DE2912026A1 - Substituierte n-iminomethylpiperidine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Substituierte n-iminomethylpiperidine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
- Publication number
- DE2912026A1 DE2912026A1 DE19792912026 DE2912026A DE2912026A1 DE 2912026 A1 DE2912026 A1 DE 2912026A1 DE 19792912026 DE19792912026 DE 19792912026 DE 2912026 A DE2912026 A DE 2912026A DE 2912026 A1 DE2912026 A1 DE 2912026A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- methyl
- acid addition
- hydrogen atom
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Unsubstituierte N-Iminomethylpiperidine sind aus der
US-PS 2 615 023 bekannt, überraschenderweise wurde nun gefunden,
daß bestimmte substituierte N-Iminomethylpiperidine wirksame Inhibitoren der Magensäuresekretion sind, während
die bekannten unsubstituierten Verbindungen die Magensäure -
Sekretion selbst in der 4-fachenoder noch höheren Dosis nicht
20
hemmen.
Gegenstand der Erfindung sind substituierte N-Iminomethylpiperidine
der allgemeinen Formel I
in der R1 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls mit 1 bis
3 Halogenatomen, Hydroxylgruppen, niederen Alky!resten und/
oder niederen Alkoxyresten substituierte Phenylgruppe, einen Phenyl-(CL _.)-niederalkyl- oder 1-Phenyl-(C__g)-niederalkylrest/
bei denen die Phenylgruppe gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, Phenylgruppen, niedere Alkylreste
und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist mit
L S09841/065S
der Maßgabe, daß nicht mehr als ein Substituent eine Phenylgruppe ist, einen Diphenyl-(C1 .)-niederalkylrest, bei dem
gegebenenfalls mindestens eine Phenylgruppe durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, Phenylgruppen, niedere Alkylreste
und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als ein Substituent eine Phenylgruppe
ist, eine Diphenylhydroxymethylgruppe,· bei der gegebenenfalls
mindestens eine Phenylgruppe durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, Phenylgruppen, niedere Alkylreste
und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als ein Substituent eine Phenylgruppe
ist, oder Reste der Formeln
CCH,)
in denen η den Wert 0, 1 oder 2 hat, und E ein Wasserstoffatom
oder eine Hydroxylgruppe ist, bedeutet, A ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder Phenylgruppe darstellt,
mit der Maßgabe, daß wenn A eine Acetylgruppe- oder Phenylgruppe ist, R1 eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome,
Hydroxylgruppen, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituierte Phenylgruppe bedeutet, oder
R1 und R2 zusammen eine Benzhydrylidengruppe oder Reste
der Formeln
tCH2>n,
909841/0655
■ 2912028
1 in denen η den Wert O7 1 oder 2 hat, bilden,
R1' ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Diphenylmethylgruppe,
bei der gegebenenfalls mindestens eine der Phenylgruppen durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, Phenylgruppen,
niedere Älkylreste und/oder niedere Älkoxyreste substituiert ist, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als ein Substituent
eine Phenylgruppe ist, eine Diphenylhydroxymethylgruppe,
bei der gegebenenfalls mindestens eine der Phenylgruppen
durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, Phenylgruppen, niedere Älkylreste und/oder niedere Älkoxyreste substituiert
ist, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als 1 Substituenfc
eine Phenylgruppe ist, oder einen Rest der Formel
CCH2)
in der η den Wert 0, 1 oder 2 hat und E ein Wasserstoffatom
oder eine Hydroxylgruppe ist, darstellt, B ein Wasserstoffatom ist oder
R ■ und B zusammen eine Benzhydrylidengruppe oder einen Rest
der Formel
35 in der η den Wert 0, 1 oder 2 hat, bilden,
R1" ein Wasserstoffatom, eine Diphenylmethylgruppe, bei der
L 909841/0666
231202g
gegebenenfalls mindestens eine der Phenylgruppen durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, Phenylgruppen, niedere Alkylreste
und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als ein Substituent eine Phenylgruppe
