DE1695821C3 - Neue Purinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue Purinverbindungen und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
N N—R
(D
N N —R
worin R einen Phenyläthyl-. Phenylisopropyl-, Cinnamyl-. Methoxyphenoxyäthyl-, Diphenylmethyl-
oder 3.3-Diphenylpropylrest und R' ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest
mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Piperonylrest bedeutet, sowie ihre Additionssalze
Hit organischen Säuren oder Mineralsäuren.
2.2-(4'-Diphenylmethy!-l '-piperazinyl)-purin.
2.2-(4'-Diphenylmethy!-l '-piperazinyl)-purin.
3. 2-(4:-Diphenylmethyl-r-piperazinyl)-9-me-Ihylpurin.
4. 6-(4'-o-Methoxyphenoxyäthyl- I'-piperazi- |iyl)-purin.
5. 6-(4'-Diphenylmethyl-l '-pipcrazinyl)-purin.
6. 6-(4'-Diphenylmethyl- l'-piperazinyl)-9-hydroxyäthylpurin.
7. 6-(4'-Cinnamyl-1'-piperazinyl)-9-piperonylpurin.
8. Verfahren zur Herstellung der Purinverbindungen von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man in üblicher Weise ein Pyrimidin der allgetneinen
Forme! II
Cl
10 worin R einen Phenyläthyl-. Phenylisopropyl-. Cinnamyl-.
Methoxyphenoxyäthyl-. Diphenylmcthyl- oder 3.3-Diphenylpropylrest und R' ein Wasserstoffatom,
einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit bis zu 4 Koh-
lenstoffatomen oder einen Piperonylrest bedeutet, sowie ihre Additionssalze mit organischen Säuren
oder Mineralsäuren.
Schon in »Annalen der Chemie« 649, J 24 bis 130
(1961). wird bereits als Zwischenprodukt das
6-( l-Piperazinyl)-purin und in »Dissertation Abstracts«
22. 431 und 432 (1961 62), unter anderem die Herstellung von 6-(l-Piperazinyl)-purin und 6-(4-Benz\I-l-piperazinyl)-purin
beschrieben.
Ein allgemeines Verfahren zur Synthese dieser neuen Verbindungen besteht darin, daß man ein Pyrimidin der allgemeinen Formel 11
Ein allgemeines Verfahren zur Synthese dieser neuen Verbindungen besteht darin, daß man ein Pyrimidin der allgemeinen Formel 11
Cl
O, N
O2N
R'HN
mit einem N-monosubstituierten Pipcrazin der alicemeinen Formel III
(H)
35 HN
N-R
(III)
worin R' die obige Bedeutung zukommt, mit ή R und R. dje oben angegcbf;ne Bedeutung
einem N-monosubsütuierten P.peraz.n der all- zukommt umsetzt, das erhaltene nilrierte Derivat
eines Pyrimidms der allgemeinen Formel IV
gemeinen Formel III
HN
N-R
(HD
(worin R die obige Bedeutung zukommt, konden-Sieit,
das erhaltene Nitroderivat der allgemeinen Formel IV
RHN
N —R
(IV)
R'HN
N-R (IV)
mit Wasserstoff unter Bildung eines Diaminderivates der allgemeinen Formel V
tnit Wasserstoff reduziert und das so erhaltene Diaminoderivat der allgemeinen Formel V
R'HN
N-R
55
RHN
N-R (V)
entweder in Form der Base oder in Form des Additionssalzes mit einer Mineralsäure in üblicher
Weise durch Erhitzen mit einem Überschuß an Ameisensäure, Formamid oder Orthoamcisensäureäthylcster
cyclisiert.
65 reduziert (vgl. zum Beispiel J. Chcm. Soc. 1951, 475)
und anschließend die Verbindung der Formel V >:ur
Verbindung der allgemeinen Formel I cyclisiert (vgl. zum Beispiel J. Org. Chcm. 25 Γ1960], S. 395 bis 399).
Eine besonders günstige Ausrührungsform dieses Verfahrens besteht darin, daß zuerst ein Chlornilropyrimidin
(II) mit einem N-monosubstituierlen Piperazin (III) in einem polaren Lösungsmittel, welches
unter den tertiären aliphatischen Amiden wie z. B. Dimethylformamid gewählt wird, bei Temperaturen
zwischen 110 und 140 C in Gegenwart eines Akzeptors für den im Verlauf der Umsetzung gebildeten Chlorwasserstoff,
und zwar eines alkalischen Salzes der
Kohlensäure wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, umgesetzt wird.
