DE2907536A1 - Disubstituierte piperazine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Disubstituierte piperazine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen

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DE2907536A1
DE2907536A1 DE19792907536 DE2907536A DE2907536A1 DE 2907536 A1 DE2907536 A1 DE 2907536A1 DE 19792907536 DE19792907536 DE 19792907536 DE 2907536 A DE2907536 A DE 2907536A DE 2907536 A1 DE2907536 A1 DE 2907536A1
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

Die Erfindung betrifft disubstituierte Piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen als
Wirkstoffe enthaltende pharmazeutische Zubereitungen bzw.* Arzneimittel.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere disubstituierte Piperazine der allgemeinen Formel I
N- Het (I)
in der
η 1 oder 2,
m ο oder 1 und
Het eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Thiazolyl- oder Thia-
diazolyl-gruppe
bedeuten.
Beispiele für die genannten Alkylgruppen sind insbesondere Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen und Pentylgruppen.
Die Erfindung richtet sich auch auf die Additionssalze
der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren und
insbesondere auf die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze „
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere
jene Verbindungen der allgemeinen Formel I,in der η und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Het für eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1
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— D —
bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Thiazolyl-gruppe steht, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze bevorzugt.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein N-monosubstituiertes Piperazin der allgemeinen Formel II
in der η und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Halogenderivat der allgemeinen Formel III
Het - Hai (III)
worin Het die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und
Hai für ein Chloratom oder ein Bromatom steht, kondensiert.
Mit Vorteil bewirkt man die Kondensation der Derivate
der allgemeinen Formeln II und III in Lösung in einem
aromatischen Kohlenwasserstoff mit hohem Siedepunkt, wie beispielsweise Toluol oder Xylol, in einem aliphatischen Amid, wie beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder in einem Alkohol mit hohem Siedepunkt, wie beispielsweise Butanol oder Pentanol. Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es von Vorteil, bei einer Temperatur zwischen llo und 15o°C in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlaufe der Reaktion freigesetzte Halogenwasserstoffsäure zu arbeiten. Als Säureakzeptoren
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kann man beispielsweise die Alkalimetallsalze der Kohlensäure, wie beispielsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, tertiäre Amine, wie beispielsweise Triäthylamin, oder einen Überschuß des N-monosubstituierten Piperazins der allgemeinen Formel II, der auch als Akzeptor für die freigesetzte Halogenwasserstoffsäure wirkt, verwenden.
Io
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Ketonderivat der allgemeinen Formel IV
15
(IV)
2 m
in der η und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel V
N- Het
(V)
3o
in der Het die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, um setzt und das in dieser Weise erhaltene Enamin der allgemeinen Formel VI -
35
(VI)
2 m
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in der η, m und Het die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, entweder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators oder mit einem Borhydrid oder einem Cyanoborhydrid der allgemeinen Formel
5
BH3XM
in der X für ein Wasserstoffatom oder eine Cyanogruppe und M für ein Alkalimetall, beispielsweise für Natrium oder Kalium, stehen, hydriert.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V erfolgt mit Vorteil unter azeotropem Abdestiliieren des gebildeten Wassers in einem aromatischen Kohlenwasserstoff·mit hohem Siedepunkt, wie beispielsweise Toluol oder Xylol, oder in einem mit Wasser nicht mischbarem Alkohol, wie beispielsweise Pentanol, in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Mit Vorteil bewirkt man die Hydrierung des Enamins der allgemeinen Formel VI mit Wasserstoff in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht, wie Methanol oder Äthanol, in Äthylacetat, in Dimethylformamid oder in Methylcellosolve bei einer Temperatur zwischen 25 und 800C unter Anwendung eines Wasserstoffdrucks zwischen 2 und Io bar (2 bis Io Atmosphären) und in Gegenwart eines Katalysators, der ein Metall der Gruppe VIII des Periodensystems, wie Platin oder Palladium, enthält. Als geeigneten Katalysator kann man beispielsweise PtO- oder einen Palladiumauf-Kohlenstoff-Katalysator, der 5 bis Io Gew.-% Palladium enthält, nennen.
