DE2728311A1 - Ein piperazin-derivat und dessen salze enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Ein piperazin-derivat und dessen salze enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2728311A1
DE2728311A1 DE19772728311 DE2728311A DE2728311A1 DE 2728311 A1 DE2728311 A1 DE 2728311A1 DE 19772728311 DE19772728311 DE 19772728311 DE 2728311 A DE2728311 A DE 2728311A DE 2728311 A1 DE2728311 A1 DE 2728311A1
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DE19772728311
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Claude Dr Dumont
Claude Oberlander
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - ~ip!.-lng. F. J-ilingseioen - Dr. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE TELEFON: SAMMEL-NR. 225341 ^1 β MQNCHEN2 TELEX 529979 BRAUHAUSSTRASSE 4 TELEGRAMME: ZUMPAT
POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139-809. BLZ 7001OO 80
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER KTO.-NR. 397997. BLZ 70O3O60O
14/90/n
Cas 1747 D
ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich
Ein Piperazin-Derivat und dessen Salze
enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Piperazin-Derivat oder dessen Salze enthalten.
Auf Grund eines in J.Med.Chem. 6_, 541-544 (1963) veröffentlichten Artikels ist es bekannt, daß bestimmte Derivate des Benzylpiperazins kardiovaskuläre Eigenschaften von unterschiedlichen Graden besitzen.
Die Lektüre dieses Artikels ergibt, daß das N-(Methylendioxy-3,4-benzyl)-N'-(pyridyl-2)-piperazin (Verbindung Nr. XVIII) nur sehr schwache kardiovaskuläre Eigenschaften besitzt. Außer diesen Eigenschaften erwähnt der genannte Artikel keine weitere pharmakologische Eigenschaft und beschreibt umso weniger eine therapeutische Anwendung des N- (Methylendioxy-3,4-benzyl)-N'-(pyridyl-2)-piperazins. Dieses letztere Produkt wird somit nicht als Arzneimittel hingestellt.
709881/0953
Es wurde jedoch gefunden, daß das N-(Methylendioxy-3,4-benzyl )-N'-(pyridyl-2)-piperazin bemerkenswerte phartnakologische Eigenschaften auf einem von dem kardiovaskulären Gebiet entfernten Gebiet besitzt. In der Tat fand man, daß dieses letztgenannte Produkt bedeutende dopaminergisch stimulierende Eigenschaften besitzt.
Wie aus der pharmakologischen Untersuchung im nachstehenden experimentellen Teil hervorgeht, besitzt das N-(Methylendioxy-3,4-benzyl)-N'-(pyridyl-2)-piperazin sehr bedeutende dopaminergisch stimulierende Eigenschaften.
Man hat außerdem die Aktivität dieses Produkts mit derjenigen eines Derivats von verwandter chemischer Struktur, nämlich des Piribedils, verglichen. Man fand, daß bei dem verwendeten Test das erfindungsgemäße Produkt eine weitaus ausgeprägtere Aktivität besitzt als diejenige des Piribedils.
Schließlich soll daran erinnert werden, daß das N-(Methylendioxy-3,4-benzyl)-N'-(pyridyl-2)-piperazin sehr geringe kardiovaskuläre Eigenschaften besitzt, während von dem Piribedil in Experientia vom 15. Oktober 1975 (S. 1204) beschrieben wird, daß es derartige Eigenschaften besitzt.
Die bemerkenswerten dopaminergisch stimulierenden Eigenschaften des N-(Methylendioxy-3,4-benzyl)-N'-(pyridyl-2)-piperazins und seiner Salze können bei der Behandlung neurologischer Syndrome extrapyramidalen Ursprungs ausgenutzt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff das der Formel I
CII2-H H-/ \
N /
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entsprechende N-(Methylendioxy-3,4-benzyl)-N'-(pyridyl-2)-piperazin oder zumindest eines seiner Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren enthalten.
Die Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren können beispielsweise die Salze sein, die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren, wie Methansulfonsaure,und Arylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, gebildet werden.
Das Produkt der Formel I und seine Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren finden als Arzneimittel, beispielsweise bei der Behandlung der Parkinson1sehen Krankheit und bei der Behandlung von post-enzephalitischen Parkinson·sehen Syndromen, von Parkinson1sehen Syndromen arteriosklerosen Ursprungs oder toxischer Ätiologie Anwendung.
Die übliche Dosis, die je nach dem verwendeten Produkt, dem Patienten und der zur Rede stehenden Erkrankung variiert, kann bei spiel sv/ei se 5 mg bis 100 mg je Tag bei der oralen Verabreichung an den Menschen betragen.