ist, eine Diphenylhydroxymethylgruppe, bei der gegebenenfalls mindestens eine der Phenylgruppen durch 1 bis 3 Halogenatome,
Hydroxylgruppen, Phenylgruppen, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, mit der Maßgabe,
daß nicht mehr als ein Substituent eine Phenylgruppe ist, oder Reste der Formeln
und
wobei η den Wert O, 1 oder 2 hat, bedeutet, D ein Wasserstoffatom ist oder
R1" und D zusammen eine Benzhydrylidengruppe bilden/ mit der
Maßgabe, daß wenn R1" kein Wasserstoffatom ist,
R1 1 und A
Was s er stoff atome sind, wenn R']£ein Wasserstoff atom ist, R1"
ein Wasserstoffatom ist, und wenn R1' kein Wasserstoffatom
oder keine Methylgruppe ist, R1 und Y Wasserstoffatome sind,
R2 ein Wasserstoffatom oder einen C. ,-Alkylrest darstellt
und
R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Cycloalkylrest,
einen Phenyl-nieder-alkylrest, bei dem die Phenylgruppe gegebenenfalls
durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert
ist, einen Diphenyl-(C. _.)-niederalkylrest, bei dem gegebenenfalls
mindestens eine der Phenylgruppen durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, Phenylgruppen, niedere Alkylreste
und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, mit der Maßga-
909841/0655
2912028 be, daß nicht mehr als ein Substituent eine Pheny!gruppe
ist, einen Alkenyl- oder Alkinylrest bedeutet, mit der Maßgabe,
daß mindestens einer der Reste Rw R1 ' / R->" # R 2 und R3 kein
Wasserstoffatom ist,
5 und deren nicht toxische Säureadditionssalze.
In bevorzugten Verbindungen der Formel (I) ist
R1 eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, Phenylgruppen,
niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituierte Pheny!gruppe, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als
ein Substituent eine Phenylgruppe ist, ein Phenyl-(C1 .)-niederalkylrest,
bei dem gegebenenfalls die Phenylgruppe durch 1 bis 3 Halogenatome, niedere Alkylreste und/oder niedere
Alkoxyreste substituiert ist, ein Diphenyl-(C1 .)-niederalkylrest,
bei dem gegebenenfalls mindestens eine der Phenylgruppen durch 1 bis 3 Halogenatome, Phenylgruppen, niedere
Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als ein Substituent eine Phenylgruppe
ist,
20 R ein Wasserstoffatom oder eine Methy1gruppe,
R, ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, ein Cycloalkylrest,
ein Phenyl-niederalkylrest, bei dem gegebenenfalls die Phenylgruppe
durch 1 bis 3 Halogenatome, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, ein Alkenyl- oder
^S Alkinylrest ( und
R', R1"/ A, B und D sind Wasserstoffatome.
In besonders bevorzugten Verbindungen der Formelfl) ist
R1 eine Diphenylmethylgruppe, bei der gegebenenfalls mindestens
eine der Phenylgruppen durch 1 bis 3 Halogenatome, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert
ist,
R„ ein Wasserstoffatom,
R-, ein Wasserstoff atom, ein Alkylrest, ein Phenyl-niederalkyl-
R-, ein Wasserstoff atom, ein Alkylrest, ein Phenyl-niederalkyl-
oa rest, bei dem gegebenenfalls die Phenylgruppe durch 1 bis 3 Halogenatome,
niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste
909841/0656
r
-Sf-
j substituiert ist, ein Alkenyl- oder Alkinylrest und
1 Ri"' A' B 1^ D sind Wasserstoffatome.
In den am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel (I) ist
g R1 eine Diphenylmethylgruppe, bei der gegebenenfalls eine der
Phenylgruppen in der ρ-Stellung durch ein Halogenatom, einen
niederen Alkylrest oder einen niederen Alkoxyrest substituiert ist,
R„ ein Wasserstoffatom,
1Q R_ ein Wasser stoff atom, ein geradkettiger Alkylrest oder ein
Phenyl-niederalkylrest und
R1', R1"/ A/ B und D sind jeweils Wasserstoffatome.
R1', R1"/ A/ B und D sind jeweils Wasserstoffatome.
Die niederen Alkylreste und niederen Alkoxyreste sind geradj5
kettige oder verzweigte, gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-,
Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-,
Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- und Pentoxygruppe.
