DE2340217C2

DE2340217C2 - 3-Benzoylthiophene, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2340217C2
Application number: DE2340217A
Authority: DE
Inventors: Kazuhiko Araki; Masami Fukuoka Shiroki; Tetsuya Matsuki Hideo Tahara
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1972-08-08
Filing date: 1973-08-08
Publication date: 1982-02-25
Also published as: DE2340217A1; AU5898873A; CA1009235A; NL175418C; NL7310877A; GB1387783A; AU469967B2; US3952006A; NL175418B

Description

Die Erfindung betrifft neue 3-BenzoyIthiophene der allgemeinen Forme] I

A V- CH,- N< !

Ii U \

B N

in der R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgnippe, R² eine Methyl- oder Äthylgruppe oder R¹ und R² zusammen eine Tetramethylengruppe — (CH₂)-)- und R³ und R⁴ ein Wasserstoff atom, einen Cj — CVAlkylrest oder eine Cyclohexylgruppe bedeutet oder R³ und R⁴ zusammen mit der? Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 1-PyrroüdinyI-. Piperidino-, 4-Methyl-l-piperazinyl- oder Morpholinogruppe darstellen, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methoxygruppe in o- oder p-Stellung, A eine -CH = - oder -C(CH₃) =-Gruppe und B eine =N— oder =CH--Gruppe oder A eine -C(CH₂OH) = - oder -N = -Gruppe und B eine = N — -Gruppe bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine - CH = -, - C(CH₃) = - oder -N = -Gruppe bedeutet, eine Thiophenverbindung der allgemeinen Formel II

(II)

CH₂-Y

in der Y ein Halogenatom, einen Arylsulfonyloxy- oder Alkylsulfonyloxyrest und A' eine -CH = oder - C(CH₃) = - Gruppe und B eine = N - - oder = CH--Gruppe oder A' eine -N = - und B eine = N--Gruppe bedeutet und R¹, R² und X die vorstehende ßedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel III

HN

(III)

15

20

25

30

35

45

50

55

in der R^J und R⁴ die vorstehend angegebene Bedeutung habeni kondensiert.
Die Umsetzung wird gewöhnlich in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopröpanol öder Butanol, einem Keton, wie Aceton, Methyläthylketon oder Cyclohexanon, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol öder Xylol, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie ChIo^ roform, Dichlormethan, Dichloräthan oder Chlorbenzol, einem Äther, wie Diäthyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Pyridin, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, und vorzugsweise in Gegenwart eines Säureacceptors, z. B. einem Alkalimetallhydroxid, wie Natriumoder Kaliumhydroxid, einem Alkalimetallcarbonat, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonat, oder einem tertiären Amin, wie Pyridin oder Triäthylamin, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des angewandten Lösungsmittels, während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt Das Amin der allgemeinen Formel III kann auch als Säureacceptor dienen. Die Umsetzung kann auch ohne Lösungsmittel und in einem Autoklaven durchgeführt werden.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgsmeinen Formel I, in der R³ und R⁴ Wasserstoffatome bedeuten, wird ein Thieno[2,3-ell,4]diazepin der alleemeinen Formel IV

(IV)

in der R¹, R², A¹, B und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, der Hydrolyse unterworfen. Die Umsetzung wird in einem wäßrigen Medium in Gegenwart einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie p-ToIuolsulfonsäure oder Methansuifonsäure, bei einem pH-Wert unterhalb 5 und bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels während eines Zeitraums von 30 Minuten bis zu mehreren Stunden durchgeführt. Das wäßrige Medium kann ein Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Dioxan oder Tetrahydrofuran, als Lösungsvermittler für die Verbindung der allgemeinen Formel IV enthalten.

Zur Herstellung van Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R³ und R⁴ Methylgruppen bedeuten, wird entweder ein Thieno[2,3-ell,4]diazepin der allgemeinen Formel IV oder eine Thiophenverbindung der allgemeinen Formel V

(V;

CH₂-NH₂

in der R¹, R², A¹, B und X die Vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Ameisensäure und Formaldehyd umgesetzt.

Ameisensäure und Formaldehyd werden jeweils in einer Menge von 2 bis 10 Mol, vorzugsweise von etwa 3 bis 5 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel IV oder V eingesetzt. Das Molverhältnis von Ameisensäure zu Formaldehyd beträgt vorzugsweise etwa 1 :1 bis 1 :1,2. Die Umsetzung wird während eines Zeitraums von 1 bis 24 Siunden unter Rückflußkochen und gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxai., Benzol oder Dimethylformamid, durchgeführt. Bei Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel V, in der A' = B— die Gruppe -CH=N-bedeutet, reagiert bei längerer Umsetzung von beispielsweise mehr als 3 Stunden überschüssiger Formaldehyd mit dem Wasserstoffatom der Gruppierung A¹ unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der die Gruppe -A = B- eiiie - C(CHaOH) = N - -Gruppe bedeutet

Die gemäß (A), (B) oder (C) erhaltene Verbindung kann durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt werden. Als Säuren kommen z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, ίο Weinsäure, Methansulfonsäure, p-ToIuoIsuIfonsäure und K.ampfer-/3-sulfonsäure in Frage.

Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel IV können z. B. nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

OR

H₂NCH₂Ch/

OR
(R: Alkyl oder Aralkyl)

NHCH₂CH

OR

intramolukulare
Kondensation

RCOOH
(R: H oder
Alkyl)

NHNH₂

HNO,

(IV')

. R

N_n/

(IV")

Spezielle Beispiele zur Herstellung von Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV, IV" und IV'" sind nachstehend angegeben.

(1) Herstellung von Verbindungen der allgemeinen

Formel IV

(a) Eine Lösung von 40 g 5-o-Chlofphenyl-7-äthyl-1,2-dihydro-3H-thienc{2,3-eIl,4]diazepin-2-on in 200 ml Pyridin wird mit 32 g Phosphorpentasulfid versetzt und 1 Stunde auf 60⁰C erwärmt und gerührt Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 2 Liter Eiswasser eingerührt. Die gebildete Fällung wird auf einem Filter abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Danach wird die Fällung in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Äthanol und Chloroform umkristallisiert. Ausbeute 31,4 g 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-l,2-dihydro-3H-thieno[2_r3-eXl,4]diazepin-2-thion in gelblichen Kristallen vom F. 198 bis 199°C(Zers.).

(b) Ein Gemisch aus 20 g 5-o-ChlorphenyI-7-äthyl-l,2-dihydro-3H-thieno[2,3-eI1.4]diazepin-2-thion und 9,6 g Aminoacetaldehyddiäthylacetal wird in 200 ml Äthanol eingetragen und 2Ui Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird noch heiß mit Aktivkohle versetzt und filtriert. Nach dem Abkühlen des Filtrats werden die gebildeten Kristalle auf einem Filter abgesaugt und mit wenig Äthanol gewaschen. Ausbeute 23 g 5-o-Chlorphe nyl-2-(2.2-diäthoxyäthylamino)-7 äthyl-3H-thieno-[2J-eI1.4]diazepin vom F. 143 bis 146°C.

(c) Eine Lösung von 7.0 g 5-o-Chlorphenyl-2-(2.2-diäthoxyäthylamino)-7äthyl-3H-thieno[2J-eI1.4]diazepin in 60 ml Eisessig wird 2 Stunden unter schwachem Rückflußkochen erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert Der Rückstand wird mit wäßriger Natnumcarbonatlösung alkalisch gemacht und die Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der viskose ölige Rückstand wird mit einem Gemisch aus Ligroin und Äthylacetat (9:1) versetzt und die gebildeten Kristalle auf einem Filter abgesaugt. Ausbeute 5.1 g. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Ligroin und Äthylacetat (9:1) wird das ö-o-Chlorphenyl-S-äthyMH-imidazo-[Zl-e^hieno^-elUjdiazepin in farblosen Plättchen vom F. ί 24 bis 127° C erhalten.

(2) Herstellung von Verbindungen der allgemeinen

Formel IV"

10

15

20

25

30

35

45

50

55

(d) 3Zi g gemäß (a) hergestelltes 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-l^-dihydro-3H-thieno[23-eIl,4]diazepin-2-thion werden in 200 ml Äthanol suspendiert und mit 8 g Hydrazinhydrat versetzt Nach einigen Minuten eo Rühren verwandelt sich die Suspension in eine homogene, rot-gefärbte durchsichtige Lösung. Es erfolgt Kristallisation. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur und anschließendem Abkühlen in Eis werden die gebildeten Kristalle auf einem Filter abgesaugt und mit Methanol gründlich gewaschen. Ausbeute 28,6 g nahezu reines 2-Hydrazino-5-ochIorphenyl-7-äthyI-3H-thieno[23-eIl,4]diazepin in gelblichen Kristallen. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äthanol und Dimethylformamid schmilzt die Verbindung bei 214 bis 216°C.

(e) Ein Gemisch aus 3,2 g 2-Hydrazino-5-o-chIorphenyl-7-äthyl-3H-thieno[2,3-eIl,4]diazepin und 20 ml Ameisensäure wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Gemisch in 300 ml Eiswasser eingegossen, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Ligroin und Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 2,1 g 6-o-Chlorphenyl-8-äthyl-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-eI1.4]diazepin in farblosen Nadeln vom F. 153 bis 154° C.

