CH639071A5 - Substituierte n-iminomethylpiperidine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. - Google Patents
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Description
Gegenstand der Erfindung sind substituierte N-Iminomethylpiperidine der allgemeinen Formel I
in der Rt ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogenatomen, Hydroxylgruppen, niederen Alkylresten und/oder niederen Alkoxyresten substituierte Phenylgruppe, einen Phenyl-(C,_4)-alkyl- oder l-Phenyl-(C7_9)-alkylrest, bei denen die Phenylgruppen gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, Phenylgruppen, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, mit der Massgabe, dass nicht mehr als ein Substituent eine Phenylgruppe ist, einen Diphenyl-(C1-4)-aIkylrest, bei dem gegebenenfalls mindestens eine Phenylgruppe durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, Phenylgruppen, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, mit der Massgabe, dass nicht mehr als ein Substituent eine Phenylgruppe ist, eine Diphenylhydroxymethylgruppe, bei der gegebenenfalls mindestens eine Phenylgruppe durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, Phenylgruppen, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, mit der Massgabe, dass nicht mehr als ein Substituent eine Phenylgruppe ist, oder Reste der Formeln
45
in denen n den Wert 0,1 oder 2 hat, und E ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist, bedeutet, A ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder Phenylgruppe darstellt, mit der Massgabe, dass wenn A eine Acetylgruppe- oder Phenyl-50 gruppe ist, R! eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituierte Phenylgruppe bedeutet, oder Rj und A zusammen eine Benzhydrylidengruppe oder Reste der Formeln
55
in denen n den Wert 0,1 oder 2 hat, bilden,
639071
Ri' ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Di-phenylmethylgruppe, bei der gegebenenfalls mindestens eine der Phenylgruppen durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, Phenylgruppen, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, mit der Massgabe, dass nicht mehr als ein Substituent eine Phenylgruppe ist, eine Diphe-nylhydroxymethylgruppe, bei der gegebenenfalls mindestens eine der Phenylgruppen durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, Phenylgruppen, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, mit der Massgabe, dass nicht mehr als 1 Substituent eine Phenylgruppe ist, oder einen Rest der Formel tCM
in der n den Wert 0,1 oder 2 hat und E ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist, darstellt,
B ein Wasserstoffatom ist oder R/ und B zusammen eine Benzhydrylidengruppe oder einen Rest der Formel in der n den Wert 0,1 oder 2 hat, bilden,
R," ein Wasserstoffatom, eine Diphenylmethylgruppe, bei der gegebenenfalls mindestens eine der Phenylgruppen durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, Phenylgruppen, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, mit der Massgabe, dass nicht mehr als ein Substituent eine Phenylgruppe ist, eine Diphenylhydroxy-methylgruppe, bei der gegebenenfalls mindestens eine der Phenylgruppen durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, Phenylgruppen, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, mit der Massgabe, dass nicht mehr als ein Substituent eine Phenylgruppe ist, oder Reste der Formeln
CC?21
und wobei n den Wert 0,1 oder 2 hat, bedeutet,
D ein Wasserstoffatom ist oder R! " und D zusammen eine Benzhydrylidengruppe bilden, mit der Massgabe, dass wenn R/' kein Wasserstoff-s atom ist, Rt, Ri' und A Wasserstoffatome sind, wenn R/ kein Wasserstoffatom ist, Rt" ein Wasserstoffatom ist, und wenn R/ kein Wasserstoffatom oder keine Methylgruppe ist, und Rj und A Wasserstoffatome sind, R2 ein Wasserstoffatom oder einen C^-Alkylrest darstellt und io R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Cycloal-kylrest, einen Phenyl-niederalkylrest, bei dem die Phenylgruppe gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, einen Diphenyl-(Cw)-alkylrest, bei dem is gegebenenfalls mindestens eine der Phenylgruppen durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, Phenylgruppen, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, mit der Massgabe, dass nicht mehr als ein Substituent eine Phenylgruppe ist, einen Al-20 kenyl- oder Alkinylrest bedeutet, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste Ru R/, Rx", R2 und R3 kein Wasserstoffatom ist, und deren nicht toxische Säureadditionssalze.
In bevorzugten Verbindungen der Formel (I) ist 25 Ri eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, Phenylgruppen, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituierte Phenylgruppe, mit der Massgabe, dass nicht mehr als ein Substituent eine Phenylgruppe ist, ein Phenyl-(Ci_4)-alkylrest, bei dem gegebenenfalls die Phenylgruppe 30 durch 1 bis 3 Halogenatome, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, ein Diphenyl-fC^-al-kylrest, bei dem gegebenenfalls mindestens eine der Phenylgruppen durch 1 bis 3 Halogenatome, Phenylgruppen, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, 35 mit der Massgabe, dass nicht mehr als ein Substituent eine Phenylgruppe ist,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, ein Cycloalkyl-rest, ein Phenyl-niederalkylrest, bei dem gegebenenfalls die 40 Phenylgruppe durch 1 bis 3 Halogenatome, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, ein À1-kenyl- oder Alkinylrest und
Ri', Rj", A, B und D sind Wasserstoffatome. In besonders bevorzugten Verbindungen der Formel (I) 45 ist Rx eine Diphenylmethylgruppe, bei der gegebenenfalls mindestens eine der Phenylgruppen durch 1 bis 3 Halogenatome, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist,
R2 ein Wasserstoffatom,
so R3 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, ein Phenyl-niederalkylrest, bei dem gegebenenfalls die Phenylgruppe durch 1 bis 3 Halogenatome, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, ein Alkenyl- oder Alkinylrest und 55 Ri', Ri", A, B und D sind Wasserstoffatome.
In den am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel (I) ist Ri eine Diphenylmethylgruppe, bei der gegebenenfalls eine der Phenylgruppen in der p-Stellung durch ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest oder einen niederen so Alkoxyrest substituiert ist,
R2 ein Wasserstoffatom,
R3 ein Wasserstoffatom, ein geradkettiger Alkylrest oder ein Phenyl-niederalkylrest und
R/, Rj", A, B und D sind jeweils Wasserstoffatome. 65 Die niederen Alkylreste und niederen Alkoxyreste sind geradkettige oder verzweigte, gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Pen-
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tyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-und Pentoxygruppe. Die C^-Alkylreste enthalten 1 bis 4 Kohlenstoffatome, wie z. B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- und sek.-Butylgruppe. Die Bezeichnungen «Phenyl-(CM)-alkylrest» und «Diphenyl-(C1_4)-alkylrest» umfassen Reste, bei denen die Phenylgrup-pe(n) an das endständige Kohlenstoffatom eines geradkettigen niederen Alkylrestes gebunden ist, z. B. die 2-Phen-äthyl-, 4-Phenylbutyl-, 4,4-Diphenylbutyl- und 3,3-Diphe-nylpropylgruppe. Die Bezeichnung «l-Phenyl-(C7_9)-alkyl-rest» umfasst Reste der allgemeinen Formel
:h—
CH.
in der m den Wert 5,6 oder 7 hat. Die Bezeichnung «Alkylrest» umfasst geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu etwa 16 Kohlenstoffatomen, z.B. die vorstehend genannten niederen Alkylreste und ähnliche Reste, wie die Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Dodecyl- und Hexadecylgruppe. Die Bezeichnung «Cycloalkylrest» umfasst mono-, bi- und tricycli-sche gesättigte und ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu etwa 10 Kohlenstoffatomen, z. B. die Cyclohexyl-, Adamantyl-, exo-Norbornyl-, endo-Norbor-nyl-, Noradamantyl- und anti-7-Norbornenylgruppe. Die Bezeichnungen «Alkenylrest» und «Alkinylrest» umfassen geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis etwa 18 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Doppel- bzw. Dreifachbindung, z.B. die Allyl-, Methallyl-, 1-Propargyl-(l-Propinyl-) und 2-Pentenylgruppe. Spezielle Halogenatome sind das Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatom.
