CN104387221A

CN104387221A - 一种培维a酸脱羧体杂质的合成方法

Info

Publication number: CN104387221A
Application number: CN201410680358.3A
Authority: CN
Inventors: 罗锦; 袁文; 袁庆; 陈泠
Original assignee: WANLE PHARMACEUTICAL CO Ltd SHENZHEN
Current assignee: WANLE PHARMACEUTICAL CO Ltd SHENZHEN
Priority date: 2014-11-24
Filing date: 2014-11-24
Publication date: 2015-03-04
Anticipated expiration: 2034-11-24
Also published as: CN104387221B

Abstract

本发明供了一种培维A酸脱羧体杂质的制备方法，该方法以反式金合欢醇为起始物料，经氧化反应得到反式金合欢醛，然后再经具有高度立体选择性的Wittig-Horner反应和经典的Wittig反应后得到目标化合物，该方法反应条件温和，操作简便，而且立体选择性高，经柱层析纯化后可使目标化合物纯度达到98%，符合培维A酸质量研究时对杂质对照品纯度的要求。

Description

一种培维A酸脱羧体杂质的合成方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体而言涉及治疗肝细胞癌复发药物培维A酸脱羧体杂质的合成。

背景技术

原发性肝癌(primary liver cancer，PLC，简称肝癌)是在世界范围内的一种常见疾病。它是一种恶性程度高、进展快、预后差的恶性肿瘤，其全球发病率和死亡率分别列所有肿瘤的第7位和第4位，每年约有60万新诊断的肝癌患者。而我国是全球肝癌发病率最高的国家。由于肝癌起病隐匿，早期没有症状或症状不明显，进展迅速，确诊时大多数患者已经达到局部晚期或发生远处转移，治疗困难，预后很差，严重地威胁人民群众的身体健康和生命安全。

培维A酸Peretinoin(NIK333)是一个全反式多烯化合物，是一种口服治疗肝细胞癌复发的维生素A同系物，它通过转化生长因子(TGF-α)诱导细胞凋亡。该药物由日本兴和株式会社开发，其化学名为(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-四甲基-2,4,6,10,14-十六碳五烯酸，结构式为：

培维A酸的化学结构中有多个双键，在合成中容易产生多个顺反异构体，增加了纯化难度，导致产率较低。

中国专利CN103626649A公开了一种培维A酸的制备工艺路线，以反式金合欢醇为起始原料，经氧化反应、Wittig-Horner反应、水解反应制备，具体反应路线为：

研究中通过高效液相色谱及质谱等检测手段发现，按照上述路线在酯水解的过程中会产生脱羧体杂质I(化学名为(3E,5E,9E)-2,6,10,14-四甲基十五烷-1,3,5,9,13-戊烯)，结构式为：

在对培维A酸原料药进行质量研究时，需要使用该杂质的对照品对原料药中的杂质进行含量监控，以确保制备得到符合药用要求、能够用于制备安全有效药物制剂的原料药。而在合成培维A酸过程中产生的该杂质含量极少，分离困难，难以得到足够纯度以及足够量的产品，而目前未有关于该杂质及其合成方法的报道，因此，需要研究一种合成该杂质的工艺路线。

发明内容

本发明供了一种培维A酸脱羧体杂质的制备方法，该方法以反式金合欢醇为起始物料，经氧化反应得到反式金合欢醛，然后再经具有高度立体选择性的Wittig-Horner反应和经典的Wittig反应后得到目标化合物，该方法反应条件温和，操作简便，而且立体选择性高，经柱层析纯化后可使目标化合物纯度达到98％，符合培维A酸质量研究时对杂质对照品纯度的要求。

本发明提供的一种培维A酸脱羧体杂质的制备方法，其特征在于，按照如下反应路线制备：

包含以下步骤：

1)氧化反应：以化合物Ⅲ反式金合欢醇为起始原料，在氧化剂作用下得到反式金合欢醛即化合物Ⅳ；

2)Wittig-Horner反应：将分别用溶剂溶解的丙酮基磷酸二乙酯与化合物Ⅲ依次加入到碱存在的溶剂中反应得到(3E,5E,9E)-6,10,14-三甲基十五烷-3,5,9,13-丁烯-2-酮即化合物Ⅴ；

3)Wittig反应：化合物Ⅴ与磷叶立德试剂在碱作用下加热反应得到目标化合物Ⅰ。

发明人在考察所述脱羧体杂质的合成方法过程时，设计了采用甲代丙烯基氯和三苯基膦反应得到相应的Wittig试剂，与反式金合欢醇经氧化得到的反式金合欢醛反应得到目标化和物Ⅰ的路线：

但反应得到的产物中除了目标化合物之外，还含有目标化合物的异构体化合物Ⅷ，其含量与目标化合物相当，约各占产物的50％，给纯化操作带来难度，普通柱层析纯化以及制备液相均难以得到纯度合格的目标化合物。

而采用本发明的合成方法，亚磷酸酯试剂选用丙酮基磷酸二乙酯与反式金合欢醛进行Wittig-Horner反应制备化合物Ⅴ时，我们通过对产物进行分析发现其反应中产生的化合物Ⅴ异构体(化合物Ⅸ)的含量在15％以下，说明本发明的合成方法具有高度的立体选择性。

进一步优化，所述步骤1)氧化反应中的氧化剂为2-碘酰基苯甲酸或戴斯-马丁试剂，当氧化剂为2-碘酰基苯甲酸时溶剂为二甲基亚砜，为戴斯-马丁试剂时溶剂为二氯甲烷；

步骤2)Wittig-Horner反应所述溶剂为二甲基甲酰胺或者四氢呋喃，所述反应温度为-20～0℃；所述的碱为叔丁醇锂、乙醇钠、甲醇钠、氢化钠中的一种，优选叔丁醇锂。不同的碱试剂对Wittig-Horner反应产品立体选择性及产物化合物Ⅴ纯度的影响如下：