Das erhaltene nitrierte Derivat (IV) wird dann einer
Reduktion mit Wasserstoff unterworfen. Eine besonders geeignete Ausführungsform dieser Reduktion
besteht darin, daß man das gewählte Nitroderivat (IV) in einem niedermolekularen Alkohol wie Methanol
oder Äthanol löst und die Hydrierung bei Normaltemperatur und einem Wasserstoffdruck zwischen
2 und 10 at in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel durchführt.
Das erhaltene Diaminderivat (V) wird dann in das Purinderivat der allgemeinen Formel (I) durch Cyclisierung
umgewandelt. Diese Cyclisierung errolgt im allgemeinen durch Erhitzung des gewählten Diarmnderivats
(V), gegebenenfalls in Form der Additionsverbindung mit Mineralsäuren, in überschüssiger
Ameisensäure oder Formamid. Eine vorteilhafte Ausfuhrungsform
dieser Verfahrensstufe besteht im Erhitzen des Diaminderivates (V) in überschüssigem
Athylorthoformial in Gegenwart von Essigsäureanhydrid bei Temperaturen zwischen 110 und 130 C.
Die so erhaltenen neuen Purinderivate sind schwache Basen und können in die Säureadditionssalzc
übergeführt werden, weiche ebenfalls im Rahmen der Erfindung liegen. Als für die Herstellung dieser Additionssal/c
geeignete Säuren lassen sich beispielsweise aus der Mineralsäurereihe Salzsäure. Bromwasserstoffsäure.
Methansulfonsäure. Isäthonsäurc. Schwefelsäure. Phosphorsäure, Sulfaminsäurc und aus der
organischen Reihe Essigsäure. Propionsäure. Maleinsäure. Fumarsäure, Weinsäure. Citronensäure, Oxalsäure
oder Benzoesäure nennen.
Die neuen Verbindungen können gegebenenfalls nach physikalischen Methoden wie Kristallisation
und Chromatographie oder chemischen Methoden wie Additionssalzbildung mit Säuren und Zersetzung
derselben durch alkalische Mittel gereimigt werden.
Die den Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Verbindungen und ihre Additionssalzc besitzen intercssante
pharmakologischc und therapeutische Eigenschaften und können als Arzneimittel verwendet werden,
insbesondere als hypotensivc. antiinflammatorischc. hypnotische oder antiepileptische Mittel und
allgemein als Zenlralnervensystem-Dcpressoren.
In der nachstehenden Tabelle sind Toxizität und Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
auf das Zentralnervensystem, bestimmt nach dem Rollertest (vgl. J. Am. Pharm. Assoc. Ed. Sc. 46
[1957]. 208) und dem Test der erhitzten Platte angegeben; zum Vergleich sind die entsprechenden
Werte für Chlordiazcpoxyd und Aminophenazon als handelsübliche und auf dem gleichen Gebiet anerkannt
gut wirksame Arzneimittel angegeben.
| Verbindung | Toxizität | Wirksamkeit | am Zentral- |
| von Beispiel | DL50 1I | nervensystem | |
| Maus i. p. | |||
| Roller-Test, | Plattentcst. | ||
| Dosis in | Dosis in mg kg. | ||
| mg kg i. p. | i. p..:l prozen | ||
| tuale Zeiuer- | |||
| (mg kg) | längcrung | ||
| 1 | 156 | 40: + t + *■ | |
| 2 | 195 | 50: + + + -) | |
| 3 | 218 | 50: -I- + f -ι | |
| 4 | 154 | 10 |
55
60
| Verbindung | Toxizität | Wirksamkeit | am Zentral- |
| von Beispiel | DL50') | nervensystem | |
| Maus i. p. | |||
| Roller-Test, | Plattentest, | ||
| Dosis in | Dosis in mg/kg. | ||
| mg/kg i. p. | i. p.,2) prozen | ||
| tuale Zeitver | |||
| (mg/kg) | längerung |
5 284 50: + + + +
6 338 10
7 >400 50: + + + +
8 211 50:+ -r +
9 227 20 20: + + + + K) >2000p.o. 100: + + + +
11 130 7.5 25: + + +
12 173 15
13 >2000p.o. 100: + -- +■ +
Chlordia- 250 20
zepoxyd
Amino- 210i.p.
phenazon 1700p.o. 100: + +-!