Das Hydrieren des Enamins der allgemeinen Formel VI mit
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einem Borhydrid oder einem Cyanofaorhydrid der allgemeinen Formel
BH3XM,
in der X und M die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erfolgt mit Vorteil in Gegenwart einer Wasserstoffsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht, wie vorzugsweise Methanol, oder einem Äther, wie vorzugsweise Tetrahydrofuran. Wenn die Gruppe X für eine Cyanogruppe steht, erfolgt die Reduktion nach der von R. Borch et coil, beschriebenen Methode (J. Am. Chem· Soc. 93 (1971) 2897) unter Anwendung der protonischen Form des Enamins und eines Äquivalents der Wasserstoffsäure oder von Essigsäure in Lösung in dem für die Reduktion verwendeten Lösungsmittel. Diese Reaktion erfolgt mit Vorteil in der Weise, daß man ein Äquivalent des Enamins, das man in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran. Methanol oder einer Tetrahydrofuran/Methanol-Mischung gelöst hat, bei Raumtemperatur mit einem Äquivalent der Wasserstoffsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoff säure oder Essigsäure, die man in dem gleichen Lösungsmittel gelöst hat, umsetzt, indem man ein Äquivalent des gewählten Borhydrids in Form einer Lösung in dem gleichen Lösungsmittel zugibt.
Die für diese Verfahrensweisen verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen oder können unter Anwendung von Methoden hergestellt werden, die in der Literatur für die Herstellung analoger Verbindungen beschrieben sind, wie es in den nachstehenden Beispielen angegeben ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sinä schwache
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Basen, die durch Behandeln mit Säuren in die Säureadditionssalze überführt werden können. Als Säuren kann man für die Bildung dieser Salze beispielsweise anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulf onsäure und Isäthionsäure, verwenden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können unter Anwendung physikalischer Methoden, wie durch Kristallisation oder durch Chromatographie, oder, durch chemische Methoden, beispielsweise dadurch, daß man Additionssalze bildet und diese kristallisiert und mit alkalischen -Mitteln zersetzt, gereinigt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschäften. Sie wirken insbesondere als antihypertensive Mittel, als lokale Aktivatoren des Blutdurchsatzes durch direkte Einwirkung auf den peripheren Widerstand und insbesondere als zentrale dopaminergische Aktivatoren. Sie können daher als Arzneimittel und insbesondere zur Behandlung der arteriellen Hypertension unterschiedlichen Ursprungs, von Kreislaufschwächen im Bereich des Herzens, des Hirns und im peripheren Bereich und von extrapyramidalen motorischen Störungen und insbesondere der Parkinson Krankheit verwendet werden.
Ihre Toxizität ist gering und ihr an der Maus bestimmter DLg -Wert liegt bei intraperitonealer Verabreichung oberhalb loo mgAg und bei oraler Verabreichung oberhalb looo mg/kg.
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Die antihypertensive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde am Hund, der mit 3o mg/kg Nembutal betäubt wurde, untersucht. Dazu wurde ein in die Aorta eingeführter Katheter mit einer Druckmeßzelle (Statham) verbunden, die die Drücke gleichzeitig mit dem Herzrhythmus aufzeichnet. Man beobachtet bei intravenöser Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Dosis von 2 mg/ kg eine Verminderung des Blutdrucks von bis zu 5o %, während der Herzrhythmus unverändert bleibt oder sich nur wenig verlangsamt.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den Blutdurchsatz wurde am Hund durch Messen des Durchsatzes der Oberschenkelarterie mit Hilfe einer in die Oberschenkelarterie eingeführten Sonde, die mit einem Mikrodurchsatzmeßgerät versehen ist, untersucht. Es hat sich gezeigt, daß man eine Steigerung des Oberschenkelarteriendurchsatzes um bis zu 3o % erreicht, wenn man die erfindungsgemäßen Verbindungen auf intravenösem Wege in einer Dosis von 2 mg/kg verabreicht.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei dem Kopfschlagader-Abklemmtest wurde an Hunden untersucht, indem man die beiden Kopfschlagadern freilegt, sie während 3o Sekunden abklemmt und die Änderung des Blutdrucks und des Herzrhythmus aufzeichnet. Bei intravenöser Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosierungen, die progressiv eine Dosis von 2 mg/kg erreichen, bewirkt man eine Verminderung der Wirkung des Abklemmens der KopfSchlagader auf den Blutdruck, die bis zu 75 % erreichen kann.