Die C. .-Niederalkylreste enthalten 1 bis 4 Kohlenstoffatome,
wie z.B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, ii-Butyl-, Isobutyl- und sek.-Butylgruppe. Die Bezeichnungen
"Phenyl-(Cj _4) -niederalkylrest" und "Diphenyl-(C. _4) -niederalkylrest"
umfassen Reste, bei denen die Phenylgruppe (n) an das endständige Kohlenstoffatom eines geradkettigen niederen Alkylrestes
gebunden ist, z.B. die 2-Phenäthyl-, 4-Phenylbutyl-,
4,4-Diphenylbutyl- und 3,3-Diphenylpropy1gruppe. Die Bezeichnung
"1-Phenyl-(C _)-niederalkylrest" umfaßt Reste der allgemeinen
Formel
in der m den Wert 5, 6 oder 7 hat.. Die Bezeichnung "Alkylrest" umfaßt geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische
909841/065S
231202S
H Kohlenwasserstoffreste mit bis zu etwa 16 Kohlenstoffatomen!,
s»Β. die vorstehend genannten niederen Alkylreste und ähnliche
Reste,, wie die Hexyi-, Heptyl-, Octyl-, Honyl-„ Becyl-, Dodecyl—
und Hexadecylgruppe. Die Bezeichnung "Cycloalkylrest"
umfaßt: mono-, bi- und tricyclische gesättigte und ungesättigte
aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu etwa 10 Kohlenstoffatomen,
z.B. die Cyclohexyl-, Ädamantyl-,· 1—Ädamantylmethyl—,
exo-Norbornyl—, endo-Norbornyl-, Noradamantyl— und
anti-7-Norbornenylgruppe. Die Bezeichnungen "Alkenylrest" und
"Alkinylrest" umfassen geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste
mit 2 bis etwa 18 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Doppel- bzw. Dreifachbindung, z.B. die Allyl-, Methallyl-,
1-Propargyl- 11-Propinyl-) und 2-Penteny!gruppe. Spezielle
Halogenatome sind das Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatom.
15
Die Verbindungen der Formel (I) können im allgemeinen dadurch hergestellt werden, daß man
a) ein geeignet substituiertes Piperidin der Formel '.{II) mit
einem geeignet aktivierten Amid der Formel (III) umsetzt
20 oder ·
b) ein geeigietes primäres Amin der Formel (VII) mit einem
aktivierten N-Acylpiperidin der Formel (VI) umsetzt, wobei
die Aktivierung in jedem Fall durch Behandeln des entsprechenden Amids mit einem geeigneten Aktivierungsmittel
erfolgen kann, z.B. mit Phosgen, Me3O BF. ,Et-O+BF.",
(MeO)2SO2, MeOSO2F, POCl3 oder PCl5.
Die Bezeichnungen "Amid" und "N-Acylpiperidin" umfassen auch
die entsprechenden Thioderivate, bei denen der Carbonyls aileron
ου stoff durch Schwefel ersetzt ist. Im Falle dieser Thioderivate
können weitere Aktivierungsmittel eingesetzt werden, z.B. niedere Alkylhalogenide, vorzugsweise Methylhalogenide,
Methyltosylate, Sulfonsäuremethylester, z.B. Methansulfonsäu-
remethy!ester und Trifluormethylsulfonsäuremethylester.
35
909841/0656
Die aktivierte Verbindung der Formel (III) kann entweder als freie Base oder als Säureadditionssalz vorliegen.
Im folgenden sind spezielle Herstellungsverfahren angegeben:
5
A) Die Verbindungen der Formel (I) können dadurch hergestellt werden, daß man ein geeignet substituiertes Piperidin
der Formel (II) mit einem geeigneten Imidatester der Formel (III), vorzugsweise dem Methyl- oder Äthylester, umsetzt.
Das substituierte Piperidin und der Imidatester (der als freie Base oder Säureadditionssalz vorliegen kann)
werden in einem geeigneten organischen Lösungsmittel zusammen gerührt, z.B. einem Halogenkohlenwasserstoff, wie
Kohlenstofftetrachlorid, Chloroform oder 1,2-Dichloräthan,
niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Xylol oder
Toluol, oder Dimethylsulfoxid. Die Reaktionstemperatur beträgt
vorzugsweise etwa O bis 25°C, in manchen Fällen können sogar bis zu 50 C angewandt werden In jedem Fall darf
die Reaktionstemperatur nicht so hoch liegen, daß sich nennenswerte Mengen des Imidatesters zersetzen. Das erhaltene
Produkt kann auf übliche Weise isoliert und gereinigt werden, z.B. durch Abziehen des Lösungsmittels und
Umkristallisieren des Produkts in Form der freien Base
25 oder des Säureadditionssalzes.