(3) Herstellung von Verbindungen der allgemeinen

£-„_„„! IV"

f \JI 1111*1 I ·

(f) 10 g gemäß (d) hergestelltes 2-Hydrazino-5-ochlorphenyl-7-äthyI-3H-thieno[2,3-eIl,4]diazepin werden in 54 ml 2 η Salzsäure suspendiert und bei — 5°C unter Rühren mit einer Lösung von 2,4 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird danach 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der rötlich-braune gelähnliche Pl'rkstand wird aus einem Gemisch aus Ligroin und Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 8,2 g 6-o-Ch!orphenyl-8-äthyI-4H-tetrazolo[5,l-c]thieno-[23-e][1.4]diazepin in farblosen Kristallen, die nach Umkristallisation aus Äthanol bei 135 bis 136'C schmelzen.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Π können nach folgenden Methoden hergestellt werden:

(g) Eine Verbindung der allgemeinen Formel IV wird in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser. Methanol, Äthanol. Isopropanol. Butanol, Aceton, Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Essigsäure, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des angewandten Lösungsmittels 30 Minuten bis 20 Stunden der Hydrolyse unterworfen. Das erhaltene Hydrolyseprodukt wird mit einem Alkalimetallnitrit wie Natrium- oder Kaliumnitrit, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des angewandten Lösungsmittels mehrere Minuten bis zu mehreren Stunden umgesetzt Man erhält ein Gemisch aus Verbindungen der allgemeinen Formeln IF und VI χ

CH₂-HaI

(Vi)

(k) (a)

OH

in der Hal ein Halogenatom bedeutet und R¹, R². A'. B und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Wenn die Hydrolyse in Gegenwart einer anderen Säure als einer Halogenwasserstoffsäure durchgeführt wird. z. B. in Gegenwart von Schwefelsäure, fällt als einziges Hydrolyseprodukt eine Verbindung der allgemeinen Formel VI an. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IP und VI können durch Chromatographie an Kieselge! oder Aluminiumoxid oder auf Grund ihrer unterschiedlichen Löslichkeit in verdünnter anorganischer Säure voneinander getrennt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IP sind in verdünnten anorganischen Säuren nur mäßig löslich, während die Verbindungen der allgemeinen Formel VI in verdünnten anorganischen Säuren sehr gut löslich sind.

(h) Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können auch durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit einem Halogenierungsmittel. wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, einem Gemisch aus Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure und Zinkchlorid oder einem funktionellen Derivat einer Sulfonsäure, z. B. einem Arylsulfonylchlorid, Alkansulfonylchlorid, Arylsulfonsäureanhydrid, Alkansulfonsäureanhydrid mit oder ohne ein Lösungsmittel, wie Wasser, einem Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Chloroform oder Pyridin, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des angewandten Lösungsmittels innerhalb von mehreren Minuten bis zu mehreren Stunden hergestellt werden. Spezielle Herstellungsbeispiele sind nachstehend angegeben.

(i) Eine Lösung von 10,8 g ö-o-Chlorphenyl-S-äthyl-4H-imidazo[2,l]thieno[2_r3-eI1.4]diazepin in 216 ml lOprozentiger Salzsäure wird 30 Minuten unter Rückfluß gekocht und gerührt Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter Rühren mit 2,2 g Natriumnitrit versetzt, 30 Minuten bei Raumtempe- »ttur gerührt und anschließend 30 Minuten unter Rückfluß gekocht und gerührt Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch nochmals mit 2,2 g Natriumnitrit versetzt 30 Minuten bei Raumtemperasur gerührt und 15 bis 18 Stunden stehengelassen. Das gebildete gelbliche Ö! wird mit Äthylace-Ut extrahiert Der Äthylacetatextrakt wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der rohe, braune ölige Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhält das 2-Chlormethyl-1 -(3-o-chlorbenzoyI-5-äthyl-2-thienyl) -imidazol als gelbliches öl; π ?=1,6061.

(b)

Eine Lösung von 10 g l-Methyl-6-o-chlorphenyl-8-äthyl-4H-l,2,4-triazolo[3,4-c]thieno-[2,3-eIl,4]diazepin in 200 ml lOprozentiger Salzsäure wird 2'/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Mach dem Abkühlen mit Eis wird die Lösung mit 5 g Natriumnitrit versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt Danach wird das Gemisch mit 500 ml Wasser versetzt und mit Äthyiacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 200 ml Kieselgel einer Teilchengröße von etwa 44 bis 210 Mikron Chromatographien. Als Laufmittel wird ein Gemisch aus Chloroform und Methanol (250:1) verwendet. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Ligroin und danach nochmals aus einem Gemisch aus Ligroin und Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 4,2 g 3-Chlormethyl-4-(3-o-chlorbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-5-methyl-4H-1.2,4-triazol in farblosen Säulen vom F. 109 bis HO⁰C.

In dem in k (a) beschriebenen Verfahren wird nach dem Extrahieren mit Äthylacetat die wäßrige Lösung mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht Die alkalische Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das kristalline Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 3,4 g 3-Hydroxymethyl-4-(3-ochlorbenzoyI-5-äthyl-2-thienyl)-5-methyl-4H- 1,2,4-triazol als farblose Kristalle vom F. 140 bisl41°C.

g Thionylchlorid werden in einer Lösung von 10 g 3-Hydroxymethyl-4-(3-o-chlorbenzoyI-5-äthyl-2-

thienyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazoI in 50 ml Dioxan eingetropft Das Gemisch wird 2 Stunden auf 70 bis 80° C erhitzt und gerührt, danach in 200 ml Wasser eingegossen und mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht Das gebildete öl wird mit Äthyiacetat extrahiert, der Äthylacetatextrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird mit 5 Prozent Äthyiacetat enthaltendem Ligroin digeriert Die gebildeten Kristalle werden auf einem Filter abgesaugt und aus

Prozent Äthyiacetat enthaltendem Ligroin umkristallisiert. Ausbeute 93 g 3-ChlormethyI-4-(3-ochIorbenzoy!-5-äthyl-2-thienyi)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol in farblosen Säulen vom F. 109 bis 110° C.