Die Verbindungen der Formel (I) können im allgemeinen dadurch hergestellt werden, dass man a) ein geeignet substituiertes Piperidin der Formel (II) mit einem geeignet aktivierten Amid der Formel (III) umsetzt oder b) ein geeignetes primäres Amin der Formel (VII) mit einem aktivierten N-Acylpiperidin der Formel (VI) umsetzt, wobei die Aktivierung in jedem Fall durch Behandeln des entsprechenden Amids mit einem geeigneten Aktivie-5 rungsmittel erfolgen kann, z. B. mit Phosgen,
Me30+BF4+, EtsO+BF4-, (ME0)2S02, Me0S02F, POCl3 oder PCI 5.
Die Bezeichnungen «Amid» und «N-Acylpiperidin» umfassen auch die entsprechenden Thioderivate, bei denen der io Carbonylsauerstoff durch Schwefel ersetzt ist. Im Falle dieser Thioderivate können weitere Aktivierungsmittel eingesetzt werden, z.B. niedere Alkylhalogenide, vorzugsweise Methylhalogenide, Methyltosylate, Sulfonsäuremethylester, z.B. Methansulfonsäuremethylester und Trifluormethylsul-15 fonsäuremethylester.
Die aktivierte Verbindung der Formel (III) kann entweder als freie Base oder als Säureadditionssalz vorliegen.
Im folgenden sind spezielle Herstellungsverfahren angegeben:
20 A. Die Verbindungen der Formel (I) können dadurch hergestellt werden, dass man ein geeignet substituiertes Piperidin der Formel (II) mit einem geeigneten Imidatester der Formel (III), vorzugsweise dem Methyl- oder Äthylester, umsetzt. Das substituierte Piperidin und der Imidatester (der 25 als freie Base oder Säureadditionssalz vorliegen kann) werden in einem geeigneten organischen Lösungsmittel zusammen gerührt, z.B. einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Kohlenstofftetrachlorid, Chloroform oder 1,2-Dichlor-äthan, niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol oder Iso-30 propanol, aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Xy-lol oder Toluol, oder Dimethylsulfoxid. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise etwa 0 bis 25 °C, in manchen Fällen können sogar bis zu 50 °C angewandt werden. In jedem Fall darf die Reaktionstemperatur nicht so hoch liegen, 35 dass sich nennenswerte Mengen des Imidatesters zersetzen. Das erhaltenen Produkt kann auf übliche Weise isoliert und gereinigt werden, z.B. durch Abziehen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Produkts in Form der freien Base oder des Säureadditionssalzes.
40 Diese Reaktion wird durch das folgende Schema wiedergegeben
P *
R,1 B R1
y
^8"
(II)
ZC=»NR, HX 1 3
(III)
CD
Hierbei haben A, B, D, Rls R/, Rj", R2 R3 die vorstehende Bedeutung, während Z ein niederer Alkoxyrest (vorzugsweise eine Methoxy- oder Äthoxygruppe), ein niederer Al-kylthiorest (vorzugsweise die Methylthiogruppe), ein Chloratom oder die Gruppe C12(0)P0- und X ein Halogenid, BF4, FS03 oder CH30S03 darstellen. Falls Z ein niederer Alkylthiorest ist, kann X ausserdem eine (4-Methylphenyl)-S03-, CH3S03- oder CF3S03-Gruppe sein.
60 Verbindungen der Formel (I), bei denen R2 ein Wasserstoffatom ist, können auch auf ähnliche Weise dadurch hergestellt werden, dass man anstelle des Imidatesters der Formel (III) eine geeignete Verbindung der Formel (IIIA) oder (IIIB) verwendet. Im erstgenannten Fall wird der erhaltene 65 Thioharnstoff anschliessend, z. B. mit Raney-Nickel zu der gewünschten Verbindung reduziert. Im letztgenannten Fall wird Silberchlorid als Katalysator verwendet. Diese Reaktionen sind im folgenden schematisch dargestellt:
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Thioharn- Reduktion Stoff
*(I) (R2=H)
kataiyt. AqCI ) (I) CR2=H)
B. Die Verbindungen der Formel (I) können auch dadurch hergestellt werden, dass man ein geeignet substituiertes Piperidin der Formel (II) mit Essigsäure-Ameisensäure-Anhydrid oder N,N-Di-niederalkylthioformamid (R2=H) oder einem CM-Niederalkylanhydrid (R2=C^-Alkyl) umsetzt, wobei das Anhydrid vorzugsweise im Überschuss eingesetzt wird. Das Piperidin und das Anhydrid oder Thiofor-mamid werden unter Kühlen zusammengebracht und etwa 18 Stunden gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird entweder ohne Zusatz von Lösungsmittel oder gelöst in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem Halogenkohlenwasserstoff oder aliphatischen Kohlenwasserstoff, mit einer wässrigen Lösung einer schwachen Base (z.B. Natriumbicar-bonat) behandelt, bis die wässrige Schicht neutral reagiert (im Falle des Anhydridverfahrens) oder mit Wasser gewaschen (im Falle des Amidverfahrens). Durch Abtrennen der
20 organischen Schicht und gegebenenfalls Abtrennen des Lösungsmittels erhält man die entsprechenden Zwischen-produkt-Amide (IV), (IVA) und (V). Das Zwischenprodukt wird entweder als solches oder in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z.B. eines Halogenkohlenwasser-25 stoffs, wie Chloroform oder Methylenchlorid, oder eines Kohlenwasserstoffs, wie Benzol oder Toluol, 2 bis 3 Stunden bei 25 bis 100 °C mit einem der vorstehend genannten Aktivierungsmittel umgesetzt, um das aktivierte Derivat (VI) herzustellen, worauf man das Reaktionsgemisch abkühlen 30 lässt. Durch Zugabe eines geeigneten primären Amins (VII) erhält man das gewünschte Produkt der Formel (I), das auf übliche Weise isoliert und gereinigt werden kann. In dem vorstehenden Reaktionsschema haben die Reste Rl5 R/, R/', R2, R3, A, B, D, Z und X die vorstehende Bedeutung.
O O » II HCOCCH
Äktivierungs-mittel
NH
/ A
(nieder-)-C) O alkylj 2
S V
NCH Aktivie-
/ mittel A
N=C Xe+_R3NH2-
/ R>
VI 2
VII
Äktivierungs-mittel
8
NC- meder-alkyl
NC=NR.
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Wenn Z ein niederer Alkylthiorest ist, können Verbindungen der Formel (I), bei denen R2 ein Wasserstoffatom ist, auch dadurch hergestellt werden, dass man das aktivierte Zwischenprodukt (VI) mit einem geeigneten Isocyanat der
Formel (VIII) umsetzt, vorzugsweise etwa 9 Tage bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, z.B. Toluol. Diese Reaktion kann schematisch folgendermassen dargestellt werden:
X nieder-alkyl
VI
+ R3N=*C=*0
VIÏI
icr2=*KI
Da die Verbindungen der Formel (I) eine basische Ami-dingruppe aufweisen, können sie in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt werden. Diese Säureadditionssalze lassen sich durch Umsetzen mit einer geeigneten Säure herstellen, z.B. einer anorganischen Säure, etwa einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasser-stoff- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, z.B. Essig-, Propion-, Glykol-, Pamoa-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Pikrin-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Benzolsulfon-, p-ToluoIsulfon-, Salicyl-, 2-Naphthalinsulfon- oder p-Aminosalicylsäure. Die therapeutisch wirksamen, nicht toxischen Säureadditionssalze der Verbindungen (I) sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die Ausgangsmaterialien der Formeln (II), (III), (IV), (IVA), (V), (VI), (VII) und (VIII) sind bekannt und können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden; vgl. R.C. Elderfield, Heterocyclic Compounds, Vol. 1, Kap. 9, S. 617-77 (1950). Syntheseverfahren für die Verbindungen (II) sind z.B. bei F. Ravenna, Farmaco (Pavia) Ed.Sci., Bd. 14, S. 473-82 (1959) und È. Sury und K. Hoffman, Helv. Chim. Acta., Bd. 148, S. 2133 (1954) beschrieben. Syntheseverfahren für die Verbindungen (III) und (TV) sind z.B. bei R. Ohme und E. Schmitz, Angew. Chem. Intern. Ed., Bd. 6, S. 566 (1967), F. Snydam et al., J. Org. Chem., Bd. 34, S. 292
(1969) und K. Sechinger. Helv. Chim. Acta., Bd. 56, S. 776 (1973) beschrieben. Syntheseverfahren für die Verbindungen (V) und (VI) finden sich z.B. bei C.A. Buehler und D.E. Pearson, Survey of Organic Syntheses, Kap. 18, S. 894
(1970).
