DE1770331A1 - Verfahren zur Herstellung einer neuen heterocylischen Verbindung mit entzuendungshemmender Wirksamkeit - Google Patents
Verfahren zur Herstellung einer neuen heterocylischen Verbindung mit entzuendungshemmender WirksamkeitInfo
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- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description
DRBERQ DIPL,-INQ. STAPF
PAT E N T A N WA I. Ύ φ
• MÜNOHEN 2, HH-BLESTRASS£ StO
Anwaltsakte 17 2o6 München, den 3. Mai 1968
American Home Products Corporation, New York $U.S.A,)
Verfahren zur Herstellung einer neuen heterocyclischen Verbindung mit entzündungshemmender Wirksamkeit.
Die Erfindung betrifft eine neue heterocyclische Verbindung, nämlich 2-Phenylthiazol-4-ylacetamid, ein Verfahren zur
Herstellung dieser Verbindung sowie ihre Verwendung zur Herstellung
pharmazeutischer Zubereitungen.
Bekanntlich besitzen nicht-steroide Arzneimittel mit
entzündungshemmender Wirksamkeit im allgemeinen SäureCharakter.
Als Beispiele hierfür sind zu nennen "Aspirin" (2-Acetoxybenzoeeäure),
Phenylbutazon, N-(m-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure
und N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure."
30.4.68
H-46 - 1 „
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.'.u^priiw ist aus der USA-Patentschrift 2 030 373 bekannt, dass
,-Fnenyithiazol-4-ylessigsäure physiologisch wirksam ist.
Kürzlich wurde durch die britische Patentschrift 1 099 389 eine Anzahl von verwandten Thiazolderivaten bekannt, die einen
ίί-Aryl- und einen 4-Säuresubstituenten aufweisen; diese Thiazolderivate
zeichnen sich ebenfalls durch entzündungshemmende Wirksamkeit aus. Die am meisten bevorzugte Verbindung dieses Typs ist
2-(4* -ChlorphenyD-thiazol-4-ylessigsaure. Andere in der genannten
Patentschrift offenbarte, damit in enger Beziehung stehende Verbindungen sind 2-(4'-Chlorphenyl)-thiazol-4-ylacetamid, 2-(4f-Bromphenyl)-thiazol-4-ylessigsäure
und 2-(4f-Bromphenyl)-thiazol-4-ylacetamid.
Bei den derzeit im Handel befindlichen entzündungshemmenden
Arzneimitteln wirkt es sich nachteilig aus, dass sie mit Nebenwirkungen behaftet sind, vor allem dass sie geschwürerzeugend wirken.
Ein entzündungshemmendes Arzneimittel, das sich durch hohe Wirksamkeit sowie eine von der Dosis abhängige anaigetisehe Wirkung
auszeichnet und keine Geschwürbildung hervorruft, wfire deshalb
sehr willkommen*
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass 2-Phenylthiazol-4-ylacetamid,
das der Formel
CH2CONH2
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entspricht und das auch in Form pharmazeutisch unbedenklicher
Söureadditionssalze vorliegen kann, eine^ute entzündungshe^^ c ^
Wirkung, verbunden mit analgetischer Wirksamkeit zeigt und darüber hinaus anscheinend keine Geschwürbildung hervorruft. Eine derartig?
Verbindung kann für die Behandlung von Patienten, die an Arthritis
oder ähnlichen rheumatischen Gebrechen leiden, brauchbar sein,
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur
Herstellung dieser Verbindung.
Zur Herstellung von 2-Phenylthiazol-4-ylacetamid kann
man nach für die Herstellung von Amiden üblichen Methoden vorgehen.
Die Herstellung kann beispielsweise durch Erhitzen, Aminieren oder selektives Hydrolysieren von 2-Phenylthiazol oder 2-Phenyl-4-hydroxy-^
-thiazolnbzw. von deren Vorstufen, die auch in Form
ihrer öäureadditionssalee vorliegen können, erfolgen. Besonders
zu bevorzugen ist dabei ein auf der Hydrolyse von 2-Phenylthiazol-4-ylacetonitril
beruhendes Verfahren. Das als Ausgangsmaterial zu verwendende 2-Phenylthiazol-4-ylacetonitril kann dabei durch Um-
me^hyl
Setzung eines Alkalimetallcyanides mit 4-Chlo^-2-phenylthiazol,
z.B. durch Erhitzen auf 40 bis 50°C in Dimethylsulfoxyd, erhalten werden. Die Ueberführung in das gewünschte Amid erfolgt dann
durch Hydrolyse unter Verwendung von kalter konzentrierter Mineralsäure,
z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch dann verdünnt und basisch gemacht. Dabei ist es
zweckmässig, die Anwendung höherer Temperaturen zu vermeiden, da sonst 2-Phenylthiazol-4->ylessigsäure gebildet wird. Für die Durch-
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führung der Hydrolyse ist ein Temperaturbereich von O bis 350C,
insbesondere von 10 bis 2O0C, zu bevorzugen.
