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Neue Purinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung
betrifft neue Purinverbindungen der allgemeinen Formel I
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Rest AZ darstellt, in dem A eine Einfachbindung
oder eine gerade oder verzweigte Polymethylenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
die gegebenenfalls eine äthylenische Doppelbindung enthalten kann und Z einen Phenylrest,
der gegebenenfalls durch ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest (CF3), niedrig
Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, niedrig-Alkoxyrest
mit
bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylendioxygruppe O-(CH2)-O-, worin m 1 oder
2 ist substituiert sein kann, oder eine Phenoxygruppe der Formel
worin R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niedrig-Alkylrest mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen oder einen niedrig-Alkoxyrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
oder eine Diphenylmethylgruppe
die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, einen niedrig-Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
oder einen niedrig-Alkoxyrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
oder einen heterocyclischen Rest der Formel
worin X CHoder N bedeutet, darstellt und Rl ein Wasserstoffatom, außer, wenn R ein
Wasserstoffatom oder einen unsubstituierten Benzylrest darstellt
und
der Piperazinylrest in Stellung 6 des Puringerüstes steht, oder einen Alkylrest
oder Mono- oder Dihydroxyalkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, einen Allylrest
oder eine Piperonylgruppe bedeutext.
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Ein allgemeines Verfahren zur Synthese dieser neuen Verbindungen
besteht darin, daß man ein Pyrimidin der allgemeinen Formel II
mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel III
worin R und Rt die oben angegebene Bedeutung zukommt, umsetzt.
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Das nitrierte Derivat eines Pyrimidins der allgemeinen Formel IV
welches in der ersten Stufe des Verfahrens erhalten wird, wird
anschließend mit Wasserstoff reduziert, unter Bildung eines Diaminderivates der
allgemeinen Formel V
welches anschließend nach dem von Albert, Brown und Cheeseman in J. Chem. Soc. 1951,
475, beschriebenen Verfahren zu einem Purinderivat der allgemeinen Formel I cyclisiert
wird.
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Eine besonders günstige Ausführungsform dieses Verfahrens besteht
darin, daß zuerst ein Chlornitropyrimidin (II) mit einem N-monosubstituierten Pipe
razin(III)in einem polaren Lösungsmittel, welches unter den tertiären aliphatischen
Amiden wie z. B. Dimethylformamid gewählt wird, bei Temperaturen zwischen 110 und
140 C in Gegenwart eines Akzeptors für den im Verlauf der Umsetzung gebildeten Chlorwasserstoff,
und zwar eines alkalischen Salzes der Kohlensäure wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat
umgesetzt wird.
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Das erhaltene nitrierte Derivat(IV) wird dann einer Reduktion mit
Wasserstoff unterworfen, Eine besonders geeignete Ausführungsform dieser Reduktion
besteht darin, daß man das gewählte Nitroderivat (IV) in einem niedrig-molekularen
Alkohol wie Methanol oder Äthanol löst und die Hydrierung bei Normaltemperatur und
einem Wasserstoffdruck zwischen 2 und 10 at in Gegenwart eines Katalysators wie
Raney-Nickel durchführt, Das erhaltene Diaminderivat (V) wird dann in das Purinderivat
der allgemeinen Formel (I) durch Cyclisierung umgewandelt. Diese Cyclisierung erfolgt
im allgemeinen durch Erhitzung des gewählten Diaminderivats (V), gegebenenfalls
in Form der Additionsverbindung mit Mineralsäuren, in überschüssiger Ameisensäure
oder Formamid. Eine vorteilhafte Verbesserung dieses Verfahrens besteht im Erhitzen
des Diaminderivates (V) in überschüssigem Äthylorthoformiat in Gegenwart von Essigsäureanhydrid
bei Temperaturen zwischen 110 und 130 C.
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Die so erhaltenen neuen Purinderivate sind schwache Basen und können
in die Säureadditionssalze überfiihrt werden, welche ebenfalls m Rahmen der Erfindung
liegen. Als für die Herstellung dieser Additionssalze
geeignete
Säuren lassen sich beispielsweise aus der Mineralsäurereihe Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Methansulfonsäure, Isäthonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfaminsäure und
aus der organischen Reihe Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure,
Citronensäure, Oxalsäure oder Benzoesäure nennen.
