DE2907536C2

DE2907536C2 -

Info

Publication number: DE2907536C2
Application number: DE2907536A
Authority: DE
Inventors: Gilbert Chatenay Malabry Fr Regnier; Michel Dr.-Pharm. Vaucresson Fr Laubie; Jean-Claude Dr.Med. Bures Sur Yvette Fr Poignant
Original assignee: Science Union Et Cie(societe Francaise De Recherche Medicale) Suresnes Hauts-De-Seine Fr
Current assignee: Science Union Et Cie(societe Francaise De Recherche Medicale) Suresnes Hauts-De-Seine Fr
Priority date: 1978-03-03
Filing date: 1979-02-26
Publication date: 1990-07-12
Also published as: FR2418798B1; CA1125286A; JPS54145682A; IT1163962B; ES478219A1; AU518825B2; AU4475879A; US4267178A; DE2907536A1; BE874597A; FR2418798A1; IT7948168A0; JPS575235B2

Description

Die Erfindung betrifft disubstituierte Piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende pharmazeutische Zubereitungen bzw. Arzneimittel.

Gegenstand der Erfindung sind disubstituierte Piperazine der allgemeinen Formel I

in der
m = 0 oder 1 ist und
Het eine gegebenenfalls mit einer oder mehreren Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Thiazolylgruppe bedeutet und deren Additionssalze mit geeigneten Säuren und insbesondere deren physiologisch verträgliche Additionssalze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man ein N- monosubstituiertes Piperazin der allgemeinen Formel II

in der m die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, mit einem Halogenderivat der allgemeinen Formel III

Het - Hal (III)

worin Het die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Hal für ein Chloratom oder ein Bromatom steht, kondensiert.

Mit Vorteil bewirkt man die Kondensation der Derivate der allgemeinen Formel II und III in Lösung in einem aromatischen Kohlenwasserstoff mit hohem Siedepunkt, wie beispielsweise Toluol oder Xylol, in einem aliphatischen Amid, wie beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder in einem Alkohol mit hohem Siedepunkt, wie beispielsweise Butanol oder Pentanol. Dabei ist es von Vorteil, bei einer Temperatur zwischen 110 und 150°C in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlaufe der Reaktion freigesetzte Halogenwasserstoffsäure zu arbeiten. Als Säureakzeptoren kann man beispielsweise die Alkalimetallsalze der Kohlensäure, wie beispielsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, tertiäre Amine, wie beispielsweise Triäthylamin, oder einen Überschuß des N-monosubstituierten Piperazins der allgemeinen Formel II, der auch als Akzeptor für die freigesetzte Halogenwasserstoffsäure wirkt, verwenden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind auch herstellbar, indem man ein Ketonderivat der allgemeinen Formel IV

in der m die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel V

in der Het die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt und das in dieser Weise erhaltene Enamin der allgemeinen Formel VI

in der m und Het die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, entweder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators oder mit einem Borhyrid oder einem Cyanoborhydrid der allgemeinen Formel

BH₃XM,

in der X für ein Wasserstoffatom oder eine Cyanogruppe und M für ein Alkalimetall, beispielsweise für Natrium oder Kalium, stehen, hydriert.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V erfolgt mit Vorteil unter azeotropem Abdestillieren des gebildeten Wassers in einem aromatischen Kohlenwasserstoff mit hohem Siedepunkt, wie beispielsweise Toluol oder Xylol, oder in einem mit Wasser nicht mischbarem Alkohol, wie beispielsweise Pentanol, in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure.

Mit Vorteil bewirkt man die Hydrierung des Enamins der allgemeinen Formel VI mit Wasserstoff in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht, wie Methanol oder Äthanol, in Äthylacetat, in Dimethylformamid oder in Methylcellosolve bei einer Temperatur zwischen 25 und 80°C unter Anwendung eines Wasserstoffdrucks zwischen 2 und 10 bar (2 bis 10 Atmosphären) und in Gegenwart eines Katalysators, der ein Metall der Gruppe VIII des Periodensystems, wie Platin oder Palladium, enthält. Als geeigneten Katalysator kann man beispielsweise PtO₂ oder einen Palladium- auf-Kohlenstoff-Katalysator, der 5 bis 10 Gew.-% Palladium enthält, nennen.

