DE1695821B2 - - Google Patents

Description

'N

■N

N-R

R'

worin R einen Phenylathyl-. Phenylisopropyl-. Cinnamyl-. Methoxyphenoxyäthyl-. Diphenylmethyl- oder 3.3-Diphenylpropylrest und R' ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Piperonylrest bedeutet, sowie ihre Additionssalze mi! organischen Säuren oder Mineralsäuren.

2. 2-(4'-Diphenylmethyl-1 '-piperazinyl)-purin.

3. 2-(4'-Diphenylmethyl-r-pipcrazinyl)-9-methylpurin.

4. 6-(4'-o-Methoxyphenoxyäthyl- l'-piperazinyl)-purin.

5. 6-(4'-Diphenylmethyl-l -piperazinyl)-purin.

6. 6-(4'-Diphenylmethyl-1 '-pipcrazinyl)-9-hydroxyäthylpurin.

7. 6-(4'-Cinnamyl-1 '-piperazinyl)-9-piperonylpurin.

8. Verfahren zur Herstellung der Purinverbinllungen von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in üblicher Weise ein Pyrimidin der allgemeinen Formel Il

Cl

α,Ν—r*

R'HN

(H) worin R einen Phenylathyl-. Phenylisopropyl-. Cinnamyl-. Methoxyphenoxyäthyl-. Diphenylmethyl- oder 3.3-Diphenylpropylrest und R' ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit bis /u 4 Kohlenstoffatomen oder einen Piperonylrest bedeutet. sowie ihre Additionssalze mit organischen Säuren oder Mineralsäuren.

Schon in »AnnaJen der Chemie« 649. 124 bis (30 (19611. wird bereits als Zwischenprodukt das 6-( l-Piperazinyl)-purin und in »Dissertation Abstracts«· 22. 431 und 432 (1961 62). unter anderem die Herstellung von 6-(l-Piperazinyl)-purin und 6-(4-Ben/vll-piperazinyl)-purin beschrieben. Ein allgemeines Verfahren zur Synthese dieser neuen Verbindungen besteht darin, daß man ein Pyrimidin der allgemeinen Forme! II

Cl

RHN

mit einem N-monosubstituierten Pipcrazin der allgemeinen Formel III

HN

N-R

(IiI)

«emeinen Formel III

HN

τ^{11 R uncl R}'^die, H ;

^zukomml- umsetzt, das erhaltene eines Pyrimidine der allgemeinen Formel IV

N-R

(III)

*orin R die obige Bedeutung zukommt, kondeniiert. das erhaltene Nitroderivat der allgemeinen 'Formel IV

R'HN

N-R (IV)

(Hit Wasserstoff reduziert und das so erhaltene Qiaminoderival der allgemeinen Formel V

H₂N
R'HN -

■y\

55

4—N

N-R (V|

'■N

entweder in Form der Base oder in Form des Additionssal/es mit einer Mineralsäure in üblicher Weise durch Frhii/en mil einem l"!berschuß an Ameisensäure. Formamid
säureal hyIcn!er cyclisierl.

oder Orihoameisen-

65

N —R

Derivat

(IV

mit Wasserstoff unter Bildung eines Diaminderivates der allgemeinen Formel V

^H>"-f N /-χ R'HN-I_nJT-N^N-R «V,

reduziert (vgl. zum Beispiel J. Chcm. Soc. 1951, 475) und anschließend die Verbindung der Formel V zur Verbindung der allgemeinen Formel 1 cyclisiert (v»l. zum Beispiel.!. Org.Chem.25 [1960],S.395bis399).

Fine besonders günstige Ausführungsform dieses Verfahrens besieht darin, daß zuerst ein Chlornilropyrimidin (II) mit einem N-monosubstituierten Piperazin (111) in einem polaren Lösungsmittel, welches unter den tertiären aliphatischen Amiden wie z. B. Dimethylformamid gewählt wird, bei Temperaturen /wischen 1 lOund 140 C in Gegenwart eines Akzeptors für den im Verlauf der Umsetzung gebildeten Chlorwasserstoff, und /war eines alkalischen Salzes tier

Kohlensäure wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, umgesetzt wird.

