CH649287A5 - Carboximid-derivate, verfahren zur herstellung derselben sowie solche carboximid-derivate enthaltende medikamente. - Google Patents

Carboximid-derivate, verfahren zur herstellung derselben sowie solche carboximid-derivate enthaltende medikamente. Download PDF

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CH649287A5
CH649287A5 CH3333/82A CH333382A CH649287A5 CH 649287 A5 CH649287 A5 CH 649287A5 CH 3333/82 A CH3333/82 A CH 3333/82A CH 333382 A CH333382 A CH 333382A CH 649287 A5 CH649287 A5 CH 649287A5
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Noriyasu Hirose
Shigeru Souda
Kazutoshi Miyake
Shizuo Kuriyama
Kazuyasu Usuki
Yasuhiro Akiyama
Naoko Sakabe
Hidetoshi Kawashima
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Eisai Co Ltd
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carboximid-Deri-vate mit ausgezeichneten pharmazeutischen Wirkungen; ebenso betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen, sowie pharmazeu-20 tische Zusammensetzungen, welche die genannten Verbindungen enthalten.
Die erfindungsgemässen Carboximid-Derivate sind diejenigen der Formel (I)
N-Y
25
0-2
(CH2 ) m
(la)
/
;n-ch2-ch-ch2-n n - y s \ j mit X, Y und m gemäss Patentanspruch 1 mit einer Karbon- 30 säure der Formel
RCOOH
mit R gemäss der Definition in diesem Patentanspruch, oder eines reaktiven Derivates davon, umgesetzt wird.
10. Verfahren zur Herstellung eines Carboximid-Deri-vates der Formel (Ic)
OCOR
(ch2)
m
(I) -
Ebenso werden durch die genannte Formel pharmazeutisch akzeptable Salze der genannten Verbindungen umfasst. In der Formel stehen
N-CH2-CH-CH2-N N-Y
® (CH2)ra (Ic) ,
45
in der X, Y und m gleich wie im Patentanspruch 1 definiert sind und R durch Alkyl oder Cycloalkyl substituiertes Amino bedeutet, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der genannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (Ia)
o 0H C I '
^N-CH2-CH-CH2-N
o
N-Y
(CH2>m (Ia) ,
mit X, Y und m gemäss Patentanspruch 1, mit einer Verbindung der Formel
RiNCO
umgesetzt wird, in der Ri für Alkyl oder Cycloalkyl steht.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Diabetes, dadurch gekennzeichnet, dass sie, neben dem pharmazeutisch akzeptablen Carrier, als aktive Komponente mindestens ein Carboximid-Derivat der Formel (I), oder ein
35
X für eine Gruppe der Formel 40 eine Gruppe der Formel eine Gruppe der Formel eine Gruppe der Formel eine Gruppe der Formel eine Gruppe der Formel 55 eine Gruppe der Formel eine Gruppe der Formel
60
eine Gruppe der Formel eine Gruppe der Formel
CK
50
a a ax cu er
CSX
dt
65
eine Gruppe der Formel
C
649287
4
oder eine Gruppe der Formel
Z für H oder eine Gruppe der Formel O
II
-C-R,
mit
R Alkyl, Aralkyl, Aryl, Cycloalkyl, Alkenyl,
Arylalkenyl, Pyridyl oder eine substituierte Aminogruppe Y für Alkyl, Aralkyl, Aryl, substituiertes oder unsubstitu-iertes Pyridyl, substituiertes oder unsubstituiertes Pyrimidyl oder Benzothiazolyl stehen und m steht für eine ganze Zahl, nämlich 2 oder 3.
Es ist daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, neue Carboximid-Derivate zu beschaffen, welche nützliche Wirkstoffe sind bei der Behandlung von Diabetes.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, Verfahren anzugeben, mittels deren die genannten Verbindungen hergestellt werden können.
Ein letztes Ziel der vorliegenden Erfindung schliesslich ist die Bereitstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die genannten Verbindungen enthalten und welche die Behandlung der Diabetes ermöglichen.
Wenn in der Formel (I) X für eine der folgenden Gruppen steht:
o.a.ex.
10
kann die genannte Verbindung in verschiedenen stereoisomeren Formen vorliegen. Ebenso liegen die Verbindungen oft in Exo- und Endo- sowie in eis- und trans-Formen vor. Die vorliegende Erfindung umfasst selbstverständlich alle i5 diese genannten Stereoisomere.
Ebenso gilt, dass die Verbindungen der Formel (I) leicht in die Säureadditionssalze übergeführt werden können. Dies geschieht durch Umsetzung mit pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Säuren. Beispiele solcher 20 anorganischen Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw. Beispiele für entsprechende organische Säuren umfassen Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Malonsäure, Zitronensäure, Benzoesäure usw.
25 Die Verbindungen der Formel (I) gemäss dieser Erfindung können mit verschiedenen Synthesen erhalten werden. Einige repräsentative und beispielshafte Herstellungsmethoden werden im folgenden detailliert beschrieben:
Präparativer Prozess 1:
Wenn Z für Wasserstoffatom steht:
X -°-
^N-CH2-CH — CH2 0
\
HN N - y v(ch2)^
(ii)
(iii)
0 oh r—
v 1 r
,n-ch2-ch-ch2-n^
(CH
-\
2
N-Y
(Ia)
Dies trifft zu bei Definitionen von X, Y und m gemäss Patentanspruch 1.
Gemäss dem obengenannten Prozess werden also Verbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (III) umgesetzt, um Verbindungen der Formel (Ia) zu erhalten.
Die Umsetzung kann in geeigneten Lösungsmitteln ausgeführt werden, d.h. in solchen, welche nicht in die Reaktion eingreifen. Beispiele für solche Lösungsmittel sind niedere Alkohollösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Propanol, Iso-propanol, Butanol usw., 2-Butanon, Methylisobutylketon 50 usw.
Im obengenannten Prozess können die Verbindungen der Formel (II) hergestellt werden mittels des folgenden Reaktionsschemas:
/°x
Hal-CH2-CH — CH2
n-ch2-ch — ch2
(V)
(VI)
(ii)
Dies trifft zu, wenn X wie im Patentanspruch 1 definiert ist und wenn Hai für Halogenatom steht.
Die genannte Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt werden, d.h. in einem solchen, welches nicht in die Reaktion eingreift. Beispiele solcher Lösungsmittel sind niedere alkoholische Lösungsmitttel wie
Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol usw. benzolische Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol usw., 65 ätherische Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran usw. Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Wasser usw. Während der Umsetzung kann ein säurebindendes Mittel einge
649 287
setzt werden, wie beispielsweise Kaliumkarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triäthylamin usw.
Präparativer Prozess 2:
Wenn Z nicht Wasserstoffatom ist und R für Alkyl, Aralkyl, Aryl, Cycloalkyl, Pyridyl, Alkenyl oder Arylalkenyl steht:
In diesem Fall kann die gewünschte Verbindung erhalten werden durch Veresterung der Hydroxylgruppe der Verbindungen der Formel (Ia)
0
OH
r
\
;n-ch~-ch-ch2-n 4 2 \ y
<CH2)m
0
N-Y
(Ia)
In der obigen Formel sind X, Y und m gleich definiert wie im Patentanspruch 1.
Die Verbindung der Formel (Ia) kann übrigens gemäss dem oben beschriebenen Verfahren oder irgendeinem anderen Prozess hergestellt worden sein.
In einem repräsentativen Prozess kann die Verbindung der Formel (Ia) nun mit Carbonsäure der Formel RCOOH oder eines reaktiven Derivats davon umgesetzt werden. In der zuletzt genannten Formel steht R für Alkyl, Aralkyl, Aryl, Cycloalkyl, Pyridyl, Alkenyl, oder Arylalkenyl.
Eine speziell bevorzugte Synthese ist die Umsetzung mit RCOC1, d.h. mit einem Säurechlorid. Diese gesuchte Verbindung der Formel (I) wird so sehr leicht erhalten. Bei dieser Umsetzung ist es von Vorteil, während der Reaktion ein säurebindendes Mittel beizugeben. Solche Mittel sind zum Beispiel Triäthylamin, Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat usw. Als Lösungsmittel in diesem Fall können eingesetzt werden beispielsweise Chloroform, Dichloräthan, Dioxan, Tetrahy-drofuran, Dimethylformamid usw.
Präparativer Prozess 3:
Wenn Z nicht Wasserstoffatom ist und R eine substituierte Aminogruppe bedeutet:
Die gewünschten Verbindungen können in diesem Fall erhalten werden mittels Umsetzung der Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel (Ia)
O OH ,
K 1 /
n-ch2-ch-ch2-n
\
^ y
N-Y
(Ia)
In der genannten Formel sind X, Y und m definiert wie im Patentanspruch 1.
Die Umsetzung geschieht mit einer Verbindung, die eine Urethangruppe enthält.
Ein repräsentativer Prozess ist die Umsetzung der obengenannten Verbindung der Formel (Ia) mit einem Isocyanat der Formel RiNCO. Ri steht darin für Alkyl oder Cycloalkyl. Erhalten werden so Verbindungen der Formel (I). Als Lösungsmittel können in dieser Reaktion zum Beispiel Toluol, Xylol, Cumen, Cymen oder andere eingesetzt werden.