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Die neuen Verbindungen können gegebenenfalls nach physikalischen Methoden
wie Kristallisation und Chromatographie oder chemischen Methoden wie Additionssalzbildung
mit Säuren und Zersetzung derselben durch alkalische Mittel gereinigt werden.
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Die den Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Verbindungen und
ihre Additionssalze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften
und können als Arzneimittel verwendet werden, insbesondere als hypotensive, antiinflammatorische,
hypnotische oder antiepileptische Mittel und allgemein als Zentralnervensystem-Depressoren.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren.
Die angegebenen Schmelzpunkte wurden, soweit nicht anders angegeben, auf dem gofler-Block
bestimmt.
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Beispiel 1 2-(4 Dilphenylmethyl-l' -piperazinyl)- purin Eine Mischung
von 88 g 2-Chlor-4-amino-5-nitropyrimidin wird mit 140 g l-Diphenylmethylpiperazin,
gelöst in 1000 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 139 g wasserfreiem K2C03, 14
Stunden lang auf 0 135 C erhitzt. Danach wird das Salz abfiltriert und das Lösungsmittel
bei vermindertem Druck abgezogen. Man erhält 215 g eines dicken Öls, welches mit
1 1 Wasser und 3 1 Benzol bei 500C behandelt wird. Man filtriert vom Unlöslichen,
dekantiert die Benzolschicht und dampft das Benzol im Vakuum bis auf 1/10 des Anfangsvolumens
ab. Durch Abfiltrieren erhält man daraus 112 g 2-. (4@-Diphenylmethyl-1@-Piperazinyl)-4-amino-5-nitropyrimidin
in Form gelber Kristalle vom F.= 183 C.
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Dieses Produkt wird nun in 6 1 Methanol suspendiert und in Gegenwart
von 110 g Raney-Nickel bei Normaltemperatur und 10 at Druck hydriert.
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Im Maße der fortschreitenden Hydrierung geht das Nitroderivat in Lösung.
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Nach Abfiltrieren des Katalysatorssobald die theoretische Wasserstoffmenge
aufgenommen wurde, wird das Methanol unter vermindertem Druck bis auf 1/20 des Anfangsvolumens
abgedampft. Durch Abfiltrieren erhält man 87 g 2- (4@-Diphenylmethyl-1@-piperazinyl)-4,
5-diaminopyrimidin in Form weinroter Kristalle vom F.= 22200. 87 g dieses Diaminoderivates,
gelöst
in 1580 ml ortho-Ameisensäureäthylester und 710 ml Essigsäureanhydrid, werden 6
Stunden auf 1200C erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
abdestilliert und der Rückstand 1 Stunde bei 50 0C mit 700 ml 2N -Natronlauge behandelt.
Man erhält so eine braune Lösupg, die mit 350 ml 4N-Salzsäure neutralisiert wird.
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Der erhaltene beige-rosafarbene Niederschlag wird abfiltriert, mit
Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 78 g Rohbase in Form von Kristallen
vom F.= 1380C (unter Zersetzung), welche in 400 ml Äthanol gelöst werden. Die erhaltene
Lösung wird filtriert und mit 38, 4 g Methansulfonsäure versetzt. Das Salz kristallisiert
nun aus. 97 g des Bismethansulfonats von 2-(4@-Diphenylmethyl-1@-piperazinyl)-purin
vom F.= (kapillare) 229 bis 231°C (unter Zersetzung) werden abfiltriert. Die aus
diesem Salz erhaltene entsprechende reine Base weist einen F.= 210 bis 212 0C auf.
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B e i s p i e 1 e 2 bis 25 Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurden
folgende Verbindungen hergestellt: 2. 2-(4@-Piperonyl-1@-piperazinyl)-purin vom
F. (Mikro-Kofler; Dichlorhydrat) = 195 bis 1960C (Methanol), hergestellt aus 2-(4t-Piperonyl-1'-piperazinyl)4,
5-diaminopyrimidin vom F.= 1940C, welches selbst
wiederum, ausgehendvon
2-(4@-Piperonyl-1@-piperazinyl)-4-amino-5-nitropyrimidin vom F.= 157 bis 158°C hergested
lt worden war.