(m) Eine Lösung von 4,5 g 3-Hydroxymethyl-4-(3-ochlorbenzoyI-5-äthyl-2-thienyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol in 50 ml Pyridin wird mit 2p g Tosylchlorid versetzt und 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert der Rückstand mit Wasser versetzt mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äthyiacetat extrahiert Der Äthylacetatextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Man erhält das 3-TosyI-oxymethyl-4-(3-ochIorbenzoyl-5-äthyl-2-thienyI)-5-methyI-4H-l,2,4-triazol als gelbliches ÖL

Folgende Verbindungen werden in analoger Weise hergestellt:

S-ChlormelhyM-ß-o-chlorbenzoyl-S-methyl-2-thienyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol, η T = 1,6006;

3-Chlormethyl-4-(3-o-chlorbenzoyI-5-äthyl-2-thienyl)-4H-1,2,4-triazol.

/Ji = 1,5930;

3-Chlormethyl-4-(3-o-fluorbenzoyl-5-äthyl-24hienyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol, /U"= 1,5868;

3-ChIormethyl-4-(3-o-chIorbenzoyl-4,5-dimethyl-2-thienyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol, n?= 1,5942;

3-Chlormethyl-4-(3-o-chlorbenzoyl-4,5,6,7-tetrahydro-[ 1 ]-benzothiophen-2-yl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol,

F. 128 bis 130⁰C;

2-Chlormethyl-1 -(3-benzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-imidazol,

Λ?= 1,6015;

2-Chlormethyl-1 -(3-o-riuorbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-imidazol,

Λ?= 1,1,5952;

2-Chlormethyl-1 -(3-o-chlorbenzoyl-4,5-dihiethyl-2-thienyl)-imidazol,

F. 128 bis 129⁰C.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle Arzneistoffe mit sedierenden und krampflösenden Wirkungen. Ferner können sie zur Behandlung von Angstzuständen und gegen Hypoxie oder Anoxie eingesetzt werden. Nachstehend werden die Ergebnisse einiger pharmakologischer Untersuchungen angegeben.

(1) Unterdrückung des Kampfverhaltens

Kampfperioden werden bei Mäusen nach der von Tedeshi et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 125 (1959), S. 28 beschriebenen Methode erzeugt. Gruppen von 8 weiblichen Mäusen

Tabelle I

(4 Paaren) werden 3 Minuten mit einem zerhackten Gleichstrom einer Spannung von 530 Volt, 1,3 Milliampere und 10 Hertz an den Füßen elektrisch gereizt. 60 Minuten vorher wird den Tieren die zu untersuchende Verbindung oral verabfolgt. Diejenigen Paare, die innerhalb 3 Minuten höchstens drei Kampfepisoden zeigten, sind von der zu untersuchenden Verbindung wirksam beruhigt. Die Kontrollmäuse von 81 Paaren zeigten unter den gleichen Bedingungen durchschnittlieh 8,7 Kampfepisoden. Die ED50, d. h. diejenige Dosis, die zur Unterdrückung der Kampfepisoden bei 50 Prozent der Paare erforderlich ist, wird graphisch bestimmt.

(2) Antipentamethylentetrazoi-Wirkung

Η Gruppen von jeweils 6 Mäusen wird intraperitoneal die zu untersuchende Verbindung injiziert. 15 Minuten später werden den Tieren subcutan 150 mg/kg Pentamethylentetrazol injiziert. Die Zahl der toten Mäuse wird innerhalb 3 Stunden nach Verabfolgung des Penlamethyientelräzois bestimmt. Danach wird die ED50, das heißt, diejenige Dosis, die zur Unterdrückung der Mortalität bei 50 Prozent der Tiere erforderlich ist, graphisch bestimmt.

(3) Schutzwirkung gegen Hypoxie

10 Minuten vor dem Versuch wird Gruppen von jeweils 15 weiblichen Mäusen intraperitoneal die zu untersuchende Verbindung injiziert. Kontrolltieren wird lediglich der Träger verabfolgt. Die Tiere werden in eine Kammer gegeben, in welcher der Innendruck auf 210 Torr vermindert wird. Die Überlebenszeit, der Zeitraum zwischen dem Einsetzen der Hypoxi und dem Aufhören der Atmung, wird bestimmt. Die Mindestwirkungsdosis (MED), das heißt diejenige Dosis, die zur signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit im Vergleich zur Kontrollgruppe erforderlich ist, wird nach dem Student-Test bestimmt

Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.