Repräsentative Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung werden nun weiter unten im einzelnen angegeben. Es muss hier jedoch daraufhingewiesen werden, dass die folgende Liste die Erfindung nicht umfassend beschreibt. Die Verbindungen werden in der Liste in ihrer freien Form aufgeführt. Erfindungsgemäss werden aber auch die Säureadditionssalze umfasst, welche durch Umsetzung mit pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Säuren erhalten werden:
s
N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}-cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid; N-{2-Acetoxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yljpropyl}-cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid;
io N-{2-Propionyloxy-3 -[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yljpropyl}-cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid; N-{2-Isobutyryloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}-cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid;
N-{2-n-Butanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}-15 cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid; N-{2-n-Hexanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}-cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid; N-{2-n-Heptanoyloxy-3-[4-(2-pyridyI)piperazin-1 -yljpropyl}- cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid; 20 N-{2-n-Octanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yljpropyl}-cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid;
N-{2-n-Nonanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}-cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid;
N-{2-n-Decanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}-25 cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid;
N-{3-[4-(2-Pyridyl)piperazin-1 -yl]-2-n-undecanoyloxy-propyl}- cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid; N-{2-n-Dodecanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yljpropyl}- cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid; 30 N-{2-n-TridecanoyIoxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}- cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid; N-{2-n-Tetradecanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]-propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid; N-{2-n-Pentadecanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]-35 propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid;
N-{2-n-Hexadecanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]-propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid; N-{2-Cyclohexylcarbonyloxy-3 -[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]-propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid; 40 N-{2-Cyclopentylcarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]-propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid; N-{2-(3-Phenylpropionyloxy)-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]-propyI}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid; N-{3 -[4-(2-Pyridyl)piperazin-1 -yl]-2-( 10-undecenoyloxy)-45 propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid;
N-{2-(Trans-2-nonenoyloxy)-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]-propyl)cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid; N-{2-Benzoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}-cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid; so N-{2-(4-Methylbenzoyloxy)-3 -[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]-propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid; N-{2-(2-Methoxybenzoyloxy)-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]-propyl}cis-cyclohex-4-en-l,2-dicarboximid; N-{2-n-Butylaminocarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-55 1 -yl]propyl}cis-cy clohex-4-en-1,2-dicarboximid;
N-{2-Cyclohexylaminocarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)pipe-razin-1 -yl]propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid; N-{2-Nicotinyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yljpropyl}-cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid; 60 N-{2-n-Decylaminocarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]- propyl}cis-cycIohex-4-en-1,2-dicarboximid; N-{2-Cinnamoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}-cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid;
N-{2-Hydroxy-3 -[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propy 1}-65 cyclohexan-1,2-dicarboximid;
N-{2-Acetoxy-3 -[4-(2-py ridyl)piperazin-1 -yl]propyl}-cyclohexan-1,2-dicarboximid;
N-{2-Isobutyryloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yljpropyl}-
649287
cyclohexan-1,2-dicarboximid;
N-{2-n-Caproyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}-cyclohexan-1,2-dicarboximid;
N-{2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]-propyl}cyclohexan-1,2-dicarboximid; N-{2-n-Decanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]-propy l}cy clohexan-1,2-dicarboximid; N-{2-Palmitoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}-cyclohexan-1,2-dicarboximid;
N-{3-[4-(2-Pyridyl)piperazin-1 -yl]-2-( 1O-undecenoyloxy)-propyl}cyclohexan-1,2-dicarboximid; N-{2-Nicotinyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}-cyclohexan-l,2-dicarboximid;
N-{2-Propionyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}-cyclohexan-1,2-dicarboximid;
N-{2-n-Butylaminocarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}cyclohexan-1,2-dicarboximid; N-{2-Benzoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}-cyclohexan-1,2-dicarboximid;
N-{2-(trans-2-Nonenoyloxy)-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}cyclohexan-1,2-dicarboximid; N-{2-Cinnamoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]-propyl}cyclohexan-1,2-dicarboximid; N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}-succinimid;
N-{2-Acetoxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}-succinimid;
N-{2-Propionyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}-succinimid;
N-{2-Isobutyryloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}-succinimid;
N-{2-n-Caproyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}-succinimid;
N-{2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}succinimid;
N-{2-n-Decanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}-succinimid;
N-{2-Palmitoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}-succinimid;
N-{3-[4-(2-Pyridyl)piperazin-l-yl]-2-(10-undecenoyloxy)-propyl}succinimid;
N-{2-(trans-2-Nonenoyloxy)-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}succinimid;
N-{2-Benzoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}-succinimid;
N-{2-n-Octanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-y]]propyl}-succinimid;
N-{2-Cinnamoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}-sucçinimid;
N-{2-n-Decylaminocarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}succinimid;
N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}endo-
bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-Acetoxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}endo-
bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-Propionyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}-
endo-bicycIo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-Isobutyryloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}-
endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-n-Caproyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}-
endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-
l-yl]propyl}endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-n-Decanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}-
endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-(trans-2-Nonenoyloxy)-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-
1 -yl]propyl}endo-bicyclo[2,2, l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-n-Butylaminocarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-
l-yl]propyl}endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid; N-{2-Cyclohexylaminocarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)pipe-razin-l-yl]propyl}endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicärbo-ximid;
N-{2-Nicotinyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}-
endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-n-Decylaminocarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-
l-yl]propyl}endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-Cinnamoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}-
endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-n-Octanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}-
endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{3-[4-(2-Pyridyl)piperazin-1 -yl]-2-( 10-undecenoyloxy)-
propyl}endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-Cinnamoyloxy-3-[4-(2-pyridyI)piperazin-l-yllpropyl}-
endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-n-Butanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yljpropyl}-
endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-n-Hexanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}-
endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-n-Heptanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]-
propyl}endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-n-Octanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyI}-
endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-n-Nonanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}-
endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-n-Decanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}-
endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-n-Undecanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]-
propyl}endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-n-Dodecanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]-
propyl}endo-bicyclo[2,2,1 ]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-n-Tridecanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -ylj-
propyl}endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-n-Tetradecanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]-
propyl}endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-n-Pentadecanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]-
propyl}endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-n-Hexadecanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]-
propyl}endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{3-[4-(2-Pyridyl)piperazin-l -yl]-2-(l O-undecenoyloxy)-
propyl)-endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-Benzoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}-
endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-(-Phenylpropionyloxy)-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-
1 -yl]propyl}endo-bicyclo[2,2, l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-(4-Äthoxybenzoyloxy)-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-
1 -yl]propyl}endo-bicyclo[2,2, l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-(2-Chlorobenzoyloxy)-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]-
propyl}endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}-
exo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-Benzoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}-
exo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-Hexanoyloxy-3-t4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}-
exo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-Acetoxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}-
exo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}-
phthalimid;
N-{2-Acetoxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}-phthalimid;
N-{2-Propionyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}-phthalimid;
N-{2-Isobutyryloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}-phthalimid;
N-{2-n-Caproyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}-phthalimid;
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
N-{2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}phthalimid;
N-2-n-Decanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}-phthalimid;
N-{2-Palmitoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}-phthalimid;
N-{3-[4-(2-Pyridyl)piperazin-1 -yl]-2-( 10-undecenoyloxy)-propyl}phthalimid;
N-{2-(trans-2-Nonenoyloxy)-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1-yl]propyl}phthalimid;
N-{2-Nicotinyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yljpropyl}-phthalimid;
N-{2-Benzoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}-phthalimid;
N-{2-n-Octanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}-phthalimid;
N-{2-Cinnamoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}-phthalimid;
N-{2-n-Butylaminocarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}phthalimid;
N-{2-Cyclohexylaminocarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)pipe-razin-1 -yl]propyl}phthalimid;
N-{2-Benzoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}-phthalimid;
N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}-endo-bicyclo[2,2,2]oct-5-en-2,3-dicarboximid; N-{2-n-Caproyloxy-3 -[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}-endo-bicyclo[2,2,2]oct-5-en-2,3-dicarboximid; N-{2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}endo-bicyclo[2,2,2]oct-5-en-2,3-dicarboximid; N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}-endo-bicyclo[2,2,1 ]heptan-2,3-dicarboximid; N-{2-n-Caproyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}-endo-bicyclo[2,2,1 ]heptan-2,3-dicarboximid;
N-{2-Hydroxy-3 -[4-(2-pyridy l)piperazin-1 -yl]propyl}endo-7 -oxabicyclo[2,2,l]heptan-2,3-dicarboximid; N-{2-n-Caproyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}-endo-7-oxabicyclo[2,2,l]heptan-2,3-dicarboximid; N-{2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]-propyl}endo-7-oxabicyclo[2,2,1 ]heptan-2,3-dicarboximid; N-{2-n-Hexadecanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]-propyl}endo-7-oxabicyclo[2,2,l]heptan-2,3-dicarboximid; N-{2-n-Hexadecanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]-propyl}endo-bicyclo[2,2,1 ]heptan-2,3-dicarboximid; N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-yl]propyl}-cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid; N-{2-Isobutyryloxy-3-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-yl]-propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid; N-{2-n-Caproyloxy-3-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-1 -yl]-propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid; N-{2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-1 -yl]propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid; N-{2-Acetoxy-3-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-1 -yl]propyl}-cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid; N-{2-Benzoyloxy-3-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-1 -yl]propyl}-cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid; N-{2-Propionyloxy-3-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-yl]-propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid;
N-{2-Hydroxy-3 -[4-(2-pyrimidyl)piperazin-1 -yljpropyl}-cyclohexan-1,2-dicarboximid;
N-{2-Acetoxy-3-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-1 -yl]propyl}-cyclohexan-1,2-dicarboximid;
N-{2-Isobutyryloxy-3-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-1 -yl]-propyl}cy clohexan-1,2-dicarboximid; N-{2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-1 -y l]propyl}cy clohexan-1,2-dicarboximid; N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-1 -yljpropyl}-endo-bicyclo[2,2,1 ]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
649 287
N -{2-Acetoxy-3 -[4-(2-pyrimidyl)piperazin-1 -yl]propyl}-
endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-yl]propyl}-
exo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-1 -yl]propyl}-
phthalimid;
N-{2-Benzoyloxy-3-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-1 -yl]propyl}-endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid; N-{2-n-Hexadecanoyloxy-3-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-1 -yl]propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid; N-{3-[4-(2-Benzothiazoyl)piperazin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid; N-{3-[4-(2-Benzothiazoyl)piperazin-1 -yl]-2-hydroxypropyl}-cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid; N-{2-Benzoyloxy-3-[4-(2-benzothioazoyl)piperazin-1 -yl]-propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid; N-{2-Acetoxy-3-[4-(2-benzothiazoyl)piperazin-1 -yl]propyl}-cyclohexan-1,2-dicarboximid;
N-{2-n-Hexadecanoyloxy-3-[4-(2-benzothiazoyl)piperazin-1 -yl]propyl}succinimid;
N-[2-Hydroxy-3-(4-methylpiperazin-1 -yl)propyl]cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid; N-[2-n-Caproyloxy-3-(4-methylpiperazin-1 -yl)propyl]-cyclohexan-1,2-dicarboximid;
N-[3-(4-Methylpiperazin-1 -yl)-2-nicotinyloxypropyI]-endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid; N-[2-n-Caproyloxy-3-(4-methylpiperazin-1 -yl)propyl]-endobicyclo[2,2,l]hept-5-ene-2,3-dicarboximide; N-[2-Hydroxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-ene-2,3-dicarboximide; N-[3-(4-Methylpiperazin-1 -yl)-2-nicotinyloxypropyl]-cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid; N-[2-Isobutyryloxy-3-(4-methylpiperazin-1 -yl)propyl]-cy clohexan-1,2-dicarboximid;
N-[2-n-Caproyloxy-3-(4-methylpiperazin-1 -yl)propyl]cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid;
N-[2-Isobutyryloxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid;
N-[2-Hy droxy-3 -(4-methylpiperazin-1 -yl)propyl]cy clohexan- 1,2-dicarboximid;
N-[2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-(4-n-hexylpiperazin-l-yl)-propyl]cyclohexan-l,2-dicarboximid; N-[2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-(4-n-hexylpiperazin-l-yl)-propyl]phthalimid;
N-[2-Benzoyloxy-3-(4-ethylpiperazin-1 -yl)propyl]phthal-imid;
N-[2-Hexadecanoyloxy-3-(4-propylpiperazin-
l-yl)propyl]endo-bicyclo[2,2,2]oct-5-en-2,3-dicarboximid;
N-[2-Benzoyloxy-3-(4-n-hexylpiperazin-l-yl)propyl]-
cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid;
N-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazin-l-yl)propyl]-
exo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-Acetoxy-3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-l-yl]propyl}-
phthalimid;
N-{2-Acetoxy-3 -[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-cyclohexan-1,2-dicarboximid;
N-{2-Acetoxy-3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-l-yl]propyl}-
cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid;
N-{2-Acetoxy-3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-l-yl]propyl}-
exo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N{2-Benzoyloxy-3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-l-yl]-
propyl}endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-n-Caproyloxy-3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-l-yl]-
propyl}endo-bicyclo[2,2,1 ]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-Acetoxy-3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1 -yljpropyl}-
endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{3-[4-(3-Chlorophenyl)piperazin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-
exo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
7
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
649287
N -{2-Hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]-
propyl}exo-bicycIo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{3-[4-(3-Chlorophenyl)piperazin-1 -yl]-2-hydroxypropyl}-
exo-bicyclo[2,2,l]heptan-2,3-dicarboximid;
N-{3-[4-(3-Chlorophenyl)piperazin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-
endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-[4-(4-methylphenyl)pipe-
razin-1 -yl]propyl}endo-bicyclo[2,2, l]hept-5-en-2,3-dicarbo-
ximid;
N-{2-Hexadecanoyloxy-3-[4-(3-trifluoromethylphenyl)pipe-razin-1 -yl]propyl}endo-7-oxabicyclo[2,2, l]heptan-2,3-dicar-boximid;
N-{2-CycIohexylcarbonyIoxy-3-[4-phenylpiperazin-1 -yl]-propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid; N-{2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-[4-(3,4-dimethylphenyl)-piperazin-1 -yl]propyl}endo-bicyclo[2,2,2]oct-5-en-2,3-dicar-boximid;
N-{2-Benzoyloxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-l-yl]-propyl}phthalimid;
N-{2-n-HexadecanoyIoxy-3-[4-(4-chlorophenyl)piperazin-
1 -yl]propyl}endo-bicyclo[2,2, l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-(3-{4-[2-(4,6-Dimethyl)pyrimidyl]piperazin-l-yl}-2-
hydroxypropyl)cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid;
N-(3-{4-[2-(4,6-Dimethyl)pyrimidyl]piperazin-l-yl}-2-
hydroxypropyl)endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarbo-
ximid;
N-(2-n-Hexanoyloxy-3-{4-[2-(4,6-dimethyl)pyrimidyl]-pipe-razin-1 -yl}propyl)cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid; N-(2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-{4-[2-(4-methoxy-6-methyl)-pyrimidyI]piperazin-l-yl}propyl)endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-(2-Hexanoyloxy-3-{4-[2-(3-methyl)pyridyl]piperazin-1 -yl}propyl)cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid; N-{2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-[4-(4-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}endo-bicyclo[2,2, l]hept-5-en-2,3-dicarboximid; N-(2-Propanoyloxy-3-{4-[2-(4-methoxy)pyridyl]piperazin-1 -yl}propyl)phthalimid;
N-(2-Propanoyloxy-3-{4-[2-(4-chloro)pyridyl]piperazin-1 -yl}propyl)phthalimid;
N-{2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-[4-(4-pyridyl)piperazin-1 -1 yl]propyl}succinimid;
N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyrimidyl)hexahy dro-1 H-1,4-dia-zepin-1 -yl]propyl}cis-cy clohex-4-en-1,2-dicarboximid; N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyrimidyI)hexahydro-1 H-1,4-dia-zepin-l-yl]propyl}endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarbo-ximid;
N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyridyl)hexahydro-1 H-1,4-diazepin-1 -yl]propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid; N -{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyridyl)hexahydro-1 H-1,4-diazepin-l-yl]propyl}endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid; N-{2-n-Caproyloxy-3-[4-(2-pyridyl)hexahxdro-lH-l,4-dia-zepin-l-y]]propyl}cis-cyclohex-4-en-l,2-dicarboximid; N-[2-Hydroxy-3-(4-phenylhexahydro-1 H-1,4-diazepin-1 -yl)propyl]cis-cy clohex-4-en-1,2-dicarboximid; N-[2-Hydroxy-3-(4-phenylhexahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl)propyl]endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid; N -{2-n-Caproyloxy-3-[4-(2-pyridyl)hexahydro-1 H-1,4-dia-zepin- l-yl]propyl}endo-bicycIo[2,2, l]hept-5-en-2,3-dicarbo-ximid;
N-[2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-(4-methyl-hexahydro-1H-1,4-diazepin-1 -yl)propyl]phthaIimid; N-[2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-(4-phenyl-hexahxdro-1H-1,4-diazepin-1 -yl)propyl]succinimid; N-{2-Nicotinoyloxy-3-[4-(3,4-dimethylphenyI)-hexahydro-1 H-1,4-diazepin-1 -yl]propyl}cy clohexan-1,2-dicarboximid; N-(2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-{4-[2-(4,6-dimethyl)-pyri-midyl]-hexahydro-1 H-1,4-diazepin-1 -yl}propyl)endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-[2-n-Butylaminocarbonyloxy-3-(4-ethyl-hexahydro-1H-1,4-diazepin-1 -yl)propyI]exo-bicyclo[2,2, l]hept-5-en-2,3-dicarboximid;
N-{2-n-Hexadecanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)hexahydro-lH-1,4-diazepin-1 -yl]propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid;
N-{2-(2-Benzylcarbonyloxy)-3-[4-(2-pyridyl)hexahydro-1H-1,4-diazepin-1 -yl]propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid;
2-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yljpropyl}-1H-benz[d,e]isoquinolin-1,3(2H)dion;
2-{2-n-Caproyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}-1 H-benz[d,e]isoquinolin-l ,3(2H)dion; 2-{2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yljpropyl}-1 H-benz[d,e]isoquinolin-1,3(2H)dion; N-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazin-1 -yl)propyl]cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid;
N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-methylphenyl)piperazin-l-ylJpropyl}-endo-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid; N-(3-{4-[2-(4,6-Dimethyl)pyrimidyl]piperazin-l-yl}-2-hydro-xypropyl)phthalimid;
N-(2-n-Caproyloxy-3{4-[2-(4,6-dimethyl)pyrimidyl]pipe-razin- l-yl}propyl)phthalimid;
N-{2-Cyciohexylcarbonyloxy-3-[4-(2-methylphenyl)pipe-razin-1 -yl]propyl}endo-bicyclo[2,2,1 ]hept-5-en-2,3 -dicarbo-ximid;
N-[2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-(4-phenylpiperazin-l-yl)-propyl]cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid; N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}2,2-dimethylsuccinimid;
N-{2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}2,2-dimethylsuccinimid; N-{2-n-Caproyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]-propyl}2,2-dimethylsuccinimid.
