DE2139099C3 - l-Methyl-2-(p-methyl- a -phenylbenzyloxymethyl)piperidin, seine Salze mit Säuren und quartäre Ammoniumsalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel - Google Patents
l-Methyl-2-(p-methyl- a -phenylbenzyloxymethyl)piperidin, seine Salze mit Säuren und quartäre Ammoniumsalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ArzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und seiner Salze mit
Säuren und quartären Ammoniumsalze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man nach üblichen Methoden
ein p-Methyldiphenylmethanderivat der allgemeinen
Formel I
CH3
(D
15
CH3
mit einem 2-(N-MethyIpiperidyl)-methanderivat der
mit einem 2-(N-MethylpiperidyI)-methanderivat 20 allgemeinen Formel II
der allgemeinen Formel II
CH2Y CH2Y I
/An-CH3
^N-CH3 !i J (Π)
ob \y
wobei beide Reste X und Y Hydroxylgruppen bedeuten oder der Rest X ein Halogenatom und der Rest Y eine
Hydroxylgruppe darstellen, oder der Rest X einen Rest OM (M = Alkalimetallkation) und der Rest Y ein
Halogenatom bedeuten, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltene Base durch Umsetzen mit
einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz oder durch Umsetzen mit cip.«m Quaternisierungsmittel
in ein quartäres Ammoniumsalz überführt
Die Umsetzung wird vorzugsweise durch Erhitzen der Ausgangsverbindungen in einem inerten organischen
Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder ein Xylol,
durchgeführt Wenn beide Reste X und Y Hydroxylgruppen sind, wird die Umsetzung vorzugsweise in
Gegenwart einer bei der Reaktionstemperatur nicht flüchtigen Säure, wie p-ToluoIsuIfonsäure sowie unter
vermindertem Druck durchgeführt Wenn der Rest X ein Halogenatom und der Rest Y eine Hydroxygruppe
darstellt wird die Verbindung der allgemeinen Formel II vorzugsweise als Halogenwasserstoffakzeptor im
Oberschuß eingesetzt Man kann zur Umsetzung auch äquimolare Mengen der Ausgangsverbindungen in
Gegenwart eines basischen Kond-nsationsmittels, wie
Natriummetall, oder eines tertiären Amins, z. B.
Triäthylamin, erhitzen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln I bzw. II, bei denen die Reste X bzw. Y Halogenatome
oder Reste OM sind, können in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Alkoholen hergestellt werden.
Man kann die Halogenide z. B. durch Umsetzung der betreffenden Alkohole mit einem Thionylhalogenid
herstellen. Zur Umwandlung des Diphenylmethanolde·
μ rivats zum entsprechenden Alkalialkoholat kann man
den Alkohol mit einem Alkalimetall oder -hydrid, das in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol
oder Toluol, gelöst oder suspendiert ist, oder mit einem Alkalialkanolat, wie Natriumäthylat, gelöst in einem
Da 1 -Methyl-2-(p-methyl-<x-phenylbenzyloxymethyl)-piperidin
zwei asymmetrische C-Atome aufweist, wird im erfindungsgemäßen Verfahren als Umsetzunespro-
wobei beide Reste X und Y Hydroxylgruppen bedeuten oder der Rest X ein Halogenatom und der
Rest Y eine Hydroxylgruppe darstellen oder der Rest X einen Rest OM (M = Alkalimetallkation) und
der Rest Y ein Halogenatom bedeuten, zur
Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltene Base durch Umsetzen mit einer anorganischen oder
organischen Säure in ein Salz oder durch Umsetzen mit einem Quaternisierungsmittel in ein quartäres
Ammoniumsalz überführt
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet daß man die Umsetzung der Verbindungen
der allgemeinen Formeln I und II, in denen X und Y Hydroxylgruppen darstellen, unter vermindertem
Druck in Gegenwart einer bei der Reaktionstemperatur nichtflüchtigen Säure durchführt
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet daß man die Umsetzung der Verbindung
der allgemeinen Formel I, in der X ein Halogenatom bedeutet mit der Verbindung der allgemeinen
Formel II, in der Y eine Hydroxylgruppe bedeutet in Gegenwart eines Oberschusses der Verbindung der
allgemeinen Formel Π oder in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchführt
5. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 sowie üblichen Trägerstoffen,
Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.