Als Arzneimittel können das der Formel I entsprechende Derivat und seine Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren in pharmazeutische Zusammensetzungen eingebracht werden, die für den Verdauungs- oder parenteralen Weg bestimmt sind.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise fest oder flüssig sein und als pharmazeutische Formen vorliegen, wie sie gewöhnlich in der Humanmedizin verwendet werden, wie beispielsweise einfache oder dragierte Tabletten, Gelkügelchen, Kapseln, Granulate, Suppositorien und injizierbare Präparate. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können in Excipienten einverleibt sein,
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die üblicherweise bei pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier-oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Wie in dem vorstehend genannten Artikel,' der in J.Med.Chem. 6_, 541-544 (1963) erschienen ist, angegeben, kann das N-(Methylendioxy-3,4-benzyl)-N'-(pyridyl-2)-piperazin durch Umsetzung von Methylendioxy-3,4-benzylchlorid mit N-(Pyridyl-2)-piperazin erhalten werden. Das Produkt wird mit einer Ausbeute von 83 % erhalten und aus Isopropanol umkristallisiert (F = 84 C unter Verwendung eines beheizbaren Platin-Mikroskops).
Das N-(Methylendioxy-3,4-benzyl)-N'-(pyridyl-2)-piperazin der Formel I besitzt basische Eigenschaften. Man kann vorteilhafterweise die Additionssalze dieses Derivats verwenden, indem man in im wesentlichen stochiometrisehen Mengen eine anorganische oder organische Säure mit diesem Derivat umsetzt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
N-(Methylendioxy-3,4-benzyl)-N'-(pyridyl-2)-piperazin 15 mg
Excipient quantum satis für eine Tablette mit einem Endgewicht von 200 mg
Beispiel 2
Man stellte eine injizierbare Lösung der folgenden Formulierung her:
N-(Methylendioxy-3,4-benzyl)-N'-(pyridyl-2)-piperazin 5 mg steriler wäßriger Excipient quantum satis für 2 ml
709881/0963
Pharmakoloqische Untersuchung
Das N-(Methylendioxy-3,4-benzyl)-N'-(pyridyl-2)-piperazin wurde an der Ratte nach einer unilateralen Verletzung der Schwarzen Substanz gemäß der von Ungerstedt (Acta physiol. Scand. 1971, Ergänz. 367, S. 69-93) beschriebenen Methode untersucht.
8 Ratten erhielten in die rechte. Schwarze Substanz eine Injektion von 8 pg 6-Hydroxy-dopamin, gelöst in 4 μΐ einer 9 /oo-Natriumchloridlösung, die 1 mg Ascorbinsäure je ml enthielt, in einer Geschwindigkeit von 1 μΐ pro Minute.
Bei den Tieren führt die Verabreichung von Apomorphin-hydrochlorid zu in Bezug auf die Verletzung kontralateralen Rotationen und das Dexamphetaminsulfat zu ipsilateralen Rotationen.
Das N-(Methylendioxy-3,4-benzyl)-N·-(pyridyl-2)-piperazin (im folgenden Produkt A) und das Piribedil, die bei den gleichen Ratten in einer Dosis von 25 mg/kg per os untersucht wurden, führen zu kontralateralen Rotationen.
Die mit diesen beiden Produkten erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
Untersuchte
Verbindung		 Weg Dosis
mg/kg		 Kontralaterale Rotationen je
Ratte während der ersten der
Verabreichung folgenden Stunde
Produkt A
Piribedil		 per os
per os		 25
25		 165 ± 48
50 ± 24
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß das Produkt A dopaminergisch stimulierende Eigenschaften besitzt, die erheblich ausgeprägter sind als diejenigen des Piribedils vom Apomorphin-Typ.
Y '
709881/0953

Claims (3)

  1. Patentansprüche
    Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff das Piperazin-Derivat der Formel I
    (D
    oder zumindest eines seiner Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren enthalten.
  2. 2. Dopaminergisch stimulierende pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff das Piperazin-Derivat der Formel I
    Cn,-N N f 7
    2 v_y w/
    oder zumindest eines seiner Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren enthalten.
  3. 3. Pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von Parkinson·sehen Syndromen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff das Produkt der Formel I oder zumindest eines seiner Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren enthalten.
    700881/0953
    ORIGINAL INSPECTED
DE19772728311 1976-06-23 1977-06-23 Ein piperazin-derivat und dessen salze enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen Withdrawn DE2728311A1 (de)

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JP (1) JPS52156934A (de)
BE (1) BE855979A (de)
DE (1) DE2728311A1 (de)
FR (1) FR2355502A1 (de)
GB (1) GB1567845A (de)
NL (1) NL7706887A (de)

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FR2355502A1 (fr) 1978-01-20
BE855979A (fr) 1977-12-22
GB1567845A (en) 1980-05-21
NL7706887A (nl) 1977-12-28
FR2355502B1 (de) 1979-03-02
JPS52156934A (en) 1977-12-27
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