Zur Darstellung der therapeutischen Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindung werden im folgenden experimentelle Beispiele hinsichtlich der hypoglychemischen Aktivität der genannten Verbindungen gegeben.
Experiment 1
Verbesserung der Glukosetoleranz Männliche Sprague-Dawley-Ratten (Lebendgewichte zwischen 300 und 350 g) wurden mit üblichem Rattenfutter und beliebig viel Wasser eine Woche lang bei Temperaturen zwischen 22 und 24°C gehalten, bevor die Experimente mit den Tieren ausgeführt wurden. Sub-diabetische Ratten*' wurden erhalten mittels intravenöser Injektion von 20 mg/kg Lebendgewicht von Streptozotocin (STZ). Die zu prüfenden Verbindungen wurden oral verabreicht und zwar in einer 5%igen Suspension in Gummi Arabicum. Eine Stunde später wurden jeweils 3 g pro kg Lebendgewicht Glukose intraperitoneal verabreicht. Dann wurden Blutproben aus den Hauptvenen der Tiere entnommen und der Blutzucker mittels der Anthronmethode bestimmt (Ui. M., Am. J. Physiol. 209, Seiten 353 bis 358 [1965]). Die Resultate der Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt, in der auch die numerischen Werte der Verbesserung der Blutzuckerwerte jeder behandelten Gruppe in Funktion der verabreichten Verbindung angegeben sind! Die entsprechenden Werte der Vergleichsgruppe werden dabei mit 100% eingesetzt.
Die Namen der im Test eingesetzten, erfindungsgemässen Verbindungen sind die folgenden:
Verbindung A:
N-{2-Cyclohexylcarbonyloxy-3[4-(2-pyridyl)-piperazin-l-yl]propyl}succinimidmaleat,
8
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
649287
Verbindung B:
N-{2-n-Decanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]pro-pyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximiddimaleat,
Verbindung C:
N-{2-n-Caproxyloxy-3-[4-(2-pyridyl)-piperazin-l-yl]pro-pyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximiddimaleat,
Verbindung D:
N-{2-(trans-2-Nonenoyloxy)-3-[4-2(pyridyl)-piperazin-1 -yl}propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximiddimaleat,
Verbindung E:
N-{2-Nicotinoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)-piperazin-l-yl]pro-pyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximidmaleat,
Verbindung F:
N-{2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)-piperazin-
1 -yl]propyl}endo-cis-bicyclo[2,2, l]hept-5-en-2,3-dicarboxi-middimaleat,
Verbindung G: s N-{2-Palmitoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)-piperazin-l-yl]pro-pyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximiddimaleat,
Verbindung H:
N-{2-Nicotinoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)-piperazin-l-yl]pro-10 pyl}phthalimidmaleat,
Verbindung I:
N-{2-Propionyloxy-3-[4-(2-pyridyl)-piperazin-1 -yl]pro-pyl}phthalimidmaleat und
15
Verbindung J:
N-[2-n-Caproyloxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximiddimaleat.
Tabelle 1
Verbesserung der Glukosetoleranz in %
Test-Verbindung
Anzahl Tiere
Dosierung (mg/kg)
Verbesserung der Glukosetoleranz in %*2 1 Std. 2 Std. 3 Std.
Verbindung A
4
10
12
25
19
Verbindung B
4
10
15
23
26
Verbindung C
7
10
7
17
23
Verbindung D
4
10
0
13
26
Verbindung E
4
10
11
20
9
Verbindung F
8
10
14
25
34
Verbindung G
4
10
3
15
24
Verbindung H
4
10
19
23
27
Verbindung I
6
10
14
26
31
Verbindung J
5
10
0
21
32
*' Subdiabetische Ratten werden erhalten durch Verabreichung einer niederen Dosis von Streptozotocin (20 mg/kg) in einer physiologischen Salzlösung mit 1 mM Citratpuffer (pH 4,5) in die Oberflächenhautvenen. Diese Tiere zeigen diabetische Konditionen, d.h. Blutzuckerwerte bei Normalfutter von 100 bis 130 mg/dl, hingegen schwächere Werte bei der Verabreichung von Glukose.
*2 Die Verbesserung der Glukosetoleranz in Prozenten steht für die Prozente Blutzucker der Gruppen, die mit den erfindungsgemässen Verbindungen behandelt worden sind und zwar je nach Glukoseverabreichung (1,2 oder 3 Stunden), verglichen mit den entsprechenden Werten von Vergleichsgruppen, deren Blutzuckerwert als 100% angenommen wird.
Aus der Tabelle 1 ist ersichtlich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen ganz deutlich sehr hohe Verbesserungen hinsichtlich der Glukosetoleranz zeigen und dass diese Verbindungen deshalb nützliche Wirkstoffe für die Behandlung von Diabetes darstellen.
Die Toxizität dieser Verbindungen wird nun anhand der folgenden Untersuchungen bestimmt. Es zeigt sich dabei, dass die Verbindungen extrem sichere Wirkstoffe darstellen.
Speziell muss daraufhingewiesen werden, dass bei der Ausführung der Experimente zur Bestimmung der Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen in DDY-Stamm-Mäusen keine Todesfälle auftraten, sogar bei Dosierungen von 1000 mg/kg, wie dies weiter unten gezeigt werden wird.
Experiment 2
Akute Toxizitäts-Untersuchung
Mäuse vom DDY-Stamm (Lebendgewicht 20 bis 25 g) wurden mit üblichem Mäusefutter und beliebig Wasser mindestens eine Woche lang bei Temperaturen von 22 bis 24°C gehalten.
Die akuten Toxizitäts-Untersuchungen wurden so ausgeführt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen bei 2 Dosierungsniveaus und zwar 500 mg/kg und 1000 mg/kg ausgeführt wurden. Todesfälle wurden innerhalb einer Woche keine festgestellt.
In der folgenden Tabelle 2 werden die entsprechenden 45 Resultate zusammengestellt. Der Denominator jedes Wertes stellt dabei die Anzahl geprüfter Tiere dar, der Numerator die Anzahl Todesfälle. Die Verbindungen A, B, C, D, E und F entsprechen dabei den Verbindungen A bis F im Experiment 1.
Tabelle 2
Akute Toxizität
Test-Verbindung
500 mg/kg
1000 mg/kg
Verbindung A
0/5
0/5
Verbindung B
0/5
0/5
Verbindung C
0/5
0/5
Verbindung D
0/5
0/5
Verbindung E
0/5
0/5
Verbindung F
0/5
0/5
Wenn die erfindungsgemässen Verbindungen als Wirk-65 stoffe für die Behandlung von Diabetes eingesetzt werden, werden sie entweder oral oder parenteral (d.h. intramuskulär, subcutan, intravenös oder als Suppositorium) verabreicht. Wenn auch die Dosierung von der Schwere der Bedingungen
649287
10
abhängt, liegt sie doch normalerweise im Bereich von 100 bis 1000 mg, bevorzugterweise im Bereich von 250 bis 500 mg pro Tag und erwachsenem Patient.
Mögliche Präparate, die die erfindungsgemässen Verbindungen als Wirkstoff enthalten können, sind Tabletten, Granulate, Pulver, Kapseln, Injizierlösungen, Suppositorien usw. All dies gemäss konventioneller pharmazeutischer Praxis.
Zur Herstellung von festen, oral einzunehmenden Präparaten, wird die Verbindung mit Excipientien und, falls nötig, weiter mit Bindemitteln, Desintegratoren, Gleitmitteln, Kühlmitteln, Geschmacksstoffen usw. gemischt. Geformt wird die Masse anschliessend zu Tabletten, Dragées, Granulaten, Pulver, Kapseln, usw. AU dies gemäss konventioneller Methoden.
Als Excipientien können dabei beispielsweise die folgenden Stoffe verwendet werden: Lactose, Maisstärke, Saccharose, Glukose, Sorbit, mikrokristalline Cellulose usw. Als Bindemittel kommen in Frage beispielsweise Polyvinylal-kohol, Polyvinyläther, Äthylcellulose, Methylcellulose, Gummi Arabicum, Tragacanth, Gelatine, Schellac, Hydro-xypropylcellulose, Hydroxypropylstärke, Polyvinylpyrro-lidon usw. Als Desintegratoren können eingesetzt werden beispielsweise Stärke, Agar-Agar, Gelatine-Pulver, mikrokristalline Cellulose, Kalziumkarbonat, Natriumbikarbonat, Kalziumcitrat, Dextrin, Pectin usw. Als Gleitmittel können beispielsweise eingesetzt werden Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykol, Kieselerde, gehärtete Pflanzenöle usw.
Als Farbstoffe können all diejenigen eingesetzt werden, welche in der Medizin erlaubt sind; Beispiele dafür sind Kakaobutter, Menthol, aromatische Säuren, Pfefferminzöl, Kampheröl, Cinnamonpulver usw. Diese Tabletten oder Granulate können, bei Bedarf, selbstverständlich beschichtet werden und zwar mit Zucker, Gelatine oder ähnlichen Stoffen.