Die erfindungsgemässen Verbindungen inhibieren die Sekretion von Magensäure, wie sich aus folgendem Test ergibt:
Weibliche Sprague-Dawley-Ratten, die in Einzelkäfigen gehalten werden, lässt man 24 Stunden vor dem Test fasten, gibt ihnen jedoch Wasser ad libidum. Am Tag des Tests werden die Ratten gewogen und so selektriert, dass die Ratten in jedem Test ein Körpergewicht von + 20 g aufweisen.
Der chirurgische Eingriff erfolgt unter leichter Äthernarkose. Sobald die Ratte anästhetisiert ist, entfernt man die Zähne und führt einen Einschnitt von etwa 3,81 cm Länge an der Bauchmittellinie durch, so dass der Magen und das Duodenum freiliegen. Falls zu diesem Zeitpunkt der Magen mit Nahrung oder Fäkalien gefüllt ist, wird die Ratte ausgesondert. Falls jedoch der Zustand des Magens zufriedenstellend ist, bringt man im Magenfundus eine Tabaksbeutelnaht an, wobei darauf geachtet wird, dass keine Blutgefässe in dem Bereich verletzt werden. Dann versieht man den Magen im Zentrum der Schnürung mit einer kleinen Kerbe und führt eine Kanüle, die aus einem kleinen Vinylröhrchen mit einem Flansch an einem Ende besteht, in den Magen ein. Die Tabaksbeutelnaht wird dann um den Flansch herum dicht geschlossen. Die Testverbindung wird entweder intraduodenal (i.d.) unmittelbar nach dem chirurgischen Eingriff oder oral (p.o.) 1 Stunde vor dem chirurgischen Eingriff in einer 20 Dosis von üblicherweise etwa 0,25 bis 160 mg/kg in einem Volumen von 0,5 ml/100 g Ratte verabreicht. Kontrolltiere erhalten den Trägerstoff, nämlich eine 0,5prozentige wäss-rige Methylcelluloselösung.
Nach dem chirurgischen Eingriff und (im Falle der Ver-25 abfolgung i.d.) nach Verabreichung der Testverbindung werden die Bauchwand und Haut gleichzeitig mit 3 oder 4 18 mm-Wundklammern geschlossen und ein Sammelröhr-chen wird auf die Kanüle aufgesteckt. Jede Ratte wird in eine Box eingebracht, die einen Längsschlitz aufweist, damit 30 die Kanüle frei hängen kann und die Ratte in ihrer Bewegung nicht behindert ist. Nachdem sich die Ratte 30 Minuten stabilisiert hat, wird das Sammelröhrchen auf der Kanüle verworfen und durch ein sauberes Röhrchen ersetzt, um den Magensaft aufzufangen. Das Auffangen erfolgt 1 Stun-35 de. Am Ende der Untersuchung wird die Kanüle entfernt und die Ratte getötet.
Die Probe des gesammelten Mageninhalts wird in ein Zentrifugenrohr eingebracht und zentrifugiert, um das Sediment abzusetzen. Man liest das Volumen ab und bringt ein 40 1 ml Aliquot des Überstands in ein Becherglas ein, das 10 ml destilliertes Wasser enthält. Hierauf titriert man mit 0,01-n-Natronlauge bis pH 7. Die Ergebnisse werden ausgedrückt als Volumen, titrierbare Säure und Gesamtsäure, wobei das Volumen den Gesamt-ml des Magensaftes minus Sediment 45 entspricht, die titrierbare Säure (mÄq/Liter) der Menge an
0.01-n-Natronlauge entspricht, die zum Titrieren der Säure auf pH 7 erforderlich ist, und die Gesamtsäure der titrierbaren Säure mal Volumen entspricht. Die Ergebnisse werden als ED50 (mg/kg, die zu einer durchschnittlichen Hemmung so von 50% der Gesamtsäureproduktion im Vergleich zur Kontrollgruppe bei allen für eine bestimmte Verbindung getesteten Tieren erforderlich sind) und als prozentuale Hemmung ausgedrückt. Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen sämtlich eine signifikante Hemmung sowohl i.d. als 55 auch p.o. bei weniger als 80 mg/kg, wobei bevorzugte Verbindungen eine EDS0 p.o. von weniger als 20 kg/kg aufweisen. Im Gegensatz dazu zeigt das bekannte N-Iminome-thylpiperidin bei Dosen von 100 mg/kg p. o. oder 80 mg/kg
1.d. keinerlei Hemmwirkung.
60 Bekanntlich führt übermässige Sekretion von Magen-Salzsäure zu unnötiger Peptidaktivität und gefährdet die Magenschleimhaut. Die erfindungsgemässen gastro-antise-kretorischen Mittel eignen sich daher zur Verhinderung und Linderung von Beschwerden, die bei hohen Magensäurekon-65 zentrationen auftreten.
Zur Behandlung von übermässiger Magensäuresekretion kann man die erfindungsgemässen Verbindungen in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz, vorzugsweise im
639071 8
Gemisch mit pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen, chen verwendet. Ferner können andere bekannte Wirkstoffe verabreichen. Die Säureadditionssalze müssen selbstver- eingesetzt werden. Die erfindungsgemässen Arzneimittel ent-
ständlich pharmazeutisch verträglich und nicht toxisch sein. halten pro Dosierungseinheit, z. B. als Tablette, Kapsel, Pul-
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, die yer ïnjektion oder Teelöffelmenge, etwa 10 bis 500 mg ein substituiertes N-Iminomethylpiperidin der Formel (I) 5 Wirkstoff, vorzugsweise etwa 15 bis 250 mg.
oder dessen Säureadditionssalz im Gemisch mit pharmazeu- Die Beispiele erläutern die Erfindung.
tischen Trägerstoffen enthalten. Die Arzneimittel werden auf Beispiel 1
übliche Weise konfektioniert, wobei in Abhängigkeit von 4-Diphenylmethyl-l -iminomethylpiperidin-hydrochlorid-hy-der Applikationsart, z. B. oral oder parenteral, die ver- drat schiedensten Trägerstoffe verwendet werden. Für orale Do- 10 Eine Suspension von 27,39 g (0,25 Mol) Äthylform-sierungsformen eignen sich die üblichen pharmazeutischen imidat-hydrochlorid (hergestellt nach dem Verfahren von Medien, z.B. Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Geschmacks- Ohme et al., Angew. Chem. Intl. Ed., Bd. 6; S. 566 (1967)) stoffe, Konservierungsmittel und Färbemittel, falls flüssige und 52,71 g (0,20 Mol) Diphenyl-4-piperidylmethan in 80 ml orale Präparate hergestellt werden sollen, z. B. Suspensionen, frischem absolutem Äthanol wird über Nacht unter einem Elixiere oder Lösungen. Als Trägerstoffe für feste orale Prä- 15 Calciumchloridrohr mit einem Magnetrührer gerührt. Hierparate, z. B. Pulver, Kapseln oder Tabletten, eignen sich z. B. auf filtriert man die Suspension und versetzt das Filtrat mit Trägerstoffe, wie Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, Gra- Diäthyläther. Das Filtrat wird zur Trockene eingeengt und nulierhilfsmittel, Gleitmittel, Bindemittel und Zerfallsbe- das erhaltene Öl wird aus Isopropanol kristallisiert. Durch schleuniger. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit sind Suspendieren des Feststoffs in siedendem Äthylacetat wird Tabletten und Kapseln die bevorzugten oralen Dosierungs- 20 eine höherschmelzende Form erhalten. Zwei Umkristallisa-formen im Falle der Verwendung von festen pharmazeuti- tionen aus Äthanöl/Äther ergeben das gewünschte Produkt sehen Trägerstoffen. Die Tabletten können gegebenenfalls in reiner Form, F. 220 bis 221 °C.