Verbindung	Unterdrückung des	Anlipentamethylen-	Schutzwirkung gegen
	Kampfverhaltens, ED50,	tetrazol-Wirkung, ED50,	Hypoxie MED,
	mg/kg	mg/kg	mg/kg
Λ	2,5-10	1,25-5,0	3,0
B	0,63-2,5	1,25-5,0	1,0
C	2,5-10	1,25	1,0
D	1,56	0,45	3,0
E	1-10	0,5-1	-*)
F	0,63-2,5	1,25-5,0	3
G	2.5-10	1,25-5,0	10

*) Nicht untersucht

Für die Versuche werden folgende Verbindungen A-G verwendet:

A: HS-o-Chlorbenzoyl-S-äthyl^-thienyO-l-dimethylaminomethylimidazol-dihydrochlorid, B: HS-Äthyl-J-o-fluorbenzoj'W-thienyD^-dimethylaminomethylimidazol-dihydrochlorid, C: l-(3-o-Brombenzoyl-5-äthyl-2-thienyl>2-dimethyIaminomethylimidazol-oxaIat D: 3-AminomethyI^}-{3-o-chIorbenzoyI-5-äthyl-2-thienyl>5-methyMH-l,2,4-triazoldi-p-toluolsulfonat,

E: !-(S-o-Chlorbenzoyl-S-äthyl^-thienyD-l-dimethylaminomethyl-S-methylimidazol,

F: 3-PiperidinomethyI-4-{3-o-chIorbenzoyl-5-äthyl-?^::'hienyl)-5-methyMH-l,2,4-triazoldihydrochlorid,

G: 3-DimethylaminomethyI^jH3-o-chlorbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-5-methyMH-lA4-triazol-oxalat

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1

Eine Lösung von 5,0 g l-Methy!-6-o-chlGrphenyl-8-lthyl-4H-s-triazolo[3,4-c]th!eno[2,3-eI1,4]diazeV)in in 50 ml löprozentigef Salzsäure wird 2 Stunden auf einem kochenden Wasserbad gerührt Nach dem Abkühlen mit Eis wird die Lösung mit Kaliumcarbonat schwach alkalisch gemacht. Das gebildete öl wird mit Äthylacetat extrahiert, der Äthylacetatextrakt über Natriumsulfat getrocknet und mit einer Lösung von 5,0 g p-ToluoIsulfonsäure in 5 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird einige Zeil stehengelassen. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und aus einem Gemisch »us Äthylacetat und Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 3,6 g 3-Aminomethyl-4-(3-o-chlorbenzoyl-5-äthyl-2-lhienyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-di-p-toluolsulfonat in farblosen Nadeln vom F. 167 bis 170° C.

Beispiel 2

Eine Lösung von 5,0 g 6-o-Chlorphenyl-8-äthyl-4H-striazolo[j;4-c]thienot23-ell,4]diazepin in 100 ml 2,5proeentiger Salzsäure wird 4·/2 Stunden auf 50 bis 55°C erwärmt und gerührt. Nach dem Abkühlen mit Eis wird die Lösung mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Das gebildete Öl wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet. Der Äthylacetatextrakt wird mit einer Lösung von 5,0 g p-Toluolsulfon-Säure in Methanol versetzt. Es erfolgt Trübung. Dann wird Methanol in kleinen Anteilen so lange zugegeben, bis die Trübung verschwindpt Die erhaltene klare Lösung wird 15 bis 18 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Die gebildeten Kristalle werden abnitriert und aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 4,5 g 3-Aminomethyl-4-(3-o-chlorbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-4H-1,2,4-triazol-di-p-toluolsulfonat in farblosen Säulen vom F. 167 bis 169° C.

Beispiel 3

Eine Lösung von 5 g I.S-Dimethyl-ö-o-chlorphenyl-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-eIl,4]diazepin in 50 ml 5prozentiger Salzsäure wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Natriumcarbonat neutralisiert und das gebildete öl mit Chloroform extrahiert Die Chloroformlösung wird mit 6,5 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Äthanol digeriert Die gebildeten Kristalle werden auf einem Filter abgesaugt und aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 3.ö g 3-Ami-

nomethyl-4-(3-o-chlorbenzoyl-5-methyI-2-thienyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-di-p-toIuolsuIfonat in farblosen Nadeln vom F. 149 bis 151 ° C.

Beispiel 4

Gemäß Beispiel 3 werden 5,0 g l,7,8-Trimethyl-6-ochlorphenyl-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[23-eIl,4]diazepin in 50 ml 5prozentiger Salzsäure umgesetzt Ausbeute 4,8 g 3-Aminomethyl-4-(3-o-chlorbenzoyl~4,5-dimethyl-2-thienyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-di-p-toluolsulfonat in farblosen Nadeln vom F. 163 bis 165° C.