Zur Herstellung einer Injizierlösung wird der Wirkstoff gemischt mit einem Mittel zur Regulierung des pH-Wertes, mit einem Puffergemisch, mit Stabilisatoren, Konservierungsmitteln usw. Die Mischung wird anschliessend mit dem geeigneten Lösungsmittel verdünnt, und zwar auf die für subkutane, intramuskuläre, intravenöse Injektionen notwendigen Konzentrationen.
Im folgenden wird nun die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen anhand von Beispielen erläutert.
Beispiel 1
N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}-endo-cis-bicylo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid
(1) Synthese von N-(2,3-Epoxypropyl)endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid
In 1 lt. 2-Butanon wurden 65,2 g endo-cis-Bicyclo[2,2, l]hept-5-en-2,3-dicarboximid, 70 g Epichlorhy-drin und wasserfreies Kaliumkarbonat gegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Die ausgefallenen anorganischen Stoffe wurden dann abfiltriert, das Filtrat konzentriert und die ausgeschiedenen Kristalle abgetrennt. Erhalten wurden 70,9 g der Titelverbindung, was einer Ausbeute von 81% entspricht. Der Schmelzpunkt der Verbindung lag bei 112 bis 114°C.
Elementaranalyse für C12H13NO3:
Ber. (%): C 65,74; H 5,98; N 6,39 Gef. (%): C 66,01; H 5,79; N 6,43
(2) Synthese von N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}endo-cis-bicyclo[2,2, l]hept-5-en-2,3-dicarbo-ximid
Zu 200 ml Äthanol wurden 10,95 g N-(2,3-Epoxy-5 propyl)endo-cis-bicyclo[2,2,1 ]hept-5-en-2,3-dicarboximid gegeben, welche von der Synthese (1) stammen. Zusätzlich wurden 8,2 g l-(2-Pyridyl)piperazin zugegeben, worauf die Mischung 3 Stunden lang unter Rückflusstemperatur gehalten wurde. Die gewünschte Verbindung schied beim 10 Abkühlen aus und wurde abfiltriert. Erhalten wurden so 17,8 g der Beispielsverbindung, was einer Ausbeute von 93% entspricht.
Schmelzpunkt: 142 bis 144°C
is Elementaranalyse für C21H20N4O3
Ber. (%): C 65,95; H 6,85; N 14,65 Gef. (%): C 66,05; H 6,93; N 14,47
20 Beispiel 2
N-{2-Acetoxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}cis-cyclo-hex-4-en-1,2-dicarboximiddimaleat
2,2gN-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]pro-pyl}cis-cyclohex-4-en-l,2-dicarboximid wurden in 1,2-Di-25 chloräthan gelöst. Zur Lösung wurden anschliessend 0,8 g Acetylchlorid gegeben, worauf dieselbe 30 Minuten lang auf Rückflusstemperatur gehalten wurde. Die Lösung wurde anschliessend auf 0°C abgekühlt und mit einer 5%igen wäss-rigen Natriumkarbonatlösung versetzt, bis zu einem 30 pH-Wert von 9. Die organische Phase wurde nun abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat konzentriert. Zum Rückstand wurde dann Äthylacetat gegeben, worauf zu dieser Lösung 0,69 g Maleinsäure, gelöst in einem 35 Misch-Lösungsmittel aus Äthylacetat und Methanol, zugegeben wurde. Diese Lösung wurde wiederum 5 Minuten lang auf Rückflusstemperatur gebracht. Die gesuchte Verbindung schied beim Abkühlen aus und wurde abfiltriert. Erhalten wurden so 2,9 g der Titelverbindung, was einer Ausbeute von 40 93% entspricht.
Schmelzpunkt: 144 bis 147°C
Elementaranalyse für C22H2sN404*2C4H404
45 Ber. (%): C 55,89; H 5,64; N 8,69 Gef. (%): C 55,67; H 5,75; N 8,56
Beispiel 3
N-{2-n-Decanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]pro-50 pyl}cis-cyclohexan-1,2-dicarboximiddimaleat
1,86 g N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]pro-pyl}cis-cyclohexan-l,2-dicarboximid wurden in 50 ml 1,2-Dichloräthan gelöst, worauf 1,2 g n-Decanoylchlorid zur Lösung gegeben wurden. Das Gesamte wurde 1 Stunde lang 55 unter Rückflusstemperatur gehalten. Anschliessend wurde das überschüssige 1,2-Dichloräthan unter reduziertem Druck abdestilliert und zum Rückstand Äther und verdünnte Salzsäurelösung unter Kühlen mit Eis gegeben. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und durch Zugabe einer 5%igen 60 wässrigen Lösung von Natriumkarbonat unter Kühlen mit Eis auf einen pH-Wert von 9 gebracht. Dann wurde sie mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrierung wurde das Filtrat konzen-65 triert, wonach der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen wurde. Zur Lösung wurde dann 1,16 g Maleinsäure gegeben und zwar in einem gemischten Lösungsmittel aus Äthylacetat und Methanol. Die Lösung wurde nun 5 Minuten lang auf
11
649 287
Rückflusstemperatur gebracht. Die gesuchte Verbindung schied beim Abkühlen aus und wurde dann abfiltriert. Erhalten wurden so 3,4 g der Titelverbindung, was einer Ausbeute von 90% entspricht.
Schmelzpunkt: 125 bis 128°C
Elementaranalyse für CsoftöNiOe 2C4H4O4
Ber. (%): C 60,13; H 7,19; N 7,38 Gef. (%): C 59,84; H 7,09; N 7,36
Beispiel 4
N-[3-(4-Methylpiperazin-1 -yl)2-nicotinyloxypropyl]cis-cyclo-hex-4-en-1,2-dicarboximiddimaleat
1,84 g N-[2-Hydroxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid und 2,6 g Triäthylamin wurden in 50 ml 1,2-Dichloräthan gelöst. Zur Lösung wurden dann 1,4 g Nicotinylchlorid-Hydrochlorid gegeben, worauf die Lösung 2 Stunden lang unter Rückflusstemperatur gehalten wurde. Nach Abkühlen auf 0°C wurde Waser zugesetzt, die Lösung gerührt und die dabei abgeschiedene organische Phase abfiltriert. Diese wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrierung wurde das Filtrat konzentriert und mit 1,4 g Maleinsäure und Äthanol versetzt. Die Mischung wurde nun wiederum 5 Minuten lang auf Rückflusstemperatur gebracht. Die gesuchte Verbindung schied beim Abkühlen aus und wurde dann abfiltriert. Erhalten wurden so 3,5 g der Titelverbindung, was einer Ausbeute von 91% entspricht. Schmelzpunkt: 165°C
Elementaranalyse für C^FLsNîI-U-2C4H4O4
Ber. (%): C 55,89; H 5,64; N 8,69 Gef. (%): C 55,75; H 5,64; N 8,71
Beispiel 5
N-{2-n-Butylaminocarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}endo-cis-bicyclo[2,2, l]hept-5-en-2,3-dicarboxi-middimaleat
In 25 ml Toluol wurden 1,9 g N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid, 1,5 g n-Butylisocyanat und 1 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wurde dann auf 160°C gebracht und in einem geschlossenen Röhrenreaktor 6 Stunden lang auf der genannten Temperatur gehalten. Anschliessend wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen. Zur Lösung wurden dann 1,16 g Maleinsäure in einem Misch-Lösungsmittel aus Äthylacetat und Methanol gegeben. Die resultierende Lösung wurde 5 Minuten lang auf Rückflusstemperatur gebracht. Die gesuchte Verbindung schied beim Abkühlen aus und wurde dann abfiltriert. Erhalten wurden so 3,1 g der Titel Verbindung, was einer Ausbeute von 87% entspricht.
Schmelzpunkt: 144 bis 146°C
Elementaranlayse für QóKbsNsOt- 2C4H4O4
Ber. (%): C 57,21; H 6,08; N 9,81 Gef. (%): C 57,28; H 6,03; N 9,85
Beispiel 6
N-{2-Cyclohexylaminocarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)pipe-razin-1 -yl]-propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid-dimaleat
In 25 ml Xylol wurden 1,85 g N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarbo-
ximid und 2 g Cyclohexylisocyanat gelöst. Die Lösung wurde in einem verschlossenen Röhrenreaktor auf 180°C gebracht und 8 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten. Anschliessend wurde das Xylol unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen. Zur Lösung wurden nun 1,16 g Maleinsäure gegeben, welche in einem Misch-Lösungsmittel aus Äthylacetat und Methanol gelöst war. Die neue Lösung wurde 5 Minuten lang auf Rückflusstemperatur gebracht. Die gesuchte Verbindung schied beim Abkühlen aus und wurde dann ab filtriert. Erhalten wurden so 3,2 g der Titelverbin-dung, was einer Ausbeute von 88% entspricht.
Schmelzpunkt: 150 bis 153°C
Elementaranlayse für C27H37Ns04- 2C4H4O4
Ber. (%): C 57,75; H 6,24; N 9,62 Gef. (%): C 57,66; H 6,19; N 9,55
Beispiel 7
N-{2-CycIohexylcarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -ylJpropyl}-endo-cis-bicyclo[2,2,1 ]hept-5-en-2,3-dicarboxi-middihydrochlorid
3,82 g N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}-endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid wurden in 100 ml 1,2-Dichloräthan gelöst. Zur Lösung wurden 1,8 g Cyclohexancarbonylchlorid gegeben. Das Ganze wurde 5 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten und dann wurde das 1,2-Dichloräthan unter reduziertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wurde in eisgekühlter Mischung aus Äther und verdünnter Salzsäure aufgenommen. Das Ganze wurde dann gerührt und die wässrige Phase abgetrennt. Diese Phase wurde unter Kühlen mit Eis mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung versetzt, wobei der pH-Wert auf 10 stieg. Die Mischung wurde nun mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand aus Äthanol rekristallisiert. Erhalten wurden so 4,4 g des freien Amins, d.h. des N-{2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)pipe-razin-1 -yl]propyl}-endo-cis-bicyclo[2,2,1 ]hept-5-en-2,3-dicarboximid, mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 150°C. Die erhaltene kristalline Masse wurde nun in Äthanol heiss gelöst. Daneben wurde eine weitere Lösung aus 2 g konzentrierter Salzsäure in 100 ml Äthanol zubereitet. Die Salzsäure/Äthanol-Lösung wurde nun zur ersten Äthanol-Lösung gegeben, worauf die gesuchte Verbindung beim Abkühlen ausschied und dann abfiltriert wurde. Erhalten wurden so 4,8 g an Titelverbindung, was einer Ausbeute von 85% entspricht. Schmelzpunkt: 241 bis 243°C
Elementaranalyse für C2sH36N404- 2HC1
Ber. (%): C 59,46; H 6,79; N 9,91 Gef. (%): C 59,31; H 6,81; N 9,90
Die in diesem Beispiel erhaltene Verbindung wurde 6 Ratten in einer Dosierung von 39 mg/kg verabreicht. Die dadurch erhaltene Verbesserung in der Glukosetoleranz gemäss oben beschriebenem Experiment 1 betrug: Nach 1 Stunde 23%, nach 2 Stunden 33% und nach 3 Stunden 37%.
Die folgenden Verbindungen wurden erhalten mittels Verfahren, die demjenigen aus dem vorangehenden Beispiel 1 ähnlich sind.