Das Hydrieren des Enamins der allgemeinen Formel VI mit einem Borhydrid oder einem Cyanoborhydrid der allgemeinen Formel

BH₃XM,

in der X und M die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erfolgt mit Vorteil in Gegenwart einer Wasserstoffsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht, wie vorzugsweise Methanol, oder einem Äther, wie vorzugsweise Tetrahydrofuran. Wenn die Gruppe X für eine Cyanogruppe steht, erfolgt die Reduktion nach der von R. Borch et coll. beschriebenen Methode (J. Am. Chem. Soc. 93 (1971) 2897) unter Anwendung der protonischen Form des Enamins und eines Äquivalents der Wasserstoffsäure oder von Essigsäure in Lösung in dem für die Reduktion verwendeten Lösungsmittel. Diese Reaktion erfolgt mit Vorteil in der Weise, daß man ein Äquivalent des Enamins, das man in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Methanol oder einer Tetrahydrofuran/Methanol- Mischung gelöst hat, bei Raumtemperatur mit einem Äquivalent der Wasserstoffsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure, die man in dem gleichen Lösungsmittel gelöst hat, umsetzt, indem man ein Äquivalent des gewählten Borhydrids in Form einer Lösung in dem gleichen Lösungsmittel zugibt.

Die für diese Verfahrensweisen vewendeten Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen oder können unter Anwendung von Methoden hergestellt werden, die in der Literatur für die Herstellung analoger Verbindungen beschrieben sind, wie es in den nachstehenden Beispielen angegeben ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind schwache Basen, die durch Behandeln mit Säuren in die Säureadditionssalze überführt werden können. Als Säuren kann man für die Bildung dieser Salze beispielsweise anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure und Isäthionsäure, verwenden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können unter Anwendung physikalischer Methoden, wie durch Kristallisation oder durch Chromatographie, oder durch chemische Methoden, beispielsweise dadurch, daß man Additionssalze bildet und diese kristallisiert und mit alkalischen Mitteln zersetzt, gereinigt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften. Sie wirken insbesondere als antihypertensive Mittel, als lokale Aktivatoren des Blutdurchsatzes durch direkte Einwirkung auf den peripheren Widerstand und insbesondere als zentrale dopaminergische Aktivatoren. Sie können daher als Arzneimittel und insbesondere zur Behandlung der arteriellen Hypertension unterschiedlichen Ursprungs, von Kreislaufschwächen im Bereich des Herzens, des Hirns und im peripheren Bereich und von extrapyramidalen motorischen Störungen und insbesondere der Parkinson Krankheit verwendet werden.

Ihre Toxizität ist gering und ihr an der Maus bestimmter DL₅₀-Wert liegt bei intraperitonealer Verabreichung oberhalb 100 mg/kg und bei oraler Verabreichtung oberhalb 1000 mg/kg.

Die antihypertensive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde am Hund, der mit 30 mg/kg Nembutal betäubt wurde, untersucht. Dazu wurde ein in die Aorta eingeführter Katheter mit einer Druckmeßzelle (Statham) verbunden, die die Drücke gleichzeitig mit dem Herzrhythmus aufzeichnet. Man beobachtet bei intravenöser Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Dosis von 2 mg/ kg eine Verminderung des Blutdrucks von bis zu 50%, während der Herzrhythmus unverändert bleibt oder sich nur wenig verlangsamt.

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den Blutdurchsatz wurde am Hund durch Messen des Durchsatzes der Oberschenkelarterie mit Hilfe einer in die Oberschenkelarterie eingeführten Sonde, die mit einem Mikrodurchsatzmeßgerät versehen ist, untersucht. Es hat sich gezeigt, daß man eine Steigerung des Oberschenkelarteriendurchsatzes um bis zu 30% erreicht, wenn man die erfindungsgemäßen Verbindungen auf intravenösem Wege in einer Dosis von 2 mg/kg verabreicht.

