CN108864097B

CN108864097B - 一种2-芳硒基茶碱化合物及制备方法

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Publication number: CN108864097B
Application number: CN201810445425.1A
Authority: CN
Inventors: 吴戈
Original assignee: Wenzhou Medical University
Current assignee: Wenzhou Medical University
Priority date: 2018-02-19
Filing date: 2018-05-04
Publication date: 2021-05-18
Anticipated expiration: 2038-05-04
Also published as: CN108864097A

Abstract

本发明涉及一种2‑芳硒基茶碱化合物及制备方法，在有机溶剂中，以茶碱与芳香碘化物为反应原料，以单质硒为硒基化试剂，在铜催化剂和碱的共同促进作用下，通过串联反应得到2‑芳硒基茶碱化合物。所述方法反应条件简单、产物的产率和纯度高，为2‑芳硒基茶碱化合物开拓了新的合成路线和方法，具有良好的应用潜力和研究价值。

Description

一种2-芳硒基茶碱化合物及制备方法

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种2-芳硒基茶碱化合物及制备方法。

背景技术

硒具有抗癌、抗氧化、增强人体免疫、拮抗有害重金属、调节维生素的吸收、调节人体内蛋白质的合成以及增强生殖功能，同时也是肌肉、精浆中过氧化物酶的重要组成成分，被科学家称之为人体微量元素的“抗癌之王”。

迄今为止，人们已经在多个具体应用领域例如医药，化工开发了多个含有硒醚结构的药物分子：Ebselen(依布硒林)是日本第一制药和德国Nattermann公司开发的新型抗炎药，目前处于临床III期研究；具有抗肿瘤活性的含硒的替加氟的硫代磷酸酯类化合物，对多种肿瘤细胞株具有抑制作用的硒化修饰的南板蓝根多糖化合物。甚至农业领域，硒醚化合物结构又广谱存在于杀菌剂和除草剂中，如用作农作物除草剂的含硒三唑酰胺。大量的科学研究表明，硒是构成谷胱甘肽过氧化物酶的活性成分，作为自由基抑制剂，有效防止胰岛β细胞氧化破坏，促进糖份代谢、降低血糖和尿糖，改善糖尿病患者的症状，并且人体所需的半胱氨酸、蛋氨酸也是含硒化合物。

正是由于含有硒醚结构的化合物如此重要，人们对其合成开展了大量研究，尤其是对不对称二芳基硒醚类化合物的合成，目前已经探索了多条合成路线和方法：

2009年，VP Reddy等人(Copper Oxide Nanoparticle-Catalyzed Coupling ofDiaryl Diselenide with ArylHalides under Ligand-Free Conditions.OrgLett.2009，11，951-953.)报道了纳米氧化铜催化芳香卤化物与二芳基二硒醚化合物在强碱条件下合成不对称二芳基硒醚化合物，然而该反应需要预先制备二芳基二硒醚化合物，反应式如下：

2012年VG Ricordi等人(Glycerol as a Recyclable Solvent for Copper-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Diaryl Diselenides with Aryl BoronicAcids.Green Chem.2012，14，1030-1034.)报道了碘化亚铜催化芳硼酸与二芳基二硒醚化合物在强极性溶剂DMSO条件下得到不对称二芳基硒醚化合物，缺陷在于该反应需要预先制备芳基硼试剂和二芳基二硒醚，增加了合成成本，反应式如下：

2016年，RU Kumar等人(Metal free synthesis of Diaryl selenides usingSeO₂，as a selenium source.Tetrahedron Letters.2016，57，4138-4141.)报道了不需要过渡金属催化剂和配体条件下，利用二氧化硒作为硒基化试剂与芳基硼酸在PEG-400溶剂条件下合成对称二芳基硒醚，该反应缺陷在于使用大量的二氧化硒盐，后处理容易引起环境的污染，反应式如下：

2015年，Longzhi Zhu等人(Copper-Mediated Remote C-H Bond Chalcogenationof Quinolines on the C5Position.Org Lett.2015，17，5528-5531.)报道了利用二芳基二硒醚作为芳硒基化试剂，在过渡金属铜催化条件下的喹啉C5位C-H键活化的芳硒基化反应，反应式如下：

2015年Vanessa G.Ricordi等人(Copper-Catalyzed Direct Arylselenation ofAnilines by C-H Bond Cleavage.Adv.Synth.Catal.2015，357，933-939.)报道了铜催化二芳基二硒醚与苯胺的对位C-H键芳硒基化反应得到二