Das erhaltene nitrierte Derivat (I V) wird dann einer Reduktion mit Wasserstoff unterworfen. Eine besonders geeignete Ausführungsform dieser Reduktion besteht darin, daß man das gewählte Nitroderivat (IV) in einem niedermolekularen Alkohol wie Methanol oder Äthanol löst und die Hydrierung bei Normaltemperatur und einem Wasserstoffdruck zwischen 2 und 10 at in Gegenwart eines Katalysators wie to Raney-Nickel durchführt.

Das erhaltene Diaminderivat (V) wird dann in das Purinderivat der allgemeinen Formel (I) durch Cyclisierung umgewandelt. Diese Cyclisierung erfolgt im allgemeinen durch Erhitzung des gewählten Diaminderivats (V). gegebenenfalls in Form der Additionsverbindung mit Mineralsäuren, in überschüssiger Ameisensäure oder Formamid. Eine vorteilhafte Ausfiihrungsform dieser Verfahrensstufe besieh! im Erhitzen des Diamindierivates (V) in überschüssigem Äthylorthoformiat in Gegenwart von Essigsäureanhydrid bei Temperaturen zwischen 110 und 130 C.

Die so erhaltenen neuen Purinderivate sind schwache Basen und können in die Säureadditionssalze übergeführt werden, welche ebenfalls im Rahmen der Erfindung liegen. Als, für die Herstellung dieser Additionssalze geeignete Säuren lassen sich beispielsweise aus der Mincralsäurcrcihe Salzsäure. Bromwasserstoffsäure. Methansulfonsäure, Isäthonsäure. Schwefelsäure. Phosphorsäure, Sulfaminsäurc und aus der organischen Reihe Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure. Fumarsäure, Weinsäure. Citronensäure. Oxalsäure oder Benzoesäure nennen.

Die neuen Verbindungen können gegebenenfalls nach physikalischen Methoden wie Kristallisation und Chromatographie oder chemischen Methoden wie Additionssalzbiklung mit Säuren und Zersetzung derselben durch alkalische Mittel gereinigt werden.

Die den Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Verbindungen und ihre Additionssalzc besitzen interessantc pharmakologischc und therapeutische Eigenschaften und können als Arzneimittel verwendet werden, insbesondere als hypotensive. anliinflammalorische. hypnotische oder antiepileptische Mittel und allgemein als Zentralnervcnsyslem-Depressoren.

In der nachstehenden Tabelle sind Toxizität und Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen auf das Zentralnervensystem, bestimmt nach dem Rollertest (vgl. .1. Am. Pharm. Assoc. Ed. Sc. 46 [1957], 208) und dem Test der erhitzten Platte angegeben; zum Vergleich sind die entsprechenden Werte für Chlordiazcpoxyd und Aminophenazon als handelsübliche und aufdcm gleichen Gebiet anerkannt gut wirksame Arzneimittel angegeben.

55

Vci bindung	loxizität	Wirksamkeil	am Zentral-
von Beispiel	13L51,')	nervensystem
	Maus i. p.
		Roller-Test.	Plallcntcst.
		Dosis in	Dosis in mg kg.
		mg-kg i. p.	i. p..2l prozen
			tuale Zeitver
	I mg/kg)		längerung
I	156		40: + + + +
~>	195		50: ■+ f -4- +
3	218		50: + + - +

Verbindung
von Beispiel

Toxizität
DL₅₀')
Maus i. p.

(mg kg)

Wirksamkeit :·.Γη Zentralnervensystem

Roller-Test. Dosis in

mg kg i. p.