Diese Reaktion wird durch das folgende Schema wiedergegeben
I1-BV V 8^n
Iv/ \ RK/ nc
Y NH + ZC-NR3 HX -* A 1T
\ / R2
35 (H) (in) (D
909841/0655
2312026
Hierbei haben A1 B, D, R., R1", R^" , R3 und R3 die vorstehende
Bedeutungj. während Z ein niederer Alkoxyrest (vorzugsweise
eine Methoxy- oder Ä" thoxy gruppe) , ein niederer Alkylthiorest
.(vorzugsweise die MethyIthiogruppel„ ein Chloratom
oder die Gruppe Cl2(O)PO- und X ein Halogenid, BF4, FSO3
oder CH-OSO3 darstellen. Falls Z ein niederer Alkylthiorest
ist, kann X außerdem eine (4-Methy!phenyl)-SO3-, CH3SO3-
oder CF3SO3-GrUPPe sein.
Verbindungen der Formel (I), bei denen R3 ein Wasserstoffatom
ist, können auch auf ähnliche Weise dadurch hergestellt werden, daß man anstelle des Imidatesters der Formel (III)
eine geeignete Verbindung der Formel (IIIA) oder (IIIB) verwendet.
Im erstgenannten Fall wird der erhaltene Thioharnstoff anschließend z.B. mit Raney-Nickel zu der gewünschten
Verbindung reduziert. Im letztgenannten Fall wird Silberchlorid als Katalysator verwendet. Diese Reaktionen sind im folgenden
schematisch dargestellt:
cn} (urn)
Thioharn- Reduktion ^ stoff " "^
(R2"H)
katalyt. AgCl y (I) (R3=H)
909841/0655
231202g
B) Die Verbindungen der Formel (I) können auch dadurch hergestellt
werden, daß man ein geeignet substituiertes Piperidin der Formel (II) mit Essigsäure-Ameisensäure-Anhydrid
oder N/N-Di-niederalkylthxoformamid (R =H) oder einem
C1_4~Niederalkylanhydrid (R3=C1 .-Alkyl) umsetzt, wobei
das Anhydrid vorzugsweise im Überschuß eingesetzt wird. Das Piperidin und das Anhydrid oder Thioformamid werden
unter Kühlen zusammengebracht und etwa 18 Stunden gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird entweder ohne Zusatz
von Lösungsmittel oder gelöst in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem Halogenkohlenwasserstoff oder aliphatischen
Kohlenwasserstoff, mit einer wäßrigen Lösung einer schwachen Base (z.B. Natriumbicarbonat) behandelt, bis
die wäßrige Schicht neutral reagiert (im Falle des Anhydridverfahrens)
oder mit Wasser gewaschen (im Falle des Amidverfahrens). Durch Abtrennen der organischen Schicht
und gegebenenfalls Abtrennen des Lösungsmittels erhält man die entsprechenden Zwischenprodukt-Amide (IV) , (IVA)
und (V). Das Zwischenprodukt wird entweder als solches oder in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z.B.
eines Halogenkohlenwasserstoffs, wie Chloroform oder Methylenchlorid, oder eines Kohlenwasserstoffs, wie Benzol
oder Toluol, 2 bis 3 Stunden bei 25 bis 100°.C mit einem
der vorstehend genannten Aktivierungsmittel umgesetzt, um das aktivierte Derivat (VI) herzustellen, worauf man
das Reaktionsgemisch abkühlen läßt. Durch Zugabe eines geeigneten primären Amins (VII) erhält man das gewünschte
Produkt der Formel (I), das auf übliche Weise isoliert und gereinigt werden kann. In dem vorstehenden Reaktions-
30 schema haben die Reste Rw R-i ' / Ri " ' Ro' R3' A' B' D' z
und X die vorstehende Bedeutung.