Die Bestimmung der Reizzustände oder der Stereotypien wurde an Ratten nach der Methode von Quinton und Halliwell (Nature 2oo, Nr. 49o2 (1963) 178) untersucht. Man
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beobachtet bei intraperitonealer Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Dosis von 80 mg/kg Bewertungsziffern, die in 3 Stunden bis zu 176 erreichen können.
5
Der Rotationstest an der Ratte wurde nach der Methode von U. Ungerstedt (European Journal of Pharmacology, 5 (1968) Io7 bis llo) durchgeführt. Wenn man die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Dosis von 25 mg/kg auf subkutanem Wege verabreicht, beobachtet man im Verlaufe von 45 Minuten bis zu 143 Rotationen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I oder physiologisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindung in Mischung oder in Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial, Bindemittel und/oder Hilfsstoff, wie beispielsweise destilliertem Wasser, Glucose, Lactose, Stärke, Talkum, Äthylcellulose, Magnesiumstearat oder Kakaobutter, enthalten.
Die in dieser Weise erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen liegen im allgemeinen in Dosiseinheitsformen vor, die 1 bis 3oo mg des Wirkstoffs enthalten können. Sie können in Form von Tabletten, Dragees, Gelkügelchen, Suppositorien, injizierbaren oder trinkbaren Lösungen vorliegen und können auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege ein- bis viermal täglich in einer Dosis von 1 bis 3oo mg verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die angegebenen Schmelzpunkte sind, wenn nichts anderes angegeben ist, in der Kapillare gemessen worden.
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Beispiel 1
1_ (6,7-Methylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)-4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin.
1. Methode
Man erhitzt eine Lösung von 2,6 g 1-(6,7-Methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)-piperazin, 1,5g 2-Ghlorpyrimidin und 1,4 g Kaliumcarbonat in 5o ml wasserfreiem Dimethylformamid während 3 Stunden.auf 13o°C. Anschließend kühlt man die Reaktionsmischung ab, filtriert das in dieser Weise gebildete Salz ab und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Den erhaltenen Rückstand nimmt man mit 3o ml einer 1n Methansulfonsäurelösung und 15 ml Chloroform auf. Man dekantiert und stellt die saure Lösung mit Kaliumcarbonat alkalisch. Man extrahiert die freigesetzte Base mit Chloroform. Mach dem Trocknen und dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 3 g des rohen Produkts, das nach der Umkristallisation aus 4o ml Äthanol 2 g 1-(6,7-Methylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)-4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin in Form von beigefarbenen Kristallen, die bei 134 bis 135°C schmelzen. Das entsprechende Monomethansulfonat schmilzt bei 218 bis 225°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(6,7-Methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)-piperazin liegt in Form eines Öls vor,das man durch alkalische Hydrolyse des entsprechenden Carbäthoxyderivats erhält, das man seinerseits ausgehend von 1-(6,7-Methylendioxy-3,4-dihydro-
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naphth-2-yl)-4-carbäthoxy-piperazin nach der nachstehend angegebenen zweiten Methode erhält, das bei 12o°C schmilzt.
2. Methode
In einer Dean-Stark—Vorrichtung erhitzt man eine Lösung von 3,8 g 6,7-Methylendioxy-2-tetralon und 3,3 g 1-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin in loo ml wasserfreiem Toluol in Gegenwart von loo mg p-Toluolsulfonsäure während 3o Minuten zum Sieden. Nachdem man die theoretische Menge Wasser aufgefangen hat, kühlt man die Lösung und wäscht sie zweimal mit 2o ml Wasser. Dann dekantiert man und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man verreibt den Rückstand mit Petroläther und isoliert schließlich 6,4 g 1-(6,7-Methylendioxy-3,4-diyhdro-naphth-2-yl)-4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin in Form von beigefarbenen Kristallen, die bei 155 bis 16o°C schmelzen.