Eine weitere, jedoch weniger vorteilhafte Methode zur Herstellung von 2-Phenylthiazol-4-ylacetamid besteht darin, dass
man entweder 2-Phenyl-4-hydroxy-<A, -thiazolin-4-acetamid oder
2-Phenyl-4-hydroxy-^ -thiazolin-4--(alkylacetat) in Gegenwart
eines Aiiinierungsmittels erhitzt. Diese Thiazoline können In Form
ihre Säureadditionssalze zur Anwendung kommen. Die Umsetzungen werden bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel vorgenommen·
Als Aikylester kommen solche mit 1 bis 4, vorzugsweise 2, Kohlenstoffatomen
in der Alkylgruppe infrage. Bei Verwendung eines Thiazolinalkylesters als Ausgangsmaterial empfiehlt es sich, Ammoniumhydroxyd
als Aminierungsmittel zu verwenden. Die als Ausgangsmaterialien
in Betracht kommenden Thiazoline können in Form eines Hydrohalogenids durch Umsetzung von Thiobenzamid mit 3-Keto-4-halogenbutyramid
oder mit 3-Keto-4-halogenbuttersäurealkylester in Gegenwart eines Lösungsmittels, in dem das Thiazolinhydrohalogenid
unlöslich ist, z.B. Aceton, gewonnen werden.
Ausserdem kann man 2-Phenylthiazol-4-ylacetamid durch
Erhitzen des Ammoniumsalzes von 2-Pkenylthiazol-4-ylessigsÄure erhalten oder indem man geeignete Derivate der 2-Phenylthiazol-4-ylessigsäure,
z.B. das Anhydrid, oder deren Halogenide oder Ester, aminiert.
Da die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung ein basisches
Stickstoffatom aufweist, kann sie mit pharmazeutisch unbe-
- 4 ~
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ζ - 17.?CJ'3"!
denklichen Säuren Säureadditionssalze bilden. Zu diesen Säuren zählen z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und *
Fumarsäure. Die Ueberführung in die Säureadditionssalze stellt eine vorteilhafte Weiterbildung des erfindungsgemässen Verfahrens
dar.
Das erfindungsgemäss erhältliche 2-Phenylthiazol-4-ylacetamid
bzw. dessen Säureadditionssalze können in üblicher Weise unte*
Verwendung eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffs zu pharmazeutischen
Zubereitungen konfektioniert werden. Beispiele für geeignete
Trägerstoffe sind in dem mit der vorliegenden Anmeldung im Zusammenhang stehenden deutschen Patent .·..·· (Anmeldung
., .) aufgeführt. Als Trägerstoffe kommen feste
oder flüssige Substanzen sowie Substanzgemische infrage. Die Zubereitungen
können in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen konfektioniert werden. Die Wahl des Trägerstoffes richtet
sich dabei nach der gewünschten Verabreichungsform, d.h. je nachden
ob die Zubereitung für orale oder lokale Anwendung oder für Injektionszwecke bestimmt ist. Die Zubereitung kann ausserdem noch
andere, mit dem Wirkstoff verträgliche aktive Komponenten enthalten,
so z.B. andere Verbindungen mit entzündungshemmender und/oder analgetischer Wirkung.
Die im Einzelfall anzuwendende Dosierung hängt von der Art der Verabreichung, der gewünschten Wirkung sowie der Konstitution
des Patienten ab, sie wird jedoch im allgemeinen für Erwachsene im Bereich von 5 bis 500 *g, vorzugsweise von 50 bis 250 mg,liegen»
·* 5 ·»
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(aj 2,7 g 2-Phenylthiazol-4-ylacetonitril werden in 10 ml.,
falter konzentrierter Salzsäure suspendiert und das Gemisch 2 Stunde
bei Zimmertemperatur gerührt, worauf sich eine klare Lösung bildet. Zu der Lösung wird überschüssiges Wasser zugegeben und 0,7 g
nichtungesetztes Ausgangsmaterial abfiltriert.
Das Filtrat wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbon&tlösung
auf pH 6 basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet
und eingedampft. Man erhält 1,3 g (44 %) weissen Feststoff,
Schmelzpunkt 133-135°C. Das Produkt wird aus Aceton/Wasser umkristallisiert und liefert 0,65 g weisse Nadeln von 2-Phenylthiazol-4-ylacetamid,
Schmelzpunkt 136-1370C.
Für C11H1nN9OS berechnet: C 60,0 % H 4,6 % N 12,9 % S 15,4 $
11 1V * gefunden: C60,6 # H 4,5 % N 12,7 % S 15,6 £
(b) Es wird ein Vergleichsversuch ausgeführt, um zu sehen,
wie die analgetische und entzündungshemmende Wirkung von 2-Phenyl- ■
rhiazol-4-ylacetamid verglichen mit derjenigen der entsprechenden
Säure ist. Die analgetische Wirkung wird durch den sog. "rat-tail-
flick "-Test gemessen (siehe J.Pharmacol. 72, 74 (1941)), aber
unter Verwendung eines Lichtstrahles hoher Intensität, der auf die Schwanzspitze gerichtet wird. Die entzündungshemmende Wirkung wird
durch den Rattenpfotenoedemtest gemessen (siehe Winter et al.,
Proc.Soc.Exp.iliol. and Med. 111, 544 (1962) und Buttle et al, Nature
179, 629/ 1957)). Der Grad der Magengeschwürbildung bei den Ratten nach Beendigung des Versuchs wird ebenfalls geprüft. Die Ergebnisse
sind die folgenden:
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Verbindung orale Dosi;; or», .:Λν
h- "
Säure 20 41 ) )
6ü 53 } unwirksam) echvo.
