DE2139099A1 - 1- Methyl -2-(p-methyl-alpha-phenylbenzyloxymethyl)-piperidin, seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel - Google Patents
1- Methyl -2-(p-methyl-alpha-phenylbenzyloxymethyl)-piperidin, seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ArzneimittelInfo
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Description
N.V. KONINKLIJKE PHARMACEUTISCHE PABRIEKEN v/h BROCADES-STHEEMAN
& PHARMACIA
Delft, Niederlande
"l-Methyl-2-(p-methyl-&-pnenylbenzyloxymethyl)-piperidin, seine
Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze, Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindungen und Arzneimittel"
Priorität: 5. August 1970, Grossbritannien, Nr. 37 7^6/70
Gegenstand der Erfindung ist das l-Methyl-2-(p-methyl-oi-phenylbenzyloxymethy
1)-piperidin und seine Salze niit Säuren und quartären Ammoniumsalze.
Von den quartären Ammoniumsalzen werden die mit Alky!halogeniden
gebildeten quartären Ammoniumsalze bevorzugt, insbesondere 1,1-Dimethyl-2-(p-methyl-&-phenylbenzyloxymethyl)-piperidinium-bromld.
Die Salze mit Säuren leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab, wie den Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure,
Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Citronensäure, Pamoinsäure, Maleinsäure und Fumarsäure. '
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und seiner Salze mit Säuren und quartären
Ammoniumsalze, das dadurch gekennzeichnet ist., dass man nach
Ublichon Methoden ein p-MethyidLphenylmoLhanderivat dor
allgemeinen Formel I
SAD ORIGINAL
109887/1936
(D
mit einem 2-(li-Methylpiperidyl)-methanderivat der allgemeinen
Formel II
■Ναι)
wobei beide Reste X und Y Hydroxylgruppen bedeuten oder der Rest
X ein Halogenatom und der Rest Y eine Hydroxylgruppe darstellt^ oder der Rest X einen nest OM (M = Alkalimetallkation) und der
Rest Y ein Halogenatom bedeutet, zur Umsetzung bringt und gege-
I benenfalls die erhaltene Base durch Umsetzen mit einer anorga-
nischen oder organischen Säure in ein Salz oder durch Umsetzen mit einem Quatemisißrungsmittel in ein quartäree Ammoniumsal2
überführt. .
Die Umsetzung wird vorzugsweise durch Erhitzen der Ausgangsverbindungen
In einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder ein Xylol, durchgeführt. Wenn beide Reste X und Y
Hydroxylgruppen sind, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer bei der Reaktionstemperatur rlich tf lUchtlgen Säurer
wie p-Toluolsulfonsäure, sowie unter vermindertem Druck durchgeführt.
Wenn der Rest X ein Halogenatom und der Rest Y eine Hydroxygruppe darstellt, wird die Verbindung der allgemeinen Formel
II vorzugsweise als Halogenwasserstoffakzeptor im überschuss eingesetzt. Man kann zur Umsetzung auch äquimolare Mengen der
AuBgangsverhindungen in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, *&«? NatrUsifflÄ<tfcall o<5«r einea tertiären Amins, z.B.
Triethylamin» erhitzen.
Ί09ββΤ/1·3· f . .gAD ORIGINAL
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln I bzw. II, bei
denen die Reste X bzw. Y Halogenatome oder Reste OM sind, können in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Alkoholen hergestellt
werden. Man kann die Halogenide z.B. durch Umsetzung der betreffenden Alkohole mit einem Thiony!Halogenid herstellen.
Zur Umwandlung des Diphenylmethanolderivats zum entsprechenden Alkalialkoholat kann man den Alkohol mit einem Alkalimetall oder
-hydrid, das In einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol
oder Toluol, gelöst oder suspendiert ist, oder mit einem Alkalialkanolat, wie Natriumäthylat, gelöst in einem Alkohol, wie
Äthanol, umsetzen.
Da 1-Methy 1-2- (p-methyl-oc-phenylbenzyloxymethyl)-piperidin zwei
asymmetrische C-Atome aufweist, wird im erfindungsgemässen Verfahren als Umsetzungeprodukt ein Gemisch von Diastereomeren
ohne scharfen Schmelzpunkt erhalten.