1I Akute Toxiziiäi: bestimmt wurde die Dosis, welche ungefähr
die Hälfte der Mäuse (Gruppen zu je 6) innerhalb 4S Stunden
tötet.
"! Methode von Adami und Marazzi. Arch, internal.
Pharmacodyn. (1956), 107. 322; die Ergebnisse sind als prozentuale
Verlängerung der Zeit bis zum Lecken der Pfoten (Gruppen zu 8 Mäusen) ausgedrückt und zur Vereinfachung
wie folgt angegeben:
100% und mehr +->- + ·+
50% + +
Die neuen Verbindungen können in Form von festen oder flüssigen pharmazeutischen Zubereitungen
verwendet werden, zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Trägern und Verdünnungsmitteln wie z. B.
destilliertem Wasser. Lactose. Talkum. Gummiarabikum, Magnesiumstearat oder Äthylcellulose.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren. Die angegebenen
Schmelzpunkte wurden, soweit nicht anders angegeben, auf dem Kofler-Block bestimmt.
Beispiel 1 2-(4'-Diphenylmethyl-r-piperazinyl)-purin
Eine Mischung von 88 g 2-Chlor-4-amino-5-nitropyrimidin
wird mit 140 g 1-Diphenylmcthylpiperazin.
gelöst in 1000 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 139 g wasserfreiem K2CO3, 14 Stunden lang auf
135" C erhitzt. Danach wird das Salz abfiltriert und das
Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgezogen. Man erhält 215 g eines dicken Öls, welches mit 1 I
Wasser und 3 1 Benzol bei 500C behandelt wird. Man filtriert vom Unlöslichen, dekantiert die Benzolschicht
und dampft das Benzol im Vakuum bis auf' 10 des
Anfangsvolumens ab. Durch Abfiltrieren erhält man daraus 112 g 2-(4'-Diphenylmcthyl-r-piperazinyl)-4-amino-5-nitropyrimidin
in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt = 183 C. Dieses Produkt wird nun in 6 1 Methanol suspendiert und in Gegenwart von
110 g Raney-Nickel bei Normaltemperatur und IO at Druck hydriert. Im Maße der fortschreitenden Hydrierung
geht das Nitroderivat in Lösung. Nach Abfiltricrcn des Katalysators, sobald die theoretische
Wasserstoffmenge aufgenommen wurde, wird das Methanol unter vermindertem Druck bis auf V20 des
Anfangsvolumens abgedampft. Durch Abfiltrieren erhält man 87 g 2-(4'-Diphenylrnethyl-l'-piperazinyl)-4,5-diaminopyrimidin
in Form weinroter Kristalle vom Schmelzpunkt = 222° C. 87 g dieses Diaminoderivates,
gelöst in 1580 ml Ortho-an:eisensüureäth>lester
und 710 ml Essigsäureanhydrid, werden 6 Stunden auf 1200C erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand 1 Stunde bei 500C mit 700 ml 2 N-Natronlauge
behandelt. Man erhält so eine braune Lösung, die mit 350 ml 4 N-Salzsäure neutralisiert wird. Der
erhaltene beigerosafarbene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man
erhält so 78 g Rohbase in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt = 1380C (unter Zersetzung), welche
in 400 ml Äthanol gelöst werden. Die erhaltene Lösung wird filtriert und mit 38,4 g Methansulfonsäure versetzt.
Das Salz kristallisiert nun aus. 97 g des Bismethansulfonats
von 2-(4'-Diphenylmethyl-l'-piperazinylj-purin vom Schmelzpunkt (Kapillare) = 229
bis 231 ° C (unter Zersetzung) werden abfiltriert. Die aus
diesem Salz erhaltene entsprechende reine Base weist einen Schmelzpunkt von 210 bis 212° C auf.