Man löst 6 g des in dieser Weise erhaltenen Enamins bei 5o°C in 5oo ml Methylcellosolve und hydriert die erhaltene Lösung bei einem Wasserstoffdruck von 5 bar (5 Atmosphären) in Gegenwart von 6oo mg PtO„ bei Raumtemperatur. Nach Ablauf von 24 Stunden, nachdem die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen ist, filtriert man den Katalysator ab und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man kristallisiert den Rückstand aus 5o ml Äthanol um und erhält schließlich 2,7 g 1-(6,7-Methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)-4-(pyrimidin-2-yl)- piperazin in Form von beigefarbenen Kristallen, die bei 134 bis 135°C schmelzen.
Die Reduktion des 1-(6, 7-Methylendioxy-3,4-dihydro-naphth-2-yl)-A-(pyrimidin-2-yl)-piperazine kann auch wie folgt bewirkt werden:
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Man gibt 2 ml einer 5n-Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Tetrahydrofuran zu einer Lösung von 3,35 g des zunächst gebildeten 1- (β, 7-Methylendioxy-3, 4-dihydro-naphtli-2-yl)-4-(pyrimidin-2-yl)-piperazins in loo ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, wobei das Hydrochlorid des Enamins ausfällt. Man gibt zu der in dieser Weise erhaltenen Suspension Io ml einer ln-Lösung von Natriumcyanoborhydrid in Tetrahydrofuran zu. Der Niederschlag verschwindet alsbald, während die Lösung sich entfärbt. Nach Ablauf von 3o Minuten verdampft man das Lösungsmittel, behandelt den Rückstand mit einer In Natriumhydroxidlösung und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird anschließend unter vermindertem Druck eingeda"mpft, worauf man den viskosen Rückstand mit 3o ml wasserfreiem Äthanol aufnimmt.
Nach der Umkristallisation des Produkts erhält man schließlich 2,1 g 1-(6,7-Methylendioxy-l,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)-4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin in Form von beigefarbenen Kristallen, die bei 134 bis 135°C schmelzen. Das entsprechende Monomethansulfonat schmilzt bei 218 bis 225°C.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 6,7-Methylendioxy-2-tetralon erhält man nach der Verfahrensweise von R. Dran und T. Prange (Bull. Soc. Chim. (1967) 4469). 25
Beispiele 2 bis 22
Die nachstehend angegebenen Derivate wurden nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 hergestellt. 3o
2) 1-(6,7-Methylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-ylj-4-(pyrid-2-yl)-piperazin, F (Kofier) 144°C (Acetonitril) erhält man ausgehend von
1- (6,7-Methylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)-piperazin und 2-Chlor-pyridin oder
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6,7-Methylendioxy-2-tetralon und 1-(Pyrid-2-yl)-piperazin.
3) 1- (6,7-Methylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)-4-(thiazol-2-yl)-piperazin, F des Dihydrochloride = 25o bis 255°C (wasserfreies Äthanol) erhält man ausgehend von
1_ (6,7-Methylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)-piperazin und 2-Chlor-thiazol oder 6,7-Methylendioxy-2-tetralon und 1-(Thiazol-2-yl)-piperazin.
4) 1-(6,7-Methylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)-4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin, F = 16o bis 161°C (Acetonitril) erhält man ausgehend von 1-(6,7-Methylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)-piperazin und 2-Chlor-1,3,4-thiadiazol oder 6,7-Methylendioxy-2-tetralon und 1-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)-piperazin.
5) 1- (6,7-Methylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)-4-(pyrazin-2-yl)-piperazin, F = 12o bis 122°C (Acetonitril) erhält man ausgehend von
1-(6,7-Methylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)-piperazin und 2-Chlor-pyrazin oder 6,7-Methylendioxy-2-tetralon und 1-(Pyrazin-2-yl)-piperazin.
6) 1- (5,6-Methylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)-4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin erhält man ausgehend von 1- (5,6-Methylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)-piperazin und 2-Chlor-pyrimidin oder 5,6-Methylendioxy-2-tetralon, das man analog zu der von J. Cannon et coll. (J. Med. Chem. 2o (1977) 1111) beschriebenen Methode bereitet, und 1-(Pyrimidin-2-
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yl)-piperazin.
7) 1-(5,6-Methylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)- "
4-(pyrid-2-yl)-piperazin erhält man ausgehend von 1-(5,6-Methylendioxy-l,2,3,4-naphth-2-yl)-piperazin und 2-Chlor-pyridin oder
5,6-Methylendioxy-2-tetralon und 1-(Pyrid-2-yl)-piperazin.