Gegenstand der Erfindung lind das 1-Methyl-2-(pmeihyl-«-phenylbenzyloxymethyl)-piperidin,
seine Salze mit Säuren und quartäre Ammoniumsalze.
Von den quartären Ammoniumsalzen werden die mit Alkylhalogeniden gebildeten quartären Ammoniumsalze
bevorzugt insbesondere 1,1 -Dimethyl-2-(p-methyl-<xphenylbenzyloxymethyl^piperidinium-bromid.
Die Salze mit Säuren leiten sich von anorganischen oder
dukt ein Gemisch von Diastereomeren ohne scharfen
Schmelzpunkt erhalten.
Die Herstellung der Säureadditionssalze und quartären
Ammoniumsalze des Piperidinderivats der Erfindung kann in üblicher Weise durchgeführt werden. Man
kann z.B. die freie Base durch Bebandeln mit der äquivalenten Menge der betreffenden Säure in einem
inerten Lösungsmittel zum Säureadditionssalz umwandeln. Zur Herstellung der quartären Ammoniumsalze
kann man die Base mit der äquivalenten Menge eines Quaternisierungsmittels, z.B. eines Alkylhalogenids
oder Dialkylsulfats, in einem stark polaren Lösungsmittel,
wie Acetonitril, umsetzen.
Die Erfindung betrifft schließlich Arzneimittel, die aus l-Methyl-2-(p-methyl-a-phenyIbenzyloxymethyl)-piperidin
oder einem pharmakologisch verträglichen Salz dieser Verbindung mit einer Säure oder einem
quartären Ammoniumsalz sowie üblichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen bestehen.
Das Piperidinderivat der Erfindung und seine
pharmakologisch verträglichen Salze sind wertvolle Antihistaminica, deren Wirkung etwa jener von
N,N-DimethyI-2-(p-methyl-«-phenylbenzyloxy)-äthylamin
entspricht Bevorzugt sind die mit Alkylhalogeniden gebildeten quartären Ammoniumsalze, insbesondere
1,1 -Dimethyl-Z-ip-methyl-fc-phenylbenzyloxymethyl)-piperidinium-bromid.
Diese Verbindung besitzt eine sehr hohe Antihistaminwirkung bei sehr geringen
Nebenwirkungen.
Die Antihistaminwirkung tertiärer Basen wird im allgemeinen diujh Quaternisierung verringert (vgl z. B.
Loew et aL, J. Pharmacol. Bd 8f [1946J Seiten 229 bis
237). Die antocholinerge Wirkung tertiärer Basen wird dagegen im allgemeinen durch e'«\e Quaternisierung
erhöht (vgL S. Antonsen, Acta pharmacol. toxicol, Bd. 26
[1968], suppl. 2). Überraschenderweise sind die quartären
Ammoniumsalze des Piperidinderivats der Erfindung jedoch ebenso starke Antihistaminica und
schwache Anticholinergica wie die tertiäre Base und deren Salze mit Säuren. Die schwache anticholinerge
Wirkung der Verbindungen der Erfindung ist daraus
erkennbar, daß bei Versuchstieren im Falle der Verabfolgung der tertiären Base und ihrer Salze mit
Säuren kein Oxotremorin-Antagonismus und im Falle der Verabfolgung der tertiären und quartären Verbindüngen
keine Mydriasis auftritt Der Oxotremorin-Antagonismus wird auch bei Verabreichung der quartären
Ammoniumsalze nicht angetroffen. Dies kann jedoch auch darauf zurückzuführen sein, daß die Verbindungen
die Hirnregion nicht erreichea Bei Verabreic'uing der
ίο Verbindungen der Erfindung treten somit keine
unerwünschten Nebenwirkungen infolge einer antichoünergen Aktivität auf.