180 60 )' ) ^
Amid 13,3 21 „ ) ) keine
40 61 } spricht anal- ) :
120 " " 68 ) Setischan :
Der Grad der durch die Säure verursachten Geschwürbildung
ist hoch, während das Amid selbst bei einer Dosis von 120-mg/kg
praktisch keine Geschwürbildung herbeiführt. Der Grad der Geschwürbildung wurde durch zwei unabhängige,Beobachter ermittelt, die ' *m
die Grosse des Magenschadens an Gruppen von sechs Tieren prüften.
Die Tiere wurden mit den Zahlen D - 5 versehen und alle statistisch,
mit unbehandelten Tieren verglichen.
Ein Test bezüglich der analgetischen Wirkung wurde mit den unten genannten Verbindungen ausgeführt, wobei der ."rat-teilflick-Test
wie" oben beschrieben benutzt wurde. Der Vergleich wurde mit den nur zwei bekannten 2-Arylthiazol-4-ylacetamiden
und mit den Säuren, die diesen Amiden und dem neuen erfindungsgemäss:
hergestellten Amid entsprechen, angestellt.
Verbindung ' % analgetische Ansprache
2-Phenylthiazol-4-ylacetamid 36 % ^
2-(4-Chlorphenvl)-thlazol-4-ylacetaTiid 20 % |
2-(4-Bromphenvl)-thiazol-4-ylacetamid 12'%
2-Phenylthiazol-4-ylessigsäure 7 %
2-(4-Chlorphenyl)-thiazol-4-ylessigsäure 14 %
2-(4-Bromphenyl)-thiazol-4-ylessigsäure . -14 %
Verbindungen, die eine analgetische Ansprache nicht grosser
. als 20 Jo haben, werden im allgemeinen als Unwirksam betrachtet.
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Die erfindungsgeraäss hergestellte Verbindung ist die einzige
der vorstehenden sechs Verbindungen, die beim Versuch eine verhältnismässig grosse entzündungshemmende Wirkung besitzt, keine
Geschwürbildung verursacht und eine analgetische Wirkung aufweist.
Man beobachtet eine deutliche Erhöhung der analgetischen Wirkung und einen Abfall der Geschwürbildung, verglichen mit der entsprechenden
Säure,
2-Phenylthiazol-4-yl-acetamid 125 mg
Milchzucker 120 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Kapseln aus obiger Mischung werden derch gründliches
Mischen von grösseren Mengen der obigen Bestandteile und Füllen von Hartgelatinekapseln (250 mg) mit dem Gemisch hergestellt.
Beispiel 3 | 125 mg |
2-Phenylthiazol-4-yl-acetamid | 100 mg. |
Milchzucker | 30 mg, |
wAvicelM | 40 mg |
getrocknete Maisstärke | 5 mg |
Magnesiumstearat | |
Tabletten aus der obigen Mischung können durch Mahlen des Wirkstoffes und nachfolgendes Sieben durch ein Sieb mit 0,43 mm
lichter Maschenweite, Mischen des gemahlenen Materials mit den anderen Bestandteilen und Verpressen zu Tabletten hergestellt
werden.
m 8 «··
bad
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Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylthiazol~4-yl
acetamid der Formel
oder dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass
man eine 2-Phenylthiazol- oder 2-Phenyl-4-hydroxy-/^ -thiazolin-Vorstufe
oder deren Säureadditionssalze durch Erhitzen, Aminieren oder selektive Hydrolyse in 2-Phenylthiazol-*-yl-acetaraid überführt
und gegebenenfalls daraus das gewünschte Säureadditionssalz herstellt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Phenylthiazol-4-yl-acetonitril mit! kalter konzentrierter
Mineralsäure hydrolysiert.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
man 2-Phenylthiazol-4-yl-essigsäure oder ein funktionelles Derivat
davon mit Ammoniak erhitzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
ο man ein Niederalkyl-2-phenyl-4-hydroxy-J^\r -thiazolin-4-acetat
oder dessen Säureadditionssalz mit Ammoniak erhitzt.
m 9 ~
2OÜÖU/I712 BADORIGINAU
5„ Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
nan AmiuoniumS-phenyl-chiazol-4-yl-acetat, 2-Phenyl-4-hydroxy-^ *
:hiazo.lin~4-acetamid oder ein Säureadditionssa&a dieser Verbindungen
erhitzt.
6. 2-Phenylthiazol-4-yl-acetamid und dessen Säureadditionssalze.
- 10 -
,09812/1712 ^0 Of?/G'*AL
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