Beispiel 5

l^lllC uuoutig r\jii \j_tt g υ"υ vmvi pnwijri υ ttuijrfi ι"

imidazo [2,1 -cjthienoß^-ell,4]diazepin in einem Ge-

misch aus 10 ml 90prozenliger Ameisensäure und 1 / ml 37prozeniiger wäßriger Formaldehydlösung wird 6 Stunden unter Rückfluß gekocht Nach dem Abkühlen wird die Lösung in 300 ml Wasser eingegossen und mit

Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Das gebildete öl wird mit Äthyiacetat extrahiert und de· Extrakt über Natriumsulfat getrocknet Der Äthylacetatextrakt wird mit einer Lösung von 2,0 g Oxalsäure, in Äthanol Versetzt. Die Lösung wird einige Zeit zur Kristallisation

ίο stehengelassen. Die gebildeten Kristalle werden auf einem Filter abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 5,8 g l-(3-o-Chlorbenzoyl-5-äthyI-2-thienyl)-2-dimethylaminomethyl-imidazol-oxalat in farblosen Nadeln vom F. 150 bis 152°C. Die entsprechende freie

Base ist ein hellgelbes viskoses Öl.

Beispiel 6

Eine Lösung von 15,0 g l-Methyl-ö-o-chlorphenyl-eäthyl-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-eIl,4]diazepin in ei-

und 45 ml 37prozentiger wäßriger Formaldehydlösung wird 6 Stunden unter Rückfluß gekocht Nach dem Abkühlen wird die Lösung in 400 ml Wasser eingegossen und mit Natriumhydroxid schwach alkalisch

gemacht. Das gebildete öl wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet. Der Äthylacetatextrakt wird mit einer Lösung von 5,5 g Oxalsäure in Äthanol versetzt und gerührt. Die gebildeten Kristalle werden auf einem Filter abgesaugt

und aus 95prozentigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 15,1 g 3-Dimethylaminomethyl-4-(3-o-ch!orbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-5-methyI-4H-1,2,4-triazol-oxalat in farblosen feinen Nadeln vom F. 172 bis 175"C. Die entsprechende freie Base ist ein hellgelbes viskoses öl.

B e i s ρ i e I 7

7,3 g 6-o-ChlorphenyI-8-äthyl-4H-tetrazolo[5,l -c]thieno[2,3-ell,4]diazepin werden mit einem Gemisch aus 12,3 ml 90prozentiger Ameisensäure und 21,3 ml 37prozentiger wäßriger Formaldehydlösunjj versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 400 ml Wasser eingegossen und mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht Das gebildete öl wird mit Äthylacetat extrahiprt und der

Extrakt über Natriumsulfat getrocknet. De; Äthylacetatextrakt wird mit einer Lösung von 2,0 g Oxalsäure in Äthanol versetzt und gerührt Die gebildeten Kristalle werden auf einem Filter abgesaugt und aus 90prozentigem Äthanol umkristallisiert Ausbeute 6,5 g 1 -(3-o-Chlorbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-5-dimethylaminome- thyltetrazol-oxalat als farbloses kristallines Pulver von. F. 170 bis 171°C.

Beispiel 8

Eine Lösung von 8,1 g 3-Aminomethyl-4-(3-o-chlorbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-dip-toluolsulfonat in einem Gemisch aus 9 ml 90prozentiger Ameisensäure und 15 ml 37prozentiger wäßriger Formaldehydlösung wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht Nach dem Abkühlen wird die Lösung in 150 ml Eiswasser eingegossen und mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht Das gebildete öl wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet Der Äthylacetatextrakt wird mit einer

Lösung von 2,0 g Oxalsäure in Äthanol versetzt und gerührt. Die gebildeten Kristalle werden auf einem Filter abgesaugt und aus 90prozentigem Äthanol umkristallisiert Ausbeute 5,2 g 3-DimethyIaminome-

16

thyl-4-(3-o-chlorbenzoyl-5-äthyl-2-thienyI)-5 methyl-4H-U,4-tnazol-oxalat vom F. 172 bis 175° C.

Beispiel 9

Eine Lösung von 3,0 g ö-Phenyl-S-äthyMH-s-triazo-Io[3,4-c]thieno[2^-ell,4]diazepin in einem Gemisch aus 5 ml 90prozentiger Ameisensäure und 7 ml 37prozentiger wäßriger Formaldehydlösung wird 9 Stunden unter Rückfluß gekocht Nach dem Abkühlen wird die Lösung in 100 ml Wasser eingegossen und mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht Das gebildete Öl wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet Der Äthylacetatextrakt wird mit einer Lösung von 2,0 g Oxalsäure in Äthanol versetzt und

Tabelle

stehengelassen. Die gebildeten Kristalle werden auf einem Filter abgesaugt und aus 95prozentigem Äthanol umkristallisiert Ausbeute 3,4 g 3-Dimethylaminomethyl-4-(3-benzoyl-5-äthyI-2· thienyl)-5-hydroxym ethyl-4H-l,2,4-triazol-oxaIat als farbloses Kristallpulver vom F. 176 bis 177° C

Beispiele lObis31

ίο Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze können aus der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel IV oder V und einem Gemisch aus Ameisensäure und Formaldehyd auf die in den Beispielen 5 bis 9 beschriebene Weise hergestellt

15 werden.

