DE2340217C2 - 3-Benzoylthiophene, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
3-Benzoylthiophene, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue 3-BenzoyIthiophene der
allgemeinen Forme] I
A V- CH,- N< !
Ii U \
B N
in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgnippe,
R2 eine Methyl- oder Äthylgruppe oder R1 und R2
zusammen eine Tetramethylengruppe — (CH2)-)- und
R3 und R4 ein Wasserstoff atom, einen Cj — CVAlkylrest
oder eine Cyclohexylgruppe bedeutet oder R3 und R4
zusammen mit der? Stickstoffatom, an das sie gebunden
sind, eine 1-PyrroüdinyI-. Piperidino-, 4-Methyl-l-piperazinyl-
oder Morpholinogruppe darstellen, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methoxygruppe
in o- oder p-Stellung, A eine -CH = - oder
-C(CH3) =-Gruppe und B eine =N— oder =CH--Gruppe
oder A eine -C(CH2OH) = - oder -N = -Gruppe und B eine = N — -Gruppe bedeutet, und
ihre Salze mit Säuren.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel
I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine - CH = -, - C(CH3) = - oder -N = -Gruppe bedeutet, eine Thiophenverbindung der allgemeinen Formel II
(a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine - CH = -, - C(CH3) = - oder -N = -Gruppe bedeutet, eine Thiophenverbindung der allgemeinen Formel II
(II)
CH2-Y
in der Y ein Halogenatom, einen Arylsulfonyloxy- oder Alkylsulfonyloxyrest und A' eine -CH = oder
- C(CH3) = - Gruppe und B eine = N - - oder = CH--Gruppe oder A' eine -N = - und B eine
= N--Gruppe bedeutet und R1, R2 und X die vorstehende ßedeutung haben, mit einem Amin der
allgemeinen Formel III
HN
(III)
15
20
25
30
35
45
50
55
in der RJ und R4 die vorstehend angegebene
Bedeutung habeni kondensiert.
Die Umsetzung wird gewöhnlich in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopröpanol öder Butanol, einem Keton, wie Aceton, Methyläthylketon oder Cyclohexanon, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol öder Xylol, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie ChIo^ roform, Dichlormethan, Dichloräthan oder Chlorbenzol, einem Äther, wie Diäthyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Pyridin, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, und vorzugsweise in Gegenwart eines Säureacceptors, z. B. einem Alkalimetallhydroxid, wie Natriumoder Kaliumhydroxid, einem Alkalimetallcarbonat, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonat, oder einem tertiären Amin, wie Pyridin oder Triäthylamin, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des angewandten Lösungsmittels, während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt Das Amin der allgemeinen Formel III kann auch als Säureacceptor dienen. Die Umsetzung kann auch ohne Lösungsmittel und in einem Autoklaven durchgeführt werden.
Die Umsetzung wird gewöhnlich in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopröpanol öder Butanol, einem Keton, wie Aceton, Methyläthylketon oder Cyclohexanon, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol öder Xylol, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie ChIo^ roform, Dichlormethan, Dichloräthan oder Chlorbenzol, einem Äther, wie Diäthyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Pyridin, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, und vorzugsweise in Gegenwart eines Säureacceptors, z. B. einem Alkalimetallhydroxid, wie Natriumoder Kaliumhydroxid, einem Alkalimetallcarbonat, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonat, oder einem tertiären Amin, wie Pyridin oder Triäthylamin, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des angewandten Lösungsmittels, während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt Das Amin der allgemeinen Formel III kann auch als Säureacceptor dienen. Die Umsetzung kann auch ohne Lösungsmittel und in einem Autoklaven durchgeführt werden.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgsmeinen
Formel I, in der R3 und R4 Wasserstoffatome bedeuten, wird ein Thieno[2,3-ell,4]diazepin der
alleemeinen Formel IV
(IV)
in der R1, R2, A1, B und X die vorstehend
angegebene Bedeutung haben, der Hydrolyse unterworfen. Die Umsetzung wird in einem
wäßrigen Medium in Gegenwart einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder
Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie p-ToIuolsulfonsäure oder Methansuifonsäure, bei
einem pH-Wert unterhalb 5 und bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt
des angewandten Lösungsmittels während eines Zeitraums von 30 Minuten bis zu mehreren
Stunden durchgeführt. Das wäßrige Medium kann ein Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dimethylformamid,
Dioxan oder Tetrahydrofuran, als Lösungsvermittler für die Verbindung der allgemeinen
Formel IV enthalten.
Zur Herstellung van Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 und R4 Methylgruppen
bedeuten, wird entweder ein Thieno[2,3-ell,4]diazepin
der allgemeinen Formel IV oder eine Thiophenverbindung der allgemeinen Formel V
(V;
CH2-NH2
in der R1, R2, A1, B und X die Vorstehend
angegebene Bedeutung haben, mit Ameisensäure und Formaldehyd umgesetzt.
Ameisensäure und Formaldehyd werden jeweils in einer Menge von 2 bis 10 Mol, vorzugsweise von etwa 3
bis 5 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel IV oder V eingesetzt. Das Molverhältnis von
Ameisensäure zu Formaldehyd beträgt vorzugsweise etwa 1 :1 bis 1 :1,2. Die Umsetzung wird während eines
Zeitraums von 1 bis 24 Siunden unter Rückflußkochen und gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten
Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxai., Benzol oder Dimethylformamid, durchgeführt.