Plattenlest. Dosis in mg kg. i. p..^:) prozentuale Zeitverlängerung

60

154

5 284 50:

6 33S 10

7 >40() 50: + τ -τ -τ S 211 50: + - ~r -r

9 227 20 20: -· · ·*

10 >2()00p.o. 100: -f - - -

11 130 7.5 25: -r

12 :73 15

13 > 2(K)0p.o. 100: + - - · Chlordia- 250 20

zepoxyd

Amino- 210i.p.

phenazon 1700p.o. 100: - - -

'lAkute Toxizität: bestimmt wurde die Dosis, welche ungefähr die K-ülflc der Mäuse (Gruppen zu je fi) innerhalb 48 Stunden tötet.

^:) Methode von A da mi und Marazzi. Arch. Internat. Pharmacodvn. (19561. 107. 322: die Ergebnisse sind als prozentuale Verlängerung der Zeit bis zum Lecken der Pfoten (Gruppen zu 8 Mäusenl ausgedrückt und zur Vereinfachung wie folgt angegeben:

1 (10% und mehr + + + +

50% + +

Die neuen Verbindungen können in Form von festen oder flüssigen pharmazeutischen Zubereitungen verwendet weiden, zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Trägern und Verdünnungsmitteln wie z. B. destilliertem Wasser. Lactose. Talkum. Gummiarabikum. Magnesiumstearal oder ftthylccllulosc.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden, soweit nicht anders angegeben, auf dem Kofler-Block bestimmt.

Beispiel 1 2-(4'-Diphenylmethyl-r-pipcrazinyl)-purin

Eine Mischung von 88 g 2-Ch!or-4-amino-5-nitropyrimidin wird mit 140 g I-Diphcnylmcthylpiperazin. gelöst in 1000 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 139 g wasserfreiem K₂COj, 14 Stunden lang auf 135^C C erhitzt. Danach wird das Salz abfiltriert und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgezogen. Man erhält 215 g eines dicken Öls, welches mit 1 1 Wasser und 3 1 Benzol bei 50 C behandelt wird. Man filtriert vom Unlöslichen, dekantiert die Benzolschicht und dampft das Benzol im Vakuum bis auf' ₁₀ des Anfangsvolumens ab. Durch Abfillrieren erhält man daraus 112 g 2-(4'-Diphenylmethy1-l'-piperazinyl)-4-amino-5-nitropyrimidin in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt = 183° C. Dieses Produkt wird nun in 6 1 Methanol suspendiert und in Gegenwart von HOg Raney-Nickel bei Normaltemperalur und 10 at Druck hydriert. Im Maße der fortschreitenden Hydrierung geht das Nitroclerival in Lösung. Nach Abfiltrieren des Katalysators, sobald die theoretische

\Vassers;toffmenge aufgenommen wurde, wird das Methanol unter vermindertem Druck bis auf' ₂₍₎ des Anfangsvolumens abgedampft. Durch Abfiltrieren erhält man 87 g 2-(4'-Diphenylmethyl-l'-piperazinyl)-4.5-diaminopyrimidin in Form weinroter Kristalle vom Schmelzpunkt = 222 C. 87 g dieses Diaminoderivates, gelöst in 1580 ml Ortho-ameisensäureäthylester und 710 ml Essigsäureanhydrid, werden 6 Stunden auf 120" C erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel \mter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand 1 Stunde bei 50 C mit 700 ml 2 N-Natronlauge behandelt. Man erhält so eine braune Lösung, die mit 350 ml 4 N-Salzsäure neutralisiert wird. Der erhaltene beigerosafarbene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 78 g Rohbase in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt = 138 C (unter Zersetzung), welche in 400 ml Äthanol gelöst werden. Die erhaltene Lösung wird filtriert und mit 38,4 g Methansulfonsäure versetzt. Das Salz kristallisiert nun aus. 97 g des Bismethansulfonats von 2-(4'-D:phenylmcthy]-l'-piperazinyl)-purin vom Schmelzpunkt (Kapillare) = 229 bis 231" C (unter Zersetzung) werden abfiltriert. Die aus diesem Salz erhaltene entsprechende reine Base weist einen Schmelzpunkt von 210 bis 212' C auf.