N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximidefumarat Schmelzpunkt: 170 bis 172°C
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
649287
12
Elementaranalyse für C20H26N4O3 • C4H4O4
Ber. (%): C 59,25; H 6,22; N 11,52 Gef. (%): C 59,39; H 6,20; N 11,4
N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}cis-cyclohexan-l,2-dicarboximidmaleat Schmelzpunkt: 159 bis 161 °C
Elementaranalyse für C20H28N4O3 • C4H4O4
Ber. (%): C 59,00; H 6,60; N 11,47 Gef. (%): C 59,13; H 6,56; N 11,55
N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}suc-cinimiddimaleat Schmelzpunkt: 146 bis 148°C
Elementaranalyse für C16H22N4O3 • 2C4H4O4
Ber. (%): C 52,35; H 5,50; N 10,18 Gef. (%): C 52,46; H 5,53; N 10,14
N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}exo-cis-bicyclo[2,2,1 ]hept-5-en-2,3-dicarboximid Schmelzpunkt: 191 bis 192°C
Elementaranalyse für C21H26N4O3
Ber. (%): C 65,95; H 6,85; N 14,65 Gef. (%): C 65,75; H 6,90; N 14,80
N -{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}-phthalimid
Schmelzpunkt: 147 bis 149°C
Elementaranalyse für C20H22N4O3
Ber. (%): C 65,55; H 6,05; N 15,29 Gef. (%): C 65,84; H 6,20; N 15,41
N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylJpropyl}-endo-cis-bicyclo[2,2,2]oct-5-en-2,3-dicarboximid Schmelzpunkt: 156 bis 158°C
Elementaranalyse für C22H28N4O3
Ber. (%): C 66,64; H 7,12; N 14,13 Gef. (%): C 66,63; H 7,08; N 13,98
N-{2-Hy droxy-3 -[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}-endo-cis-bicyclo[2,2,l]heptan-2,3-dicarboximid Schmelzpunkt: 156 bis 158°C
Elementaranalyse für C21H28N4O3
Ber. (%): C 65,60; H 7,34; N 14,57 Gef. (%): C 65,90; H 7,39; N 14,60
N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yljpropyl}-endo-cis-7-oxabicy clo[2,2,1 ]heptan-2,3 -dicarboximidmaleat Schmelzpunkt: 179 bis 181°C
Elementaranalyse für C2oH2óN404* C4H4O4
Ber. (%): C 57,35; H 6,02; N 11,15 Gef. (%): C 57,26; H 5,99; N 11,16
N-[2-Hydroxy-3-[4-phenylhexahydro-lH-l,4-diazepin-1 -yl)propyl]cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid Schmelzpunkt: 134 bis 136°C
s Elementaranalyse für C22H29N3O3
Ber. (%): C 68,90; H 7,62; N 10,96 Gef. (%): C 68,76; H 7,69; N 10,78
io N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-yl]-propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximidmaleat Schmelzpunkt: 172°C(dec.)
Elementaranalyse für C19H25N5O3 • C4H4O4
15
Ber. (%): C 56,65; H 6,01; N 14,37 Gef. (%): C 56,48; H 6,00; N 14,25
N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-1 -yl]-20 propyl}cis-cyclohexan-1,2-dicarboximidmaleat Schmelzpunkt: 191°C(dec.)
Elementaranalyse ür C^IfeNsCb- C4H4O4
25 Ber. (%): C 56,42; H 6,40; N 14,31 Gef. (%): C 56,27; H 6,35; N 14,29
N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-yl]propyl}-endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid 30 Schmelzpunkt: 147 bis 150°C
Elementaranalyse für C20H25N5O3
Ber. (%): C 62,64; H 6,57; N 18,27 35 Gef. (%): C 62,73; H 6,59; N 18,23
N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-1 -yl]propyl}-exo-cis-bicyclo[2,2,l]hept'-5-en-2,3-dicarboximid Schmelzpunkt: 180 bis 182°C
40
Elementaranalyse für C20H25N5O3
Ber. (%): C 62,64; H 6,57; N 18,27 Gef. (%): C 62,39; H 6,54; N 18,32
45
N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-yl]propyl}-phthalimid
Schmelzpunkt: 114 bis 118°C
50 Elementaranalyse für CwHbiNsCb
Ber. (%): C 62,11; H 5,76; N 19,06 Gef. (%): C 61,91; H 5,53; N 18,92
55 N-{3-[4-(2-benzothiazoyl)piperazin-1 -yl]-2-hydroxy-propyl}endo-cis-bicyclo[2,2,2]hept-5-en-2,3-dicarboximid Schmelzpunkt: 160 bis 163°C
60 Elementaranalyse für C23H26N4O3S
Ber. (%): C 62,98; H 5,99; N 12,78 Gef. (%): C 62,75; H 5,77; N 12,57
65 N-(3-{4-[2-(4,6-Dimethyl)pyrimidyl]piperazin-l-yl}-2-hydroxypropyl)endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid
Schmelzpunkt: 135 bis 137°C
13
649 287
Elementaranalyse für C22H29N5O3
Ber. (%): C 64,21; H 7,10; N 17,02 Gef. (%): C 64,10; H 7,16; N 17,08
N-{3-[4-(3-Chlorphenyl)piperazin-l-yl]-2-hydroxypropyI}-endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid Schmelzpunkt: 134 bis 135°C
Elementaranalyse für C22H26N3CIO3
Ber. (%): C 63,52; H 6,31; N 10,10 Gef. (%): C 63,74; H 6,30; N 10,18
N-{3-[4-(2-Benzothiazoyl)piperazin-l-yl]-2-hydroxy-propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximidmaleat Schmelzpunkt: 177°C(dec.)
Elementaranalyse für C22H26N4O3S • C4H4O4
Ber. (%): C 57,54; H 5,58; N 10,33 Gef. (%): C 57,70; H 5,65; N 10,21
N-(3-{4-[2-(4,6-Dimethyl)pyrimidyl]piperazin-1 -yl}-2-hydroxypropyl)cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximidmaleat Schmelzpunkt: 157 bis 159°C
Elementaranalyse für C2iH29Ns03* C4H4O4
Ber. (%): C 58,23; H 6,46; N 13,59 Gef. (%): C 58,11; H 6,51; N 13,40
N-{3-[4-(3-Chlorphenyl)piperazin-1 -yl]-2-hydroxy-propyl}exo-cis-bicyclo[2,2,l]heptan-2,3-dicarboximid Schmelzpunkt: 154 bis 156°C
Elementaranalyse für C22H28CIN3O3
Ber. (%): C 63,21; H 6,77; N 10,06 Gef. (%): C 63,36; H 6,84; N 10,03
N-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazin-l-yl)propyl]exo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximidmaleat Schmelzpunkt: 179 bis 180°C
Elementaranalyse für C22H27N3O3 • C4H4O4
Ber. (%): C 62,75; H 6,29; N 8,45 Gef. (%): C 62,67; H 6,28; N 8,32
N-{3-[4-(3-Chlorphenyl)piperazin-l-yl]-2-hydroxy-propyl}exo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid Schmelzpunkt: 152 bis 154°C
Elementaranalyse für C22H26CIN3O3
Ber. (%): C 63,52; H 6,31; N 10,10 Gef. (%): C 63,37: H 6,39; N 9,95
N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]pro-pyl}exo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximidhemi-oxalat
Schmelzpunkt: 220°C (dee.)
Elementaranalyse für C23H29N304- V2C2H2O4
Ber. (%): C 63,13; H 6,63; N 9,20 Gef. (%): C 62,85; H 6,53; N 9,49
N-[2-Hydroxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximiddimaleat Schmelzpunkt: 159 bis 161°C
Elementaranalyse für Ci6H2sN302-2C4H404
Ber. (%): C 53,42; H 6,18; N 7,79 Gef. (%): C 53,12; H 5,93; N 7,71
N-[2-Hydroxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]cis-cyclo-hexan-1,2-dicarboximiddimaleat Schmelzpunkt: 156 bis 159°C
Elementaranalyse für C16H27N3O3 • 2C4H4O4
Ber. (%): C 53,22; H 6,53; N 7,76 Gef. (%): C 52,99; H 6,54; N 7,65
N-[2-Hydroxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximiddimaleat Schmelzpunkt: 158 bis 161 °C
Elementaranalyse für C17H25N3O3 • 2C4H4O4
Ber. (%): C 54,43; H 6,04; N 7,62 Gef. (%): C 54,15; H 5,97; N 7,53
N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyrimidyl)hexahydro-1 H-1,4-di-azepin-1 -yl]propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximidmaleat Schmelzpunkt: 153 bis 156°C
Elementaranalyse für C20H27N5O3 • C4H4O4
Ber. (%): C 57,47; H 6,23; N 13,97 Gef. (%): C 57,27; H 6,17; N 13,69
N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyrimidyl)hexahydro-1 H-1,4-di-azepin-l-yl]propyl}endo-cis-bicyclo[2,2jl]hept-5-en-2,3-dicar-boximidmaleat Schmelzpunkt: 171 bis 173°C
Elementaranalyse für C21H27N5O3 • C4H4O4
Ber. (%): C 58,47; H 6,08; N 13,64 Gef. (%): C 58,72; H 6,19; N 13,58
N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyridyl)hexahydro-1 H-1,4-di-azepin-1 -yl]propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid-dimaleat
Schmelzpunkt: 142 bis 145°C
Elementaranalyse für C21H28N4O3 • 2C4H4O4
Ber. (%): C 56,48; H 5,90; N 9,09 Gef. (%): C 56,37; H 5,92; N 8,99
N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyridyl)hexahydro-1 H-1,4-di-azepin-l-yl]propyl}endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicar-boximiddimaleat Schmelzpunkt: 152 bis 155°C
Elementaranalyse für C22H28N4O3 • 2C4H4O4
Ber. (%): C 57,31; H 5,78; N 8,91 Gef. (%): C 57,36; H 5,83; N 8,91
N-[2-Hydroxy-3-(4-phenylhexahydro-1 H-1,4-diazepin-1 -yl)propyl]endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid
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Schmelzpunkt: 124 bis 126°C
Elementaranalyse für C23H29N3O3
Ber. (%): C 69,85; H 7,39; N 10,63 Gef. (%): C 69,84; H 7,34; N 10,54
N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}-2,2-dimethyl-succinimid Schmelzpunkt: 131 bis 132,5°C
Elementaranalyse für C18H26N4O3
Ber. (%): C 62,39; H 7,58; N 16,17 Gef. (%): C 62,33; H 7,57; N 16,05
N-{2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazin-1 -yI)propyl]cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid Schmelzpunkt: 153 bis 157°C
Elementaranalyse für C21H27N3O3
Ber. (%): C 68,25; H 7,38; N 11,37 Gef. (%): C 68,22; H 7,39; N 11,39
N-{2-Hydroxy-3-[4-(2-methylphenyl)piperazin-l-yl]-propyl}endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid Schmelzpunkt: 120 bis 125°C
Elementaranalyse für C23H29N3O3
Ber. (%): C 69,83; H 7,40; N 10,62 Gef. (%): C 69,88; H 7,44; N 10,65
N-(3-{4-[2-(4,6-Dimethyl)pyrimidyl]piperazin-l-yl}-2-hydroxypropyl)phthalimid Schmelzpunkt: 137 bis 140°C
Elementaranalyse für C21H25N5O3
Ber. (%): C 63,76; H 6,38; N 17,71 Gef. (%): C 63,75; H 6,36; N 17,80
Die folgenden Verbindungen wurden erhalten mittels Verfahren, die demjenigen aus dem vorangehenden Beispiel 2 ähnlich sind.
N-{2-Acetoxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}cis-cyclohexan-1,2-dicarboximiddimaleat Schmelzpunkt: 142 bis 145°C
Elementaranalyse für C22H30N4O4-20411404
Ber. (%): C 55,71; H 5,93; N 8,66 Gef. (%): C 55,60; H 5,88; N 8,78
N-{2-Propionyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]pro-pyl}cis-cyclohex-4-en-l,2-dicarboximiddimaleat Schmelzpunkt: 139 bis 142°C
Elementaranalyse für C23H3oN404*2C4H4O4
Ber. (%): C 56,52; H 5,83; N 8,51 Gef. (%): C 56,42; H 5,76; N 8,50
N-{2-Acetoxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}-succinimiddimaleat Schmelzpunkt: 134 bis 136°C
Elementaranalyse für CisH24N404* 2C4H4O4
Ber. (%): C 52,69; H 5,45; N 9,45 Gef. (%): C 52,43; H 5,41; N 9,49
N-{2-Propionyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}-succinimiddimaleat Schmelzpunkt: 152 bis 154°C
Elementaranalyse für C19H26N4O4 • 2C4H4O4
Ber. (%): C 53,45; H 5,66; N 9,23 Gef. (%): C 53,41; H 5,79; N 9,21
N-{2-Acetoxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}-endo-cis-bicyclo[2,2,1 ]hept-5-en-2,3-dicarboximiddimaleat Schmelzpunkt: 167°C(dec.)
Elementaranalyse für C23H28N4O3 • 2C4H4O4
Ber. (%): C 56,70; H 5,54; N 8,53 Gef. (%): C 56,63; H 5,56; N 8,40
N-{2-Propionyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yljpropyl}-endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximiddimaleat Schmelzpunkt: 153 bis 156°C
Elementaranalyse für C24H30N4O4 • 2C4H4O4
Ber. (%): C 57,30; H 5,72; N 8,35 Gef. (%): C 57,22; H 5,60; N 8,37
N-{2-Acetoxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}-phthalimiddimaleat Schmelzpunkt: 173 bis 176°C
Elementaranalyse für C22H24N4O4 • 2C4H4O4
Ber. (%): C 56,23; H 5,04; N 8,74 Gef. (%): C 56,46; H 4,85; N 8,80
N-{2-Acetoxy-3-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-yl]propyl}-cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximidmaleat Schmelzpunkt: 175°C (dee.)