Bei Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel V, in der A' = B— die Gruppe -CH=N-bedeutet,
reagiert bei längerer Umsetzung von beispielsweise mehr als 3 Stunden überschüssiger Formaldehyd
mit dem Wasserstoffatom der Gruppierung A1 unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen
Formel 1, in der die Gruppe -A = B- eiiie
- C(CHaOH) = N - -Gruppe bedeutet
Die gemäß (A), (B) oder (C) erhaltene Verbindung kann durch Umsetzen mit einer anorganischen oder
organischen Säure in ein Salz überführt werden. Als Säuren kommen z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure,
ίο Weinsäure, Methansulfonsäure, p-ToIuoIsuIfonsäure
und K.ampfer-/3-sulfonsäure in Frage.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel IV können z. B. nach folgendem
Reaktionsschema hergestellt werden:
OR
H2NCH2Ch/
OR
(R: Alkyl oder Aralkyl)
(R: Alkyl oder Aralkyl)
NHCH2CH
OR
OR
intramolukulare
Kondensation
Kondensation
RCOOH
(R: H oder
Alkyl)
(R: H oder
Alkyl)
NHNH2
HNO,
(IV')
. R
Nn/
(IV")
Spezielle Beispiele zur Herstellung von Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV, IV" und IV'"
sind nachstehend angegeben.
(1) Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel IV
(a) Eine Lösung von 40 g 5-o-Chlofphenyl-7-äthyl-1,2-dihydro-3H-thienc{2,3-eIl,4]diazepin-2-on
in 200 ml Pyridin wird mit 32 g Phosphorpentasulfid versetzt und 1 Stunde auf 600C erwärmt und
gerührt Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 2 Liter Eiswasser eingerührt. Die
gebildete Fällung wird auf einem Filter abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Danach wird die
Fällung in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft
Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Äthanol und Chloroform umkristallisiert.
Ausbeute 31,4 g 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-l,2-dihydro-3H-thieno[2r3-eXl,4]diazepin-2-thion
in gelblichen Kristallen vom F. 198 bis 199°C(Zers.).
(b) Ein Gemisch aus 20 g 5-o-ChlorphenyI-7-äthyl-l,2-dihydro-3H-thieno[2,3-eI1.4]diazepin-2-thion
und 9,6 g Aminoacetaldehyddiäthylacetal wird in 200 ml
Äthanol eingetragen und 2Ui Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird noch
heiß mit Aktivkohle versetzt und filtriert. Nach dem Abkühlen des Filtrats werden die gebildeten
Kristalle auf einem Filter abgesaugt und mit wenig Äthanol gewaschen. Ausbeute 23 g 5-o-Chlorphe
nyl-2-(2.2-diäthoxyäthylamino)-7 äthyl-3H-thieno-[2J-eI1.4]diazepin
vom F. 143 bis 146°C.
(c) Eine Lösung von 7.0 g 5-o-Chlorphenyl-2-(2.2-diäthoxyäthylamino)-7äthyl-3H-thieno[2J-eI1.4]diazepin
in 60 ml Eisessig wird 2 Stunden unter schwachem Rückflußkochen erhitzt. Nach dem
Abkühlen wird die Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert Der Rückstand wird mit
wäßriger Natnumcarbonatlösung alkalisch gemacht
und die Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der viskose
ölige Rückstand wird mit einem Gemisch aus Ligroin und Äthylacetat (9:1) versetzt und die
gebildeten Kristalle auf einem Filter abgesaugt. Ausbeute 5.1 g. Nach dem Umkristallisieren aus
einem Gemisch aus Ligroin und Äthylacetat (9:1) wird das ö-o-Chlorphenyl-S-äthyMH-imidazo-[Zl-e^hieno^-elUjdiazepin
in farblosen Plättchen vom F. ί 24 bis 127° C erhalten.
(2) Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel IV"
10
15
20
25
30
35
45
50
55
(d) 3Zi g gemäß (a) hergestelltes 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-l^-dihydro-3H-thieno[23-eIl,4]diazepin-2-thion
werden in 200 ml Äthanol suspendiert und mit 8 g Hydrazinhydrat versetzt Nach einigen Minuten eo
Rühren verwandelt sich die Suspension in eine homogene, rot-gefärbte durchsichtige Lösung. Es
erfolgt Kristallisation. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur und anschließendem Abkühlen in
Eis werden die gebildeten Kristalle auf einem Filter abgesaugt und mit Methanol gründlich gewaschen.
Ausbeute 28,6 g nahezu reines 2-Hydrazino-5-ochIorphenyl-7-äthyI-3H-thieno[23-eIl,4]diazepin
in gelblichen Kristallen. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äthanol und Dimethylformamid
schmilzt die Verbindung bei 214 bis 216°C.
(e) Ein Gemisch aus 3,2 g 2-Hydrazino-5-o-chIorphenyl-7-äthyl-3H-thieno[2,3-eIl,4]diazepin
und 20 ml Ameisensäure wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das
Gemisch in 300 ml Eiswasser eingegossen, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Äthylacetat
extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird
aus einem Gemisch aus Ligroin und Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 2,1 g 6-o-Chlorphenyl-8-äthyl-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-eI1.4]diazepin
in farblosen Nadeln vom F. 153 bis 154° C.