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei dem Kopfschlagader-Abklemmtest wurde an Hunden untersucht, indem man die beiden Kopfschlagadern freilegt, sie während 30 Sekunden abklemmt und die Änderung des Blutdrucks und des Herzrhythmus aufzeichnet. Bei intravenöser Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosierungen, die progressiv eine Dosis von 2 mg/kg erreichen, bewirkt man eine Verminderung der Wirkung des Abklemmens der Kopfschlagader auf den Blutdruck, die bis zu 75% erreichen kann.

Die Bestimmung der Reizzustände oder der Stereotypien wurde an Ratten nach der Methode von Quinton und Halliwell (Nature 200, Nr. 4902 (1963) 178) untersucht. Man beobachtet bei intraperitonealer Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Dosis von 80 mg/kg Bewertungsziffern, die in 3 Stunden bis zu 176 erreichen können.

Der Rotationstest an der Ratte wurde nach der Methode von U. Ungerstedt (European Journal of Pharmacology, 5 (1968) 107 bis 110) durchgeführt. Wenn man die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Dosis von 25 mg/kg auf subkutanem Wege verabreicht, beobachtet man im Verlaufe von 45 Minuten bis zu 143 Rotationen.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I oder physiologisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindung in Mischung oder in Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial, Bindemittel und/oder Hilfsstoff, wie beispielsweise destilliertem Wasser, Glucose, Lactose, Stärke, Talkum, Äthylcellulose, Magnesiumstearat oder Kakaobutter, enthalten.

Die in dieser Weise erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen liegen im allgemeinen in Dosiseinheitsformen vor, die 1 bis 300 mg des Wirkstoffs enthalten können. Sie können in Form von Tabletten, Dragees, Gelkügelchen, Suppositorien, injizierbaren oder trinkbaren Lösungen vorliegen und können auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege ein- bis viermal täglich in einer Dosis von 1 bis 300 mg verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die angegebenen Schmelzpunkte sind, wenn nichts anderes angegeben ist, in der Kapillare gemessen worden.

Beispiel 1 1-(6,7-Methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)-4- (pyrimidin-2-yl)-piperazin 1. Methode

Man erhitzt eine Lösung von 2,6 g 1-(6,7-Methylendioxy- 1,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)-piperazin, 1,5 g 2-Chlorpyrimidin und 1,4 g Kaliumcarbonat in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 3 Stunden auf 130°C. Anschließend kühlt man die Reaktionsmischung ab, filtriert das in dieser Weise gebildete Salz ab und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Den erhaltenen Rückstand nimmt man mit 30 ml einer 1n Methansulfonsäurelösung und 15 ml Chloroform auf. Man dekantiert und stellt die saure Lösung mit Kaliumcarbonat alkalisch. Man extrahiert die freigesetzte Base mit Chloroform. Nach dem Trocknen und dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 3 g des rohen Produkts, das nach der Umkristallisation aus 40 ml Äthanol 2 g (1-(6,7-Methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)- 4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin in Form von beigefarbenen Kristallen, die bei 134 bis 135°C schmelzen. Das entsprechende Monomethansulfonat schmilzt bei 218 bis 225°C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(6,7-Methylendioxy- 1,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)-piperazin liegt in Form eines Öls vor, das man durch alkalische Hydrolyse des entsprechenden Carbäthoxyderivats erhält, das man seinerseits ausgehend von 1-(6,7-Methylendioxy-3,4-dihydro- naphth-2-yl)-4-carbäthoxy-piperazin nach der nachstehend angegebenen zweiten Methode erhält, das bei 120°C schmilzt.

2. Methode

In einer Dean-Stark-Vorrichtung erhitzt man eine Lösung von 3,8 g 6,7-Methylendioxy-2-tetralon und 3,3 g 1-(Pyrimidin- 2-yl)-piperazin in 100 ml wasserfreiem Toluol in Gegenwart von 100 mg p-Toluolsulfonsäure während 30 Minuten zum Sieden. Nachdem man die theoretische Menge Wasser aufgefangen hat, kühlt man die Lösung und wäscht sie zweiml mit 20 ml Wasser. Dann dekantiert man und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man verreibt den Rückstand mit Petroläther und isoliert schließlich 6,4 g 1-(6,7-Methylendioxy-3,4-dihydro-naphth- 2-yl)-4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin in Form von beigefarbenen Kristallen, die bei 155 bis 160°C schmelzen.