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3. 2-(4@-o-Methoxyphenyl-1@-piperazinyl)-purin vom F.= 239 bis 2400C
(Mikro-Kofler) und F. des Dichlorhydrats (Mikro-Kofler) 162 bis 1640C (Isopropanol)
, hergestellt aus 2-(4@-o-Methoxyphenyl-1@-piperazinyl)-4,5-diaminopyrimidin, dessen
Trichlorhydrat einen F.= 163 bis 1650C (Mikro-Kofler) aufweist und welches selbst
wiederum ausgehend von 2-(4@-o-Methoxyphenyl-1@-piperazinyl)-4-amino-5-nitropyrimidin
vom F.= 176 6°C hergestellt wurde.
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4. 2-[4@-(3'',3''-Diphenylpropyl)-1@-piperazinyl]p urin vom F.
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(Mikro-Kofler) =" 88 bis 91°C (Isopropanol), hergestellt aus 2-[4@-(3",3"-Diphenylpropyl)-1@-piperazinyl]-4,5-diaminopyrimidin,
dessen Dichlorhydrat bei 175 bis 178°C unter Zersetzung schmilzt (Mikro-Kofler),
und welches selbst wiederum ausgehend von 2-[4@-(3", 3"-Diphenylpropyl)-1@-piperazinyl
7-4-amino 5-nitropyrimidin vom F. um 1300C unter Zersetzung hergestellt wurde.
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5. 2-[4@-(2"-Pyrimidyl)-1@piperazinyl]-purin vom F.=282 bis 2840C
(Mikro-Kofler), hergestellt aus 2-[-4@-(2"-Pyrimidyl)- piperazinyl]-4,5-diaminopyrimidin
vom F.= 175°C, welches selbst wiederum ausgehend von 2-[-4@-(2"-Pyrimidyl)-1@-piperazinyl]-4-amino-5-nitropyrimidin
vom F.= 180 bis 181 0C (Dimethylformamid/Isopropanol) hergestellt wurde.
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6. 2-[4@-(2"-Pyrimidyl)-1@-piperazinyl]-9-methylpurin vom F.= 195
bis 1980C (Äthanol), hergestellt aus 2-[4@-(2"-Pyrimidyl)-1@-piperazinyl ]-4-methylamino-5-aminopyrimidin
vom F. : w 1650C, welches selbst wiederum ausgehend von 2-[4@-(2"-Pyrimidyl)-1@-piperazinyl]-4-methylamino-5-nitropyrimidin
vom F.= 231°C (Dimethylformamid) hergestellt wurde, wobei dieses durch Kondensation
von 1-(2"-Pyrimidyl)-piperazin mit 2-Chlor-4-methylamino-5-nitropyrimidin erhalten
worden war.
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7. 2-(4'-Diphenylmethyl- 1l-piperazinyl)-9-methylpurin vom F.=194
bis 195 0C (Äthanol), hergestellt aus 2-(4@-Diphenylmethyl-1@-piperazinyl)-4-methylamino-5-aminopyrimidin
vom F. = 2560C, welches selbst ausgehend von 2-(4@-Diphenylmethyl-1@-piperazinyl)-4-methylamino-5-nitropyrimidin
vom F.= 197°C hergestlellt worden war.
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8. 6-(4@-Piperonyl-1@-piperazinyl)-purin vom F.= 2 57 OC, hergestellt
aus 4-(4@-Piperonyl-1@-piperazinyl)-5,6-diaminopyrimidin vom F.= 210 C, welches
selbst ausgehend von 4-(4'-Piperonyl-l-piperazinyl)-5-nitro-6-aminopyrimidin vom
F.=162°C erhalten worden war.
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9. 6-(4@-Cinnamyl-1@-piperazinyl)-purin vom F.= 2240C (wasserfreies
Methanol), hergestellt aus 4-(4@-Cinnamyl-1@-piperazinyl)-5, 6-diaminopyrimidin
vom F.= 149°C, welches wiederum selbst ausgehend von 4-(4@-Cinnamyl-1@piperazinyl)-5-nitro-6-aminopyrimidin
vom F.= 155°C hergestellt worden war.
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10.
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6-(4'-Phenylisopropyl-1@-piperazinyl)-purin vom F.=(kapillare) 215
bis 2170C (wasserfreies Methanol), hergestellt aus -(4@-Phenylisopropyl-1@-piperazinyl)-5,
6-diaminopyrimidin vom F.= 166 C, welches selbst wiederum ausgehend von 4-(4@-Phenylisopropyl-1@-piperazinyl)-5-nitro-6-aminopyrimidin
vom F.=168°C hergestellt worden war.