Beispiele 2 bis 10

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurden folgende Verbindungen hergestellt:

2. 2-(4'-Diphenylmethyl-r-pipcrazinyl)-9-methylpurin vom Schmelzpunkt = 194 bis 195 "C (Äthanol). hergestellt aus 2-(4T-Diphenylmethyl-l'-piperazinyl)-4-mcthylamino-5-aminopyrimidin vom Schmelzpunkt = 256° C, welches selbst ausgehend von 2-(4'-Diphenylmethyl - 1' - piperazinyl) - 4 - methylamino - 5 - nitropyrimidin vomSchmclzpunkt = 197 C hergestellt worden war.

3. 6 - (4' - Cinnamyl -Γ - piperazinyl) - purin vom Schmelzpunkt = 224' C (wasserfreies Methanol), hergestellt aus 4-(4'-Cinnamyl l'-pipcrazinyl)-5.6-diaminopyrimidin vom Schmelzpunkt = 149" C, welches wiederum selbst ausgehend von 4-(4'-Cinnamyl-1' - piperazinyl) - 5 - nitro - 6 - aminopyrimidin vom Schmelzpunkt = 155' C hergestellt worden war.

4. 6 - (4' - Phenylisopropyl - Γ - piperazinyl) - purin vom Schmelzpunkt (Kapillare) = 215 bis 217 C (wasserfreies Methanol), hergestellt aus 4-(4'-Phcnylisopropyl-r-piperazinyl)-5.6-diaminopyrimidin vom Schmelzpunkt = 166° C. welches selbst wiederum ausgehend von 4-(4'-Phcnylisopropyl-l'-piperazinyl)-5-nitro-6-aminopyrimidin vom Schmelzpunkt = 168^CC hergestellt worden war.

5. 6-(4'-o-Mcthoxyphenoxyäthyl-1 '-piperazinyl)-purin vom Schmelzpunkt = 209⁰C (wasserfreies Methanol), hergestellt aus 4-(4'-o-Methoxyphenoxyäthyl - 1' - piperazinyl) - 5,6 - diaminopyrimidin vom Schmelzpunkt = 180'C, welches selbst wiederum ausgehend von 4-(4'-o-Methoxyphenyläthyl-l'-piperazinyl)-5-nitro-6-aminopyrimidin vom Schmelzpunkt (Kapillare) = 110 bis 112' C hergestellt worden war.

6. 6 -(4'- Phenyläthyl- Γ-piperazinyl) -purin vom Schmelzpunkt = 243' C(Mcthanol/Dimethylformamid 50/50),hergestelltaus4_:(4'-Phenyläthyl-r-piperazinyl)-5,6-diaminopyrimidin vom Schmelzpunkt = 202 C, welches selbst wiederum ausgehend von 4-(4'-Phenyläthyl-1 '-piperazinyl)-5-nitro-6-aminopyrimidin vom Schmelzpunkt = 180 C hergestellt worden war.

7. 6-14 -(3 ,3' -Diphenylpropyl)-1 -pipera/inyljpurin vom Schmelzpunkt = 200 C (wasserfreies Methanol), hergestellt aus 4-[4'-(3".3"-Diphenylpropyl I- Γ - piperazinyl] - 5.6 - diaminopyrimidin vom Schmelzpunkt = 170 C. welches selbst ausgehend von 4 - [4' - (3".3" - Diphenylpropyl) - Γ - piperaziny!]-5-nitro-6-aminopyrimidinvomSchmelzpunkt = 15S C hergestellt worden war.

S' 6 - (4' - Diphenylmelhyl - Γ - piperazinyl) - purin

ίο vom Schmelzpunkt (Mikro-Koflcr) = 275 bis 276 C.

dessen Bismethansulfonat unter Zersetzung bei 230 C schmilzt, hergestellt aus 4-(4'-Diphenylmethyll'-piperaJ-yl)-5.6-diaminopyrimidin, welches selbst

wiederum ausgehend von 4-(4'-Diphenylmethy'-r-piperazin\i)-5-nitro-6-aminopyrimidin hergestellt worden war.

