DE2530814C3 - Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin

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DE2530814C3
DE2530814C3 DE19752530814 DE2530814A DE2530814C3 DE 2530814 C3 DE2530814 C3 DE 2530814C3 DE 19752530814 DE19752530814 DE 19752530814 DE 2530814 A DE2530814 A DE 2530814A DE 2530814 C3 DE2530814 C3 DE 2530814C3
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Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, ausgehend von 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid durch reduktive Enthalogeniemng von aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin hergestelltem 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl-6-chlorpyrimidin.
Es ist aus der britischen Patentschrift Nr. 8 75 562 bekannt, daß 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin eine antibakterielle Wirkung und eine sulfonamid-potenzierende Wirkung besitzt. Auf Grund dieser Wirkung hat es in Kombination mit verschiedenen Sulfonamiden verbreitete praktische Anwendung gefunden.
Zahlreiche Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung haben gemeinsam, daß der Pyrimidinring des Moleküls erst geschlossen wird, wenn der Trimcthoxybenzylrest in das Molekül bereits eingeführt ist. So ist es gemäß britischer Patentschrift Nr. 8 75 562 möglich, von 3.4,5-Trimethoxyzimtsäurc auszugehen, die in 3,4,5-Trimcthc)xyphenyl-propionsäureester übergeführt und mit Ameisensäureester formyliert wird, worauf der Pyrimidinring durch Konsensation mit Guanidin geschlossen wird. Im erhaltenen Kondensationsprodukt muß dann anschließend die in 4-Stellung des Pyrimidinringes vorhandene Hydroxygruppe durch Chlor und in der F-olge durch die Aminogruppe ersetzt werden. Dieses Verfahren ist auf Grund der hohen Slufcnzahl sehr aufwendig.
Andere Verfahren wählen 3,4.5-Trimethoxybenzaldehyd als Ausgangsmaterial, Dieser wird gemäß der DIi-AS 14 45 176 mit /J-nieder-Alkoxypropionitril kondensiert, anschließend erfolgt der Ringschluß miltcls Guanidin. Die dabei er/ielbare Ausbeute betrügt nur 24.4%.
Ks ist gemäß DIi-PS 15 45 966 auch möglich, das durch Kondensation von i.4,5-Trimcthoxyben/aldehyd mil /J-Methrxypropionitril erhaltene .3,4,5-Trimelhoxy-2'-methoxy/.imtsäiircniiril in das 3,4,5-Trimethoxy-2'-cy ano-ditmlro/im ta Idehyd-di met hy !acetal überzuführen, bevor der RingschluQ durchgeführt wird. Auch hier isi die Ausbeute nicht befriedigend und muß das Endprodukt einer weiteren Reinigungsoperation unterworfen werden.
Nach dem Verfahren der DE-OS 20 10 166 wird /J-Anilinopropionitril mit 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd und anschließend mit Guanidin kondensiert, wobei Ausbeuten von über 80% d. Th. erhalten werden.
Andere Verfahren führen den Trimethoxybenzylrest
lu zunächst in Cyanessigsäurealkylester ein, wobei entweder Trimethoxybenzylchlorid (DE-OS 20 03 578) oder Trimethoxybenzaldehyd (DE-OS 22 58 238) als Ausgangsmaterial dienen. Nach Ringschluß mit Guanidin erhält man das 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxy-
Ii benzyl)-6-hydroxy-pyrimidin, aus dem die Hydroxygruppe in 6-Stellung nach Austausch gegf-Λ Chlor reduktiv entfernt wird. Nach diesen Verfahren werden in der Praxis bestenfalls Ausbeuten von knapp 50% d.Th. erreicht
Andere Kondensationsprodukte, die dem RingschiuB mit Guanidin unterworfen werden können, sind die Kondensationsprodukte von 3,4,5-Triinethoxyben2ylchlorid mit Athylmalonat (DE-OS 23 52 107), von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd mit Malonsäuredinitril
2-. (DE-OS 24 43 080) und jenes Produkt, das durch Kondensation von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd mit Cyanessigsäure und Umsetzung der durch nachfolgende Hydrierung entstandenen Bcnzylcyanessigsäure mit einem Ν,Ν-disubstituierten Formamid erhalten wird
jo (DE-OS 23 41213 und DE-OS 23 41 214). Kondensationsmittel für die Kondensation mit dem Formamid sind hierbei Kohlensäure-, Phosphorsäure- oder Schwefelsäurehalogenide.
Für die meisten der bekannten Verfahren zur
j> Herstellung des 2,4-Diamino-(3,43-trimethoxybenzyl)-pyrimidins wird der sehr schwer zugängliche 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd als Ausgangsmaterial verwendet.