Man löst 6 g des in dieser Weise erhaltenen Enamins bei 50°C in 500 ml Methylcellosolve und hydriert die erhaltene Lösung bei einem Wasserstoffdruck von 5 bar (5 Atmosphären) in Gegenwart von 600 mg PtO₂ bei Raumtemperatur. Nach Ablauf von 24 Stunden, nachdem die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen ist, filtriert man den Katalysator ab und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man kristallisiert den Rückstand aus 50 ml Äthanol um und erhält schließlich 2,7 g 1-(6,7-Methylendioxy- 1,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)-4-(pyrimidin-2-yl)- piperazin in Form von beigefarbenen Kristallen, die bei 134 bis 135°C schmelzen.

Die Reduktion des 1-(6,7-Methylendioxy-3,4-dihydro-naphth- 2-yl)-4-(pyrimidin-2-yl)-piperazins kann auch wie folgt bewirkt werden:

Man gibt 2 ml einer 5n-Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Tetrahydrofuran zu einer Lösung von 3,35 g des zunächst gebildeten 1-(6,7-Methylendioxy-3,4-dihydro-naphth- 2-yl)-4-(pyrimidin-2-yl)-piperazins in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, wobei das Hydrochlorid des Enamins ausfällt. Man gibt zu der in dieser Weise erhaltenen Suspension 10 ml einer 1n-Lösung von Natriumcyanoborhydrid in Tetrahydrofuran zu. Der Niederschlag verschwindet alsbald, während die Lösung sich entfärbt. Nach Ablauf von 30 Minuten verdampft man das Lösungsmittel, behandelt den Rückstand mit einer 1n Natriumhydroxidlösung und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird anschließend unter vermindertem Druck eingedampft, worauf man den viskosen Rückstand mit 30 ml wasserfreiem Äthanol aufnimmt. Nach der Umkristallisation des Produkts erhält man schließlich 2,1 g 1-(6,7-Methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro- naphth-2-yl)-4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin in Form von beigefarbenen Kristallen, die bei 134 bis 135°C schmelzen. Das entsprechende Monomethansulfonat schmilzt bei 218 bis 225°C.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 6,7-Methylendioxy- 2-tetralon erhält man nach der Verfahrensweise von R. Dran und T. Prange (Bull. Soc. Chim. (1967) 4469).

Beispiele 2 bis 8

Die nachstehend angegebenen Derivate wurden nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 hergestellt.