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11. 6-(4@-o-Methoxyphenoxyäthyl-1@-piperazinyl)-purin vom F.=209°C
(wasserfreies Methanol), hergestellt aus 4-(4@-o-Methoxyphenoxyäthyl-1' piperazinyl)
5, 6-diaminopyrimidin vom F. = 1 8o0C, welches selbst wiederum ausgehend von 4-(4@-o-Methoxyphenyläthyl-1@-piperazinyl)-5-nitro-6-aminopyrimidin
vom F. (kapillare) = 110 bis 112°C hergestellt worden war.
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12. 6-(4@-Phenyläthyl-1@-piperazinyl)-purin vom F.-- 2430C (Methanol/
Dimethylformamid 50/50), hergestellt aus 4-(4@-Phenyläthyl-1@-piperazinyl)-5, 6-diaminopyrimidin
vom F.= 202°C, welches selbst wiederum ausgehend von 4-(4@-Phenyläthyl-1@-piperazinyl)-5-nitro-6-aminopyrimidin
vom F.180°C hergestellt worden war.
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13. 6-[4@-(3",3"-Diphenylpropyl)-1@-piperazinyl]-purin vom F.=200°C
(wasserfreies Methanol), hergestellt aus 4-[4@-(3",3"-Diphenylpropyl)-1'-piperazinyl7-5,
6-diaminopyrimidin vom F.= 1700C, welches selbst ausgehend von 4-[4@-(3",3"-Diphenylpropyl)-1@-piperazinyl]-5-nitro-6-aminopyrimidin
vom F.=158°C hergestellt worden war.
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14. 2-(4'-Piperonyl- ll-piperazinyl)- 9 - methylpurin vom F. (kapillare)
des Methansulfonats von 236 bis 2400C (Methanol), hergestellt aus Pipe ronyl-1 1@-piperazinyl)-4-methylamino-5-aminopyrimidin
vom F. = 1400C, welches selbst wiederum ausgehend von 2-(4@-Piperonyl-1@-piper Razinyl)-4-methylamino-5-nitropyrimidin
vom F. = 150 G hergestellt worden war.
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15. 2-(4@-Diphenylmethyl-1@'piperazinyl)-9-hydroxyäthylaminopurin
vom F.=174°C (Äthylacetat), hergestellt aus 2 -(4'-Diphenylmethyl 1@-piperazinyl
)
-4-hydroxyäthylamino- 5 -aminopyrimidin vom F . m 176°C, welches selbst wiederum
ausgehend von 2-(4'-Diphenylmethyl-l-piperazinyl)-4-hydroxyäthylamino-5-nitropyrimidin
vom F. = 163 0C hergestellt worden war.
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16. 6-(4'-Diphenylmethyl- l'-piperazinyl)-purin vom .(Mikro-Kofler)
=275 bis 2760C, dessen Bismethansulfonat unter Zersetzung bei 230 0C schmilzt, hergestellt
aus 4-(4@-Diphenylmethyl-1@-piperazinyl)-5, 6-diaminopyrimidin, welches selbst wiederum
ausgehend von 4-<4'-Diphenylmethyl-1@-piperazinyl)-5-nitro-6-aminopyrimidin hergestellt
worden war.
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17. 6-[4@-(2"-Pyrimidyl)-1@-piperazinyl]-purin, welches bei einer
Temperatur oberhalb von 350°C (Mikro-Kofler) schmilzt, hergestellt aus 4-[4@-(2"-Pyrimidyl)-1@-piperazinyl]-5,6-diaminopyrimidin,
welches selbst wiederum ausgehend von 4-[4@-(2"-Pyrimidyl)-1@-piperazinyl]-5-nitro-6-aminopyrimidin
hergestellt worden war.
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18. 6-(4'-o-Methoxyphenyl-1'-piperazinyl)-purin vom F.(kapillare)
des Bismethansulfonats von 200 bis 203 0C (wasserfreies Athanol), hergestellt aus
4-(4'-o-Methoxyphenyl-1'-piperazinyl)-5, 6-diaminopyrimidin, welches selbst wiederum
ausgehend von 4- (4'-o-Methoxyphenyl-1 tpiperazinyl)-5-nitro-6-aminopyrimidin hergestellt
worden war.