Es bestand daher ein Bedürfnis für ein weiteres
w Herstellungsverfahren, das es gestattet, das leichter erhältliche 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid in hoher Ausbeute zum 2,4-Diamino-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin umzusetzen.
Nach den Verfahren der DE-OS 17 20012 und DE-
i, OS 22 18 221 wird 2,4-Diaminopyrimidin bzw. 2,4-Diamino-6-methylmercaptopyrimidin mit einem 4-Dialkylaminomethyl-2,6-dimcthoxyphenol umgesetzt und die phenolische Hydroxygruppe anschließend mit Methyljodid verälhcrt. Auch bei diesen Verfahren sind
'» die Ausbeuten unbefriedigend.
Es konnte nun ein Verfahren gefunden werden, gemäß dem es möglich ist, den Trimethoxybenzylrest mit Hilfe von Trimethoxybenzylchlorid direkt in den bereits vorgebildeten Pyrimidinring einzuführen, wobei
Vi Ausbeuten von 70% der Theorie und mehr erzielt werden. Damit kann also an schwer zugänglichem Trimethoxybenzyldcrivat gespart werden. Diese Reaktion gelingt überraschenderweise ohne jeden Katalysator, es ist also das alkalische Kondcnsationsmittcl, das
ι-» sowohl bei der Kondensation mit Alkoxypropionilril. Cyancssigcster als auch Älhylmalonat benötig! wird bei der erfindungsgemäßen Reaktion nicht nur nicht erforderlich, sondern sogar schädlich, was einen sehr überraschenden Befund bedeutet.
hi Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,4,5-irimethoxyben/.yl)-pyrimidin, ausgehend von 3,4.5-Trimethoxybenzylchlorid, durch reduktive Knlhakigc-
nierung von aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin erhaltenem 2,4-Diamino-5-{3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-chlorpyrimidin, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin herstellt, indem man 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid mit 2,5 — 5 Mol 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin pro Mol 3,4,5-TrimethoxybenzylchIorid in Dimethylsulfoxid in Abwesenheit eines basischen Kondensationsmittels bei Temperaturen von —10 bis +500C umsetzt und dabei gegebenenfalls entstandenes 2,4-Diamino-5,5-bis-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5,6-dihydro-6-oxopyrimidin bei erhöhter Temperatur unter Druck mit Palladiumkohle als Katalysator hydriert
Die Kondensation des Hydroxypyrimidins mit dem Trimethoxybenzylchlorid gelingt bereits bei Temperaturen über — 100C und ist daher besonders schonend. Natürlich kann auch etwas erwärmt werden, z. B. auf Temperaturen zwischen 30 und 500C, wenn eine Beschleunigung der Reaktion gewünscht wird, doch kann dies unter Umständen gewisse Nachteile bezüglich Reinheit mit sich bringen. Bei dieser Kondensation tritt als Nebenprodukt eine geringe Menge eines Kondensationsproduktes auf, das durch Reaktion von 2 Mol Trimethoxybenzylchlorid mit 1 Mol 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin entsteht. Dieses Nebenprodukt läßt sich bei erhöhter Temperatur unter Druck mit Palladiumkohle als Katalysator hydrierend zum 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyi)-pyrimidin spalten. Die Gesamtausbeute der gewünschten Verbindung läßt sich dadurch auf rund 80% steigern.
Da die Bildung dieses Nebenproduktes durch Anwendung höherer Temperatur wäh^nd der Kondensation begünstigt werden kann, stellt die Umsetzung bei Raumtemperatur die besonders bevorzugte Ausführungsform dar.
In dem bei der Kondensation als Reaktionsprodukt erhaltenen 2,4-Diamino-5-(3,4.5-trimethoxybenzyl)-6-hy droxypyrimidin wird anschließend die Hydroxygruppc in Stellung 6 gegen Chlor ausgetauscht, das dann reduktiv gegen Wasserstoff ausgetauscht wird. Diese Verfahrensstufen sind bekannt und können nach den bekannten Methoden durchgeführt werden. Der Austausch der Hydroxygruppe gegen Chlor mittels Phosphoroxychlorid läßt sich außer nach den litcralurbekannten Methoden (vgl. insbesondere DE-OS 23 09 760 und DE-OS 23 43 419) auch in flüssigen tertiären Aminen als Reaktionsmedium in Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchführen.
Das Ausgangsmaterial des erfindungsgemäßen Verfahrens, 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin, ist bekannt und leicht zugänglich. Es läßt sich nach der seit 75 Jahren bekannten »Traube-Synthese« durch Kondensation von Cyanessigester mit Guanidincarbonat in Gegenwart von Natriummcthylal herstellen, siehe Traube, Bcr. 33, 1371 (1900).