auf übliche Weise mit Zucker oder enterai beschichtet werden. Für parenterale Präparate verwendet man üblicher- Beispiel 2 weise steriles Wasser als Träger, jedoch können auch andere 25 Nach dem Verfahren von Beispiel 1 werden unter VerBestandteile, z.B. zum Erhöhen der Löslichkeit oder für wendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbin-Konservierungszwecke, verwendet werden. Es können auch düngen anstelle von Äthylformimidat-hydrochlorid bzw. Di-injizierbare Suspensionen hergestellt werden, für die man ge- phenyl-4-piperidylmethan die folgenden Verbindungen hereignete flüssige Träger, Suspendierhilfsmittel und derglei- gestellt:
Salz a
r2
r3
f.(°c)
Diphenylmethyl
HCl h
C2Hs
H
271,5-277,5
a-(4-Methoxyphenyl)benzyl
Fumarat
H
H
H
189,5-192,5
a-( 1,4-Diphenyl)-a-hydroxybenzyl
HCl
H
H
H
216 -
-218
Phenyl
HCl
H
H
H
204 -
-205
Benzyl
HCl
H o
H
H
199 -
-201,5
Phenyl
HCl
' Il c-ch3
H
H
172 -
-175
a-(4-Chlorphenyl)-benzyl
Fumara't
H
H
h
192,5-194,5
triert und eingedampft. Hierbei erhält man 8,77 g einer gelben Flüssigkeit, die in Isopropanol mit 3,26 g Oxalsäuredihydrat umgesetzt wird. Hierbei erhält man 5,0 g eines 60 weissen Feststoffs, F. 165 bis 175 °C. Die Umkristallisation aus Isopropanol ergibt die gewünschte Verbindung als weissen Feststoff, F. 185 bis 187 °C.
Beispiel 4
es Nach dem Verfahren von Beispiel 3 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen anstelle von N-Formyl-4-diphenylmethylpiperidin bzw. Äthylamin die folgenden Verbindungen hergestellt.
Beispiel 3
4-(Diphenylmethyl)-1 -N-äthyliminomethylpiperidin-oxalat-hemihydrat
Ein Gemisch aus 8,00 g (0,029 Mol) N-Formyl-4-diphenylmethylpiperidin und 3,61 g (2,67 ml, 0,029 Mol) Di-methylsulfat wird 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, wobei ein klarer, dicker Sirup entsteht. Dieser wird mît 1,38 (2,00 ml, 0,031 Mol) Äthylamin in 15 ml Methylenchlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wird 1 Zz Stunden bei 25 °C gerührt, eingeengt, in Äther aufgeschlämmt und mit 28 ml einer 3-n-Natronlauge behandelt. Die Ätherschicht wird über Kaliumcarbonat getrocknet, durch Diatomeenerde fil-
9 639071
ri r2
r3
Salz
F. (°C)
Diphenylmethyl h
-ch2ch=ch2
cyclohexansulfamat
179,5-181
Diphenylmethyl
H
Isopropyl
Fumarat
175 -178
Diphenylmethyl
H
n-Butyl
Fumarat
193,5-195
Diphenylmethyl
H
n-Hexal
Fumarat
179 -181,5
Diphenylmethyl
H
n-Heptyl
Fumarat
175 -178
Diphenylmethyl
H
n-Octyl
Fumarat
157 -159
Diphenylmethyl
H
t-Octyl
Fumarat
227 -229
Diphenylmethyl
H
n-Nonyl
Fumarat
142 -144,:
Diphenylmethyl
H
n-Decyl
Succinat
106 -109
Diphenylmethyl
H
n-Dodecyl
Fumarathydrat
143 -145,5
Diphenylmethyl
H
1-Adamantyl
Fumarat
275 -276
Diphenylmethyl
H
Benzyl
Cyclohexansulfamat
164,5-166,5
Diphenylmethyl
H
Phenäthyl
Cyclohexansulfamat
141 -144
Diphenylmethyl
H
p-Chlorbenzyl
2-Naphthalinsulfonat
222 -224
Diphenylmethyl
H
p-Methoxybenzyl
2-Naphthalinsulfonat
110,5-112,5
a-(4-Methoxyphenyl)-benzyl
H
n-Octyl
Fumarat
154,5-156
a-(4-Methylphenyl)-benzyl
H
n-Octyl
Fumarat
161 -163,5
Diphenylmethyl
H
4-Methylbenzyl
Perchlorat
242 -244
Diphenylmethyl
H
Phenyl
4-Toluolsulfonat
285 -286
Beispiel 4 A
Ein Gemisch aus 1,90 g (0,0045 Mol) 4-[(4-Methoxy-phenyl)-phenylmethyl]-1 -[(octylimino)-methyl]-piperidin und 42 ml 47 bis 49prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, worauf man abkühlt und die wässrige Phase von dem dicken Öl abdekantiert. Das Öl wird in Methylenchlorid gelöst, mit wässriger Natriumbi-carbonatlösung neutral eingestellt, getrocknet und eingedampft. Als Rückstand erhält man 4-[(4-Hydroxyphenyl)-phenylmethyl]-l-[(octylimino)-methyl]-piperidin, das in das 2-Naphthalinsulfonat überführt wird, F. 177, 5 bis 180 °C.
Beispiel 5
4-(Diphenylmethyl)-1 -[(octylimino)-methyl]-piperidin-
fumarat-hydrat Eine Lösung von Triäthyloxoniumfluoroborat [hergestellt aus 104,6 g (0,737 Mol) Bortrifluorid-ätherat und 56,04 g (47,37 ml, 0,606 Mol) Epichlorhydrin] wird mit 800 ml wasserfreiem Methylenchlorid vermischt, worauf man die Lösung mit 81,0 g (0,516 Mol) N-(n-Octyl)-form-amid versetzt und über Nacht bei 25 CC rührt. Hierauf giesst man 130 g (0,518 Mol) 4-Diphenylmethylpiperidin zu und rührt das Gemisch 4 Stunden. Eine geringe Menge eines weissen Feststoffes wird abfiltriert, worauf man das Filtrat mit 3-n-Natronlauge basisch macht, abtrennt, über Kalium-carbonat trocknet und eindampft. Das entstehende gelbe Öl wird in Isopropanol gelöst und unter Erwärmen mit 60 g Fumarsäure umgesetzt. Bei Zugabe eines gleichen Volumens Aceton und anschliessend Äther bildet sich ein Feststoff, der in zwei Ausbeuten abgetrennt wird, F. 152 bis 157 °C. Das gereinigte Produkt wird aus Äthanol/Wasser umkristallisiert, wobei in zwei Ausbeuten die gewünschte Verbindung erhalten wird, F. 157 bis 159 °C.
Präparat 1
4-(Diphenylmethyl)-1 -piperidincarbothioaldehyd Eine Lösung von 20,0 g (0,08 Mol) 4-Diphenylmethylpiperidin, 14,2 g (0,16 Mol) N,N-Dimethylthioformamid und 50 ml Toluol wird 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt, wobei ein Öl anfallt, das sich beim Behandeln mit Diäthyläther ver-35 festigt. Durch Umkristallisieren des Produkts erhält man die gewünschte Verbindung als weissen kristallinen Feststoff, F. 152 bis 154°C.