Beispiele 2 bis 10
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurden folgende Verbindungen hergestellt:
2. 2-(4'-Diphenylmethyl-1 '-piperazinyl)-9-methylpurin
vom Schmelzpunkt = 194 bis 195° C (Äthanol),
hergestellt aus 2-(4'-Diphenylmet"nyl-r-piperazinyl)-4-methylamino-5-aminopyrimidin
vom Schmelzpunkt = 256° C, welches selbst ausgehend von 2-(4'-Diphenylmethyl
- 1' - piperazinyl) - 4 - methylamino - 5 - nitropyrimidin vom Schmelzpunkt = 197° C hergestellt worden
war.
3. 6 - (4' - Cinnamyl -Γ - piperazinyl) - purin vom Schmelzpunkt = 224" C (wasserfreies Methanol), hergestellt
aus 4-(4'-Cinnamyl-l'-piperazinyl)-5,6-diuminopyrimidin vom Schmelzpunkt = 149 C, welches
wiederum selbst ausgehend von 4-(4'-Cinnamyl-1' - piperazinyl) - 5 - nitro - 6 - aminepyrimidin vom
Schmelzpunkt = 155 C hergestellt worden war.
4. 6 - (4' - Phenylisopropyl -1' - piperazinyl) - purin
vom Schmelzpunkt (Kapillare) = 215 bis 217°C
(wasserfreies Methanol), hergestellt aus 4-(4'-Phenylisopropyl-1
'-piperazinyl)-5.6-diamincpyrimidin vom Schmelzpunkt = 166° C, welches selbst wiederum ausgehend
von 4-(4'- Phenylisopropyl-1 '-piperazinyl)-5-nitro-6-aminopyrimidin
vom Schmelzpunkt = 168' C hergestellt worden war.
5. 6-(4'-o-Methoxyphenoxyäthyl-l'-piperazinyl)-purin vom Schmelzpunkt = 209° C (wasserfreies
Methanol), hergestellt aus 4-(4'-o-Methoxyphenoxyäthyl - Γ - piperazinyl) - 5,6 - diaminopyrimidin vom
Schmelzpunkt = 1800C, welches selbst wiederum ausgehend
von 4-(4'-o-Methoxyphenyläthyl-l'-piperazinyl)-5-nitro-6-aminopyrimidin vom Schmelzpunkt
(Kapillare) = 110 bis 112 C hergestellt worden war
6. 6-(4'- Phenyläthyl- Γ-piperazinyl)-purin vom
Schmelzpunkt = 243GC(Melhanol/Dimethylformamid
50 50),hcrgesteIltaus4-(4'-Phcnyläthyl-l '-piperazinyl)-5.6-diaminopyrimidin vom Schmelzpunkt = 202 C,
welches selbst wiederum ausgehend von 4-(4'-Phenyläthyl-1 '-piperazinyl)-5-nitro-6-aminopyrimidin vom
Schmelzpunkt = 180 C hergestellt worden war.
7. 6-[4'-(3",3"-Diphenylpropyl)-l'-piperaziny]]-
purin vom Schmelzpunkt = 200° C (wasserfreies
Methanol), hergestellt aus 4-[4'-(3",3"-Diphenyl-
propyl) -1' - piperazinyl] - 5,6 - diaminopyrimidin vom
Schmelzpunkt= 170° C, welches selbst ausgehend von
4 . [4' - (3",3" - Diphenylpropyl) - Γ - piperazinyl]-
5-nitro-6-aminopyrimidin vom Schmelzpunkt = 158 C
hergestellt worden war.
δ! 6 - (4' - Diphenylmethyl - Γ - piperazinyl) - purin
ίο vom Schmelzpunkt (Mikro-Kofler) = 275 bis 276 C,
dessen Bismethansulfonat unter Zersetzung bei 230 C schmilzt, hergestellt aus 4-(4'-Diphenylmethyl-1
'-piperazinyl)-5,6-diaminopyrimidin, welches selbst wiederum ausgehend von 4-(4'-Diphenylmethyll'-piperazinyl)-5-nitro-6-aminopyrimidin
hergestellt worden war.