(3) Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
£-„_„„! IV"
f \JI 1111*1 I ·
(f) 10 g gemäß (d) hergestelltes 2-Hydrazino-5-ochlorphenyl-7-äthyI-3H-thieno[2,3-eIl,4]diazepin
werden in 54 ml 2 η Salzsäure suspendiert und bei — 5°C unter Rühren mit einer Lösung von 2,4 g
Natriumnitrit in 20 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird danach 30 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt und anschließend mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Die gebildeten Kristalle
werden abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der rötlich-braune
gelähnliche Pl'rkstand wird aus einem Gemisch aus
Ligroin und Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 8,2 g 6-o-Ch!orphenyl-8-äthyI-4H-tetrazolo[5,l-c]thieno-[23-e][1.4]diazepin
in farblosen Kristallen, die nach Umkristallisation aus Äthanol bei 135 bis 136'C schmelzen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Π können nach folgenden Methoden hergestellt
werden:
(g) Eine Verbindung der allgemeinen Formel IV wird in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure, wie
Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser. Methanol,
Äthanol. Isopropanol. Butanol, Aceton, Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder
Essigsäure, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des angewandten
Lösungsmittels 30 Minuten bis 20 Stunden der Hydrolyse unterworfen. Das erhaltene Hydrolyseprodukt
wird mit einem Alkalimetallnitrit wie Natrium- oder Kaliumnitrit, bei Temperaturen von
Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des angewandten Lösungsmittels mehrere Minuten bis
zu mehreren Stunden umgesetzt Man erhält ein Gemisch aus Verbindungen der allgemeinen
Formeln IF und VI χ
CH2-HaI
(Vi)
(k) (a)
OH
in der Hal ein Halogenatom bedeutet und R1, R2. A'.
B und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Wenn die Hydrolyse in Gegenwart einer
anderen Säure als einer Halogenwasserstoffsäure durchgeführt wird. z. B. in Gegenwart von Schwefelsäure,
fällt als einziges Hydrolyseprodukt eine Verbindung der allgemeinen Formel VI an. Die
Verbindungen der allgemeinen Formel IP und VI können durch Chromatographie an Kieselge! oder
Aluminiumoxid oder auf Grund ihrer unterschiedlichen Löslichkeit in verdünnter anorganischer
Säure voneinander getrennt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IP sind in
verdünnten anorganischen Säuren nur mäßig löslich, während die Verbindungen der allgemeinen
Formel VI in verdünnten anorganischen Säuren sehr gut löslich sind.
(h) Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können auch durch Umsetzen von Verbindungen
der allgemeinen Formel VI mit einem Halogenierungsmittel. wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid,
Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, einem Gemisch aus Bromwasserstoffsäure
und Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure und Zinkchlorid oder einem funktionellen
Derivat einer Sulfonsäure, z. B. einem Arylsulfonylchlorid, Alkansulfonylchlorid, Arylsulfonsäureanhydrid,
Alkansulfonsäureanhydrid mit oder ohne ein Lösungsmittel, wie Wasser, einem Äther,
Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Chloroform oder Pyridin, bei Temperaturen von Raumtemperatur
bis zur Rückflußtemperatur des angewandten Lösungsmittels innerhalb von mehreren Minuten
bis zu mehreren Stunden hergestellt werden. Spezielle Herstellungsbeispiele sind nachstehend
angegeben.
(i) Eine Lösung von 10,8 g ö-o-Chlorphenyl-S-äthyl-4H-imidazo[2,l]thieno[2r3-eI1.4]diazepin
in 216 ml lOprozentiger Salzsäure wird 30 Minuten unter Rückfluß gekocht und gerührt Nach dem Abkühlen
wird das Reaktionsgemisch unter Rühren mit 2,2 g Natriumnitrit versetzt, 30 Minuten bei Raumtempe-
»ttur gerührt und anschließend 30 Minuten unter Rückfluß gekocht und gerührt Nach dem Abkühlen
wird das Reaktionsgemisch nochmals mit 2,2 g Natriumnitrit versetzt 30 Minuten bei Raumtemperasur
gerührt und 15 bis 18 Stunden stehengelassen. Das gebildete gelbliche Ö! wird mit Äthylace-Ut
extrahiert Der Äthylacetatextrakt wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der rohe,
braune ölige Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhält das 2-Chlormethyl-1
-(3-o-chlorbenzoyI-5-äthyl-2-thienyl) -imidazol
als gelbliches öl; π ?=1,6061.
(b)
Eine Lösung von 10 g l-Methyl-6-o-chlorphenyl-8-äthyl-4H-l,2,4-triazolo[3,4-c]thieno-[2,3-eIl,4]diazepin
in 200 ml lOprozentiger Salzsäure wird 2'/2 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Mach dem Abkühlen mit Eis wird die Lösung mit 5 g Natriumnitrit versetzt und
1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt Danach wird das Gemisch mit 500 ml Wasser versetzt und mit Äthyiacetat extrahiert. Der
Äthylacetatextrakt wird mit Wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 200 ml Kieselgel einer Teilchengröße von etwa 44 bis 210 Mikron
Chromatographien. Als Laufmittel wird ein Gemisch aus Chloroform und Methanol (250:1) verwendet. Das Eluat wird unter
vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Ligroin und danach nochmals
aus einem Gemisch aus Ligroin und Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 4,2 g 3-Chlormethyl-4-(3-o-chlorbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-5-methyl-4H-1.2,4-triazol
in farblosen Säulen vom F. 109 bis HO0C.