Die Herstellung der Säureadditionssalze und quartÄren Ammoniumsalze
des Piperidinderivats der Erfindung kann in üblicher Weise durchgeführt werden. Man kann z.B. die freie Base durch Behandeln
mit der äquivalenten Menge der betreffenden S&ure in einem inerten Lösungsmittel zum Säureadditionssalz umwandeln. Zur Herstellung
der quartären Ammoniumsalze kann man die Base mit der
äquivalenten Menge eines Quaternisienngsmittels, z.B. eines Alkylhalogenids
oder Dialkylsulfats, in einem stark polaren Lösungsmittel, wie Acetonitril, umsetzen.
Die Erfindung betrifft schliesslich Arzneimittel, die aus l-Methyl-2- (p-methyl-ot-phenylbenzyloxymethy 1)-piperidin oder
einem pharmakologisch verträglichen Salz dieser Verbindung mit
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einer Säure oder einem quartaren Ammoniumsalz; sowie üblichen
Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen bestehen. .
Das Piperidinderivat der Erfindung und seine pharmakologisch verträglichen Salze ist ein wertvolles Antihistaminicum, dessen
Wirkung etwa jener von K,K-Dimethy 1-2- (p-methyl-oc-phenylbenzyl~
oxy)-äthylamin entspricht. Bevorzugt sind die mit Alkylhalogeniden gebildeten quartaren Ammoniumsalze, insbesondere 1,1-Dimethyl-2-(p-methyl-c(r-phenylbenzyloxymethyl)-piperidinium-bromid.
Diese Verbindung besitzt eine sehr hohe Antihistaminwirkung bei sehr
geringen Nebenwirkungen.
Die Antlhistaminwirkung tertiärer Basen wird im allgemeinen durch
Quaternisierung verringert] vgl. z.B. Loew et al., J. Pharmacol., Bd. 86 (1946), Seite 229 bis 237. Die anticholinerge Wirkung
tertiärer Basen wird dagegen im allgemeinen durch eine Quaternisierung erhöht; vgl. S. Antonsen, Acta pharmacol. toxicol, Bd. 26,
(1968), suppl. 2. Überraschenderweise sind die quartaren Ammoniumsalze
des Piperidinderivate der Erfindung Jedoch ebenso starke Antihistaminica und schwache Anticholinergica v;ie die tertiäre
Base und deren Salze mit Säuren. Die schwache anticholinerge Wirkung der Verbindungen der Erfindung ist daraus erkennbar, dass
bei Versuchstieren im Falle der Verabfolgung der tertiären Base und ihrer Salze mit Säuren kein Oxotremorin-Antagonismus und im
Falle der Verabfolgung der tertiären und quartaren Verbindungen keine Mydriasis auftritt. Der Oxotremorin-Antagonismus wird auch
bei Verabreichung der quartaren Ammonjuiraalze n:ioht angetroffen.
Dies kann jedoch auch darauf zurückzuführen r,ein, dass die Ver-
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bindungen die Hirnregion nicht erreichen. Bei Verabreichung der
Verbindungen der Erfindung treten somit keine unerwünschten Ne- -benwirkungen infolge einer anticholinergen Aktivität auf.
Die quartären Ammoniumsalze werden gegenüber der tertiären Base und deren Säureadditionssalzen bevorzugt, da sie die Blutliquorschranke
nicht überschreiten und daher das Zentralnervensystem nicht beeinflussen können.
Ein Vergleichsversuch zeigt die Wirkung der Quafcernisierung bei
einem erfindungsgemässen Säureadditionssalz, d.h. l-Methyl-2-(p-methyl—
<y~phenyrbenzyloxymethyl)— piperidin-maleinat, sov/ie bei
dem aus der USA.-Patentschrift 2 708 194 bekannten 2~( Diphenylmethoxymethyl)-l-methylpiperidin
"in Form des Pumarats.. Bei diesem Versuch wird die An tihistaminwirkung
■ am isolierten Ileum des Meerschweinchens mit Histamin
als Agonist bestimmt; vergl. E,J. Ariens, Molecular
Pharmacology, Academic Press, lew Tark, London (1964). Die
anticholinerge V/irkung wird ebenfalls nach Ariens am
von isolierten Hatten-Jejunum unter Verwendung\]?urtrethonium;jodid
(Furfuryltrimethylammoniungodid) als Agonist bestimmt.