2017年我们课题组在(Copper-catalyzed ipso-selenation of aromaticcarboxylic acids.Org.Biomol.Chem.，2017，15，9718-9726.)报道了铜催化芳基羧酸脱羧的硒基化反应，反应式如下：

茶碱类药物作为最为常见的平喘药物，价格低廉，对茶碱类药物作用机制的进一步研究显示，其除了具有支气管扩张作用外，低剂量茶碱还具有抗炎和免疫调节作用，其可激活组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性，增强糖皮质激素(GCS)的抗炎作用。对激素抵抗型哮喘患者，茶碱类药物可改善患者对GCS的反应性，减少GCS用量，并逆转GCS的敏感性。同时缓释茶碱制剂的问世，也使茶碱类药物的临床应用安全性得到有效改善，故茶碱在哮喘治疗中的地位又出现上升趋势，2006年全球哮喘防治倡议(GINA)正式把缓释茶碱类药物列为控制哮喘症状药物之列。近年来，茶碱类化合物为医药和农药化学的发展开拓了新的天地，为寻找高效低毒的新型药物提供了新的途径，然而，在茶碱骨架上引入芳硒基官能团的研究方法至今未曾报道，仍存在继续进行研究和探索的必要，这也是本发明得以完成的基础和动力所在。

发明内容

在此，申请人意欲说明的是，本发明的技术方案是在国家自然科学基金(编号：21602158)的资助下得以完成，在此表示感谢。

本发明所要解决的第一个技术问题是2-芳硒基茶碱化合物的合成路线的问题。

本发明所要解决的第二个技术问题是2-芳硒基茶碱化合物制备过程适合大规模工业化生产的问题。

为解决以上技术问题，本发明提供下述技术方案：

一种2-芳硒基茶碱化合物及制备方法，在有机溶剂中，以具有如式(I)所示结构的茶碱与式(II)所示结构的芳香碘化物为反应原料，以单质硒为硒基化试剂，在催化剂和碱的共同促进作用下，通过式(I)化合物的C-H键芳硒基串联反应得到式(III)所示结构的2-芳硒基茶碱化合物。

上述的反应过程，可用下述的反应式表示：

所述(I)所示结构的茶碱与式(II)所示结构的芳香碘化物的摩尔比为1∶1-1∶5，优选为1∶3；所述(I)所示结构的茶碱与单质硒的摩尔比为1∶1-1∶5，优选为1∶3。

(1)芳香碘化物

本发明中的芳香碘化物为碘苯和3-碘噻吩。

(2)铜催化剂

本发明中的铜催化剂为氯化亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氧化铜、氯化铜、溴化铜、氟化铜、三氟磺酸铜、乙酰丙酮铜、醋酸铜、铜粉、硫氰酸亚铜中的至少一种，优选氯化铜；以摩尔量计，铜催化剂的用量为所述式(I)化合物用量的1-10％，优选为10％。

(3)碱

本发明中的碱为碳酸氢钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢铵、醋酸钠、醋酸锂、醋酸钾、磷酸钾、磷酸钠、叔丁醇钠、氟化钾、氟化钠、叔丁醇锂或叔丁醇钾中的至少一种，优选碳酸氢钠；以摩尔量计，所述碳酸氢钠的用量与所述式(I)用量比为1∶1-1∶5，优选为1∶3。

(4)有机溶剂

本发明中的反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、吡啶、正己烷、1，4-二氧六烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、甲醇、乙醚、四氯化碳、氯仿、正丁醇中的至少一种，优选N，N-二甲基甲酰胺。

(5)反应温度

本发明的制备方法中，反应温度为80-140℃，非限定性地例如可为80℃、100℃、120℃和140℃，反应温度优选140℃。

(6)反应时间

在本发明的制备方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱仪检测目标产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，其通常为15-24小时，非限定性例如为15小时、17小时、19小时、21小时、23小时或24小时，反应时间优选24小时。

(7)分离纯化

对反应后所得的混合物可以进行进一步的分离纯化，已得到较纯的最终产品。本领域普通技术人员熟知分离纯化的方法，例如可以采用萃取、柱层析、蒸馏、过滤、离心、洗涤、分馏和吸附或者至少两种的组合等方法进行分离纯化，例如萃取、柱层析。