Präparat 2
40 Nach dem vorstehenden Verfahren werden unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines geeigneten Piperidins anstelle von 4-Diphenylmethylpiperidin die folgenden Verbindungen hergestellt:
so
Ri r.'
F. (°C)
55 9-Fluorenyl H
H H
Benzhydryliden ~
Diphenylhydroxymethyl H
H 142-146
Ph2CH 115-120
H 131-134
H 200-203
Beispiel 6
4-(Diphenylmethyl)-1 -N-(n-dodecyliminomethyl)-piperidin-fumarat
Eine Lösung von 5,54 g (0,019 Mol) 4-(Diphenylmethyl)-1-piperidincarbothioaldehyd in 20 ml Chloroform wird mit 2,65 g (1,16 ml 0,019 Mol) Methyljodid behandelt und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird
639071
10
mit 3,49 g (0,019 Mol) n-Dodecylamin versetzt, 114 Stunden unterRückfluss erhitzt, abgekühlt und mit wässriger Natronlauge behandelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl anfallt, das mit Fumarsäure in die gewünschte Verbindung überführt wird, F. 143 bis 145,5 °C.
Beispiel 7
Nach dem vorstehenden Verfahren werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen anstelle von 4-(Diphenylmethyl)-l-piperidincarbo-thioaldehyd bzw. n-Dodecylamin die folgenden Verbindungen hergestellt:
NCH—NR-
R,
R/
R,
Salz
F. (°Q
Diphenylmethyl
Diphenylmethyl 9H-Fluoren-9-vl H
-Benzhydryliden-Diphenylhydroxymethyl
H
H\ ,H
H H -(CH2)8C=C-
(CH2)7CHj H H -CH2CsCH H H n-C8H17 H Diphenylmethyl n.-CaHi7
H
H H
n-C8H17
_n-CgHi 7
H Diphenylmethyl H
Fumarathydrat
HCl HCl
Fumarathydrat
Fumarat Fumarat
Fumarat
(sintert bei 125°C) 131 -135 117 -119 174 -177 (sintert bei 68,5°C) 70 -72 167 -170 (sintert bei 145°C 155 -161 185,5-187,5
Beispiel 8
Alternative Herstellungsverfahren für 4-(Diphenylmethyl)-l-[(octylimino)-methyl]-piperidin
1. Ein Gemisch aus 2,90 g (0,01 Mol) 4-(Diphenylme-thyl)-I-piperidincarbothioaldehyd, 129 g (0,01 Mol) n-Oc-tylamin, 0,60 g (0,01 Mol) Eisessig und 20 ml Toluol wird 2 Tage unter Rühren auf 60 °C erwärmt. Hierauf macht man das Reaktionsgemisch basisch und engt zu einem Öl ein, das durch Dampfphasenchromatographie als 4-(Diphenyl-methyl)-l-[octylimino)-methyl]-piperidin identifiziert wird.
2. Ein Gemisch aus 2,0 g (0,0068 Mol) 4-(DiphenyIme-thyl)-l-piperidincarbothioaldehyd, 0,9 g (0,0069 Mol) n-Oc-tylamin, 2,16 g (0,010 Mol) Quecksilberoxid und 15 ml Isopropanol wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt, dann filtriert und eingeengt. Durch Behandeln des Rückstands mit Fumarsäure erhält man 4-(Diphenylmethyl)-l-[(octylimino)-methylj-piperidin-fumarat (1 : l)-hydrat, das durch Vergleich mit einer authentischen Probe dünnschichtchromatogra-phisch identifiziert wird.
3. Eine Lösung von 1,0 g (0,0034 Mol) 4-(Diphenylme-thyl)-l-piperidincarbothioaldehyd, 0,59 g (0,0038 Mol) n-Octylisocyanat und 6 ml Toluol wird 9 Tage unter Rückfluss erhitzt. Die Dampfphasenchromatographie in Verbindung mit der Massenspektralanalyse zeigt, dass das Reaktionsgemisch 17% 4-(Diphenylmethyl)-l-[(octylimino)-methyl]-pi-peridin enthält.
4. Eine Lösung von 1,0 g (0,0034 Mol) 4-(Diphenylme-thyl)-I-piperidincarbothioaldehyd, 0,45 g (0,0034 Mol) n-Octylamin und 6,0 ml Isopropanol wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die dampfphasenchromatographische Analyse des Reaktionsgemisches zeigt, dass 4-(DiphenyIme-thyl)-l-[(octylimino)-methyl]-piperidin vorhanden ist.
5. Eine Lösung von 6,0 g (0,035 Mol) n-Octylisothiocy-anat wird in 25 ml Toluol gelöst, mit 8,80 g (0,035 Mol) 4-Diphenylmethylpiperidin behandelt und 12 Stunden bei
25 °C gerührt. Hierauf kühlt man das Gemisch, filtriert und dampft ein. Die Chromatographie des Rückstands an Silika-
gel mit Chloroform als Eluiermittel ergibt 4-(Diphenylme-thyl)-N-octyl-l-piperidincarbothioamid als braunes Öl. Ein Gemisch aus 1,0 g (0,0024 Mol) dieses Produkts, 3 g Raney-35 Nickel und 15 ml Isopropanol wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats erhält man ein Öl, das in ein Fumarat überführt wird. Das Produkt wird dünnschichtchromatographisch als 4-(Diphenylmethyl)-1 -[(octylimino)-methyl]-piperidin-fuma-40 rat (1 : l)-hydrat identifiziert.
6. Eine Lösung von 40,0 g (0,143 Mol) N-Formyl-4-di-phenyl-methylpiperidin und 50 ml Methylenchlorid wird mit Phosgen behandelt, bis die Gasentwicklung aufhört. Nach
I stündigem Erhitzen unter Rückfluss entfernt man über-45 schüssiges Phosgen unter vermindertem Druck, verdünnt das Reaktionsgemisch mit 50 ml Methylenchlorid und leitet 24,8 ml (0,145 Mol) n-Octylamin in 25 ml Methylenchlorid derart ein, dass ein leichter Rückfluss aufrechterhalten wird. Anschliessend gibt man langsam 28 ml Triäthylamin zu, so rührt das Gemisch 10 Minuten und giesst es dann in Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 20prozentiger Natronlauge gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Öl wird in 4-(Diphenylmethyl)-l-[(octylimino)-me-thyl]-piperidin-fumarat (1 : l)-hydrat, das dünnschicht-55 chromatographisch identifiziert wird.
7. Ein Gemisch aus 5,60 g (0,022 Mol) 4-Diphenylme-thylpiperidin, 3,50 g (0,022 Mol) n-Octylisonitril, 0,26 g (0,002 Mol) Silberchlorid und 10 ml Toluol wird 48 Stunden bei 25 °C gerührt, dann filtriert und eingeengt. Der Rück-
6o stand wird in Methylenchlorid gelost, mit lOprozentiger Natronlauge extrahiert, getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene 4-(Diphenylmethyl)-I-[(octylimino)-methylJ-piperidin wird als Fumarat isoliert, das dünnschichtchromatographisch identifiziert wird.
65
Test
Nach dem vorstehend beschriebenen Testverfahren werden die folgenden Verbindungen auf ihre antisekretorische
11 639 071
Wirkung untersucht. Die ED50-Werte bei der peroralen Ver- gung i. d. von 20 kg/kg sind in der folgenden Tabelle wieder-abreichung und die prozentuale Hemmung bei der Verabfol- gegeben (R/ = H, falls nichts anderes angegeben ist):
Prozentuale Hemmung r,
a r2
r3
ed so (mg/kg p.o.)
bei 20 mg/kg i.d.