In dem in k (a) beschriebenen Verfahren wird nach dem Extrahieren mit Äthylacetat die
wäßrige Lösung mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht Die alkalische Lösung wird mit
Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Das kristalline Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 3,4 g 3-Hydroxymethyl-4-(3-ochlorbenzoyI-5-äthyl-2-thienyl)-5-methyl-4H-
1,2,4-triazol als farblose Kristalle vom F. 140 bisl41°C.
g Thionylchlorid werden in einer Lösung von 10 g
3-Hydroxymethyl-4-(3-o-chlorbenzoyI-5-äthyl-2-
thienyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazoI in 50 ml Dioxan eingetropft Das Gemisch wird 2 Stunden auf 70 bis
80° C erhitzt und gerührt, danach in 200 ml Wasser eingegossen und mit Kaliumcarbonat alkalisch
gemacht Das gebildete öl wird mit Äthyiacetat extrahiert, der Äthylacetatextrakt mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der
Rückstand wird mit 5 Prozent Äthyiacetat enthaltendem Ligroin digeriert Die gebildeten Kristalle
werden auf einem Filter abgesaugt und aus
Prozent Äthyiacetat enthaltendem Ligroin umkristallisiert. Ausbeute 93 g 3-ChlormethyI-4-(3-ochIorbenzoy!-5-äthyl-2-thienyi)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol
in farblosen Säulen vom F. 109 bis 110° C.
(m) Eine Lösung von 4,5 g 3-Hydroxymethyl-4-(3-ochlorbenzoyI-5-äthyl-2-thienyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol
in 50 ml Pyridin wird mit 2p g Tosylchlorid versetzt und 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert der Rückstand mit Wasser versetzt
mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äthyiacetat extrahiert Der Äthylacetatextrakt
wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Man erhält das 3-TosyI-oxymethyl-4-(3-ochIorbenzoyl-5-äthyl-2-thienyI)-5-methyI-4H-l,2,4-triazol
als gelbliches ÖL
Folgende Verbindungen werden in analoger Weise hergestellt:
S-ChlormelhyM-ß-o-chlorbenzoyl-S-methyl-2-thienyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol,
η T = 1,6006;
3-Chlormethyl-4-(3-o-chlorbenzoyI-5-äthyl-2-thienyl)-4H-1,2,4-triazol.
/Ji = 1,5930;
3-Chlormethyl-4-(3-o-fluorbenzoyl-5-äthyl-24hienyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol,
/U"= 1,5868;
3-ChIormethyl-4-(3-o-chIorbenzoyl-4,5-dimethyl-2-thienyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol,
n?= 1,5942;
3-Chlormethyl-4-(3-o-chlorbenzoyl-4,5,6,7-tetrahydro-[ 1 ]-benzothiophen-2-yl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol,
F. 128 bis 1300C;
2-Chlormethyl-1 -(3-benzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-imidazol,
Λ?= 1,6015;
2-Chlormethyl-1 -(3-o-riuorbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-imidazol,
Λ?= 1,1,5952;
2-Chlormethyl-1 -(3-o-chlorbenzoyl-4,5-dihiethyl-2-thienyl)-imidazol,
F. 128 bis 1290C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle Arzneistoffe mit sedierenden und
krampflösenden Wirkungen. Ferner können sie zur Behandlung von Angstzuständen und gegen Hypoxie
oder Anoxie eingesetzt werden. Nachstehend werden die Ergebnisse einiger pharmakologischer Untersuchungen
angegeben.
(1) Unterdrückung des Kampfverhaltens
Kampfperioden werden bei Mäusen nach der von Tedeshi et al. Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics, Bd. 125 (1959), S. 28 beschriebenen Methode erzeugt. Gruppen von 8 weiblichen Mäusen
(4 Paaren) werden 3 Minuten mit einem zerhackten Gleichstrom einer Spannung von 530 Volt, 1,3 Milliampere
und 10 Hertz an den Füßen elektrisch gereizt. 60 Minuten vorher wird den Tieren die zu untersuchende
Verbindung oral verabfolgt. Diejenigen Paare, die innerhalb 3 Minuten höchstens drei Kampfepisoden
zeigten, sind von der zu untersuchenden Verbindung wirksam beruhigt. Die Kontrollmäuse von 81 Paaren
zeigten unter den gleichen Bedingungen durchschnittlieh 8,7 Kampfepisoden. Die ED50, d. h. diejenige Dosis,
die zur Unterdrückung der Kampfepisoden bei 50 Prozent der Paare erforderlich ist, wird graphisch bestimmt.
(2) Antipentamethylentetrazoi-Wirkung
Η Gruppen von jeweils 6 Mäusen wird intraperitoneal
die zu untersuchende Verbindung injiziert. 15 Minuten später werden den Tieren subcutan 150 mg/kg Pentamethylentetrazol
injiziert. Die Zahl der toten Mäuse wird innerhalb 3 Stunden nach Verabfolgung des
Penlamethyientelräzois bestimmt. Danach wird die ED50, das heißt, diejenige Dosis, die zur Unterdrückung
der Mortalität bei 50 Prozent der Tiere erforderlich ist, graphisch bestimmt.