Elementaranalyse für C2iH27Ns04-C4H4O4
Ber. (%): C 56,70; H 5,90; N 13,23 Gef. (%): C 56,49; H 5,95; N 13,10
N-{2-Propionyloxy-3-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-yl]-propyl}cis-cyclohex-4-en-l,2-dicarboximidmaleat Schmelzpunkt: 178°C (dee.)
Elementaranalyse für C22H29Ns04* C4H4O4
Ber. (%): C 57,45; H 6,12; N 12,89 Gef. (%): C 57,-71; H 6,11; N 12,90
N-{2-Acetoxy-3-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-1 -yl]propy l}cis-cy clohexan-1,2-dicarboximidmaleat Schmelzpunkt: 189°C(dec.)
Elementaranalyse für C2iH29Ns04- C4H4O4
Ber. (%): C 56,47; H 6,26; N 13,17 Gef. (%): C 56,70; H 6,21; N 13,31
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N-{2-Acetoxy-3-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-1 -yl]propyl}-endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximidmaleat Schmelzpunkt: 169°C(dec.)
Elementaranalyse für C22H27Ns04* C4H4O4
Ber. (%): C 57,66; H 5,77; N 12,93 Gef. (%): C 57,42; H 5,66; N 12,78
N-{2-Acetoxy-3-[4-(3-chlorphenyl)piperazin-1 -yl]propyl}-endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid Schmelzpunkt: 127 bis 130°C
Elementaranalyse für C24H2SCIN3O4
Ber. (%): C 62,93; H 6,17; N 9,18 Gef. (%): C 62,84; H 6,14; N 8,99
N-{2-Acetoxy-3-[4-(3-chlorphenyl)piperazin-1 -yl]pro-pyl}exo-cis-bicyclo[2,2,1 ]hept-5-en-2,3-dicarboximidoxalat Schmelzpunkt: 112°C (dee.)
Elementaranalyse für C24H28C1N304- C2H2O4
Ber. (%): C 56,98; H 5,53; N 7,67 Gef. (%): C 56,79; H 5,72; N 7,50
N-{2-Acetoxy-3-[4-(3-chlorphenyl)piperazin-l-yl]-propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximidoxalat Schmelzpunkt: 160°C (dee.)
Elementaranalyse für C23H28C1N304-C2H204
Ber. (%): C 56,01; H 5,65; N 7,84 Gef. (%): C 55,97; H 5,62; N 7,77
N-{2-Acetoxy-3-[4-(3-chlorphenyl)piperazin-l-yl]pro-pyl}cis-cyclohexan-1,2-dicarboximidoxalat Schmelzpunkt: 143 °C (dee.)
Elementaranalyse für C:3H3oClN304- C2H2O4
Ber. (%): C 55,80; H 6,01; N 7,81 Gef. (%): C 55,52; H 5,87 N 7,72
N-{2-Propionyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]pro-pyl}phthalimidmaleat Schmelzpunkt: 176 bis 178°C
Elementaranalyse für C:3H26N4C>4* C4H4O4
Ber. (%): C 60,20; H 5,62; N 10,40 Gef. (%): C 60,55; H 5,52; N 10,44
N-{2-Acetoxy-3-[4-(3-chlorphenyl)piperazin-l-yl]pro-pyl}phthalimid Schmelzpunkt: 141 bis 144°C
Elementaranalyse für C23H24CIN3O4
Ber. (%): C 62,50; H 5,48; N 9,51 Gef. (%): C 62,56; H 5,61; N 9,29
Die folgenden Verbindungen wurden mittels eines Verfahrens hergestellt, das ähnlich ist demjenigen des vorangehenden Beispiels 3.
N-{2-Isobutyryloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]pro-
pyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximiddimaleat Schmelzpunkt: 136 bis 139°C
Elementaranalyse für C24H32N4O4 • 2C4H4O4
Ber. (%): C 57,13; H 6,01; N 8,33 Gef. (%): C 57,20; H 5,89; N 8,32
N-{2-n-Caproyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]pro-pyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximiddimaleat Schmelzpunkt: 146 bis 148°C
Elementaranalyse für C26H36N404- 2C4H4O4
Ber. (%): C 58,27; H 6,34; N 8,00 Gef. (%): C 58,17; H 6,21; N 8,25
N-{2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximiddimaleat Schmelzpunkt: 157°C (dee.)
Elementaranalyse für C2?H36N404- 2C4H4O4
Ber. (%): C 58,96; H 6,23; N 7,86 Gef. (%): C 59,21; H 6,08; N 7,78
N-{2-n-Decanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yljpro-pyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximiddimaleat Schmelzpunkt: 122 bis 125°C
Elementaranalyse für C3oH44N4C>4* 2C4H4O4
Ber. (%): C 60,29; H 6,94; N 7,40 Gef. (%): C 60,50; H 6,97; N 7,50
N-{2-Palmitoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yljpro-pyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximiddimaleat Schmelzpunkt: 119 bis 122°C
Elementaranalyse für C36H56N4O4 • 2C4H4O4
Ber. (%): C 62,83; H 7,68; N 6,66 Gef. (%): C 62,56; H 7,87; N 6,70
N-{3-[4-(2-Pyridyl)piperazin-l-yl]-2-(10-undecenoyl-oxy)propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicrboximiddimaleat Schmelzpunkt: 118 bis 120°C
Elementaranalyse für C31H44N4O4 • 2C4H4O4
Ber. (%): C 60,91; H 6,83; N 7,29 Gef. (%): C 61,01; H 6,73; N 7,30
N-{2-(trans-2-Nonenoyloxy)-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximiddimaleat Schmelzpunkt: 123 bis 126°C
Elementaranalyse für C29H4oN4<I>4- 2C4H4O4
Ber. (%): C 59,98; H 6,54; N 7,56 Gef. (%): C 59,75; H 6,35; N 7,53
N-{2-Bezoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yljpropyl}-cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximiddimaleat Schmelzpunkt: 147°C(dec.)
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Elementaranalyse für C27H3oN404- 2C4H4O4
Ber. (%): C 59,48; H 5,43; N 7,93 Gef. (%): C 59,78; H 5,51; N 8,04
N-{2-n-Octanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}-cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximiddimaleat Schmelzpunkt: 116 bis 119°C
Elementaranalyse für C2sH4oN404- 2C4H4O4
Ber. (%): C 59,33; H 6,65; N 7,69 Gef. (%): C 59,24; H 6,49; N 7,67
N-{2-Cinnamoyloxy-3-[4-(2-pyridyI)piperazin-1 -yl]pro-pyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximiddimaleat Schmelzpunkt: 114 bis 117°C
Elementaranalyse für C29H32N4O4 • 2C4H4O4
Ber. (%): C 60,64; H 5,51; N 7,64 Gef. (%): C 60,36; H 5,38; N 7,56
N-{2-Isobutylyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]pro-pyljcis-cyclohexan-1,2-dicarboximiddimaleat Schmelzpunkt: 145 bis 147°C
Elementaranalyse für 24H34N4O4 • 2C4H4O4
Ber. (%): C 56,95; H 6,28; N 8,30 Gef. (%): C 56,77; H 6,28; N 8,46
N-{2-n-Caproyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]pro-pyl}cis-cyclohexan-1,2-dicarboximiddimaleat Schmelzpunkt: 146 bis 148°C
Elementaranalyse für C26H3sN404* 2C4H4O4
Ber. (%): C 58,11; H 6,61; N 7,97 Gef. (%): C 58,09; H 6,65; N 8,00
N-{2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}cis-cyclohexan-1,2-dicarboximiddimaleat Schmelzpunkt: 156 bis 158°C
Elementaranalyse für C27H3sN404* 2C4H4O4
Ber. (%): C 58,80; H 6,49; N 7,83 Gef. (%): C 58,71; H 6,26; N 7,97
N -{2-Palmitoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]pro-pyl}cis-cyclohexan-1,2-dicarboximiddimaleat Schmelzpunkt: 128 bis 131°C
Elementaranalyse für C36HssN404- 2C4H4O4
Ber. (%): C 62,68; H 7,91; N 6,65 Gef. (%): C 62,55; H 8,02; N 6,64
N-{3-[4-(2-Pyridyl)piperazin-1 -yl]-2-( 10-undecenoy-loxy)propyl}cis-cyclohexan-1,2-dicarboximiddimaleat Schmelzpunkt: 124 bis 127°C
Elementaranalyse für C31H46N4O4 • 2C4H4O4
Ber. (%): C 60,75; H 7,07; N 7,27 Gef. (%): C 61,02; H 7,10; N 7,35
16
N-{2-Isobutyryloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]pro-pyl}succinimidmaleat Schmelzpunkt: 164 bis 165°C
5 Elementaranalyse für C20H28N4O4 • C4H4O4
Ber. (%): C 57,12; H 6,40; N 11,10 Gef. (%): C 56,86; H 6,20; N 10,99
io N -{2-n-Caproyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yljpro-pyl}succinimiddimaleat Schmelzpunkt: 149 bis 150°C
Elementaranalyse für C22H32N4O4 • 2C4H4O4
15
Ber. (%): C 55,53; H 6,22; N 8,63 Gef. (%): C 55,43; H 6,11; N 8,76
N-{2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-20 l-yl]propyl}succinimidmaleat Schmelzpunkt: 167 bis 169°C
Elementaranalyse für C23H32N404- C4H4O4
25 Ber. (%): C 59,53; H 6,67; N 10,28 Gef. (%): C 59,31; H 6,38; N 10,19
N-{2-n-Decanoyloxy-3 -[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]pro-pyl}succinimiddimaleat 30 Schmelzpunkt: 136 bis 138°C
Elementaranalyse für C2óH4oN4Q4-2C4H4O4
Ber. (%): C 57,93; H 6,87; N 7,95 35 Gef. (%): C 57,82; H 6,84; N 8,00
N-{2-Palmitoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]pro-pyl}succinimiddimaleat Schmelzpunkt: 133 bis 135°C
40
Elementaranalyse für C32H52N404- 2C4H4O4
Ber. (%): C 60,88; H 7,68; N 7,10 Gef. (%): C 60,83; H 7,49; N 7,02
45
N-{3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]-2-( 10-undecenoyl-oxy)propyl}succinimiddimaleat Schmelzpunkt: 135 bis 136°C
so Elementaranalyse für C27H4oN404- 2C4H1O4
Ber. (%): C 58,63; H 6,76; N 7,81 Gef. (%): C 58,90; H 6,71; N 7,92
55 N-{2-(trans-2-Nonenoyloxy)-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}succinimiddimaleat Schmelzpunkt: 147 bis 149°C
60 Elementaranalyse für C2sH36N404-2C4H404
Ber. (%): C 57,53; H 6,45; N 8,13 Gef. (%): C 57,60; H 6,43; N 8,17
65
N-{2-Benzoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]pro-pyl}succinimiddimaleat Schmelzpunkt: 174bis 177°C
17
649 287
Elementaranalyse für C23H26N4Û4- 2C4H4O4
Ber. (%): C 56,86; H 5,24; N 8,55 Gef. (%): C 56,94; H 5,38; N 8,57
N-{2-n-Octanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]pro-pyl}succinimiddimaleat Schmelzpunkt: 130 bis 131°C
Elementaranalyse für C24H36N404- 2C4H4O4
Ber. (%): C 56,78; H 6,56; N 8,28 Gef. (%): C 56,61; H 6,52; N 8,29
N-{2-Isobutyryloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]-propyl}endo-cis-bicyclo[2,2,1 ]hept-5-ene-2,3-dicarboximid-dimaleat
Schmelzpunkt: 147 bis 150°C
Elementaranalyse für C25H32N404- 2C4H4O4
Ber. (%): C 57,88; H 5,90; N 8,18 Gef. (%): C 57,61; H 5,69; N 8,14
N-{2-n-Caproyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]-propyl}endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid-dimaleat
Schmelzpunkt: 146 bis 148°C
Elementaranalyse für C27H3öN404- 2C4H4O4
Ber. (%): C 58,98; H 6,24; N 7,86 Gef. (%): C 58,81; H 6,04; N 7,84
N-{2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid-dimaleat
Schmelzpunkt: 173 bis 175°C
Elementaranalyse für C28H3óN404> 2C4H4O4
Ber. (%): C 59,65; H 6,13; N 7,73 Gef. (%): C 59,50; H 6,17; N 7,76
N-{2-n-Decanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]-propyl}endo-cis-bicyclo[2,2,1 ]hept-5-en-2,3-dicarboximid-dimaleat
Schmelzpunkt: 112 bis 116°C
Elementaranalyse für C?iH44N404-2C4H404
Ber. (%): C 60,91; H 6,83; N 7,29 Gef. (%): C 61,11; H 6,89; N 7,30
N-{2-(trans-2-Nonenoyloxy)-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-ene-2,3-dicarb-oximiddimaleat Schmelzpunkt: 130 bis 132°C
Elementaranalyse für C3oH4oN404-2C4H404
Ber. (%): C 60,62; H 6,44; N 7,44 Gef. (%): C 60,83; H 6,40; N 7,46
N-{2-n-Octanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]-propyl}endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid-dimaleat
Schmelzpunkt: 106 bis 110°C
15
Elementaranalysefür C29H4oN404- 2C4H4O4
Ber. (%): C 60,00; H 6,54; N 7,56 Gef. (%): C 59,97; H 6,58; N 7,58
N-{2-Cinnamoyloxy-3 -[4-(2-pyridy l)piperazin-1 -yl]-propyl}endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid-dimaleat
Schmelzpunkt: 120 bis 123°C
Elementaranalyse für C3oH32N404- 2C4H4O4
Ber. (%): C 61,27; H 5,42; N 7,53 Gef. (%): C 61,27; H 5,51; N 7,45
N-{2-Isobutyryloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]pro-pyl}phthalimidmaleat Schmelzpunkt: 174 bis 175°C
20 Elementaranalyse für C24H28N4O4 • C4H4O4
Ber. (%): C 60,85; H 5,84; N 10,14 Gef. (%): C 60,97; H 5,89; N 10,06
25 N -{2-n-Caproyloxy-3 -[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]pro-pyl}phthalimiddimaleat Schmelzpunkt: 165 bis 166°C
Elementaranalyse für C2òH32N404-2C4H4O4
30
Ber. (%): C 58,60; H 5,79; N 8,04 Gef. (%): C 58,78; H 5,58; N 8,05
N-{2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-35 l-yl]propyl}phthalimidmaleat Schmelzpunkt: 135 bis 137°C
Elementaranalyse für C27H32N404- C4H4O4
40 Ber. (%): C 62,81; H 6,13; N 9,45 Gef. (%): C 63,09; H 6,15; N 9,38
N-{2-n-Decanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]pro-pyl}phthalimiddimaleat 45 Schmelzpunkt: 138 bis 140°C
Elementaranalyse für C3oH4oN404* 2C4H4O4
Ber. (%): C 60,61; H 6,43; N 7,44 50 Gef. (%): C 60,75; H 6,48; N 7,53
N-{2-Palmitoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yljpro-pyl}phthalimiddimaleat Schmelzpunkt: 134 bis 136°C
55
60
Elementaranalyse für C36Hs2N404- 2C4H4O4
Ber. (%): C 63,12; H 7,23; N 6,69 Gef. (%): C 63,02; H 7,11; N 6,74
N-{3-[4-(2-Pyridyl)piperazin-1 -yl]-2-( 10-undecenoyl-oxy)propyl}phthalimidmaleat Schmelzpunkt: 157 bis 159°C
65 Elementaranalyse für C31H40N4O4 • 2C4H4O4
Ber. (%): C 61,23; H 6,33; N 7,32 Gef. (%): C 60,96; H 6,33; N 7,60
649287
N-{2-(trans-2-Nonenoyloxy)-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}phthalimidmaleat Schmelzpunkt: 138 bis 140°C
Elementaranalyse für C29H36N4O4 • C4H4O4
Ber. (%): C 63,84; H 6,50; N 9,02 Gef. (%): C 63,54; H 6,44; N 8,93
N-{2-Benzoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl)pro-pyl}phthalimiddimaleat Schmelzpunkt: 195°C(dec.)