Die erhaltenen pA2~Werte sind aus der Tabelle ersichtlich. Dabei
bedeuten: " ·
A = 2-(Diphenylmethoxymethyl)-l-methy!piperidin-fumarat,
B = 2-(Diphenyliaethoxymethyl)-l-äthyl~l-methylpiperid.iniumöodid,
C = l-Methyl-2-(p-methyl-oi«pheny.lbenzyloxyme'thyl)-piperidinmaleinat,
D ~ 1,1-DimetlTyl-2~(p-iiiethy.l-o!-phenylbenzyloxymethyl)-piperidi-
niura-br Offlid»
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| Verbindung | Anticholinex'ge Wirkung pA2 |
An t ih i a tarain wi rkung pA2 |
| A | 7,4 | 7,9 |
| B | 8,0 | 8,1 |
| C | 7,3 | 8,9 |
| D | 7,2 | 8,9 |
Die pA2-Werte zeigen, dass die Qusfcernisierung bei der bekannten
Verbindung (A) eine beträchtliche Erhöhung der anticholinergen Wirkung verursacht, während die Antihistaminwirkung
dieser Verbindung nur unwesentlich erhöht wird. Bei der erfindungsgemässen
Verbindung (G) bleiben beide Wirkungen bei der Quaternisierung im wesentlichen unbeeinflusst.
Arzneimittel, die die Verbindungen der Erfindung enthalten, werden
mit Vorteil oral verabfolgt« Die Präparate werden insbesondere in Form von Tabletten einschliesslich Tabletten .mit proArznei
stoff trahierter\i?reigabe, Pillen, oder Kapseln in den Handel gebracht.
Die Tabletten und Pillen können in herkömmlicher V/eise mit oder ohne pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel oder
Excipientien, wie Milchzucker, Stärke, Calciumsulfat, Dicalciumphosphat,
mikrokristalline Cellulose oder Formaldehyd-Casein, hergestellt werden. Sie können ferner Sprengmitfcel, wie Stärke,
Hatriumalginat, hochdisperse Kieselsäure, · Methylencasein,
Dioctylnatriumsulfosuccinat oder Kaliumbicar·-
bonat, Gleitmittel, wie Calcium- oder Hagnesiurnstearat, ein Gemisch
aus Palmitinsäure- und Stearinsäureglycerinester,
Stearinsäure, Talcum oder Polyäthylenclylcol, sowie
Bindemittel, wie Gelatine, Polyvinylpyrrolidon oder Cellulo-
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SAD
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sederivate, z.B. Metliylcellulose, enthalten. Aus auflösbaren Materialien,
wie Gelatine, hergestellte Kapseln können den Wirkstoff allein oder ein Geraisch mit einem festen oder flüssigen
Verdünnungsmittel enthalten. Flüssige Präparate können in Form von Suspensionen, Emulsionen, Sirups oder E3.ixieren des
Wirkstoffs in einem flüssigen Medium vorliegen. Dabei werden herkömmliche Flüssigkeiten für oral verabfolgbare Arzneimittel
verwendet, wie pflanzliche öle, z.B. Olivenöl, Araehisöl oder Sesamöl, Polysorbate^ (komplizierte Gemische von Polyoxyäthylenätherii
gemischter Ölsäure teile ster von Sorbitanhydriden), Propylengl3rkol, Polyäthylengl3rkol, Glycerin oder ein als Elixierbasis
geeigneter Sirup.
Man kann die Verbindungen der Erfindung auch zu parenteral verabfolgbaren
Arzneimitteln verarbeiten. Diese Präparate besitzen die Form einer Suspension oder Emulsion in einer herkömmlich für
Injektionspräparate verwendeten-organischen Flüssigkeit, wie
einem pflanzlichen Öl, z.B. Olivenöl. Die erfindungsgemäbsen Verbindungen
eignen sich ferner für lokal anwendbare Präparate, wie Salben, Lotionen oder Puder , die übliche Excipientien enthalten.
Salben können z.B. halb feste Salbengrimdlagen, wie letrolatum
enthalten . Zur .Herstellung von -Pudern kann man den Wirkstoff
mit feinteiligen Feststoffen, wie Talcum oder Borsäure,
vermischen. J)Ie anzuwendende Dosis und die Verabfolguji^sweise
hängen von der zu behandelnden Erkrankung ab .