(3) Schutzwirkung gegen Hypoxie
10 Minuten vor dem Versuch wird Gruppen von jeweils 15 weiblichen Mäusen intraperitoneal die zu
untersuchende Verbindung injiziert. Kontrolltieren wird lediglich der Träger verabfolgt. Die Tiere werden in eine
Kammer gegeben, in welcher der Innendruck auf 210 Torr vermindert wird. Die Überlebenszeit, der Zeitraum
zwischen dem Einsetzen der Hypoxi und dem Aufhören der Atmung, wird bestimmt. Die Mindestwirkungsdosis
(MED), das heißt diejenige Dosis, die zur signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit im Vergleich zur
Kontrollgruppe erforderlich ist, wird nach dem Student-Test bestimmt
Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.
Verbindung | Unterdrückung des | Anlipentamethylen- | Schutzwirkung gegen |
Kampfverhaltens, ED50, | tetrazol-Wirkung, ED50, | Hypoxie MED, | |
mg/kg | mg/kg | mg/kg | |
Λ | 2,5-10 | 1,25-5,0 | 3,0 |
B | 0,63-2,5 | 1,25-5,0 | 1,0 |
C | 2,5-10 | 1,25 | 1,0 |
D | 1,56 | 0,45 | 3,0 |
E | 1-10 | 0,5-1 | -*) |
F | 0,63-2,5 | 1,25-5,0 | 3 |
G | 2.5-10 | 1,25-5,0 | 10 |
*) Nicht untersucht
Für die Versuche werden folgende Verbindungen A-G verwendet:
A: HS-o-Chlorbenzoyl-S-äthyl^-thienyO-l-dimethylaminomethylimidazol-dihydrochlorid,
B: HS-Äthyl-J-o-fluorbenzoj'W-thienyD^-dimethylaminomethylimidazol-dihydrochlorid,
C: l-(3-o-Brombenzoyl-5-äthyl-2-thienyl>2-dimethyIaminomethylimidazol-oxaIat
D: 3-AminomethyI^}-{3-o-chIorbenzoyI-5-äthyl-2-thienyl>5-methyMH-l,2,4-triazoldi-p-toluolsulfonat,
E: !-(S-o-Chlorbenzoyl-S-äthyl^-thienyD-l-dimethylaminomethyl-S-methylimidazol,
F: 3-PiperidinomethyI-4-{3-o-chIorbenzoyl-5-äthyl-?::'hienyl)-5-methyMH-l,2,4-triazoldihydrochlorid,
G: 3-DimethylaminomethyIjH3-o-chlorbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-5-methyMH-lA4-triazol-oxalat
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
Eine Lösung von 5,0 g l-Methy!-6-o-chlGrphenyl-8-lthyl-4H-s-triazolo[3,4-c]th!eno[2,3-eI1,4]diazeV)in
in 50 ml löprozentigef Salzsäure wird 2 Stunden auf einem
kochenden Wasserbad gerührt Nach dem Abkühlen mit Eis wird die Lösung mit Kaliumcarbonat schwach
alkalisch gemacht. Das gebildete öl wird mit Äthylacetat
extrahiert, der Äthylacetatextrakt über Natriumsulfat getrocknet und mit einer Lösung von 5,0 g
p-ToluoIsulfonsäure in 5 ml Äthanol versetzt. Das
Gemisch wird einige Zeil stehengelassen. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und aus einem Gemisch
»us Äthylacetat und Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 3,6 g 3-Aminomethyl-4-(3-o-chlorbenzoyl-5-äthyl-2-lhienyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-di-p-toluolsulfonat
in farblosen Nadeln vom F. 167 bis 170° C.
Eine Lösung von 5,0 g 6-o-Chlorphenyl-8-äthyl-4H-striazolo[j;4-c]thienot23-ell,4]diazepin
in 100 ml 2,5proeentiger Salzsäure wird 4·/2 Stunden auf 50 bis 55°C
erwärmt und gerührt. Nach dem Abkühlen mit Eis wird die Lösung mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Das
gebildete Öl wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet. Der Äthylacetatextrakt
wird mit einer Lösung von 5,0 g p-Toluolsulfon-Säure
in Methanol versetzt. Es erfolgt Trübung. Dann wird Methanol in kleinen Anteilen so lange zugegeben,
bis die Trübung verschwindpt Die erhaltene klare Lösung wird 15 bis 18 Stunden im Kühlschrank
stehengelassen. Die gebildeten Kristalle werden abnitriert und aus einem Gemisch aus Äthylacetat und
Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 4,5 g 3-Aminomethyl-4-(3-o-chlorbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-4H-1,2,4-triazol-di-p-toluolsulfonat
in farblosen Säulen vom F. 167 bis 169° C.
Eine Lösung von 5 g I.S-Dimethyl-ö-o-chlorphenyl-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-eIl,4]diazepin
in 50 ml 5prozentiger Salzsäure wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit
Natriumcarbonat neutralisiert und das gebildete öl mit Chloroform extrahiert Die Chloroformlösung wird mit
6,5 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und über Natriumsulfat
getrocknet. Danach wird das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand
mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Äthanol digeriert Die gebildeten Kristalle werden auf einem
Filter abgesaugt und aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 3.ö g 3-Ami-
nomethyl-4-(3-o-chlorbenzoyl-5-methyI-2-thienyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-di-p-toIuolsuIfonat
in farblosen Nadeln vom F. 149 bis 151 ° C.