Bespiel

R-

— N

F. =C

CH

12	CH
13	CH
14	CH
15	CH
16	CH
17	CH
18	CH

CH

H CH,

-N

CH	H	C₂Hs	desgl.
CH	H	C₂Hs	desgl.
CH	H	C₂H,	desgl.
CH	H	C₂H.	desgl.
CH	H	C₂H	desgl.
CH	H	C₂H	desgl.
CH	CH₃	CH,	desgl.
CH	-(CHA-	desgl.

o-Cl

P-Cl

o-F

p-F

o-Br

P-OCH,
o-Cl
H

Oxalat 143-145

Oxalat 172-175 (Zers.)

Oxalat 165-167 Oxalat 167-168

Oxalat 169-171 (Zers.)

Oxalat 140-141 Oxalat 173-174 Oxalat 170-171

Oxalat 174-176 (Zers.)

19	CH	CH	-(CH₂	4 —	desgl.	o-Cl	Oxalat 176-177 (Zers.)
20	C-CH,	CH	H	C₂H,	desgl.	o-Cl	Base 98-100
21	CH	N	H	C₂H,	desgl.	o-CI	Oxalat 1/2 H₂O 160-161 (Zers.)
22	X-CH,	N	H	CH.	desgl.	o-Cl	Oxaldt 174-176
23	C-CH,	N	H	C₂H₅	desgl.	P-Cl	Base 150-152
24	C-CH,	N	H	CH₅	desgl.	o-Br	Oxalat 168-170
25	C-CH,	N	H	C₂H,	desgl.	o-F	Oxalat 169-170 (Zers.)
26	C-CH,	N	H	C₂H₅	desgl.	P-F	Base 107-108
							230 208/14

Fortsetzung

27 C — CH₃

N CH₃ CH₃ —Ν

«I
\

CH₃

o-CI

CH₃

Base 145-146

28 C-CH₃

-(CHJ₄-

desgl.

29	C-CH₂	OH N	H	C₂H₅	desgl.
30	N	N	H	C₂Hs	desgi.
31	N	M	CH,	CH,	desgl.
		B e i s ρ i e 1 32

o-Cl
o-Cl

o-CI
o-Cl

Oxalat 179-181
(Zers.)

Oxalat !44-146
(Zers.)

Oxäiäi 170 171
Oxalat 189-190

Eine Lösung von 4 g 3-Chlormethyl-4-(3-o-chlorbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol in 20 ml Äthanol wird mit 12 ml 30 Prozent Dimethylamin enthaltendem Äthanol versetzt und 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Lösungsmittel durch fraktionierende Destillation abgetrennt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Danach wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird mit einer Lösung von 0,9 g wasserfreier Oxalsäure in Äthanol versetzt. Die gebildeten rohen Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 4.1 g 3-Dimethylami nomethyl^-p-o-chlorbenzoyl-S-äthyl^-thienyO-S-methyl-4H-l,2,4-triazol-oxalat in farblosen Kristallen vom F. 172 bis 175° C (Zers.).

B e i s ρ i e 1 33

Eine Suspension von 7 g 3-Tosyloxymethyl-4-(3-ochlorbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-5-methyI-4H-1,2,4-triazol in 100 ml Äthanol wird mit 2 g N-Methylpiperazin versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß gekocht Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von 2,2 g Oxalsäure in Äthanol versetzt. Die gebildeten rohen Kristalle werden abfiltriert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 3,8 g 3-(4-Methyl-1-peperazinylmethyl)-4-(3-

o-chIorbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-dioXalat-'hemihydrat itl farblosen Kristallen vom F. 164 bis 165° C (Zers.).

B e i s ρ Ι e 1 34

Eine Lösung von 7,3 g 2-Chlormelhyi-l -(3-0-ChIOr" benzoyl-S-äthyl^thienylJ-irriidazoI in 20 ml einer 25prozentigen Dimethylaminlösung in Äthanol wird β Stunden bei Raumtemperatur gerührt Nach 15 bis ι Stehen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der braune ölige Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und mit einer stöchiometrischen Menge wasserfreier Oxalsäure versetzt Die gebildeten

Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert Man erhält das l-(3-o-Ch!orbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-2-dimethylaminomethyl-imidazol-oxalat in farblosen Kristallen vom F. 150 bis 152⁰C.

60

Beispiel 35

Eine Lösung von 5,6 g 2-Chlormethyl-l-(3-o-chlorbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-imidazoI in 50 ml Äthanol wird mit 4 g Diäthylamin versetzt und 2 Stunden auf 50° C erwärmt und gerührt. Danach wird das Gemisch 15 bis 18 Stunden stehengelassen und hierauf unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über

■so Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

Der braune ölige Rückstand wird an 150 g Kieselgel der Teilchengröße 44 bis 210 Mikron chromatographisch gereinigt. Chloroform wird als Laufmittel verwendet. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das l-(3-o-Chlorbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-2-diäthylaminomethyl-imidazoI als gelbliches durchdichtiges öl; η '-' = 1,5813.