Xo 8) 1- (5,6-Methylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)-4-(thiazol-2-yl)-piperazin erhält man ausgehend von 1-(5,6-Methylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)-piperazin und 2-Chlor-thiazol oder 5,6-Methylendioxy-2-tetralon und 1-(Thiazol-2-yl)-piperazin.
9) 1-(5,6-Methylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)-4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin erhält man ausgehend von
1-(5,6-Methylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)-piperazin und 2-Chlor-l,3,4-thiadiazol oder 5,6-Methylendioxy-2-tetralon und 1-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)-piperazin.
lo) l-(6,7-Äthylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)-4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin erhält man ausgehend von
1-(6,7-Äthylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)-piperazin und 2-Chlor-pyrimidin oder 6,7-Äthylendioxy-2-tetralon und 1-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin.
11) 1-(6,7-Äthylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)-
4-(thiazol-2-yl)-piperazin erhält man ausgehend von 1-(6,7-Äthylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl) piperazin und 2-Chlor-thiazol oder
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.- 18 -
28Q7536
6,7-Äthylendioxy-2-tetralon und 1-(Thiazol-2-yl)-piperazin.
12) 1- (6,7-Äthylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)-4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin erhält man ausgehend von
1- (6,7-Äthylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)-piperazin und 2-Chlor-l,3,4-thiadiazol oder 6,7-Äthylendioxy-2-tetralon und 1-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)-piperazin.
13) 1-(5,6-Methylendioxy-indan-2-yl)-4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin, F des Monomethansulfonats = 265 bis 27o°C (Methanol) erhält man ausgehend von 1-(5,6-Methylendioxy-indan-2-yl)-piperazin und 2-Chlor-pyrimidin oder
5,6-Methylendioxy-2-indanon, das man seinerseits nach der Verfahrensweise von R. Dran und T. Prange (Bull. Soc. Chim. (1969) 1244) hergestellt hat, und 1-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin.
14) 1-(5,6-Methylendioxy-indan-2-yl)-4-(thiazol-2-yl)-piperazin, F des Monomethansulfonats = 265°C (Kofier)
(wasserfreies Methanol) erhält man ausgehend von 1-(5,6-Methylendioxy-indan-2-yl)-piperazin und 2-Chlor-thiazol oder
5,6-Methylendioxy-2-indanon und 1-(Thiazol-2-yl)-piperazin.
15) l-(5,6-Methylendioxy-indan-2-yl)-4-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin, F des Monomethansulfonats = 247 bis 249°C (wasserfreies Methanol) erhält man ausgehend von
1- (5,6-Methylendioxy-indan-2-yl)-piperazin und 2-Chlor-1,3,4-thiadiazol oder
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5,6-Methylendioxy-2-indanon und 1- (1,3,4-Thiadiazol-2-yl)-piperazin.
16) 1-(4,5-Methylendioxy-indan-2-yl)-4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin erhält- man ausgehend von 1-(4,5-Methylendioxy-indan-2-yl)-piperazin und 2-Chlor-pyrimidin oder
4,5-Methylendioxy-2-indanon, das man seinerseits nach der Verfahrensweise von R. Dran und T. Prange (Bull. Soc. Chim. (1969) 1244) hergestellt hat, und 1-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin.
17) i_(4,5-Methylendioxy-indan-2-yl)-4-(thiazol-2-yl)-piperazin erhält man ausgehend von 1-(4,5-Methylendioxy-indan-2-yl)-piperazin und 2-Chlor-thiazol oder
4,5-Methylendioxy-2-indanon und 1-(Thiazol-2-yl)-piperazin.
18) l-(4,5-Methylendioxy-indan-2-yl)-4-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin erhält man ausgehend, von 1-(4,5-Methylendioxy-indan-2-yl)-piperazin und 2-Chlor-l,3,4-thiadiazol oder
4,5-Methylendioxy-2-indanon und 1-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)-piperazin.