Gemäß Beispiel 3 werden 5,0 g l,7,8-Trimethyl-6-ochlorphenyl-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[23-eIl,4]diazepin
in 50 ml 5prozentiger Salzsäure umgesetzt Ausbeute 4,8 g 3-Aminomethyl-4-(3-o-chlorbenzoyl~4,5-dimethyl-2-thienyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-di-p-toluolsulfonat
in farblosen Nadeln vom F. 163 bis 165° C.
l^lllC uuoutig r\jii \jtt g υ"υ vmvi pnwijri υ ttuijrfi ι"
imidazo [2,1 -cjthienoß^-ell,4]diazepin in einem Ge-
misch aus 10 ml 90prozenliger Ameisensäure und 1 / ml
37prozeniiger wäßriger Formaldehydlösung wird 6 Stunden unter Rückfluß gekocht Nach dem Abkühlen
wird die Lösung in 300 ml Wasser eingegossen und mit
Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Das gebildete öl wird mit Äthyiacetat extrahiert und de· Extrakt über
Natriumsulfat getrocknet Der Äthylacetatextrakt wird mit einer Lösung von 2,0 g Oxalsäure, in Äthanol
Versetzt. Die Lösung wird einige Zeit zur Kristallisation
ίο stehengelassen. Die gebildeten Kristalle werden auf
einem Filter abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 5,8 g l-(3-o-Chlorbenzoyl-5-äthyI-2-thienyl)-2-dimethylaminomethyl-imidazol-oxalat
in farblosen Nadeln vom F. 150 bis 152°C. Die entsprechende freie
Base ist ein hellgelbes viskoses Öl.
Eine Lösung von 15,0 g l-Methyl-ö-o-chlorphenyl-eäthyl-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-eIl,4]diazepin
in ei-
und 45 ml 37prozentiger wäßriger Formaldehydlösung wird 6 Stunden unter Rückfluß gekocht Nach dem
Abkühlen wird die Lösung in 400 ml Wasser eingegossen und mit Natriumhydroxid schwach alkalisch
gemacht. Das gebildete öl wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet.
Der Äthylacetatextrakt wird mit einer Lösung von 5,5 g Oxalsäure in Äthanol versetzt und gerührt. Die
gebildeten Kristalle werden auf einem Filter abgesaugt
und aus 95prozentigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 15,1 g 3-Dimethylaminomethyl-4-(3-o-ch!orbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-5-methyI-4H-1,2,4-triazol-oxalat
in farblosen feinen Nadeln vom F. 172 bis 175"C. Die
entsprechende freie Base ist ein hellgelbes viskoses öl.
B e i s ρ i e I 7
7,3 g 6-o-ChlorphenyI-8-äthyl-4H-tetrazolo[5,l -c]thieno[2,3-ell,4]diazepin
werden mit einem Gemisch aus 12,3 ml 90prozentiger Ameisensäure und 21,3 ml 37prozentiger
wäßriger Formaldehydlösunjj versetzt und
6 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 400 ml Wasser eingegossen
und mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht Das gebildete öl wird mit Äthylacetat extrahiprt und der
Extrakt über Natriumsulfat getrocknet. De; Äthylacetatextrakt
wird mit einer Lösung von 2,0 g Oxalsäure in Äthanol versetzt und gerührt Die gebildeten Kristalle
werden auf einem Filter abgesaugt und aus 90prozentigem Äthanol umkristallisiert Ausbeute 6,5 g 1 -(3-o-Chlorbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-5-dimethylaminome-
thyltetrazol-oxalat als farbloses kristallines Pulver von. F. 170 bis 171°C.
Eine Lösung von 8,1 g 3-Aminomethyl-4-(3-o-chlorbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-dip-toluolsulfonat
in einem Gemisch aus 9 ml 90prozentiger Ameisensäure und 15 ml 37prozentiger wäßriger
Formaldehydlösung wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht Nach dem Abkühlen wird die Lösung in 150 ml
Eiswasser eingegossen und mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht Das gebildete öl wird mit Äthylacetat
extrahiert und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet Der Äthylacetatextrakt wird mit einer
Lösung von 2,0 g Oxalsäure in Äthanol versetzt und gerührt. Die gebildeten Kristalle werden auf einem
Filter abgesaugt und aus 90prozentigem Äthanol
umkristallisiert Ausbeute 5,2 g 3-DimethyIaminome-
16
thyl-4-(3-o-chlorbenzoyl-5-äthyl-2-thienyI)-5 methyl-4H-U,4-tnazol-oxalat
vom F. 172 bis 175° C.
Eine Lösung von 3,0 g ö-Phenyl-S-äthyMH-s-triazo-Io[3,4-c]thieno[2^-ell,4]diazepin
in einem Gemisch aus 5 ml 90prozentiger Ameisensäure und 7 ml 37prozentiger
wäßriger Formaldehydlösung wird 9 Stunden unter Rückfluß gekocht Nach dem Abkühlen wird die Lösung
in 100 ml Wasser eingegossen und mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht Das gebildete Öl wird mit Äthylacetat
extrahiert und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet Der Äthylacetatextrakt wird mit einer
Lösung von 2,0 g Oxalsäure in Äthanol versetzt und
stehengelassen. Die gebildeten Kristalle werden auf einem Filter abgesaugt und aus 95prozentigem Äthanol
umkristallisiert Ausbeute 3,4 g 3-Dimethylaminomethyl-4-(3-benzoyl-5-äthyI-2·
thienyl)-5-hydroxym ethyl-4H-l,2,4-triazol-oxaIat
als farbloses Kristallpulver vom F. 176 bis 177° C
Beispiele lObis31
ίο Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I und
deren Salze können aus der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel IV oder V und einem
Gemisch aus Ameisensäure und Formaldehyd auf die in den Beispielen 5 bis 9 beschriebene Weise hergestellt
15 werden.