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19. 6-(4@-Piperonyl-1@-piperazinyl)-9-hydroxyäthylpurin vom 2700C
(Dichlorhydrat; Zers.; wasserfreies Methanol, hergestellt aus 4- (4'-Piperonyl-
l'-piperazinyl)- 5- amino- 6-hydroxyäthylaminopyrimidin, welches selbst wiederum
ausgehend von 4-(4@-Piperonyl-1@-piperazinyl)-5-nitro-6-hydroxyäthylaminopyrimidin
hergestellt worden war.
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20. 6-(4@-Piperonyl-1@-piperazinyl)-9-piperonylpurin vom F.(Mikro-Kofler)
des Dichlorhydrats 139 bis 149°C (Methanol), hergestellt aus 4-(42-Piperonyl-1@-piperazinyl)-5-amino-6-piperonylaminopyrimidin,
welches selbst wiederum ausgehend von 4-(4'-Eiperonyl- Ir-piperazinyl)-5-nitro-6-piperonylaminopyrimidin
hergestellt worden war.
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21. 6-(4@-Piperonyl-1@-piperazinyl)-9-methylpurin vom F.(kapillare)
des Bismethansulfonats 197 bis 2000C (wasserfreies Äthanol), hergestellt aus 4-(4@-Piperonyl-1@-piperazinyl)-5-amino-6-methylaminopyrimidin,
welches selbst ausgehend von 4-(4@-Piperonyl-1@-piperazinyl)-5-nitro-6-methylaminopyrimidin
hergestellt worden war.
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22. 6- (4'-Diphenylmethyl- il-piperazinyl) - 9 -piperonylpurin vom
F. = 154°C (wasserfreies Äthanol), hergestellt aus 4-(4@-Diphenylmethyl-1@-piperazinyl)-5-amino-6-piperonylaminopyrimidin,
welches selbst
wiederum ausgehend von 4-(4@-Diphenylmethyl-1@-piperazinyl)-5-nitro-6-piperonylaminopyrimidin
hergestellt worden war.
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23. 6-(4@-Diphenylmethyl-1@-piperazinyl)-9-hydroxyäthylpurin vom F.
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(Mikro-Kofler) des Dichlorhydrats von 213 bis 2170C (wasserfreies
Methanol), hergestellt aus 4- (4' - Diphenylmethyl- 1@-piperazinyl)-5-amino-6-hydroxyäthylaminopyrimidin,
welches selbst wiederum ausgehend von 4-(4@-Diphenylmethyl-1@-piperazinyl)-5-nitro-6-hydroxyäthylaminopyrimidin
hergestellt worden war.
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24. 6-(4@-Cinnamyl-1@-piperazinyl)-9-piperonylpurin vom F.=136°C (Äthanol).
hergestellt aus 4-(4@-Cinnamyl-1@-piperazinyl)-5-amino-6-piperonylaminopyrimidin,
welches selbst wiederum ausgehend von 4-(4X-o innamyl- il-piperazinyl)- 5 - nitro-
6-piperonylaminopyrimidin hergestellt worden war.
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25. 6-(4@-Diphenylmethyl-1@-piperazinyl)-9-(2",3",-dihydroxypropyl)-purin
vom F.(kapillare) 230 bis 2340C unter Zersetzung, hergestellt aus 4-(4'-Dime-phenylmethyl-1@-piperazinyl)-5-amino-6-(2",3"-dihydroxypropylamino)
- pyrimidin, welches s elb stwiede rum ausgehend von 4-(4"-Diphenylmethyl-1@-piperazinyl)-5-nitro-6-(2",3"-dihydroxypropylamino)-pyrimidin
hergestellt worden war.
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B e i sSi e 1 26 Z-(4@-Cinnamyl-1@-piperazinyl)-purin Eine Lösung
von 22,5 g des Trichlorhydrats von 2-(4'-Cinnamyl-I-piperazinyl)-4, 5-diaminopyrimidin
vom F.= 210°C unter Zersetzung in 225 ml Formamid werden 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt.
Danach läßt man abkühlen und gibt eine Mischung von 225 ml Wasser und 125 ml konzentrierten
Ammoniak zu. Ein gummiartiges Produkt scheidet sich ab, welches wiederholt mit warmem
Benzol extrahiert wird. Nach Dekantieren wird die benzolische Lösung über Kaliumcarbonat
getrocknet und das Benzol unter vermindertem Druck abgezogen. Man erhält 10, 5 g
2-(4@-Cinnamyl-1@-piperazinyl)-purin in Form von hydratisierten Kristallen vom F.=180°C.