Die quartären Ammoniumsalze werden gegenüber der tertiären Base und deren Säureadditionssalzen
ι j bevorzugt, da sie die Blutliquorschranke nicht überschreiten
und daher das Zentralnervensystem nicht beeinflussen können.
Ein Vergleichsversuch zeigt die Wirkung der
Quaternisierung bei einem erfindungsgemäßen Säure-
additionssalz, d.h. l-Methyl-2-(p-methyl-«-phenylben-
zyloxymethyl)-piperidin-maleinat sowie bei dem aus der
thyl)-l-methylpiperidin in Form des Fumarats.
isolierten Ileum des Meerschweinchens mit Histamin als
Agonist bestimmt (vgL E. J. Ariens, Molecular Pharmacology, Academic Press, New York, London
[1964]). Die anticholinerge Wirkung wird ebenfalls nach Ariens am isolierten Ratten-Jejunum unter Verwendung
μ von Furtrethoniumjodid (Furfuryltrimethylammoniumjodid)
als Agonist bestimmt Die erhaltenen pA2-Werte sind aus der Tabelle ersichtlich. Dabei bedeuten:
A = 2-{DiphenylmethoxymethyI)-l-methylpiperidin-fumarat
1 -methylpiperidiniumjodid,
C = l-Methyl-2-(p-methyl-«-phenylbenzyloxy-
C = l-Methyl-2-(p-methyl-«-phenylbenzyloxy-
methyQ-piperidinmaleinat,
D = l,l-Dimethyl-2-(p-methyI-a-p(henyIbenzyI-oxymethyl)-piperidinium-broraid.
| Verbindung | Anticholinerge | Antihistaminwirkung | LD50 |
| Wirkung | (Maus, p. o.) | ||
| pA2 | pA2 | mg/kg | |
| A (bekannt) | 7,4 | 7,9 | 300 |
| B (bekannt) | 8,0 | 8,1 | 600 |
| C (Erfindung) | 7,3 | 8,9 | 350 |
| D (Erfindung) | 7,2 | 8,9 | 375 |
Die pA2-Werte zeigen, daß die Quaternisierung bei
der bekannten Verbindung (A) eine beträchtliche Erhöhung der anticholinergen Wirkung verursacht,
während die Antihistaminwirkung dieser Verbindung nur unwesentlich erhöht wird. Bei der erfindungsgemä-Qen
Verbindung (C) bleiben beide Wirkungen bei der Quaternisierung im wesentlichen unbeeinflußt.
Arzneimittel, die die Verbindungen der Erfindung enthalten, werden mit Vorteil oral verabfolgt. Die
Präparate werden insbesondere in Form von Tabletten einschließlich Tabletten mit protrahierter Arzneistoff-Freigabe,
Pillen oder Kapseln in den Handel gebracht.
Die Tabletten und Pillen können in herkömmlicher Weise mit oder ohne pharmakologisch verträgliche
Verdünnungsmittel oder Excipientien, wie Milchzucker, Stärke, Calciumsulfat, Dicalciumphosphat, mikrokristalline
Cellulose oder Formaldehyd-Casein, hergestellt werden. Sie können ferner Sprengmittel, wie Stärke,
Natriumalginat, hochdisperse Kieselsäure, Methylencasein, Dioctylnatriumsulfosuccinat oder Kaliumbicarbo-
b5 nat, Gleitmittel, wie Calcium- oder Magnesiumstearat.
ein Gemisch aus Palmitinsäure- und Stearinsäureglycerinester,
Stearinsäure, Talcum oder Polyäthylenglykol sowie Bindemittel, wie Gelatine. Polwinvlovrrolidon
oder Cellulosederivate, ζ. Β. Methylcellulose, enthalten.