9. 6-(4'- Dipheny !methyl- Γ-piperazinyl)-9-hydroxyäthylpurin vom Schmelzpunkt (Mikro-Kofler) des Dichlorhydrats von 213 bis 217'C (wasserfreies Methanoi), hergestellt aus 4-(4'-Dipheny!methyl-Γ - piperazinyl) - 5 - amino - 6 - hydroxyäthylaminopyrimidin. welches selbst wiederum ausgehend von 4 - (4' - Diphcnylmethyl - Γ - piperazinyl) - 5 - nitro-6-hydroxyäthylaminopyrimidin hergestellt worden

war.

10. 6 - (4' - Cinnamyl - Γ - piperazinyl) - 9 - piperonylpurin vom Schmelzpunkt = 136 C (Äthanol), hergestellt aus 4-(4'-Cinnamyl-r-piperaziny!)-5-amino-6-piperonylaminopyrimidin. welches selbst wiederum ausgehend von 4-(4'-Cinnamyl-r-pipera7inyl)-5-nilro-6-piperonylaminopyrimidin hergestellt worden war.

Beispiel 11
2-(4'-Phenylisopropyl-r-piperazinyl)-purin

Eine Lösung von 22,5 g des Trichlorhydraies von 2-(4'-Phenylisopropyl- Γ-piperazinyl)-4.5-diaminopyrimidin das bei 260 bis 267" C unter Zersetzung (Kapillare) schmilzt, wird in 225 ml Formamid 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Danach läßt man abkühlen und gibt eine Mischung von 225 ml Wasser und 125 ml konzentriertem Ammoniak zu. Ein gummiartiges Produkt scheidet sich ab, welches wiederholt mit warmem Benzol extrahiert wird. Nach Dekantieren wird die benzolische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet und das Benzol unter vermindertem Druck abgezogen. Man erhält etwa IO g 2-(4'-Phenylisopropyl-l'-piperazinyl)-purin, aus dem in wasscrfi eiern Äthanol das Dichlorhydrat vom Schmelzpunkt 261 bis 267^r C hergestellt wurde. Das als Ausgangsprodukt verwendete 2 - (A' - Phenylisopropyl - Γ - piperazinyl)-4,5-diaminopyrimidin wurde aus 2-(4'-Phcnylisopropyl -1' - piperazinyl) - 4 - amino - 5 - nitropyrimidin vom Schmelzpunkt !90' C hergestellt.

Beispiele 12 und 13

Nach dem Verfahren von Beispiel 11 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

12. 2-(4'-Phenyläthyl-l'-piperazinyl)-purin vom Schmelzpunkt (Kapillare) des Dichlorhydrats 258 bis 263 C (wasserfreies Äthanol), hergestellt aus 2 - (4' - Phenyläthyl - 1' - piperazinyl) - 4,5 - diaminopyrimidin vom Schmelzpunkt (Kapillare) 124 bis 127'C. dessen Trichlorhydral bei 190"C unter Zersetzung schmilzt und welches selbst ausgehend von

7 8 '

2-(4'- Phenyläthyl- l'-pipcrazinyl)-4-amino-5-nitro- (wasserfreies Äthanol), hergestellt aus 2-(4'-Dip

pyrimidin vom Schmelzpunkt = 180 C hergestellt methyl- l'-piperazinyl)-4-piperonyIamino-5-t

worden war. pyrimidin (öl), welches selbst ausgehend von 2-1

13. 2 - (4' - Diphcnylmethyl - Γ - piperazinyl)- phenylmethyl - 1' - piperazinyl) - 4 - piperonylt

9-piperonylpurin vom Schmelzpunkt (Mikro- 5 5-nitropyrimidin vom Schmelzpunkt = I73°<

Köder) des Bismethansulfonats von 140 bis 144" C gestellt worden war.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. In 2- oder <S-Steilung substituierte Purinverbindungen der allgemeinen Formel I

-—N

N-R

Die Erfindung betrifft neue in 2- oder 6-StelIun» substituierte Purinverbindungen der allgemeinen Formel I