Beispiel 36

Eine Losung von 3,5 g 2-ChlörmethyM-(S-o-chlorbenzoyi-5-äthyl-2-thieny!)-imidazol in 35 ml Toluol wird mit 2,2 g Piperidin versetzt und 2 Stunden untei Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das auskristallisierte Piperiditvliydrochlorid abfiltriert Das Filtrat wird Über Magnesiumsulfat getrocknet und Unter Vermindertem Drück eingedampft. Der braune ölige Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und mit einer

19

20

Beispiele 37 bis 46

stöchiometrischen Menge wasserfreier Oxalsäure versetzt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und aus

einem Gemisch von Äthylacetat und Äthanol umkristal- Gemäß Beispiel 32 bis 36, jedoch unter Verwendung

lisierL Man erhält das l-(3-o-ChIorbenzoyI-5-äthyl-2- äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsver-

thienyl)-2-piperidinomethylimidazoI-oxalat in farblosen 5 bindungen werden die in der nachstehenden Tabelle

Kristallen vom F. 145 bis 145"C aufgeführten Verbindungen hergestellt

Tabelle

37 CH

CH H C₂H₅

o-Cl Oxalat 162-163

38 CH

39 CH

40 CH

CH H C₃H₅ —1

CH H C₂H₅

CH(CH₃),
H

-N

o-Cl Oxalat 146-147

o-Cl Oxalat 172-173

o-Cl Oxalat 184-185

41 CH

CH H C₂H₅ —Ν N-CH₃ o-Cl Oxalat 188-189

42 CH

CH H C₂H₅ —

43 C-CH₃ N

44 C-CH₃ N

45 C-CH₃ N

46 C-CH₃ N

H C₂H₅ —

H C₂H₅

N H CH₃

o-Cl Oxi'.lat 145-146

H C₂H₅ —1

-O

H CH₃ —N

o-Cl

o-Cl
o-Cl

Oxalat 183-184 (Zers.)

Base 94-95

Dihydrochlorid 202-204 (Zers.)

Oxalat 178-179 (Zers.)

Claims

Patentansprüche:
1.3-Ben2oylthiophene der allgemeinen Formel I

Ο)

in der R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R² eine Methyl- oder Äthylgruppe oder R¹ und R² zusammen eine Tetramethylengruppe und R³ und R* ein Wasserstoffatom, einen Ci -4-Alkylrest oder eine Cyclohexylgruppe bedeutet oder R³ und R⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 1-PyrroIidinyl-, Piperidino-, 4-Methyl-l-piperazinyI- oder Morpholinogruppe darsteilen, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methoxygruppe in o- oder p-Stellung, A eine -CH = - oder -C(CH₃) =-Gruppe und B eine = N —- oder = CH =-Gruppe oder A eine -C(CH₂OH) = - oder -N = -Gruppe und B eine = N —-Gruppe bedeutet und ihre Salze mit Säuren,
2.1 -(3-o-Chlorbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-2-dimethylaminomethylimidazoI.
± 1 -(5-Äthyl-3-o-fluorbenzoyl-2-thienyl)-2-dimethylaminomethylimidazol.
4. l-(3-o-Brombenzoyl-5-äthyI-2-thienyI)-2-dimethyIaminomethylimidazol.
5.3-AminomethyI-4-(3-o-chlorbenzoyl-5-äthyI-2-thienyI)-5-methyl-4H-l ,2,4-triazol.
6.1 -(S-o-Chlorbenzoyl-S-äthyl^-thienyl)-2-dimethylaminomethyl-5-methyIimidazol.
7.3-Piperidinomethyl-4-(3-o-chlorbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-5-methyI-4H-1,2,4-triazol.
8.3-DimethyIaminomethyl-4-(3-o-chlorbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der A eine -CH = -, -C(CHj) = - oder — N =-Gruppe bedeutet, eine Thiophenverbindung der allgemeinen Formel II

.-R

(II)

CH₂-Y

20

25

so

35

50

60

in der Y ein Halogenatom, einen Arylsulfonyl· oxy·· oder Alkylsuifonyloxyrest und A¹ eine -CH = - oder -C(CH₃) = -Gruppe und B eine «='N—* oder =CH —'Gruppe öder A' eine

-N = - und B eine = N—Gruppe bedeutet, und R', R³ und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel III

R³

R⁴''

in der R³ und R⁴ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, kondensiert, oder
zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R³ und R⁴ Wasserstoffatome bedeuten, ein Thieno-[2^-eJl,4]diazepin der allgemeinen Formel IV

(IV)

in der R¹, R², A¹, B und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, der Hydrolyse unterwirft, oder

zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ in der R³ und R⁴ Methylgruppen bedeuten, entweder ein Thieno[23-e]-[l,4]diazepin der allgemeinen Formel IV oder eine Thiophenverbindung der allgemeinen Formel V

(Vi

H₁-NH,

in der R¹, R². A¹, B und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Ameisensäure und Formaldehyd umsetzt und gegebenenfalls die gemäß (a), (b) oder (c) erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt

10, Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8 als Sedativa Und Antikonvulsiva Und zur Behandlung Von Angstzuständeri, Hypoxie und Anoxle«