Aus auflösbaren Materialien, wie Gelatine, hergestellte Kapseln können den Wirkstoff allein oder ein Gemisch
mit einem festen oder flüssigen Verdünnungsmittel enthalten. Flüssige Präparate können in Form von
Suspensionen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren des Wirkstoffs in einem flüssigen Medium vorliegen. Dabei
werden herkömmliche Flüssigkeiten für oral verabfolgbare Arzeimittel verwendet, wie pflanzliche öle, z. B.
Olivenöl, Arachisöl oder Sesamöl, Gemische von
Polyoxyäthylenäthern gemischter ölsäureteilester von
Sorbitanhydriden, Propylenglykol, Polyäthylenglykol,
Glycerin oder ein als Elfaderbasis geeigneter Sirup.
Man kann die Verbindungen der Erfindung auch zu parenteral verabfolgbaren Arzneimitteln verarbeiten.
Diese Präparate besitzen die Form einer Suspension oder Emulsion in einer herkömmlich für Injektionspräparate
verwendeten organischen Flüssigkeit, wie einem pflanzlichen ÖL z. B. Olivenöl Die erfindungsgemäßen
Verbindungen eignen sich ferner für lokal anwendbare Präparate, wie Salben, Lotionen oder Puder, die übliche
Excipientien enthalten. Salben können z.B. halbfeste
Salbengrundlagen, wie Petrolatum enthalten. Zur Herstellung von Pudern kann man den Wirkstoff mit
feinteiligen Feststoffen, wie Talcum oder Borsäure, vermischen. Die anzuwendende Dosis und die Verabfoljungsweise
hängen von der zu behandelnden Erkrankung ab.
Bei Erwachsenen beträgt die oral zu verabfolgende Tagesdosis 25 bis 250 mg, vorzugsweise 60 bis 180 mg.
Bei lokaler Anwendung, z. B. bei der Behandlung von Hautkrankheiten, können z. B. Salben, Lotionen oder
Pulver mit einem Wirkstoffgehalt von 0,1 bis 5 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 bis 2 Gewichtsprozent,
verwendet werden.
(a) 1032 g (03 Mol) l-Methylpiperid-2-ylmethanol
werden tropfenweise mit einer Lösung von 86,6 g (0,4 Mol) p-Mcthyl-a-phenylbenzylchlorid in 500 ml wasserfreiem
Xylol versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das entstandene
1 -Methylpiperid-2-ylmeihanolhydrochlorid abfilmen.
Das Filtrat wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schließlich eingedampft
Der Rückstand wird in Dinhyläther gelöst und
mit einer Lösung von Maleinsäure in Äther versetzt. Das auskristallisierte <Methyl-2-(p-methyl'»-phenyl
bcn/\lox\methyl)-pipendin maleinat wird abfiltriert.
Ausbeute 40 g
Nach zweimaliger Umkristailisalion aus einem
(ii-mistt- von Aceton. Äthanol und Diäthyläther
schrml/t die Verbindung bei 127 bis 145°C: Ausbeute
τθ"*<
der Theorie
(b) line Usutig von 6.18 g (0.02 Mol) I Methyl 2(p
methtl vphenylbcnzytoxymethyl)-piperidin (erhalten
aus dem Maleinat durch Zugabe von 2 n-Natronlaugc
Extraktion mit DilthylSther und Destillation des Extrakts) in Diethylether wird mit einer Lösung von
5.64 g (0.04 Mol) Methyljodid in Diäthyläther versetzt.
Nach 24siündiffm Stehen werden die ausgeschiedenen
Kristalle abfiltriert und zweimal aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 5,8 g
(65% der Theorie) l,l-DimethyI-2-{p-rpethy|-«-pher.ylbenzyloxymethyty-piperidinium-jodid
vom Fp. 125,5 bis 137,50C.