2) 1-(6,7-Methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)- 4-(pyrid-2-yl)-piperazin, F (Kofler) 144°C (Acetonitril) erhält man ausgehend von
1-(6,7-Methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)- piperazin und 2-Chlor-pyridin oder
6,7-Methylendioxy-2-tetralon und 1-(Pyrid-2-yl)-piperazin.
3) 1-(6,7-Methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)- 4-(thiazol-2-yl)-piperazin, F des Dihydrochlorids = 250°C bis 255°C (wasserfreies Äthanol) erhält man ausgehend von
1-(6,7-Methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphth-2- yl)-piperazin und 2-Chlor-thiazol oder
6,7-Methylendioxy-2-tetralon und 1-(Thiazol-2-yl)- piperazin.
4) 1-(5,6-Methylendioxy-indan-2-yl)-4-(pyrimidin-2-yl)- piperazin, F des Monomethansulfonats = 265 bis 270°C (Methanol) erhält man ausgehend von
1-(5,6-Methylendioxy-indan-2-yl)-piperazin und 2- Chlor-pyrimidin oder
5,6-Methylendioxy-2-indanon, das man seinerseits nach der Verfahrensweise von R. Dran und T. Prange (Bull. Soc. Chim. (1969) 1244) hergestellt hat, und 1-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin.
5) 1-(5,6-Methylendioxy-indan-2-yl)-4-(thiazol-2-yl)- piperazin, F des Monomethansulfonats = 265°C (Kofler) (wasserfreies Methanol) erhält man ausgehend von
1-(5,6-Methylendioxy-indan-2-yl)-piperazin und 2- Chlor-thiazol oder
5,6-Methylendioxy-2-indanon 1-(Thiazol-2-yl)- piperazin.
6) 1-(5,6-Methylendioxy-indan-2-yl)-4-(pyrid-2-yl)-piperazin, F des Monomethansulfonats (Kofler) = 254°C (wasserfreies Methanol) erhält man ausgehend von
1-(5,6-Methylendioxy-indan-2-yl)-piperazin und 2- Chlor-pyridin oder
5,6-Methylendioxy-2-indanon und 1-(Pyrid-2-yl)- piperazin.
7) 1-(6,7-Methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)- 4-(4-methyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin erhält man ausgehend von
1-(6,7-Methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphth-2- yl)-piperazin und 4-Methyl-2-chlor-pyrimidin oder
6,7-Methylendioxy-2-tetralon und 1-(4-Methyl-pyrimidin- 2-yl)-piperazin.
8) 1-(6,7-Methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)- 4-(6-methyl-pyrid-2-yl)-piperazin erhält man ausgehend von
1-(6,7-Methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)- piperazin und 6-Methyl-2-chlor-pyridin oder
6,7-Methylendioxy-2-tetralon und 1-(6-Methyl-pyrid- 2-yl)-piperazin.

Beispiel 9

Es wurde die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den arteriellen Druck getestet, wie es auf Seite 11 der Beschreibung beschrieben ist. Dazu wurden Hunde mit Nembutal anästhesiert und es wurde ihnen dann jeweils eine Verbindung gemäß den Beispielen 1, 2 bzw. 3 in einer Dosis von 2 mg/kg intravenös injiziert. Die Wirkung auf den arteriellen Druck ist der folgenden Tabelle zu entnehmen:

#160;I<
Verbindung von Beispiel (Dosis: 2 mg/kg i. V.)
Abfall des arteriellen Drucks für eine Dauer <30 Minuten
1\|35%
2	50%
3	15%

Beispiel 10

Es wurde die Wirkung der in Beispiel 6 beschriebenen Verbindung auf den Blutdurchsatz getestet. Dazu wurde die Verbindung des Beispiels 6 in einer Dosis von 2 mg/kg einem Hund intravenös injiziert. Dabei steigerte sich der Blutdurchsatz an der Oberschenkelarterie um 30% innerhalb von 10 Minuten.

Beispiel 11

Es wurde die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den Verschluß der Carotis getestet. Dazu wurden Verbindungen gemäß Beispiel 2 bzw. 6 in einer Dosis von 2 mg/kg Hunden intravenös injiziert. Es wurde eine Abnahme der Wirkung des Carotis-Verschlusses von 75% (Verbindung gemäß Beispiel 2) bzw. 33% (Verbindung von Beispiel 6) beobachtet.

Claims

1. Disubstituierte Piperazine der allgemeinen Formel I in der
m = 0 oder 1 ist und
Het eine gegebenenfalls mit einer oder mehreren Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Thiazolylgruppe bedeutet und deren Additionssalze mit geeigneten Säuren und insbesondere deren physiologisch verträgliche Additionssalze.

2. 1-(6,7-Methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphth-2- yl)-4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin und dessen Monomethansulfonat.

3. 1-(6,7-Methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphth-2- yl)-4-(pyrid-2-yl)-piperazin.

4. 1-(6,7-Methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphth-2- yl)-4-(thiazol-2-yl)-piperazin und dessen Dihydrochlorid.

5. 1-(5,6-Methylendioxy-indan-2-yl)-4-(pyrid-2-yl)- piperazin und dessen Monomethansulfonat.

6. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Wirkung nach den Ansprüchen 1 bis 5 als Wirkstoff und geeignete pharmazeutische Trägermaterialien, Bindemittel und/oder Hilfsstoffe enthalten.