Diphenylmethyl h
h h
0,7
100
Diphenylmethyl h
h
Äthyl
4,3
100
Diphenylmethyl h
h
-ch2ch=ch2
10,2
100
Diphenylmethyl h
h
-ch2c=ch
6,07
100
Diphenylmethyl h
h
Isopropyl
9,8
96
Diphenylmethyl h
h n-Butyl
8,6
100
Diphenylmethyl h
H
n-Hexyl
8,7
96
Diphenylmethyl h
H
n-Heptyl
11,6
72
Diphenylmethyl h
H
n-Octyl
9,8
64
Diphenylmethyl h
H
t-Octyl
35
28*
Diphenylmethyl h
H
n-Nonyl
19,6
93
Diphenylmethyl
H
H
n-Decyl
8,2
79
Diphenylmethyl h
h n-Dodecyl
53
80
Diphenylmethyl h
h
1-Adamantyl
37,0
0**
Diphenylmethyl h
H
-(CH2)8CH=CH(CH2)7CH3 66
78,9
Diphenylmethyl
H
H
Benzyl
3,3
100
Diphenylmethyl
H
H
Phenäthyl
3,7
100
Diphenylmethyl
H
H
p-Chlorbenzyl
20,7
94
Diphenylmethyl
H
Äthyl
H
>40
75
Diphenylmethyl
H
H
p-Methoxybenzyl
<40
63
a-(p-Methoxyphenyl)-benzyI
h
H
H
12,1
100
a-(p-Methoxyphenyl)-benzyl h
h o-Octyl
16,9
62
a-(4-Chlorphenyl)-benzyl h
h
H
2,32
100
a-(l ,4-Biphenyl)-a-
hydroxybenzyl
H
H
H
>80
72
Phenyl h
H
h ca. 40
77
9-Fluorenyl h
H
n-Octyl
15,9
48
Benzyl
H
H
h
114
98
a-(4-Methylphenyl)-benzyl h
H
n-Octyl
-
73
Diphenylmethyl
H
Methyl n"°ctyI /n\
14
98
Diphenylmethyl
H o h
-(CH 2)X <J )
8,1
82
Phenyl ii
-och3
H
H
71
Benzhydryliden
H
n-Octyl
0,625
68,2
H
H
H
n-Octyl
18,3
92,2+
H
h
H
h
7+ +
68+
a-(4-Hydroxyphenyl)-benzyl h
H
n-Octyl
2+ +
-
a-(Phenyl)-a-hydroxybenzyl
H
H
h
5+ +
—
H
H
H
H
Inaktiv bei 80
o***
Anmerkung:
* 98prozentige Hemmung bei 80 mg/kg i.d.
** 52prozentige Hemmung bei 80 mg/kg i.d.
*** bekannte Verbindung + R1' = Diphenylmethyl
+ + Die Verbindung wird intraperitoneal verabfolgt.
Beispiel 9
N-[4-(Diphenylmethyl)-l-piperidinyl]-methylen-(-phenylbutyl)-amin-fumarat-hydrat Ein Gemisch aus 4,40 g (0,016 Mol) N-Formyl-4-(di-phenylmethyl)-piperidin und 1,47 ml (2,00 g, 0,015 Mol) Di-methylsulfat wird 3 Stunden unter wasserfreien Bedingungen in einem Dampfbad auf 100 °C erhitzt, bis es homogen ist. Hierauf kühlt man das Gemisch ab, löst es in 30 ml Me-65 thylenchlorid und versetzt mit 2,50 ml (2,36 g (0,016 Mol) Phenylbutylamin. Die erhaltene Lösung wird 3 Stunden gerührt und unter kräftigem Rühren bei 0 °C mit 6 ml 3-n-Na-tronlauge behandelt. Die organische Schicht wird abgei
639071
trennt, über Kaliuracarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene Öl wird in Isopropanol gelöst, mit 1,84 g Fumarsäure versetzt und abgekühlt. Hierauf filtriert man den weissen kristallinen Feststoff ab, der beim Umkristallisieren aus Äthanol die gewünschte Verbindung als weissen kristallinen Feststoff ergibt, F. 207 bis 208,5 °C.
Beispiel 10
4-(Diphenylmethyl)-1 -[1 -(octyIimino)-äthyl]-piperidin-
monoperchlorat Ein Gemisch aus dem Fluoroborat von N-Octylacet-amidsäureäthylester (hergestellt aus 5,68 g (0,04 Mol) Bor-trifluoridätherat, 2,77 g (0,03 Mol) Epichlorhydrin und 5,80 g (0,034 Mol) N-Octylacetamid) und 50 ml Äther wird mit 4 ml (2,92 g, 0,029 Mol) Triäthylamin behandelt. Durch Filtrieren und Eindampfen des Filtrats erhält man einen flüssigen Rückstand, der in 120 ml wasserfreiem Toluol gelöst und mit 6,00 g (0,024 Mol) Eisessig versetzt wird. Die erhaltene Lösung wird 4 Tage in einer StickstofFatmosphäre bei 50 °C über einem 4 Ä-Molekularsieb gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch und neutralisiert durch Schütteln mit 3-n-Natronlauge. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Öl wird destilliert, worauf man den Rückstand in Äther löst und mit Perchlorsäure und Methanol versetzt. Durch Abkühlen der Lösung erhält man eine feste Fraktion. Die Filtration ergibt einen kristallinen Feststoff, der dreimal aus Methanol umkristallisiert wird. Hierbei wird die gewünschte Verbindung als weisser kristalliner Feststoff erhalten, F. 119 bis 121,5 °C.
Präparat 3
a-(4-Methylphenyl)-a-phenyl-4-pyridiyl-methanol Eine Lösung von 0,05 Mol 4-Methylphenylmagnesium-bromid in 500 ml wasserfreiem Äther wird mit 4-Benzoylpy-ridin in 500 ml wasserfreiem Äther behandelt. Das Gemisch wird 1 Vi Stunden bei 25 °C gerührt und dann mit einer wäss-rigen Lösung von Ammoniumchlorid versetzt, wobei sich ein Feststoff bildet, der abfiltriert wird. Durch Umkristallisieren des Produkts aus 95prozentigem Äthanol erhält man die gewünschte Verbindung, F. 192 bis 195 °C. Das entsprechende 4-Chlorphenylderivat, F. 198 bis 202 °C, und 4-Methoxyphenylderivat, F. 204 bis 206 °C werden nach demselben Verfahren unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen hergestellt.
Präparat 4 a-(4-Methylphenyl)-a-phenyl-4-piperidin Eine Lösung von 25,0 g (0,09 Mol) a-(4-Methylphenyl-a-phenyl-4-pyridinmethanol, 55 ml 47 bis 5 Iprozentiger Jodwasserstoffsäure und 180 ml Essigsäure wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und in eine wässrige Natriumbisulfitlösung gegossen. Hierauf macht man die Lösung mit Natriumhydroxid basisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Aus der organischen Schicht isoliert man ein Öl, das bei 60 bis 65 °C in Essigsäure bei 2,81 kg/cm2 über Platinoxid nach dem Verfahren der US-PS 3 267 108 reduziert wird. Anschliessend entfernt man überschüssige Säure und macht den Rückstand basisch, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird, die als Fumarat charakterisiert wird, F. 157,5 bis 161,5 °C (Hoover). Das entsprechende 4-Chlorphenylderivat, F. 175 bis 178 °C (Fumarat), und 4-Methoxyphenylderivat, F. 94 bis 98 °C (freie Base) werden auf dieselbe Weise unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen hergestellt.
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Präparat 5
a-(l,4'-Biphenyl)-yl-a-phenyl-4-pyridylmethanol Eine Lösung von 111,0 g (0,50 Mol) 4-Biphenylbromid in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) wird langsam s zu einem Gemisch aus 12,10 g (0,5 Grammatom) Magnesium, 2 ml Äthylendibromid und 200 ml THF gegeben, so dass der Rückfluss aufrechterhalten bleibt. Nach beendeter Zugabe erhitzt man das Gemisch Vi Stunde unter Rückfluss, kühlt dann ab und behandelt 30 Minuten mit einer Lösung io von 82,3 g (0,45 Mol)4-Benzoylpyridinin 600 ml THF. Die erhaltene Aufschlämmung wird 30 Minuten bei 25 °C gerührt und mit 1000 ml einer 20prozentigen Ammoniumchloridlösung behandelt. Die organische Schicht wird abgetrennt und filtriert, worauf man das Filtrat trocknet, filtriert ls und einengt. Der Rückstand wird mit Äther digeriert und filtriert. Durch Umkristallisieren des Feststoffs aus Äthanol, Chloroform und schliesslich Toluol erhält man die gewünschte Verbindung als weissen Feststoff, F. 173,5 bis 175,5 °C (nach dem Trocknen im Vakuum bei 70 °C).