(c) Eine Lösung von 33 g (0,1 Mol) des gemäß (b) hergestellten 1 -Methyl-2-ip-methyl-oi-phenylbenzyloxymethyl)-piperidins
in Diäthyläther wird mit 140 ml Äthyljodid versetzt Das Gemisch wird 10 Tage stehengelassen. Dabei scheidet !.ich eine ölartige
ίο Substanz ab, die abfiltriert wird. Nach Umkristallisation
aus einem Gemisch von Aceton, Äthanol und Diäthyläther und anschließend aus Äthanol schmilzt das
1 -Äthyl-1 -methyl-2-(p-methyl-<x-phenylbenzyloxymethyl)-piperidinium-jodid
bei 189 bis 194°C
Eine Lösung von 285 g (22 MoI) 1-Methylpiperid-2-ylmethanol
in 1,25 Liter wasserfreiem Xylol wird in eine unter Rückfluß kochende Lösung von 2163 g (1 Mol)
p-Methyla-pheny'benzylchJorid in 1,25 Liter wasserfreiem
Xylol eingetropft. Nach beciuleter Zugabe wird
das Gemisch weitere 4 Stunden unter kückfiuß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird das l-Methylpiperidid-2-ylmethanol-hydrochlorid
abfUtriert Das Filtrat w:rd mit
Wasser neutral gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet Der nach dem Abdestillieren
des XyIoIs erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch aus 500 ml Äthanol und 2 Liter Diäthyläther gelöst. Die
Lösung wird dann unter Rühren nvt einer Lösung von
100 g Maleinsäure in 250 ml Äthanol versetzt. Das auskristallisierte 1 -Methyl-2-(p-methyl-a-phenylbenzyloxymethylj-pipendin-maleinat
wird abfiltriert und in Aceton aufgeschlämmt Das Salz wird erneut abfiltriert
und in Wasser gelöst Die Lösung wird mit
2 η-Natronlauge alkalisch gemacht und danach mit Diäthyläther extrahiert Der Ätherextrakt wird über
Natriumsulfat getrocknet und anschließend eingedampft Es hinterbleiben 83 g der freien Base, die in
900 ml Aceton gelöst werden. Die Lösung wirü unter
Rühren bei Raumtemperatur so lange mit Methylbromid versetzt bis sich kein Niederschlag mehr bildet.
C*nn werden zur vollständigen Abscheidung des entstandenen quartären Brommethylats 1800 ml Petroläther
vom Siedebereich 40 bis 600C zugesetzt. Das
'' Brommethylat wird abfiltriert und über Natriumsulfat
getrocknet. Zur Entfernung des als Verunreinigung vorhandenen p-Methyl-a-phenylbenzylalkohols wird
das Produkt 6 Stunden in 1 Liter Toluol unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Produkt abfiltriert. Ausbeute 90 g
·" 1.1 -Dimethyl-2-(p-methyl-<x-phenylbenzyloxymethyl)-pipendinium-bromid
vom Fp. 1802 bis 180.9° C.
50 g 1.1-Dimethyl-2-{p methyl-a-phenylbenzyloxy
• metnyl)-piperidinium-bromid werden mit 33 g Milch
zucker. 87 g Stärke und 10 g Polyvinylpyrrolidon
vermischt Die erhaltene Masse wird mit Äthanol zn
einem Granulat verarbeitet. Dieses wird getrocknet und mit 14 g Stärke und 6 g einer Vormischung aus 8 Teilen
*" Talcum. I Teil hochdisperser Kieselsäure und I Teil
jeweils 50 mg Wirkstoff enthalten.
Claims (2)
- Patentansprüche:ί. l-MetbyI-2-{p-methyl-a-phenylbenzyJoxymethyl)-piperidin und seine Salze mit Säuren und quartäre Ammoniumsalze.
- 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein p-Methyldiphenylmethanderivat der allgemeinen Formel I10 organischen Säuren ab, wie den Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Citronensäure, Pamoinsäure, Maleinsäure und Fumarsäure.
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