19) 1-(5,6-Methylendioxy-indan-2-yl)-4-(pyrazin-2-yl)-piperazin, F des Monomethansulfonats (Kofier) = >26o°C (wasserfreies Methanol), erhält man ausgehend von
1-(5,6-Methylendioxy-indan-2-yl)-piperazin und 2-Chlor-pyrazin oder
5,6-Methylendioxy-2-indanon und 1-(Pyrazin-2-yl)-piperazin.
35
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- 2ο -
2ο) 1-(5,6~Methylendioxy-indan-2-yl)-4-(pyrid-2-yl)-piperazin, F des Monomethansulfonats (Kofler) = 254°C (wasserfreies Methanol) erhält man ausgehend von 1-(5,6-Methylendioxy-indan-2-yl)-piperazin und 2-Chlor-pyridin .oder
5,6-Methylendioxy-2-indanon und 1-(Pyrid-2-yl)-piperazin.
21) 1-(6,7-Methylendioxy-l,2, 3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)-4-(4-methyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin erhält man ausgehend von
1- (6,7-MethylSSdioxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)-piperazin und^,-Methyl-2-chlor-pyrimidin oder 6,7-Methylendioxy-2-te,tralon und 1- (4-Methyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin.
22) 1- (6,7-Methylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-mphth-2-yl)-4-(6-methyl-pyrid-2-yl)-piperazin erhält man ausgehend von
1-(6,7-Methylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl) piperazin und 6-Methyl-2-chlor-pyridin oder 6,7-Methylendioxy-2-tetralon und 1-(6-Methyl-pyrid-2-yl)-piperazin.
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Claims (1)

  1. Patentanwälte Dipl.-Ing. K. ¥»:ickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke
    Dipl.-Ing. RA-Weickmann, Dipl.-Chem. B. Hüber Dr. Ing. H. Liska
    MÜNCHEN 86, DEN 2 6*. POSTFACH 860820
    MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 3921/22 HtM/cb
    MR/PB - SIoS.
    SCIENCE UNION ET CIE.
    (Societe Franpaise de Recherche Medicale)
    14, Rue du VaI d'Or
    9215o Suresnes/Frankreich
    Disubstituierte Piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
    Patentansprüche
    Disubstituierte Piperazine der allgemeinen Formel I
    H S - H.t
    in der η 1 odar 2
    ni ο oder 1 uni
    909836/07Ti
    2307536
    Het eine gegebenenfalls mit einer oder mehreren Alkyigruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Thiazolyl- oder Thiadiazolyl-gruppe bedeuten,
    und deren Additionssalze mit geeigneten Säuren und insbesondere deren physiologisch verträgliche Additionssalze.,
    2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel X1 in der η und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Het für eine gegebenenfalls mit einer oder mehreren Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Thiazolyl-Gruppe steht und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
    ·
    3". 1- (6V 7-Methylendioxy-l, 2,, 3, 4-tetrahydro-naphth-2-yl) 4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin und dessen Monomethansulfonat.
    4. 1- (6,7-Methylendioxy-l, 2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)-4-(pyrid-2-yl)-piperazin.
    5. 1-(6,7-Methylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)-4-(thiazol-2-yl)-piperazin und dessen Dihydrochlorid.
    6. l-{5, e-Methylendioxy-indan-^-yl) -A- (pyrid-2-yl) -piperazin und dessen Monomethansulfonat.
    7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η ζ e i c hη e t , daß man ein N-monosubstituiertes Piperaain der allgemeine» Formel II
    90983670718
    in der η und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Halogenderivat der allgemeinen Formel III -
    Het - Hai . (III)
    worin Het die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und
    Hai für ein Chloratom oder ein Bromatom steht,
    kondensiert.
    8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Ketonderivat der allgemeinen Formel IV
    15
    (IV) 2'm
    in der η und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem N-monosubstituierten Piperazin der
    allgemeinen Formel V
    HN N-Het (V)
    worin Het die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert und das in dieser Weise gebildete Enamin der allgemeinen Formel VI . ,
    (VI) 35
    9 098 36/07TS
    in der η, m und Het die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators oder mit einem Borhydrid oder einem Cyanoborhydrid hydriert.
    5
    9. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet , daß sie eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 als Wirkstoff und geeignete pharmazeutische Trägermaterialien, Bindemittel und/oder Hilfsstoffe enthalten.
    909836/0718
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