Bei Erwachsenen
beträgt die oral zu verabfolgende To,gesdosis 25 bis
250 mg, vorzugsweise 60 bis 180 mg. Bei lokaler Anwendung, z.B. bei der Behandlung von Hautkrankheiten, könueii z.B. Salben,
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Lotionen oder Pulver mit einem Wirkstoffgehalt von 0,1 bis
5 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 Ms 2 Gewichtsprozent, verwendet
werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
(a) ■ 103,2 g (0,0 MoI)- l~I4ethylpiperid-2-ylmethanolvotten
tropfenweise mit einer Lösung von 86,6 g (0,4 MoI)- p-Methyl-tf-phenylbenzylchlorid
in 500 ml wasserfreiem Xylol vorsetzt. Das
Gemisch wird 4 Stunden mater Rückfluss erhitzt. Anschließend
wird das entstandene 1-Hethylpiperid—2-ylraetlianol-liydroclilorid
abfiltriert . Das Filtrat wird dreimal mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und schliesslich eingedampft.
Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und -mit einer Lösung von Maleinsäure in Äther versetzt. Das ,. auskristallisierte
l-Methyl-Z-ip-methyl-Oi'-phenylbftnzyloxymethyl)-piperidin-maleinatwird
abfiltriert. Ausbeute 4θ ^.
Nach zweimaliger Umkristallisation aus einem
Gemisch von Aceton, Äthanol und Diäthyläther schmilzt die Verbindung
bei 127 bis l45°Cj Ausbeute 50 $ der Theorie.
(b) Eine Lösung von 6,18 g (0,02 KoI) l-Mothyl-2-(p"inethyl-tf.-phenylbenzyloxymethyl)-piperidin
(erhalten, aus dem lif'.leinat
durch Zugabe von 2 η natronlauge, Extrakt j on mit Diäthyläthi. r
und Destillation des 3-ixtrakts) in Diäthyläühur wird mit e:bH-r
Lösung von 13,64 g (0,04 Mol) Methyljodid in Diethylether versetzt,
!lach 24 ötihidjfjem Stehen werden die ausgeschiedenen
Kristalle abfiltriert und zweimal aus einen Gomioch
von Aceton und Diüthylather umkri otallisiort, Ausbeute?
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«AD ORJGINAL
(65 % der Theoria) 1,1-Dirnethy 1-2-(p-methyl-a^phenylbenzyloxymethyl)-piperidinium-jodid
vom Pp. 125,5 bis 137,5°C-
(c) Eine Lösung von 33 g (0,1 Mol) des geraäss (b) hergestellten l~Methyl-2~(p-metliyl-iV-phenylbenzyloxymethyl)-piperidins in
Diäthyläther wird mit 140 ml Äthyl j od id versetzt«. Das Geraisch
ölartige
wird 10 Tage stehengelassen. Dabei scheidet sich eine/Substanz ab,
die abfiltriert wird. , Nach Umkristallisation aus einem Gemisch
von Aceton, Äthanol und Diäthyläther und anschliessend
schmilzt.das - . '
aus Äthanol/1-Jlthyl-l-rnethyl-2-(p-inethyl~D(-phenylbensyloxyme-
thyl)-piperidinium-jodid bei 189 bis 194°C . .