Elementaranalyse für C27H26N4O4 • 2C4H4O4
Ber. (%): C 59,81; H 4,88; N 7,97 Gef. (%): C 59,77; H 4,81; N 7,97
N-{2-n-Octanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]pro-pyl}phthalimiddimaleat Schmelzpunkt: 135 bis 137°C
Elementaranalyse für C28H36N4O4 • 2C4H4O4
Ber. (%): C 59,64; H 6,13; N 7,73 Gef. (%): C 59,81; H 6,08; N 7,80
N -{2-Cinnamoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]pro-pyl}phthalimiddimaleat Schmelzpunkt: 159 bis 162°C
Elementaranalyse für C29H2sN404- 2C4H4O4
Ber. (%): C 60,98; H 4,99; N 7,69 Gef. (%): C 61,10; H 4,90; N 7,74
N-{2-n-Caproyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]-propyl}endo-cis-bicyclo[2,2,2]oct-5-en-2,3-dicarboximid-dimaleat
Schmelzpunkt: 138 bis 140°C
Elementaranalyse für C28H38N4O4 • 2C4H4O4
Ber. (%): C 59,49; H 6,39; N 7,71 Gef. (%): C 59,43; H 6,15; N 7,69
N-{2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}endo-cis-bicyclo[2,2,2]oct-5-en-2,3-dicarboximid-dimaleat
Schmelzpunkt: 150 bis 152°C
Elementaranalyse für C29H38N404- 2C4H4O4
Ber. (%): C 60,14; H 6,29; N 7,58 Gef. (%): C 60,14; H 6,34; N 7,68
N -{2-n-Caproyloxy-3-[4-(2-py ridyl)piperazin-1 -yl]-propyl}endo-cis-bicyclo[2,2,l]heptan-2,3-dicarboximid-dimaleat
Schmelzpunkt: 132 bis 134°C
Elementaranalyse für C2tH3sN404- 2C4H4O4
Ber. (%): C 58,80; H 6,50; N 7,84 Gef. (%): C 58,77; H 6,49; N 7,84
N-{2-n-Caproyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]-propyl}endo-cis-7-oxabicyclo[2,2,l]heptan-2,3-dicarbox-
18
imiddimaleat
Schmelzpunkt: 157 bis 158°C Elementaranalyse für C26H36N4O5 • 2C4H4O4
5
Ber. (%): C 56,96; H 6,20; N 7,82
Gef. (%): C 56,97; H 6,18; N 7,80
N-{2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-10 yl]propyl}endo-cis-7-oxabicyclo[2,2,1 ]heptan-2,3-dicarboxi-middimaleat
Schmelzpunkt: 175 bis 177°C Elementaranalyse für C27H34N4O5 • 2C4H4O4
15
Ber. (%): C 57,67; H 6,10; N 7,69 Gef. (%): C 57,66; H 6,12; N 7,68
N-{2-Isobutyryloxy-3-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-yl]-20 propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximidmaleat Schmelzpunkt: 178°C (dee.)
Elementaranalyse für C23H3iNs04- C4H4O4
25 Ber. (%): C 58,14; H 6,33; N 12,56 Gef. (%): C 58,40; H 6,19; N 12,40
N-{2-n-Caproyloxy-3-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-1 -yl]-propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximidmaleat 30 Schmelzpunkt: 145 bis 147°C
Elementaranalyse für C2sH35Ns04- C4H4O4
Ber. (%): C 59,47; H 6,71; N 11,96 35 Gef. (%): C 59,35; H 6,92; N 11,68
N-{2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-1 -yl]propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximidmaleat Schmelzpunkt: 173 bis 174°C
40
Elementaranalyse für C2eH3sN404- C4H4O4
Ber. (%): C 60,27; H 6,58; N 11,71 Gef. (%): C 60,56; H 6,53; N 11,56
45
N-{2-Benzoyloxy-3-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-1 -yl]pro-pyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximidmaleat Schmelzpunkt: 193°C (dee.)
50 Elementaranalyse für C26H29N504- C4H4O4
Ber. (%): C 60,90; H 5,62; N 11,84 Gef. (%): C 60,92; H 5,54; N 11,87
55 N-{2-Isobutyryloxy-3-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-l -yl]-propyl}cis-cyclohexan-l,2-dicarboximidmaleat Schmelzpunkt: 154 bis 155°C
60 Elementaranalyse für C23H33N504- C4H4O4
Ber. (%): C 57,93; H 6,67; N 12,51 Gef. (%): C 58,06; H 6,85; N 12,46
65
N-{2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-1 -yl]propyl}cis-cyclohexan-l ,2-dicarboximid Schmelzpunkt: 169 bis 171°C
19
649 287
Elementaranalyse für C2éH37Ns04- C4H4O4
Ber. (%): C 60,07; H 6,90; N 11,67 Gef. (%): C 60,15; H 7,19; N 11,58
N-{2-n-Caproyloxy-3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-l-yI]propyl}endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboxi-midoxalat
Schmelzpunkt: 154°C (dee.)
Elementaranalyse für C28H36C1N304- C4H4O4
Ber. (%): C 59,64; H 6,35; N 6,96 Gef. (%): C 59,34; H 6,19; N 6,99
N-{2-Benzoyloxy-3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1 -yl]pro-pyl}endo-cis-bicyclo[2,2,1 ]hept-5-en-2,3-dicarboximidoxa!at Schmelzpunkt: 190°C (dee.)
Elementaranalyse für C29H3oC1N304- C4H4O4
Ber. (%): C 61,02; H 5,30; N 6,89 Gef. (%): C 61,28; H 5,14; N 6,60
N-[2-Isobutyryloxy-3-(methylpiperazin-1 -yl)propyl]-cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximiddimaleat Schmelzpunkt: 178 bis 180°C
Elementaranalyse für C2oH3iN304- 2C4H4O4
Ber. (%): C 55,15; H 6,46; N 6,89 Gef. (%): C 54,98; H 6,46; N 6,84
N-[2-n-Caproyloxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximiddimaleat Schmelzpunkt: 181 °C (dee.)
Elementaranalyse für C22H35N304- 2C4H4O4
Ber. (%): C 56,49; H 6,81; N 6,59 Gef. (%): C 56,39; H 6,80; N 6,60
N-[2-Isobutyryloxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]cis-cyclohexan-1,2-dicarboximiddimaleat Schmelzpunkt: 174°C(dec.)
Elementaranalyse für OoHjsNsOi • 2C4HUO4
Ber. (%): C 54,97; H 6,77; N 6,87 Gef. (%): C 54,93; H 6,68; N 6,92
N-[2-n-Caproy loxy-3 -(4-methy Ipiperazin-1 -yl)propyl]cis-cyclohexan-1,2-dicarboximiddimaleat Schmelzpunkt: 176°C(dec.)
Elementaranalyse für C22H37N3Û4- 2C4H4O4
Ber. (%): C 56,32; H 7,10; N 6,57 Gef. (%): C 56,52; H 7,26; N 6,57
N-[2-n-C aproy loxy-3 -(4-methylpiperazin-1 -yl)propyl]endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid-dimaleat
Schmelzpunkt: 180 bis 182°C
Elementaranalyse für C23H35N3O4 • 2C4H4O4
Ber. (%): C 57,30; H 6,68; N 6,47 Gef. (%): C 57,17; H 6,85; N 6,33
N-{2-n-Caproyloxy-3-[4-(2-pyridyl)hexahydro-1 H-1,4-diazepin- 1 -yl]propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid-dimaleat
Schmelzpunkt: 98 bis 101°C
s
Elementaranalyse für C27H38N404- 2C4H4O4
Ber. (%): C 58,81; H 6,50; N 7,84 Gef. (%): C 58,69; H 6,49; N 7,80
10
N-{2-(3-Phenylpropionyloxy)-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}endo-cis-bicyclo[2,2,1 ]hept-5-en-2,3-dicarbo-ximiddimaleat
15 Schmelzpunkt: 122 bis 124°C
Elementaranalyse für C30Ü34N4O4- 2C4H4O4
Ber. (%): C 61,11; H 5,68; N 7,50 20 Gef. (%): C 60,92; H 5,65; N 7,42
N-{2-(3-Phenylpropionyloxy)-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximid-dimaleat 25 Schmelzpunkt: 124 bis 127°C
Elementaranalyse für C29H34N4O4 *20413404
Ber. (%): C 60,47; H 5,77; N 7,63 30 Gef. (%): C 60,44; H 5,69; N 7,50
N-{2-n-Caproyloxy-3-[4-(2-pyridyl)hexahydro-1 H-1,4-diazepin-l-yl]propyl}endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximiddimaleat 35 Schmelzpunkt: 110 bis 113°C
Elementaranalyse fürC28H38N404- 2C4H4O4
Ber. (%): C 59,49; H 6,39; N 7,71 40 Gef. (%): C 59,26; H 6,50; N 7,62
N-(2-n-Caproyloxy-3{4-[2-(4,6-dimethyl)pyrimidyl]pipe-razin-1 -yl}propyl)phthalimidmaleat Schmelzpunkt: 166 bis 167,5°C
45
50
Elementaranalyse für C27H3sNs04- C4H4O4
Ber. (%): C 61,05; H 6,46; N 11,48 Gef. (%): C 60,63; H 6,47; N 11,33
N-{2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-[4-(2-methylphenyl)pipe-razin-l-yl]propyl}endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicar-boximidmaleat Schmelzpunkt: 206,5°C (dee.)