Durch Herstellung des Dichlorhydrats aus wasserfreiem Äthanol erhält man 8 g weiße
Kristalle vom F.(kapillare) 254 bis Z600C unter Zersetzung.flas als Ausgangsprodukt
verwendete 2-'-Cinnamyl- Ir-piperazinyl)-4, 5-diaminopyrimidin wurde aus 2 - (4>-Cinnamyl-1@-piperazinyl)-4-amino-5-nitropyrimidin
vom F.=160°C hergestellt.
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B e i s p i e 1 e 27 bis 35 Nach dem Verfahren von Beispiel 26 wurden
die folgenden Verbindungen hergestellt:
27. 2-(4'-Phenylisopropyl-1@-piperazinyl-purin
vom F. (kapillare) des Dichlorhydrats 261 bis 2670C (wasserfreier Äthanol), hergestellt
aus 2-(4'-Phenylisopropyl-1@-piperazinyl)-4,5- diaminopyrimidin vom F.(kapillare)
112 C, dessen Trichlorhydrat bei 260 bis 267°C (kapillare) unter Zersetzung schmilzt
und selbst ausgehend von 2-(4'-Phenylisopropyl-1@-piperazinyl)-4-amino-5-nitropyrimidin
vom F.=190°Chergestellt worden war.
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28. 2-(4@-Phenyläthyl-1@-piperazinyl)-purin vom F. (kapillare) des
Dichlorhydrats 258 bis 2630C (wasserfreies Äthanol), hergestellt aus 2-(4@-Phenyläthyl-1@-piperazinyl)-4,
5 - diaminopyrimidin, vom F. (ka pillare) 124 bis 12700, dessen Trichlorhydrat bei
190°C unter Zersetzung schmilzt und welches selbst ausgehend von 2-(4@-Phenyläthyl-1@-piperazinyl)-4-amino-5-nitropyrimidin
vom F.180°C hergestellt worden war.
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29. 2-(4@-o-Methoxyphenoxyäthyl-1@-piperazinyl)-purin vom F. tMikro-Kofler)
des Bismethansulfonats 208 bis 217°C (wasserfreies Äthanol), hergestellt aus 2-(4'-o-Methoxyphenoxyäthyl-1@-piperazinyl)-4,5-diaminopyrimidin
vom F.(kapillare) 106 bis 110°C, dessen Trichlorhydrat bei 218 bis 223°C unter Zersetzung
schmilzt und welches selbst ausgehend von 2-(4@-o-Methoxyphenoxyäthyl-1@-p@iperatzinyl)-4-amino-5-nitropyrimidin
vom F.=120°C hergestellt worden war.
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30. 2-(4@-Piperonyl-1@-piperazinyl)-9-hydroxyäthylpurinvom F.
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(Mikro-Kofler) des Dichlorhydrats 235 bis 2400C (wasserfreies Methanol),
hergestellt aus 2-(4@-Piperonyl-1@-piperazinyl)-4-hydroxyäthylamino-5-nitropyrimidin
vom F. = 940C, dessen Trichlorhydrat bei 2000C unter Zersetzung schmilzt und welches
selbst ausgehend von 2-(41-Piperonyl-1@-piperazinyl)-4-hydroxyäthylamino-5-nitropyrimidin
vom F.= 144°C hergestellt worden war.
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31. 2-(4@-Piperonyl- 11-piperazinyl) 9-allylpurin vom F. (Mikro-Kofler)
des Dichlorhydrats von 204 bis 212°C (wasserfreies Isopropanol), hergestellt aus
2-(4@-Piperonyl-1@-piperazinyl)-4allylamino-5-aminopyrimidin (Öl), welches selbst
ausgehend von 2-(4@-Piperonyl-1@-piperazinyl)-4-allylamino-5-nitropyrimidin vom
F.=109°C hergestellt worden war.
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32. 2-(4@-Diphenylmethyl-1@-piperazinyl)-9-allylpurin vom F.(kapillare)
des Dichlorhydrats von 257 bis 2590C (wasserfreies Äthanol), hergestellt aus 2 -
(4'-Diphenylmethyl I - pipe razinyl)-4- allylamino - 5 - aminopyrimidin vom F.=169°C,
welches selbst ausgehend von 2-(4'-Diphenylmethyl-1@k-piperazinyl)-4-allylamino-5-nitropyrimidin
vom F.=134°C hergestellt worden war.
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33, Z-(42-Diphenylmethyl- ll-piperazinyl) S)-piperonylpurin vom F.