当然如果需要也可以将获得的反应混合物直接引入到其他工序直接反应来生产其他产品。可选的，在引入到其他工序之前，可以对反应混合物进行预处理，例如，浓缩、萃取和减压蒸馏中的一种或多种实验操作，以得到粗产品或纯的产品，然后引入到其他工序。

在一种优选的实施方式中，反应结束后的后处理步骤可为如下方法：反应结束后，将反应液冷却后加入乙酸乙酯过滤，减压浓缩，将浓缩物通过柱色谱分离(其中硅胶为300-400目硅胶)，以石油醚和乙醚体混合液为洗脱剂，收集洗脱液，浓缩后得到目标产物。

本发明提供的2-芳硒基茶碱化合物的制备方法具有如下有益效果：

a)反应高效、收率高、后处理简单、操作简便；

b)碱、铜催化剂廉价易得；

c)利用单质硒作为硒基化试剂；

d)反应放大后反应效率更高。

本发明以容易制备的如(I)所示结构的茶碱与式(II)所示结构的芳香碘化物为反应原料，以单质硒为硒基化试剂，在氮气反应氛围下，在过渡金属催化剂和碱的共同促进作用下，反应得到式(III)所示结构的2-芳硒基茶碱化合物。反应条件、后处理操作简单，适合大规模工业化生产。

具体实施方式

下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。

以下实施例所给出的新化合物的数据和纯度均通过核磁共振鉴定。

实施例1

2-苯硒基茶碱化合物的合成

在室温下，将碘苯(1.2mmol，3equiv)、单质硒(1.2mmol，3equiv)、茶碱(0.4mmol，1equiv)、氯化铜(0.04mmol)、碳酸氢钠(1.2mmol，3equiv)加入到反应管中，然后充入氮气，并且置换三次，在氮气反应环境下，然后加入2mL N，N-二甲基甲酰胺反应溶剂，在140℃反应温度下搅拌24h。通过薄层色谱监测反应结束后，将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，将稀释后的溶液转移至分液漏斗中，用饱和食盐水萃取，分离出水相和有机相，再用乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，加入5g无水硫酸钠，静止30min，每次用5mL乙酸乙酯洗涤滤饼共3次，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂∶石油醚∶乙醚＝98∶2)，产物为白色固体，熔点为58-59℃，收率65％，产物重量为87mg。

所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

¹H NMR(500 MHz，CDCl₃)：δ11.05(s，1H)，7.66-7.65(m，2H)，7.41-7.34(m，3H)，3.60(s，3H)，3.38(s，3H)；所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ154.5，151.4，149.7，143.1，134.8，130.1，129.5，125.5，109.1，30.2，28.3；

对产物进行高分辨质谱的理论计算和实验结果如下：

HRMS(ESI)：calcd for C₁₃H₁₂N₄O₂Se[M+H]⁺337.0198，found 337.0238。

实施例2

2-(2-噻吩硒基)茶碱化合物的合成

在室温下，将3-碘噻吩(1.2mmol，3equiv)、单质硒(1.2mmol，3equiv)、茶碱(0.4mmol，1equiv)、氯化铜(0.04mmol)、碳酸氢钠(1.2mmol，3equiv)加入到反应管中，然后充入氮气，并且置换三次，在氮气反应环境下，然后加入2mLN，N-二甲基甲酰胺反应溶剂，在140℃反应温度下搅拌24h。通过薄层色谱监测反应结束后，将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，将稀释后的溶液转移至分液漏斗中，用饱和食盐水萃取，分离出水相和有机相，再用乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，加入5g无水硫酸钠，静止30min，每次用5mL乙酸乙酯洗涤滤饼共3次，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂∶石油醚∶乙醚＝98∶2)，产物为白色固体，熔点为236-237℃，收率74％，产物重量为101mg。

所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ10.9(s，1H)，7.66(s，1H)，7.38-7.37(m，1H)，7.20-7.19(m，1H)，3.52(s，3H)，3.34(s，3H)；

所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ153.5，150.3，148.8 142.4，131.8，131.6，127.1，116.0，108.0，29.2，27.3；