Bespiel
R-
— N
F. =C
CH
CH
12 | CH |
13 | CH |
14 | CH |
15 | CH |
16 | CH |
17 | CH |
18 | CH |
CH
H CH,
-N
CH | H | C2Hs | desgl. |
CH | H | C2Hs | desgl. |
CH | H | C2H, | desgl. |
CH | H | C2H. | desgl. |
CH | H | C2H | desgl. |
CH | H | C2H | desgl. |
CH | CH3 | CH, | desgl. |
CH | -(CHA- | desgl. |
o-Cl
P-Cl
o-F
p-F
o-Br
P-OCH,
o-Cl
H
o-Cl
H
Oxalat 143-145
Oxalat 172-175 (Zers.)
Oxalat 165-167 Oxalat 167-168
Oxalat 169-171 (Zers.)
Oxalat 140-141 Oxalat 173-174 Oxalat 170-171
Oxalat 174-176 (Zers.)
19 | CH | CH | -(CH2 | 4 — | desgl. | o-Cl | Oxalat 176-177 (Zers.) |
20 | C-CH, | CH | H | C2H, | desgl. | o-Cl | Base 98-100 |
21 | CH | N | H | C2H, | desgl. | o-CI | Oxalat 1/2 H2O 160-161 (Zers.) |
22 | X-CH, | N | H | CH. | desgl. | o-Cl | Oxaldt 174-176 |
23 | C-CH, | N | H | C2H5 | desgl. | P-Cl | Base 150-152 |
24 | C-CH, | N | H | CH5 | desgl. | o-Br | Oxalat 168-170 |
25 | C-CH, | N | H | C2H, | desgl. | o-F | Oxalat 169-170 (Zers.) |
26 | C-CH, | N | H | C2H5 | desgl. | P-F | Base 107-108 |
230 208/14 |
Fortsetzung
27 C — CH3
N CH3 CH3 —Ν
«I
\
\
CH3
o-CI
CH3
Base 145-146
28 C-CH3
-(CHJ4-
desgl.
29 | C-CH2 | OH N | H | C2H5 | desgl. |
30 | N | N | H | C2Hs | desgi. |
31 | N | M | CH, | CH, | desgl. |
B e i s ρ i e 1 32 |
o-Cl
o-Cl
o-Cl
o-CI
o-Cl
o-Cl
Oxalat 179-181
(Zers.)
(Zers.)
Oxalat !44-146
(Zers.)
(Zers.)
Oxäiäi 170 171
Oxalat 189-190
Oxalat 189-190
Eine Lösung von 4 g 3-Chlormethyl-4-(3-o-chlorbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol
in 20 ml Äthanol wird mit 12 ml 30 Prozent Dimethylamin enthaltendem Äthanol versetzt und 15 bis 18 Stunden
bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Lösungsmittel durch fraktionierende Destillation abgetrennt,
der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Danach wird mit
Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft Der Rückstand wird mit einer Lösung von 0,9 g wasserfreier Oxalsäure in Äthanol versetzt. Die
gebildeten rohen Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 4.1 g 3-Dimethylami
nomethyl^-p-o-chlorbenzoyl-S-äthyl^-thienyO-S-methyl-4H-l,2,4-triazol-oxalat
in farblosen Kristallen vom F. 172 bis 175° C (Zers.).
B e i s ρ i e 1 33
Eine Suspension von 7 g 3-Tosyloxymethyl-4-(3-ochlorbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-5-methyI-4H-1,2,4-triazol
in 100 ml Äthanol wird mit 2 g N-Methylpiperazin versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß gekocht Nach
beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit Kaliumcarbonat
alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von 2,2 g Oxalsäure in
Äthanol versetzt. Die gebildeten rohen Kristalle werden abfiltriert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 3,8 g 3-(4-Methyl-1-peperazinylmethyl)-4-(3-
o-chIorbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-dioXalat-'hemihydrat
itl farblosen Kristallen vom F. 164 bis 165° C (Zers.).
B e i s ρ Ι e 1 34
Eine Lösung von 7,3 g 2-Chlormelhyi-l -(3-0-ChIOr"
benzoyl-S-äthyl^thienylJ-irriidazoI in 20 ml einer
25prozentigen Dimethylaminlösung in Äthanol wird β Stunden bei Raumtemperatur gerührt Nach 15 bis
ι Stehen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit
Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der braune ölige Rückstand wird in
Äthylacetat gelöst und mit einer stöchiometrischen Menge wasserfreier Oxalsäure versetzt Die gebildeten
Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert Man erhält das l-(3-o-Ch!orbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-2-dimethylaminomethyl-imidazol-oxalat
in farblosen Kristallen vom F. 150 bis 1520C.
60
Eine Lösung von 5,6 g 2-Chlormethyl-l-(3-o-chlorbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-imidazoI
in 50 ml Äthanol wird mit 4 g Diäthylamin versetzt und 2 Stunden auf 50° C erwärmt und gerührt. Danach wird das Gemisch
15 bis 18 Stunden stehengelassen und hierauf unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird
mit Wasser versetzt und Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über
■so Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft.