碱	顺式(Z)构型含量	反式(E)构型含量
			甲醇钠	13％	87％
乙醇钠	11％	89％
			氢化钠	21％	79％
叔丁醇锂	6％	94％

Wittig-Horner反应完毕后采用石油醚、异丙醚或正己烷等低级性有机溶剂萃取，并依次用甲醇/水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥后浓缩。

步骤3)Wittig反应中所述溶剂为二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、乙醇中的一种，优选四氢呋喃，所述碱为叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠中的一种，磷叶立德试剂为甲基三苯基氯化磷、甲基三苯基溴化磷、甲基三苯基碘化磷中的一种，所述加热温度为35～55℃。

Wittig反应完毕后，反应液采用石油醚、异丙醚或正己烷等低级性有机溶剂萃取，有机相用水洗后减压浓缩。浓缩物通过硅胶柱层析法纯化，采用洗脱剂为乙酸乙酯-石油醚体系、乙醚-石油醚体系、异丙醚、甲基叔丁基醚、石油醚中的一种，优选乙酸乙酯-石油醚体系，乙酸乙酯-石油醚体系的比例为100/1～20/1，优选50/1～60/1。

本发明提供了一种培维A酸脱羧体杂质的合成方法，该方法以反式金合欢醇为原料，经氧化反应、Wittig-Horner反应以及Wittig反应制备。其中采用丙酮基磷酸二乙酯为亚磷酸酯试剂的Wittig-Horner反应具备较高的立体选择性，产生的异构体杂质很少，有利于最终产品的纯化，采用普通的硅胶柱层析法纯化即能得到纯度达到98％的目标化合物，符合培维A酸质量研究时对杂质对照品纯度的要求。

下面结合具体实施方式的实施例对本发明做进一步说明。

具体实施方式

实施例一反式金合欢醛(化合物Ⅲ)的制备

将2-酰基苯甲酸(32.4g)加入到有机械搅拌的反应瓶中，加入DMSO(100g)溶解，滴加反式金合欢醇(Ⅲ)(20g)，加毕室温搅拌反应1h；反应完毕后立即将反应液倒入到事先准备好的冰水(200ml)中(0-5℃)，加入石油醚(200ml)，搅拌数分钟，减压抽滤，滤饼再用适量石油醚洗，滤液分出水相，无水硫酸镁干燥，浓缩得到无色液体反式金合欢醛(Ⅳ)(19.6g)。

实施例二 (3E,5E,9E)-6,10,14-三甲基十五烷-3,5,9,13-丁烯-2-酮(化合物Ⅴ)的制备

在反应瓶中加入叔丁醇锂(9.5g)，加入DMF搅拌，通入氮气保护，降温至-20℃，丙酮基乙酸二乙酯(14.3g)滴加到反应瓶中，控温在0℃以下，滴毕控温搅拌反应1h，再取反式金合欢醛(Ⅳ)(12.5g)用DMF溶解后滴加到反应瓶中，控温在-15℃以下，滴毕控温搅拌反应2-6h，反应完毕后加入石油醚，依次用10％氯化铵水溶液、75％的甲醇水溶液、饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄褐色油状物化合物Ⅴ(13.7g)，纯度93％，异构体Ⅸ含量5.5％。

实施例三目标化合物Ⅰ的制备

将THF(120ml)、叔丁醇钾(6.7g)加入反应瓶中，通入氮气保护，加入甲基三苯基溴化磷(21.4g)，加热45℃搅拌反应0.5-1h，滴加化合物Ⅴ(7.8g)的THF溶液，控温反应1-3h，加入石油醚，然后水洗，有机相干燥浓缩，得到8g粗品，然后用100ml石油醚溶解，加入10g 300～400目的柱层析硅胶拌匀浓缩至干；另取90g 300～400目的柱层析硅胶装入层析柱中，减压抽实，上样，然后用乙酸乙酯-石油醚体系的比例为50/1的洗脱剂洗脱，收集符合纯度的洗脱液进行浓缩得到目标化合物(Ⅰ)(5.3g)，纯度98.2％。

¹H-NMR(CDCl₃400MHz):δ6.46-6.33(m,1H),6.28-6.11(m,1H),5.92-5.73(m,1H),5.17-5.03(m,2H),5.01-4.87(m,2H),2.18-2.00(m,6H),1.99-1.83(m,5H),1.77(d,J＝10.6Hz,3H),1.66(s,3H),1.58(s,6H)。

MS(m/z):259.1(M+H)⁺。

Claims

1.一种培维A酸脱羧体杂质的制备方法，其特征在于，按照如下反应路线制备：

包含以下步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)氧化反应中的氧化剂为2-碘酰基苯甲酸或戴斯-马丁试剂，当氧化剂为2-碘酰基苯甲酸时溶剂为二甲基亚砜，为戴斯-马丁试剂时溶剂为二氯甲烷。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述溶剂为二甲基甲酰胺或者四氢呋喃，所述反应温度为-20～0℃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述的碱为叔丁醇锂、乙醇钠、甲醇钠、氢化钠中的一种。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述的碱为叔丁醇锂。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)所述溶剂为二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、乙醇中的一种。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)所述碱为叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠中的一种。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)磷叶立德试剂为甲基三苯基氯化磷、甲基三苯基溴化磷、甲基三苯基碘化磷中的一种。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)所述加热温度为35～55℃。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括将目标化合物采用硅胶柱层析法纯化的步骤。