Elementaranalyse für C30H39N3O4 • C4H4O4
Ber. (%): C 65,67; H 6,98; N 6,75 Gef. (%): C 65,04; H 6,92; N 6,57
N-{2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-(4-phenylpiperazin-1 -yl)propyl}cis-cyclohex-3-en-1,2-dicarboximidmaleat Schmelzpunkt: 167 bis 169°C
65 Elementaranalyse für C28H37N3O4-041-1404
Ber. (%): C 64,51; H 6,95; N 7,05 Gef. (%): C 64,95; H 6,91; N 7,07
60
649287
N-{2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}2,2-dimethylsuccinimiddimaleat Schmelzpunkt: 150 bis 154°C
Elementaranalyse für C2sH36N404- 2C4H4O4
Ber. (%): C 57,53; H 6,45; N 8,13 Gef. (%): C 57,13; H 6,35; N 8,15
Die folgenden Verbindungen wurden mittels Verfahren erhalten, welche ähnlich sind denjenigen des vorangehenden Beispiels 4.
N-[3-(4-Methylpiperazin-1 -yl)-2-nicotinyloxypropyl]-endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximiddimaleat Schmelzpunkt: 178°C(dec.)
Elementaranalyse für C23H28N404* 2C4HUO4
Ber. (%): C 56,70; H 5,62; N 8,54 Gef. (%): C 56,75; H 5,62; N 8,30
N-{2-Nicotinyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]-propyl}phthalimidmaleat Schmelzpunkt: 189°C(dec.)
Elementaranalyse für C26H2sNs04- C4H4O4
Ber. (%): C 61,31; H 4,98; N 11,92 Gef. (%): C 61,20; H 4,92; N 11,86
N-{2-Nicotinyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]-propyl}endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid-maleat
Schmelzpunkt: 203°C (dee.)
Elementaranalyse für C27H29Ns04- C4H4O4
Ber. (%): C 61,68; H 5,51; N 11,60 Gef. (%): C 61,79; H 5,39; N 11,64
N-{2-Nicotinyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]-propyl}cis-cyclohexan-1,2-dicarboximidmaleat Schmelzpunkt: 193°C(dec.)
Elementaranalyse für C26H3iN504- C4H4O4
Ber. (%): C 60,70; H 5,94; N 11,80 Gef. (%): C 60,90; H 6,01; N 11,85
N-{2-Nicotinyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]pro-pyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximidmaleat Schmelzpunkt: 183°C (dee.)
Elementaranalyse für C2óH29N504- C4H4Q4
Ber. (%): C 60,90; H 5,62; N 11,84 Gef. (%): C 61,09; H 5,56; N 11,83
Die folgenden Verbindungen wurden mittels Verfahren erhalten, welche ähnlich sind denjenigen des vorangehenden Beispiels 5.
N-{2-n-Butylaminocarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximiddimaleat Schmelzpunkt: 138 bis 141 °C
Elementaranalyse für C25H35N5O4 • 2C4H4O4
Ber. (%): C 56,48; H 6,19; N 9,98 Gef. (%): C 56,25; H 6,11; N 9,83
Die folgenden Verbindungen wurden mittels Verfahren erhalten, welche ähnlich sind denjenigen des vorangehenden Beispiels 6.
N-{2-n-Decylaminocarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)pipe-razin-1 -yl]propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximiddimaleat
Schmelzpunkt: 124 bis 127°C
Elementaranalyse für C3iH47N504- 2C4H4O4
Ber. (%): C 59,59; H 7,07; N 8,91 Gef. (%): C 59,57; H 7,13; N 8,88
N-{2-n-Decylaminocarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)pipe-razin-l-yl]propyl}endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicar-boximiddimaleat
Schmelzpunkt: 105 bis 108°C
Elementaranalyse für C32H47NsC>4-2C4H404
Ber. (%): C 60,20; H 6,96; N 8,78 Gef. (%): C 59,98; H 7,00; N 8,73
N-{2-Cyclohexylaminocarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyl)pipe-razin-l-yl]propyl}endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicar-boximidmaleat Schmelzpunkt: 147 bis 151 °C
Elementaranalyse für ŒsIfeNsCU- C4H4O4
Ber. (%): C 61,61; H 6,64; N 11,23 Gef. (%): C 61,31; H 6,64; N 10,95
Die folgenden Verbindungen wurden mittels Verfahren erhalten, welche ähnlich sind denjenigen des vorangehenden Beispiels 7.
N-{2-Propionyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]pro-pyl}phthalimiddihydrochlorid Schmelzpunkt: 240 bis 242°C (dee.)
Elementaranalyse für C23H26N404* 2HC1
Ber. (%): C 55,75; H 5,71; N 11,31 Gef. (%): C 55,46; H 5,61; N 11,27
N-{2-n-Caproyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]-propyl}endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid-dihydrochlorid
Schmelzpunkt: 242 bis 244°C (dee.)
Elementaranalyse für C27H3óN404-2HC1
Ber. (%): C 58,58; H 6,93; N 10,12 Gef. (%): C 58,88; H 6,68; N 9,84
N-{2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-[4-(2-pyridyI)piperazin-1 -yl]propyl}cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximiddihydrochlorid Schmelzpunkt: 237 bis 239°C (dee.)
20
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
21
649 287
Elementaranalyse für C27H3óN404- 2HC1
Ber. (%): C 58,58; H 6,93; N 10,12 Gef. (%): C 58,73; H 7,07; N 9,88
N-{2-n-Decanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]-propyl}cyclohexan-l,2-dicarboximiddihydrochlorid Schmelzpunkt: 191 bis 196°C
Elementaranalyse für C3oH36N404- 2HC1
Ber. (%): C 60,08; H 8,08; N 9,34 Gef. (%): C 59,79; H 8,15; N 9,25
N-{2-Palmitoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]-pyropyl}endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dicarboximid-dihydrochlorid Schmelzpunkt: 186 bis 190°C
Elementaranalyse für C37HsâN404- 2HC1
Ber. (%): C 64,04; H 8,44; N 8,08 Gef. (%): C 63,79; H 8,29; N 8,34
N-{2-Palmitoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]-propyl}phthalimiddihydrochlorid Schmelzpunkt: 184 bis 188°C
Elementaranalyse für C36H52N404* 2HC1
Ber. (%): C 63,78; H 8,05; N 8,27 Gef. (%): C 63,57; H 7,98; N 8,31
N-{2-(trans-2-Nonenoyloxy)-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]propyl}endo-cis-bicyclo[2,2, l]hept-5-en-2,3-dicarbo-ximiddihydrochlorid Schmelzpunkt: 164 bis 168°C
Elementaranalyse für C30H40N4O4 • 2HC1
Ber. (%): C 60,69; H 7,15; N 9,44 Gef. (%): C 60,49; H 7,11; N 9,38
s
Beispiele für pharmazeutische Präparate, die exemplarische Verbindungen gemäss der Erfindung enthalten, werden im folgenden dargestellt:
10
Präparat 1:
Tabletten
2{2-Hydroxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}endo-
cis-bicyclo[2,2,l]heptan-2,3-dicarboximid 50 mg
15 Maisstärke 10 mg
Lactose 65 mg
Kalziumkarboxymethylcellulose 10 mg
Polyvinylpyrrolidon 5 mg
Talk 10 mg
20 Mikrokristalline Cellulose 50 mg
Die obigen Komponenten wurden in konventionellen Anlagen und mittels üblicher Methode gemischt und granuliert. Das Granulat wurde zu Tabletten gepresst, wobei jede 25 Tablette 200 mg Wirkstoff enthielt.
Präparat 2:
Kapseln
30 N-{2-Palmitoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yljpropyl}-cis-cyclohex-4-en-1,2-dicarboximiddimaleat 50 mg
Lactose 45 mg
Maisstärke 5 mg
35 Die obigen Komponenten wurden mittels eines konventionellen Verfahrens zu Kapseln verarbeitet; jede Kapsel enthielt 100 mg Wirkstoff.
B

Claims (2)

  1. 649287
    PATENTANSPRÜCHE 1. Carboximid-Derivate der Formel (I)
    o-z I
    r
    ;n-ch2 -ch-ch2 -n n - y
    N J
    (ch2)
    m in der
    X für eine Gruppe der Formel eine Gruppe der Formel eine Gruppe der Formel eine Gruppe der Formel eine Gruppe der Formel eine Gruppe der Formel eine Gruppe der Formel eine Gruppe der Formel eine Gruppe der Formel eine Gruppe der Formel eine Gruppe der Formel a
    a a ai cu csr c
    oder eine Gruppe der Formel
    Z für H oder eine Gruppe der Formel O
    -C-R,
    mit
    (I).
    steht oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
    3. Carboximid-Derivat gemäss Patentanspruch 1, in dem Xfür
    10
    a steht oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. 15 4. Carboximid-Derivat gemäss Patentanspruch 1, in dem Xfür
    20
    steht oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
    5. Carboximid-Derivat gemäss Patentanspruch 1, in dem Xfür
    25
    30 steht oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
    6. Carboximid-Derivat gemäss Patentanspruch 1, in dem Xfür
    35
    c steht oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. 7. Carboximid-Derivat gemäss Patentanspruch 1, in dem 40 X für
    0x
    45
    steht und in dem Y für 2-Pyridyl steht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
    8. Verfahren zur Herstellung eines Carboximid-Derivates der Formel (Ia)
    50
    55
    / V
    oh
    .n-ch,-ch-ch?-n n-y
    4 * \ J
    0 <CH2>m da),
    R Alkyl, Aralkyl, Aryl, Cycloalkyl, Alkenyl,
    Arylalkenyl, Pyridyl oder eine substituierte Aminogruppe, Y für Alkyl, Aralkyl, Aryl, substituiertes oder unsubstitu-iertes Pyridyl, substituiertes oder unsubstituiertes Pyrimidyl oder Benzothiazolyl stehen, und m eine ganze Zahl, nämlich 2 oder 3, bedeutet, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der genannten Verbindungen.
    2. Carboximid-Derivat gemäss Patentanspruch 1, in dem Xfür in der
    X, Y und m gleich wie im Patentanspruch 1 definiert sind, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der genannten 60 Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (II)
    x
    65
    <r»-CH2-CH CH2
    (II)
    mit X gemäss Patentanspruch 1 umgesetzt wird mit einer Ver-
    3
    649287
    bindung der Formel (III) / \
    pharmazeutisch akzeptables Salz der genannten Verbindungen, enthält.
    HN
    y
    N-Y
    (CH2>„
    (III).
    mit Y und m ebenfalls gemäss Patentanspruch 1.
    9. Verfahren zur Herstellung eines Carboximid-Derivates der Formel (Ib)
    OCOR
    I ' S
    ^N-CH0-CH-CH3-N N-Y
  2. / 2 V I ■
    0 (CH2)m (ib),
    in der X, Y und m gleich wie im Patentanspruch 1 definiert sind und R Alkyl, Aralkyl, Aryl, Cycloalkyl, Alkenyl, Aryl-alkenyl oder Pyridyl bedeutet, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der genannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (Ia)
    Die Carboximid-Derivate gemäss dieser Erfindung sind noch in keiner Publikation veröffentlicht worden; sie stellen deshalb neue Verbindungen dar. Es ist nun zusätzlich gefunden worden, dass diese Verbindungen unerwarteter-10 weise hypoglykämische Aktivitäten zeigen und daher nützliche Verbindungen zur Behandlung von Diabetes darstellen. Es ist daraufhinzuweisen, dass die erfindungsgemässen Carboximid-Derivate sich strukturmässig deutlich von konventionellen und gebräuchlichen entsprechenden aktiven Stoffen ls wie Sulfonylharnstoff, Biguaniden usw. unterscheiden.
CH3333/82A 1981-05-29 1982-05-28 Carboximid-derivate, verfahren zur herstellung derselben sowie solche carboximid-derivate enthaltende medikamente. CH649287A5 (de)

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