Der braune ölige Rückstand wird an 150 g Kieselgel
der Teilchengröße 44 bis 210 Mikron chromatographisch gereinigt. Chloroform wird als Laufmittel
verwendet. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das l-(3-o-Chlorbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-2-diäthylaminomethyl-imidazoI
als gelbliches durchdichtiges öl; η '-' = 1,5813.
Eine Losung von 3,5 g 2-ChlörmethyM-(S-o-chlorbenzoyi-5-äthyl-2-thieny!)-imidazol
in 35 ml Toluol wird mit 2,2 g Piperidin versetzt und 2 Stunden untei
Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das auskristallisierte Piperiditvliydrochlorid abfiltriert Das
Filtrat wird Über Magnesiumsulfat getrocknet und Unter Vermindertem Drück eingedampft. Der braune ölige
Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und mit einer
19
20
Beispiele 37 bis 46
stöchiometrischen Menge wasserfreier Oxalsäure versetzt.
Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und aus
einem Gemisch von Äthylacetat und Äthanol umkristal- Gemäß Beispiel 32 bis 36, jedoch unter Verwendung
lisierL Man erhält das l-(3-o-ChIorbenzoyI-5-äthyl-2- äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsver-
thienyl)-2-piperidinomethylimidazoI-oxalat in farblosen 5 bindungen werden die in der nachstehenden Tabelle
Kristallen vom F. 145 bis 145"C aufgeführten Verbindungen hergestellt
37 CH
CH H C2H5
o-Cl Oxalat 162-163
38 CH
39 CH
40 CH
CH H C3H5 —1
CH H C2H5
CH H C2H5
CH(CH3),
H
H
-N
o-Cl Oxalat 146-147
o-Cl Oxalat 172-173
o-Cl Oxalat 184-185
41 CH
CH H C2H5 —Ν N-CH3 o-Cl Oxalat 188-189
42 CH
CH H C2H5 —
43 C-CH3 N
44 C-CH3 N
45 C-CH3 N
46 C-CH3 N
H C2H5 —
H C2H5
N H CH3
o-Cl Oxi'.lat 145-146
H C2H5 —1
-O
H CH3 —N
o-Cl
o-Cl
o-Cl
o-Cl
o-Cl
Oxalat 183-184 (Zers.)
Base 94-95
Dihydrochlorid 202-204 (Zers.)
Oxalat 178-179 (Zers.)
Claims (9)
- Patentansprüche:
1.3-Ben2oylthiophene der allgemeinen Formel IΟ)in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 eine Methyl- oder Äthylgruppe oder R1 und R2 zusammen eine Tetramethylengruppe und R3 und R* ein Wasserstoffatom, einen Ci -4-Alkylrest oder eine Cyclohexylgruppe bedeutet oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 1-PyrroIidinyl-, Piperidino-, 4-Methyl-l-piperazinyI- oder Morpholinogruppe darsteilen, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methoxygruppe in o- oder p-Stellung, A eine -CH = - oder -C(CH3) =-Gruppe und B eine = N —- oder = CH =-Gruppe oder A eine -C(CH2OH) = - oder -N = -Gruppe und B eine = N —-Gruppe bedeutet und ihre Salze mit Säuren, - 2.1 -(3-o-Chlorbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-2-dimethylaminomethylimidazoI.
- ± 1 -(5-Äthyl-3-o-fluorbenzoyl-2-thienyl)-2-dimethylaminomethylimidazol.
- 4. l-(3-o-Brombenzoyl-5-äthyI-2-thienyI)-2-dimethyIaminomethylimidazol.
- 5.3-AminomethyI-4-(3-o-chlorbenzoyl-5-äthyI-2-thienyI)-5-methyl-4H-l ,2,4-triazol.
- 6.1 -(S-o-Chlorbenzoyl-S-äthyl^-thienyl)-2-dimethylaminomethyl-5-methyIimidazol.
- 7.3-Piperidinomethyl-4-(3-o-chlorbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-5-methyI-4H-1,2,4-triazol.
- 8.3-DimethyIaminomethyl-4-(3-o-chlorbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol.
- 9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man(a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der A eine -CH = -, -C(CHj) = - oder — N =-Gruppe bedeutet, eine Thiophenverbindung der allgemeinen Formel II.-R(II)CH2-Y2025so355060in der Y ein Halogenatom, einen Arylsulfonyl· oxy·· oder Alkylsuifonyloxyrest und A1 eine -CH = - oder -C(CH3) = -Gruppe und B eine «='N—* oder =CH —'Gruppe öder A' eine-N = - und B eine = N—Gruppe bedeutet, und R', R3 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel IIIR3R4''in der R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, kondensiert, oder
zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 und R4 Wasserstoffatome bedeuten, ein Thieno-[2^-eJl,4]diazepin der allgemeinen Formel IV(IV)in der R1, R2, A1, B und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, der Hydrolyse unterwirft, oderzur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I1 in der R3 und R4 Methylgruppen bedeuten, entweder ein Thieno[23-e]-[l,4]diazepin der allgemeinen Formel IV oder eine Thiophenverbindung der allgemeinen Formel V(ViH1-NH,in der R1, R2. A1, B und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Ameisensäure und Formaldehyd umsetzt und gegebenenfalls die gemäß (a), (b) oder (c) erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt10, Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8 als Sedativa Und Antikonvulsiva Und zur Behandlung Von Angstzuständeri, Hypoxie und Anoxle«
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