Beispiel
7H.8 g (0,625 Mol) 2,4-Diamino-b-hydroxy-pynmidin, 54.05 g (0.25 Mol) 3,4,5-Trimethoxybcnzykhlorid und 500 ecm Dimethylsulfoxyd werden 68 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach einiger Zeit entsteht eine klare Lösung. Aus dem Rciiktionsgcmisch wird im Vakuum das Lösungsmittel abgedampft und mit 4 η-Natronlauge das vorhandene 2,4-Diamino-5-bis-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5,6-dihydro-6-oxo-pyrimidin
durch Ausfällen und Filtration entfernt (8,65 g).
Nach Ansäuern des alkalischen Filtrates mit konzentrierter Salzsäure läßt man das Chlorhydrat bei einer Temperatur von 500C auskristallisieren. Man erhält so 653 g eines wasserhaltigen Monohydrachlorids des 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidins, das durch Lösen in Natronlauge
ίο in die freie Base übergeführt werden kann. Durch Einstellen eines pH-Wertes von 7 kristallisiert diese aus. Man erhält so 563 g 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin, das sind 70,5% bezogen auf eingesetztes Trimethoxybenzylchlorid.
Durch Hydrierung des aus saurer Lösung abgetrennten Bis-Produktes in Äthanol bei 800C und 20 atü mit Palladiumkohle als Katalysator lassen sich noch weitere Mengen an 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin erhalten, wodurch sich die Gesamlausbeule an 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimelhoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin auf 79,9% der Theorie steigern läßt.
Das im Überschuß eingesetzte 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin läßt sich aus der salzsauren Mutter-
)-, lauge der Kristallisation des Monohydrochlarides bei 5O0C durch Abkühlen derselben mit Eiswasser in Form des Hydrochlorides zur Kristallisation bringen und dadurch zurückgewinnen.
30,6 g (0,1 Mol) 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin werden mit 519 g (3385 Mol) Phosphoroxychlorid auf 700C erwärmt und 3635 g Dimethylanilin werden rasch zugetropft. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt, anschließend wird das Phosphoroxychlorid im Vakuum
)-> abdestilliert und der Destillationsrückstand mit Eis zersetzt. Im Gemisch wird unter Kühlen durch Zugabe von konz. Ammoniak ein pH-Wert von 9 eingestellt, die Dimethylanilinschicht wird mit Wasserdampf ausgetrieben und die verbleibende Lösung gekühlt Das dabei
κι ausfallende Kristallisat wird isoliert und getrocknet. Man erhält so 24,7 g 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-chlorpyrimidin, das sind 76,0% der Theorie.
Die gleichen Ergebnisse werden erhalten, wenn das Dimethylanilin nicht mittels Wasserdampf, sondern
4Ί durch Extraktion mittels Chloroform entfernt wird. Ebenso können anstelle der 0,3 Mol Dimethylanilin 0,3 Mol Triethylamin zur Reaktion eingesetzt werden. Die Ausbeute an 6-Chlorvcrbindung beträgt hierbei 75,8% der Theorie.
,ο 32,48 g (0.1 Mol) 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzy')-6-chlorpyrimidin werden in 320 ecm 50%iger Essigsäure in Gegenwart von 1,6 g Palladiumkohle 10%ig bei 600C und 750 mm Wassersäule hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge
·.-, ist die Hydrierung beendet. Der Katalysator wird abgesaugt, das Filtrat im Vakuum zur Trockne verdampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit 4 n-NaOH auf einen pH von 9 gebracht. Nach etwa 30 Minuten langem Rühren wird das entstandene
mi Krislallisat abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Man erhält so 26,9 g 2,4-Diamino-5-(3,4.5-trimcthoxyben/.yl)-pyrimidin vom Fp: 200 — 202°C. Das Produkt liegt in einer für pharmazeutische /wecke brauchbaren Reinheit vor. Die Ausbeute entspricht
n-, 92,7% der Theorie.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, ausgehend von 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid, durch reduktive Enthalogenierung von aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyI)-6-hydroxypyrimidm erhaltenem
2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-chlorpyrimjdin, dadurch gekennzeichnet, daß man das 2,4-Diamino-5-(3,4r5-trimethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin herstellt, indem man 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid mit 2,5 — 5 Mol 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin pro Mol 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid in Dimethylsulfoxid in Abwesenheit eines basischen Kondensationsmittels bei Temperaturen von —10 bis +500C umsetzt und dabei gegebenenfalls entstandenes 2,4-Diaraino-5,5-bis-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5,6-dihydro-6-oxopyrimidin bei erhöhter Temperatur unter Druck mit Paiiadiumkohle als Katalysator hydriert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation bei Zimmertemperatur durchgeführt wird.
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