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(Mikro-Kofler) des Bismethansulfonats von 140 bis 144°C (wasserfreies
Äthanol), hergestellt aus 2-(4@-Diphenylmethyl-1@-piperazinyl)-4-piperonylamino-5-aminopyrimidin
(Öl), welches selbst ausgehend von 2-(4@- Diphenylmethyl-1@-piperazinyl)-4-piperonylamino-5-nitropyrimidin
vom F.=173°C hergestellt worden war.
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34. 2-(4@-Piperonyl-1@-piperazinyl)-9-piperonylpurin vom F.(Mikro-Kofler)
des Dichlorhydrats von 237 bis 2420C (wasserfreies Methanol), hergestellt aus 2
-(4@-Piperonyl-1@-piperazinyl)-4-piperonylamino-5-aminopyrimiidn (Öl), welches selbst
ausgehend von 2-(4@-Piperonyl-1@-pipe razinyl) - 4-pipe ronylamino - 5 - nitropyrimidin
vom F. 110 0°C unter Zersetzung hergestellt worden war, 35. 2- (4@-Piperonyl-1@-piperazinyl)-9-(2",3"-dihydroxypropyl-purin
vom F.(kapillare) 215 bis 2220C unter Zersetzung1 hergestellt aus Piperonyl-1@-piperazinyl)-4-(2",3"-dihydroxypropylamino)-5-amin@-pyrimidin,
dessen Trichlorhydrat bei 20000 (kapillare) unter Zersetzung schmilzt und welches
selbst ausgehend von 2-(4@-Piperonyl-1@-piperazinyl)-4-(2", 3"-dihydroxypropylamino)-5-nitropyrimidin
vom F.(kapillare) des Dichlorhydrats von 210 bis 219°C hergestellt worden war.
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Die pharmakologische und toxikologische Untersuchung der erfindungsgemäßen
neuen Verbindungen und ihrer physiologisch verträglichen Salze ergab, daß sie einesteils
eine geringe Toxizität und andererseits antihypertensive, analgetische und Zentralnervensystemdepressive
Eigenschaften aufweisen, Die letale Dosis 50, bestimmt bei der Maus, liegt zwischen
88 und 600 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung und zwischen 360 und > 2000
mg/kg bei oraler Verabreichung.
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Die Wirkung auf den arteriellen Druck wurde am anästhesierten Hund
bei Normaldruck und am nach dem Verfahren von Goldblatt hypotensiv gemachten Hund
untersucht, Die intravenöse Verabreichung mit einer Dosis von 5 mg/kg verringerte
bei den meisten der neuen Verbindungen den systolischen und diastolischen arteriellen
Druck um 20 bis 80 mm Hg während einer zwischen 5 und > 30 Minuten liegenden
Dauer.
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Die Wirksamkeit der neuen Verbindungen auf das Zentralnervensystem
wurde mit dem "Roller-Test" von Dunham und Miya Am. Pharm.
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Assoc.Ed. Sc.46 , 208 (1957)] bewiesen. Es wurde gefunden, daß die
Dosis, bei der 50% der Mäuse vom Drehbalken fallen, zwischen 5 und 4¢ mg/kg I, P,
bei den meisten erfinlungsgemäBen Verbindungen liegt.
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Desgleichen wurde auch eine analgetische Wirksamkeit bei der Maus
nach dem Verfahren der erhitzten Platte festgestellt. Hierbei wurde eine Erhöhung
der Schmerzschwelle bis auf 243% bei Dosierungen von 20 bis 50 mg/kg I.P. und von
50 bis 100 mg/kg P.O. gefunden.
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Von den oben beschriebenen pharmakologischen Eigenschaften lassich
die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen in der Human- und der Veterinärtherapie
verwenden. Insbesondere können sie zur Behandlung von Hypertension, Schmerzen und
verschiedenen Stadien der übererregbarkeit des Zentralnervensystems verwendet werden.
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Die neuen Verbindungen können in Form von festen oder flüssigen pharmazeutischen
Zubereitungen verwendet werden» zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Trägern
und Verdünnungsmitteln wie z. B. destilliertem Wasser, Lactose, Talkum, Gummiarabikum,
Magnesiumstearat oder Äthylcellulose. Die angewendeten Dosen können zwischen 50
und 500 mg bei oraler, rektaler oder parenteraler Verabreichung liegen.