对产物进行高分辨质谱的理论计算和实验结果如下：

HRMS(ESI)：calcd for C₁₁H₁₀N₄O₂SSe[M+H]⁺342.9763，found 342.9798。

实施例3

2-苯硒基茶碱化合物的放大合成

在室温下，将芳香碘化物(12mmol，3equiv)、单质硒(12mmol，3equiv)、茶碱(4mmol，1equiv)、氯化铜(0.4mmol)、碳酸氢钠(12mmol，3equiv)加入到反应管中，然后充入氮气，并且置换三次，在氮气反应环境下，然后加入20mL甲苯反应溶剂，在140℃反应温度下搅拌24h。通过薄层色谱监测反应结束后，将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，将稀释后的溶液转移至分液漏斗中，用饱和食盐水萃取，分离出水相和有机相，再用乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，加入25g无水硫酸钠，静止30min，每次用50mL乙酸乙酯洗涤滤饼共3次，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂∶石油醚∶乙醚＝98∶2)，收率70％，产物重量为0.9408g。

由上述实施例1-3可看出，当采用本发明的所述方法时，能够以高产率、高纯度得到2-芳硒基茶碱化合物。

实施例4-15

除将其中的催化剂氯化铜分别替换为如下的铜催化剂外，以与具有最高产物产率的实施例2相同的方式而分别实施了实施例4-15，所使用铜化合物和相应产物的收率如下表1所示。

表1

编号	铜催化剂	反应产率(％)
			实施例4		不反应
实施例5	氯化亚铜	19
			实施例6	醋酸铜	24
实施例7	溴化亚铜	13
			实施例8	氧化铜	33
实施例9	碘化亚铜	20
			实施例10	溴化铜	31
实施例11	氟化铜	20
			实施例12	三氟磺酸铜	48
实施例13	乙酰丙酮铜	33
			实施例14	铜粉	27
实施例15	硫氰酸亚铜	40

由上表1可看出，当使用其它铜化合物时，产物产率均大幅度降低。由此证明了本发明所使用的催化剂氯化铜对于该反应具有高效催化性能。

实施例16-30

除将其中的碱碳酸氢钠分别替换为如下的无机碱外，以与具有最高产物产率的实施例2相同的方式而分别实施了实施例16-30，所使用碱化合物和相应产物的收率如下表2所示。

表2

由上表2可看出，当使用其它碱时，几乎均都不反应，由此证明了碳酸氢钠是该反应成功的关键因素，且对该反应体系最为有效。

实施例31-45

除将其中的有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺分别替换为如下的有机溶剂外，以与具有最高产物产率的实施例2相同的方式而分别实施了实施例30-44，所使用有机溶剂和相应产物的收率如下表3所示。

表3

编号	溶剂	反应产率(％)
			实施例31	二甲基亚砜	9
实施例32	甲醇	不反应
			实施例33	聚乙二醇	不反应
实施例34	二氯甲烷	不反应
			实施例35	乙酸乙酯	不反应
实施例36	吡啶	不反应
			实施例37	正己烷	24
实施例38	1，4-二氧六烷	不反应
			实施例39	1，2-二氯乙烷	不反应
实施例40	N，N-二甲基甲酰胺	不反应
			实施例41	四氢呋喃	不反应
实施例42	乙醚	不反应
			实施例43	四氯化碳	不反应
实施例44	氯仿	不反应
			实施例45	正丁醇	不反应

由上表3可看出，当使用其它有机溶剂时，除了在强极性溶剂二甲亚砜能发生反应，但产率仍有显著降低；而在非极性甚至弱配位溶剂条件下没有任何产物。这证明了有机溶剂的合适选择对反应能否进行有着显著的，甚至是决定性的影响。

综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法即使用选自铜化合物作为催化剂(尤其是氯化铜)、碱(尤其是碳酸氢钠)、合适的有机溶剂(尤其是N，N-二甲基甲酰胺)所组成的复合反应体系时，能够使茶碱与单质硒、芳香碘化物发生串联反应而以高产率和高纯度合成得到2-芳硒基茶碱化合物，为该类化合物的高效快捷合成提供了全新的合成路线。

最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然科研对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims

1.一种2-芳硒基茶碱化合物的制备方法，其特征在于，在有机溶剂中，以茶碱与芳香碘化物为反应原料，以单质硒为硒基化试剂，在铜催化剂和碱的共同促进作用下，通过串联反应得到2-芳硒基茶碱化合物；

所述茶碱为：

所述芳香碘化物为：

所述2-芳硒基茶碱化合物为：

所述铜催化剂为氯化铜；

所述碱为碳酸氢钠；

所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，所述铜催化剂的用量为所述茶碱用量的10％。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述茶碱与所述碱的摩尔比为1∶1-1∶5。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述茶碱与所述芳香碘化物的摩尔比为1∶1-1∶5。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述茶碱与单质硒的摩尔比为1∶1-1∶5。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为80-140℃。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应时间为15-30h。