相当,约各占产物的50%,给纯化操作带来难度,普通柱层析纯化以及制备液相均难以得到纯度合格的目标化合物。
而采用本发明的合成方法,亚磷酸酯试剂选用丙酮基磷酸二乙酯与反式金合欢醛进行Wittig-Horner反应制备化合物Ⅴ时,我们通过对产物进行分析发现其反应中产生的化合物Ⅴ异构体(化合物Ⅸ)的含量在15%以下,说明本发明的合成方法具有高度的立体选择性。
进一步优化,所述步骤1)氧化反应中的氧化剂为2-碘酰基苯甲酸或戴斯-马丁试剂,当氧化剂为2-碘酰基苯甲酸时溶剂为二甲基亚砜,为戴斯-马丁试剂时溶剂为二氯甲烷;
步骤2)Wittig-Horner反应所述溶剂为二甲基甲酰胺或者四氢呋喃,所述反应温度为-20~0℃;所述的碱为叔丁醇锂、乙醇钠、甲醇钠、氢化钠中的一种,优选叔丁醇锂。不同的碱试剂对Wittig-Horner反应产品立体选择性及产物化合物Ⅴ纯度的影响如下:
碱 | 顺式(Z)构型含量 | 反式(E)构型含量 |
甲醇钠 | 13% | 87% |
乙醇钠 | 11% | 89% |
氢化钠 | 21% | 79% |
叔丁醇锂 | 6% | 94% |
Wittig-Horner反应完毕后采用石油醚、异丙醚或正己烷等低级性有机溶剂萃取,并依次用甲醇/水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤,干燥后浓缩。
步骤3)Wittig反应中所述溶剂为二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、乙醇中的一种,优选四氢呋喃,所述碱为叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠中的一种,磷叶立德试剂为甲基三苯基氯化磷、甲基三苯基溴化磷、甲基三苯基碘化磷中的一种,所述加热温度为35~55℃。
Wittig反应完毕后,反应液采用石油醚、异丙醚或正己烷等低级性有机溶剂萃取,有机相用水洗后减压浓缩。浓缩物通过硅胶柱层析法纯化,采用洗脱剂为乙酸乙酯-石油醚体系、乙醚-石油醚体系、异丙醚、甲基叔丁基醚、石油醚中的一种,优选乙酸乙酯-石油醚体系,乙酸乙酯-石油醚体系的比例为100/1~20/1,优选50/1~60/1。
本发明提供了一种培维A酸脱羧体杂质的合成方法,该方法以反式金合欢醇为原料,经氧化反应、Wittig-Horner反应以及Wittig反应制备。其中采用丙酮基磷酸二乙酯为亚磷酸酯试剂的Wittig-Horner反应具备较高的立体选择性,产生的异构体杂质很少,有利于最终产品的纯化,采用普通的硅胶柱层析法纯化即能得到纯度达到98%的目标化合物,符合培维A酸质量研究时对杂质对照品纯度的要求。
下面结合具体实施方式的实施例对本发明做进一步说明。
具体实施方式
实施例一 反式金合欢醛(化合物Ⅲ)的制备
将2-酰基苯甲酸(32.4g)加入到有机械搅拌的反应瓶中,加入DMSO(100g)溶解,滴加反式金合欢醇(Ⅲ)(20g),加毕室温搅拌反应1h;反应完毕后立即将反应液倒入到事先准备好的冰水(200ml)中(0-5℃),加入石油醚(200ml),搅拌数分钟,减压抽滤,滤饼再用适量石油醚洗,滤液分出水相,无水硫酸镁干燥,浓缩得到无色液体反式金合欢醛(Ⅳ)(19.6g)。
实施例二 (3E,5E,9E)-6,10,14-三甲基十五烷-3,5,9,13-丁烯-2-酮(化合物Ⅴ)的制备
在反应瓶中加入叔丁醇锂(9.5g),加入DMF搅拌,通入氮气保护,降温至-20℃,丙酮基乙酸二乙酯(14.3g)滴加到反应瓶中,控温在0℃以下,滴毕控温搅拌反应1h,再取反式金合欢醛(Ⅳ)(12.5g)用DMF溶解后滴加到反应瓶中,控温在-15℃以下,滴毕控温搅拌反应2-6h,反应完毕后加入石油醚,依次用10%氯化铵水溶液、75%的甲醇水溶液、饱和氯化钠洗,无水硫酸钠干燥,浓缩得到黄褐色油状物化合物Ⅴ(13.7g),纯度93%,异构体Ⅸ含量5.5%。
实施例三 目标化合物Ⅰ的制备
将THF(120ml)、叔丁醇钾(6.7g)加入反应瓶中,通入氮气保护,加入甲基三苯基溴化磷(21.4g),加热45℃搅拌反应0.5-1h,滴加化合物Ⅴ(7.8g)的THF溶液,控温反应1-3h,加入石油醚,然后水洗,有机相干燥浓缩,得到8g粗品,然后用100ml石油醚溶解,加入10g 300~400目的柱层析硅胶拌匀浓缩至干;另取90g 300~400目的柱层析硅胶装入层析柱中,减压抽实,上样,然后用乙酸乙酯-石油醚体系的比例为50/1的洗脱剂洗脱,收集符合纯度的洗脱液进行浓缩得到目标化合物(Ⅰ)(5.3g),纯度98.2%。
1H-NMR(CDCl3400MHz):δ6.46-6.33(m,1H),6.28-6.11(m,1H),5.92-5.73(m,1H),5.17-5.03(m,2H),5.01-4.87(m,2H),2.18-2.00(m,6H),1.99-1.83(m,5H),1.77(d,J=10.6Hz,3H),1.66(s,3H),1.58(s,6H)。
MS(m/z):259.1(M+H)+。
Claims (10)
1.一种培维A酸脱羧体杂质的制备方法,其特征在于,按照如下反应路线制备:
包含以下步骤:
1)氧化反应:以化合物Ⅲ反式金合欢醇为起始原料,在氧化剂作用下得到反式金合欢醛即化合物Ⅳ;
2)Wittig-Horner反应:将分别用溶剂溶解的丙酮基磷酸二乙酯与化合物Ⅲ依次加入到碱存在的溶剂中反应得到(3E,5E,9E)-6,10,14-三甲基十五烷-3,5,9,13-丁烯-2-酮即化合物Ⅴ;
3)Wittig反应:化合物Ⅴ与磷叶立德试剂在碱作用下加热反应得到目标化合物Ⅰ。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤1)氧化反应中的氧化剂为2-碘酰基苯甲酸或戴斯-马丁试剂,当氧化剂为2-碘酰基苯甲酸时溶剂为二甲基亚砜,为戴斯-马丁试剂时溶剂为二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤2)所述溶剂为二甲基甲酰胺或者四氢呋喃,所述反应温度为-20~0℃。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤2)所述的碱为叔丁醇锂、乙醇钠、甲醇钠、氢化钠中的一种。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤2)所述的碱为叔丁醇锂。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤3)所述溶剂为二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、乙醇中的一种。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤3)所述碱为叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠中的一种。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤3)磷叶立德试剂为甲基三苯基氯化磷、甲基三苯基溴化磷、甲基三苯基碘化磷中的一种。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤3)所述加热温度为35~55℃。
10.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,还包括将目标化合物采用硅胶柱层析法纯化的步骤。
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