Beispiel 2
Eine Lösung von 285 g (2,2 Mol) l-Methylpiperid-2-ylmethanol in
1,25 Liter wasserfreiem Xylol wird in eine unter Rückfluss kochende
Lösung von 216,5 g (1 Mol) p-Hethyl-öf-phenylbenzylchlorid
in 1,25 Liter wasserfreiem Xylol eingetropft, iiaeh beendeter
Zugabe wird das Gemisch weitere 4 Stunden unter Rückfluss
wird das
erhitzt. Nach dem Abkühlen / l-Hethylpiperid-2-ylmethanol-hydr-o-
erhitzt. Nach dem Abkühlen / l-Hethylpiperid-2-ylmethanol-hydr-o-
chlorid . abfiltriert . . Das Piltrat wird mit V/asser
. neutral . gewaschen und anschliessend über natriumsulfat
getrocknet. Der nach dera Abdestillier en des Xylols erhaltene Rückstand wird in einem Geraisch aus 500 ml Äthanol und
2 Liter Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird dann unter Rühren mit einer Lösung von 100 g Maleinsäure in 250 ml Äthanol versetzt
. Das auskrist"alllsiertel-Kethyl~2-(p~raethyl~iX~phenylben3yloxyinritbyl)-p:iperidin~r;ialeinat
wird ab filtriert und in Aceton aufgeschlilumt . .Üa,s oalz wird erneut abfiltritrt und
in Y/ai;sor gelöijb» Die Lösung v/ird mit 2 η Natronlauge al-
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kaiisch gemacht und danach mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt
wird über Natriumsulfat getrocknet und an.schliessend eingedampft. Es hinterbleiben 83 g der freien Base, die in 900 ml
Aceton gelöst werden. Die Lösung wird unter Rühren bei Raumtemperatur
solange mit Methylbrornid versetzt, bis sich kein Niederschlag
mehr bildet. Dann v/erden zur vollständigen Abscheidung "des entstandenen quartär en Brommethylats 1800 ml Petroläther vorn
Siedebereich kO bis 60°C zugesetzt. Das Brornmethylat -wird abfiltriert
und über Natriumsulfat getrocknet. Zur Entfernung des als Verunreinigung vorhandenen p-Methyl-<?6-phenylbenzylalkohols wird
das Produkt 6 Stunden in 1 Liter Toluol unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Produkt abfiltriert. Ausbeute 90 g 1,1 -Dirneth,vl-2~
(p-methyl-A-phenylbenzyloxymethyl)-piperidinium-bromid vom
Pp. l80,2 bis l8o,9°C. - -
Be.i spiel 3
50 g 1, l-Dimethyl-2-(p-methyl-<x-phenylbenzyloxymethyl )-piperidinium-bromid
werden mit 53 6 Milchzucker, 87 g Stärke und 10 g
Polyvinylpyrrolidon vermischt. Die erhaltene Masse wird mit Äthanol zu einem Granulat verarbeitet. Dieses wird getrocknet und
mit l4 g Stärke und 6 g einer Vormischung aus 8 Teilen Talcurn, 1 Teil hochdisper\ser Kieselsäure und 1 Teil Magnesiums tear at
vermischt. Die dabei erhaltene Masse wird zu 200 mg schweren Tabletten verpresst, die jeweils 50 mg Wirkstoff enthalten.
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Claims (1)
- - ii -P a t e η t a' η s ρ r ü c Ια e1. l-Kethyl-2-(p-methy1-Ayphenylbenzyloxymethyl )~piperidi η und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.2. Quartäre Ammoniumsalze von l-Methyl~2-(p-methyl-of-phonyl benzyloxyr<iethyl)-piperidin mit Alkylhalogeniden.3. 1,1—Di?aetliyl-2-(p-methyl-Qf-pheiiylt)enzyloxyiiiethyl )-piperid inium-bi'omid..Verfahren zur ,Herstellung der Verbindungen nach Anspruch bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein p-Hethyldiphenylniethanderivat der all£emeinen Pomel Imit einem 2-(lT-Methylpiperidyl)-methanderivat der allgemeinen Formel IICH2"H - CH3wobei beide Reste X und Y Hydroxylgruppen bedeuten oüc-r der Re^ X ein Halo^enator.i und dex"1 Rest Y eine Hydroxylgruppe darstellt oder der liest X e i non Pn^t OM (M ■--- Alkal line ta! lkation) und dor Rest Y ein Hnlogenatom bedeutet, zur Umsetzung bringt und ßegebe-nenfalls die erhaltene Base durch Umsetzen mit einer anorga-" 109887/1936BAD ORfÖINALnischen oder organischen Säure in ein Salz oder durch Umsetzen mit einem Quaternisierungsmittel in ein quartäres Ammoniumsalz überführt. · ■ '5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem inerten organischen'Lösungsmittel durchführt.6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, in densi. X und Y Hydroxylgruppen darstellen, unter vermindertem Druck in Gegenwart einer bei der Reaktionstemperatur nichtflüchtigen Säure durchführt.7. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5* dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Halogenatom bedeutet, mit der Verbindung der allgemeinen Formel II, in der Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, in Gegenoderwart eines Überschusses der Verbindung der allgemeinen Formel H / in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchführt.8. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 3.·sowie üblichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen.109887/1936•AD OTOGfNAU
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