9. 6 - (4' - Diphenylmethyl - Γ - piperaziny!) - 9 - hydroxyäthylpurin
vom Schmelzpunkt (Mikro-Kofler) des Dichlorhydrats von 213 bis 217° C (wasserfreies
Methanol), hergestellt aus 4-(4'-Diphenylmcthyl-1' - piperazinyl) - 5 - amino - 6 - hydroxyäthylaminopyrimidin,
welches selbst wiederum ausgehend von 4 - (4' - Diphenylmethyl - I' - piperazinyl) - 5 - nitro-6-hydroxyäthylaminopyrimidin
hergestellt worden war.
10. 6 - (4' - Cinnamyl -Γ - piperazinyl) - 9 - piperonylpurin
vom Schmelzpunkt = 136°C (Äthanol), hergestellt
aus 4-(4'-Cinnamyl-l'-piperazinyl)-5-amino-6-piperonylaminopyrimidin,
welches selbst wiederum ausgehend von 4-(4'-Cinnamyl-l'-piperazinyl)-5-nitro-6-piperonylaminopyrimidin
hergestellt worden war.
Beispiel 11
2-(4'- Phenylisopropyl-1 '-piperazinyl)-purin
2-(4'- Phenylisopropyl-1 '-piperazinyl)-purin
Eine Lösung von 22,5 g des Trichlorhydrates von 2-(4'- Phenylisopropyl-1 '-piperazinyl)-4,5-diaminopyrimidin
das bei 260 bis 267°C unter Zersetzung (Kapillare) schmilzt, wird in 225 ml Formamid 1 Stunde
zum Rückfluß erhitzt. Danach läßt man abkühlen und gibt eine Mischung von 225 ml Wasser und
125 ml konzentriertem Ammoniak zu. Ein gummiartiges Produkt scheidet sich ab, welches wiederholt
mit warmem Benzol extrahiert wird. Nach Dekantieren wird die benzolische Lösung über Kaliumcarbonat
getrocknet und das Benzol unter vermindertem Druck abgezogen. Man erhält etwa 10 g 2-(4'-Phenylisopropyl-l'-piperazinyl)-purin,
aus dem in wasserfreiem Äthanol das Dichlorhydrat vom Schmelzpunkt 261 bis 267° C hergestellt wurde. Das als Ausgangsprodukt
verwendete 2 - (4' - Phenylisopropyl -1' - piperazinyl)-4,5-diaminopyrimidin
wurde aus 2-(4'-Phenylisopropyl - Γ - piperazinyl) - 4 - amino - 5 - nitropyrimidin
vom Schmelzpunkt 190" C hergestellt.
Beispiele 12 und 13
Nach dem Verfahren von Beispiel 11 wurden die
folgenden Verbindungen hergestellt:
12. 2-(4'- Phenyläthyl- l'-piperazinyl)-purin vom Schmelzpunkt (Kapillare) des Dichlorhydrats 258
bis 2630C (wasserfreies Äthanol), hergestellt aus
2 - (A' - Phenyläthyl - Γ - piperazinyl) - 4,5 - diaminopyrimidin
vom Schmelzpunkt (Kapillare) 124 bis 127 C. dessen Trichlorhydrat bei 190° C unter Zersetzung
schmilzt und welches selbst ausgehend von
7 8
2-(4'- Phenylethyl- r-piperazinyl)-4-amino-5-nitro- (wasserfreies Äthanol), hergestellt aus 2-(4'-Di
pyrimidin vom Schmelzpunkt = 180 C hergestellt methyl-r-piperazinyl)-4-piperonylamino-5-
worden war. pyrimidin (öl), welches selbst ausgehend von Z
13. 2 - (4' - Diphenylmethyl - Γ - piperazinyl)- phenylmethyl - 1' - piperazinyl) - 4 - piperony
9-piperonylpurin vom Schmelzpunkt (Mikro- 5 5-nitropyrimidin vom Schmelzpunkt = 173
Kofler) des Bismcthansulfonats von 140 bis 144 C gestellt worden war.
Claims (1)
1. In 2- oder 6-Stellung substituierte Purin- mel I verbindungen der allgemeinen Formel I
N-
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DES0113703 | 1961-01-12 | ||
| GB244667 | 1967-01-17 | ||
| DES0113703 | 1968-01-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1695821A1 DE1695821A1 (de) | 1972-04-20 |
| DE1695821B2 DE1695821B2 (de) | 1975-10-23 |
| DE1695821C3 true DE1695821C3 (de) | 1976-05-26 |
Family
ID=
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