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Präparat 6
a-(l,4'-Biphenyl)-yl-a-phenyl-4-piperidylmethanol Eine Lösung von 10,00 g (0,030 Mol) a-(l,4'-Biphenyl)-yl-a-phenyl-4-pyridiyl-methanol und 160 ml Essigsäure wird 25 bei 1,75 bis 2,46 kg/cm2 und 70 bis 90 °C in einer Paar-Schüttelbombe in Gegenwart von 1,0 g Platinoxid hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme vollständig ist, filtriert man das Gemisch durch Dicalit und dampft zu einem festen Rückstand ein. Dieser wird in Wasser aufgeschlämmt, mit 3-30 n-Natronlauge basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird über Kaliumcarbonat getrocknet, durch Dicalit filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Toluol gelöst und abgekühlt, worauf man den erhaltenen Feststoff abfiltriert und aus Toluol umkri-35 stallisiert. Hierbei wird die gewünschte Verbindung als weisser Feststoff erhalten, F. 185 bis 186,5 °C.
Präparat 7
4o 9-(4'-Piperidinyl)-9-fluorenol
Eine Lösung von 13,0 g (0,05 Mol) 9-(4'-Pyridyl)-9-flu-orenol in 200 ml Eisessig wird bei 2,81 kg/cm2 über 0,8 g Platinoxid hydriert. Hierauf filtriert man das Gemisch, engt ein und macht den Rückstand basisch, wobei die gewünschte 45 Verbindung erhalten wird.
Präparat 8 4-Fluorenylidenpiperidin Eine Suspension von 13,0 g (0,05 Mol) 9-(4'-Piperidinyl)-50 9-fluorenol in 70 ml 48prozentiger Schwefelsäure wird 7 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und dann auf Eis gegossen. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit Natronlauge basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Durch Abtrennen der organischen Schicht, Trocknen über 55 Kaliumcarbonat, Filtrieren und Einengen erhält man die gewünschte Verbindung.
Präparat 9
60 9-(4'-Pyridyl)-fluoren
Eine Lösung von 1,35 g (0,005 Mol) a,a-Diphenyl-4-py-ridin-methanol in 18,5 ml 97prozentiger Ameisensäure wird tropfenweise mit 8 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt, dann es abgekühlt und mit 10 n Natronlauge basisch gemacht, wobei sich ein Feststoff abscheidet. Durch Abfiltrieren des Produkts und Umkristallisieren aus Methanol erhält man die gewünschte Verbindung, F. 141 bis 143 °C (Hoover).
Präparat 10 9-(4'-Piperidyl)-fluoryl-fumarat Eine Lösung von 54,75 g (0,225 Mol) 9-(4'-Pyridyl)-fluo-ren in 600 ml Essigsäure wird bei 2,81 kg/cm2 und 25 °C über 5,0 g Platinoxid hydriert. Das Gemisch wird filtriert, eingeengt und basisch gemacht, wobei man die gewünschte Verbindung erhält, die als Fumarat kristallisiert wird, F. 228 bis 230 °C (Zers.).
Beispiel 11
Nach dem Verfahren der vorstehenden Beispiele werden die folgenden N-Iminomethylpiperidine und deren Säureadditionssalze hergestellt:
4-Diphenylmethyl-l-iminomethylpiperidin durch Umsetzen von Äthylformimidat mit Diphenyl-4-piperidyImethan;
4-Diphenylmethyl-l-[(isopropylimino)-methyl]-piperidin durch Umsetzen von N-Formyl-4-diphenylmethylpiperidin mit Dimethylsulfat und Umsetzen des Produkts mit Isopro-pylamin;
l-[N-(Benzyl)-iminomethyl]-4-diphenylmethylpiperidin durch Umsetzen von N-Formyl-4-diphenylmethylpiperidin mit Dimethylsulfat und Umsetzen des Produkts mit Ben-zylamin;
l-[N-(Phenäthyl)-iminomethyl]-4-diphenylmethylpiperi-din durch Umsetzen von N-Formyl-4-diphenylmethylpipe-ridin mit Dimethylsulfat und Umsetzen des Produkts mit Phenäthylamin;
l-[N-(n-Decyl)-iminomethyl]-4-diphenylmethylpiperidin durch Umsetzen von N-Formyl-4-diphenyImethylpiperidin mit Dimethylsulfat und Umsetzen des Produkts mit n-Decylamin;
4-(Diphenyhnethyl)-l-[(octylimino)-methyl]-piperidin durch Umsetzen von N-Formyl-4-diphenylmethylpiperidin mit Phosgen und Umsetzen des Produkts mit Octylamin;
4-(DiphenyImethyl)-l-[(äthylimino)-methyl]-piperidin durch Umsetzen von Äthylpropionimidat-hydrochlorid mit Diphenyl-4-piperidylmethan;
l-[N-(n-Butyl)-iminomethyl]-4-diphenylmethylpiperidin;
4-(Diphenylmethyl)-l-[(hexylimino)-methyl]-piperidin durch Umsetzen von N-Formyl-4-diphenylmethylpiperidin mit Dimethylsulfat und Umsetzen des Produkts mit Hexyl-amin;
4-(Diphenyhnethyl)-l-[(heptylimino)-methyl]-piperidin;
4-(Diphenyhnethyl)-l-[(tert.-octylimino)-methyl]-piperi-din;
4-(Diphenylmethyl)-l-[(nonylimino)-methyl]-piperidin;
4-(Diphenylmethyl)-l-[(dodecylimino)-methyl]-piperidin;
l-[(l-Adamantylimino)-methyl]-4-(diphenylmethyl)-pi-peridin;
l-[(4-Chlorbenzylimino)-methyl]-4-(diphenylmethyl)-pi-peridin durch Umsetzen von N-Formyl-4-diphenylmethyl-
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piperidin mit Dimethylsulfat und Umsetzen des Produkts mit 4-Chlorbenzylamin;
1 -[(Allylimino)-methyl]-4-(diphenylmethyl)-piperidin;
4-(Diphenylmethyl)-l-[(2-propinylimino)-methyl]-piperi-din durch Umsetzen von 4-(Diphenylmethyl)-l-piperidino-carbothioaldehyd mit Methyijodid und Umsetzen des Produkts mit 2-Propinylamin;
4-(Diphenylmethyl)-I-[(9-octadecen-l-ylimino)-methyl]-piperidin;
4-(DiphenylmethyI)-1 -(äthyliminomethyl)-piperidin,
4-[l -(4-Methoxyphenyl)-benzyl]-1 -iminomethylpiperidin;
4-[l -(4-Methoxyphenyl)-benzylj-1 -[(octylimino)-methyl]-piperidin durch Umsetzen von N-Formyl-4-[l-(4-methoxy-phenyl)-benzyl]-piperidin mit Dimethylsulfat und Umsetzen des Produkts mit Octylamin;
4-[ 1 -(4-Chlorphenyl)-benzyl]-1 -iminomethylpiperidin durch Umsetzen von Äthylformimidat-hydrochlorid mit 4-[a-(4-Chlorphenyl)-benzyl]-piperidin;
4-(9-Fluorenyl)-l-[(octylimino)-methyl]-piperidin durch Umsetzen von 4-(9-Fluorenyl)-l-piperidincarbothioaldehyd mit Methyijodid und Umsetzen des Produkts mit Octylamin;
3-[l -(4-Methylphenyl)-benzyl]-1 -[(octylimino)-methyl]-piperidin;
4-(Diphenylmethyl)-l-[methyl-(octylimino)-methyl]-pi-peridin durch Umsetzen von Triäthyloxoniumfluoroborat mit N-(n-Octyl)-acetamid und Umsetzen des Produkts mit 4-Diphenylmethylpiperidin;
N-[4-(Diphenylmethyl)-l-piperidinyl]-methylenphenyl-butylamin durch Umsetzen von N-Formyl-4-diphenylme-thylpiperidin mit Dimethylsulfat und Umsetzen des Produkts mit Phenylbutylamin;
4-Acetyl-l-(iminomethyl)-4-phenylpiperidin;
4-Benzhydryliden-l-[(octylimino)-methyl]-piperidin durch Umsetzen von 4-Benzhydryliden-l-piperidincarbothioaldehyd mit Methyijodid und Umsetzen des Produkts mit n-Octylamin;
3-(Diphenylmethyl)-l-[(octylimino)-methyl]-piperidin durch Umsetzen von 3-(Diphenylmethyl)-l-piperidincarbo-thioaldehyd mit Methyijodid und Umsetzen des Produkts mit Octylamin;
3-(Diphenyl)-l-(iminomethyl)-piperidin;
4-(Diphenylhydroxymethyl)-l-[(octylimino)-methyl]-pi-peridin;
4-[(4-Hydroxyphenyl)-phenylmethyl]-l-[(octylimino)-methyl]-piperidin durch Behandeln mit Bromwasserstoffsäure;
4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-[(octylimino)-methyl]-pi-peridin-fumarat dmrch Umsetzen von 4-(Hydroxydiphenyl-methyl)-l-piperidincarbothioaldehyd mit Methyijodid und Umsetzen des Produkts mit Octylamin;
3-(Diphenylmethyl)-1 -(iminomethyl)-piperidin-fumarat-hydrat durch Umsetzen von Äthylformimidat-hydrochlorid mit Diphenyl-3-piperidylmethan.
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Claims (3)
- 639071PATENTANSPRÜCHE 1. Substituierte N-Iminomethylpiperidine der allge meinen Formel Iin der R, ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogenatomen, Hydroxylgruppen, niederen Alkylresten und/oder niederen Alkoxyresten substituierte Phenylgruppe, einen Phenyl-(C,_4)-alkyl- oder l-Phenyl-(C7_9)-alkylrest, bei denen die Phenylgruppe gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Phenylgruppen, niedere AI-kylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, mit der Massgabe, dass nicht mehr als ein Substituent eine Phenylgruppe ist, einen Diphenyl-(C,_4)-alkylrest, bei dem gegebenenfalls mindestens eine Phenylgruppe durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, Phenylgruppen, niedere Alkyl-reste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, mit der Massgabe, dass nicht mehr als ein Substituent eine Phenylgruppe ist, eine Diphenylhydroxymethylgruppe, bei der gegebenenfalls mindestens eine Phenylgruppe durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, Phenylgruppen, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, mit der Massgabe, dass nicht mehr als ein Substituent eine Phenylgruppe ist, oder Reste der Formeln in denen n den Wert 0,1 oder 2 hat und E ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist, bedeutet,A ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder Phenylgruppe darstellt, mit der Massgabe, dass wenn A eine Acetylgruppe-oder Phenylgruppe ist, R, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, niedere Alkylreste und/ oder niedere Alkoxyreste substituierte Phenylgruppe bedeutet, oder Rj und A zusammen eine Benzhydryliden-gruppe oder Reste der FormelnR/ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Di-phenylmethylgruppe, bei der gegebenenfalls mindestens eine der Phenylgruppen durch 1 bis 3 Halogenatomer Hydroxylgruppen, Phenylgruppen, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, mit der Massgabe, dass nicht mehr als ein Substituent eine Phenylgruppe ist, eine Diphenylhydroxymethylgruppe, bei der gegebenenfalls mindestens eine der Phenylgruppen durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, Phenylgruppen, niedere Alkylreste und/ oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, mit der Massgabe, dass nicht mehr als 1 Substituent eine Phenylgruppe ist, oder einen Rest der Formel in der n den Wert 0,1 oder 2 hat und E ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist, darstellt,B ein Wasserstoffatom ist oder R/ und B zusammen eine Benzhydrylidengruppe oder einen Rest der Formel in der n den Wert 0,1 oder 2 hat, bilden,R/' ein Wasserstoffatom, eine Diphenylmethylgruppe, bei der gegebenenfalls mindestens eine der Phenylgruppen durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, Phenylgruppen, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, mit der Massgabe, dass nicht mehr als ein Substituent eine Phenylgruppe ist, eine Diphenylhydroxymethylgruppe, bei der gegebenenfalls mindestens eine der Phenylgruppen durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, Phenylgruppen, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, mit der Massgabe, dass nicht mehr als ein Substituent eine Phenylgruppe ist, oder Reste der Formeln2510152025303540455055in der n den Wert 0,1 oder 2 hat, bedeutet,D ein Wasserstoffatom ist oderR/' und D zusammen eine Benzhydrylidengruppe bilden, mit der Massgabe, dass wenn R/' kein Wasserstoff-atom ist, Rj, R/ und A Wasserstoffatome sind, wenn R/ kein Wasserstoffatom ist, R/' ein Wasserstoffatom ist, und wenn R/ kein Wasserstoffatom oder keine Methylgruppe ist, Rx und A Wasserstoffatome sind, R2 ein Wasserstoff-atom oder einen C1_4-Alkylrest darstellt undR3 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Cycloal-kylrest, einen Phenyl-niederalkylrest, bei dem die Phenylgruppe gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, einen Diphenyl-(C1_4)-alkylrest, bei dem gegebenenfalls mindestens eine der Phenylgruppen durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, Phenylgruppen, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, mit der Massgabe, dass nicht mehr als ein Substituent eine Phenylgruppe ist, einen Alkenyl- oder Alkinylrest bedeutet, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste Rj, R/, Rj", R2 und R3 kein Wasserstoffatom ist, und deren nicht toxische Säureadditionssalze.2.4-DiphenyImethyl-l-iminomethylpiperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze als Verbindungen nach Anspruch I.3.4-Diphenylmethyl-l-[(isopropylimino)-methylJ-piperi-3 639 071din und dessen nicht toxische Säureadditionssalze als Verbindungen nach Anspruch 1.4.1 -[N-(Benzyl)-iminomethyl]-4-diphenylmethylpipe-ridin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze als Ver-5 bindungen nach Anspruch 1.
- 5. l-[N-(Phenäthyl)-iminomethyl]-4-diphenylmethylpipe-ridin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze als Verbindungen nach Anspruch i.6.1 -[N-(n-Decyl)-iminomethyl]-4-diphenylmethylpipe-io ridin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze als Verbindungen nach Anspruch 1.7.4-(Diphenylmethyl)-2-[(octylimino)-methyl]-piperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze als Verbindungen nach Anspruch 1. i5 8.4-(Diphenylmethyl)-l-[(2-propinylimino)-methyl]-pi-peridin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze als Verbindungen nach Anspruch 1.9.4-Benzhydryliden-l -[(octylimino)-methylJ-piperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze als Verbin-2o düngen nach Anspruch 1.
- 10.4-[(4-HydroxyphenyI)-phenylmethyI]-1 -[(octylimino)-methyl]-piperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze, vorzugsweise das 2-Naphthalinsulfonat, als Verbindungen nach Anspruch 1.25 11. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.Unsubstituierte N-Iminomethylpiperidine sind aus der US-PS 2 615 023 bekannt. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass bestimmte substituierte N-Iminomethylpipe-ridine wirksame Inhibitoren der Magensäuresekretion sind, während die bekannten unsubstituierten Verbindungen die Magensäuresekretion selbst in der 4fachen oder noch höheren Dosis nicht hemmen.
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