909841/0655
281/026
"■; Akt ivi-erungs mittel
U Äktivierungs-
10 ^-nieder-j 4·
' alfc/I *
Slctiirirerungsmittel
c-v^-nj-sder^alkyl ».» B
Wenn Z ein niederer Alkylthiorest ist, können Verbindungen
der Formel (I), bei denen R„ ein Wasserstoffatom ist, auch
dadurch hergestellt werden, daß man das aktivierte Zwischenprodukt (VI) mit einem geeigneten Isocyanat der Formel
(VIII) umsetzt, vorzugsweise etwa 9 Tage bei der Rückflußtemperatur
des Lösungsmittels, z.B. Toluol. Diese Reaktion kann schematisch folgendermaßen dargestellt werden:
nieder-alkyl
N=C*
VX
VIII
Da die Verbindungen der Formel (I) eine basische Amidingruppe aufweisen, können sie in die entsprechenden Säureadditionssalze
überführt werden. Diese Säureadditionssalze lassen sich durch Umsetzen mit einer geeigneten Säure herstellen,
z.B. einer anorganischen Säure, etwa einer Halogenwas-
909841/065S
2312026
serstoffsäure, wie Chlorwasserstoff—, Bromwasserstoff- oder
Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäurey Salpetersäure oder
Phosphorsäure/ oder einer organischen Säure, z. B. Essig-Propion-,
Glykol-, Pamoa-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Pikrin-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Citronen-,
Benzoe-, Zimt -, Mandel-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Salicyl-, 2-Naphthalinsulfon-
oder p-Aminosalicylsäure. Die therapeutisch wirksamen, nicht toxischen Säureadditionssalze der Verbindungen (I) sind ebenfalls
Gegenstand der Erfindung.
Die Ausgangsmaterialien der Formeln (II), (III) , (IV), (IVA) ,
(V), (VI)i (VII) und (VIII) sind bekannt und können nach herkömmlichen
Methoden hergestellt werden; vgl. R. C. Elderfield, Heterocyclic Compounds, Vol. 1, Kap. 9, S. 617-77 (1950).
Syntheseverfahren für die Verbindungen (II) sind z.B. bei
F. Ravenna, Farmaco (Pavia) Ed. Sei., Bd. 14, S. 473-82
(1959) und E. Sury und K. Hoffman, HeIv. Chim. Acta., Bd. 248, S. 2133 (1954) beschrieben. Syntheseverfahren für
die Verbindungen (III) und (IV) sind z.B. bei R. Ohme und
E. Schmitz, Angew. Chem. Intern. Ed., Bd. 6, S. 566 (1967),
F. Snydam et al., J. - Org. Chem., Bd. 34, S. 292 (1969) und
K. Sechinger. HeIv. Chim. Acta., Bd. 56, S. 776 (1973) beschrieben.
Syntheseverfahren für die Verbindungen (V) und
25 (VI) finden sich z.B. bei CA. Buehler und D.E.Pearson, Survey of Organic Syntheses, Kap. 18, S. 894 (1970).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Sekretion
von Magensäure, wie sich aus folgendem Test ergibt:
Weibliche Sprague-Dawley-Ratten, die in Einzelkäfigen gehalten
werden, läßt man 24 Stunden vor dem Test fasten, gibt ihnen jedoch Wasser ad libidum. Am Tag des Tests werden die
Ratten gewogen und so selektiert, daß die Ratten in jedem Test ein Körpergewicht von ^2Og aufweisen.
909841/065S
Der chirurgische Eingriff erfolgt unter leichter Äthernarkose. Sobald die Hatte anästhetisiert ist, entfernt man die Zähne
und führt einen Einschnitt von etwa 3,81 cm Länge an der
Bauchmittellinie durch, so daß der Magen und das Duodenum
freiliegen« Falls zu diesem Zeitpunkt der Magen mit Nahrung oder Fäkalien gefüllt ist, wird die Ratte ausgesondert. Falls
jedoch der Zustand des Magens zufriedenstellend ist, bringt man im Magenfundus eine Tabaksbeutelnaht an, wobei darauf
geachtet wird, daß keine Blutgefäße in dem Bereich verletzt werden. Dann versieht man den Magen im Zentrum der Schnürung
mit einer kleinen Kerbe und führt eine . Kanüle, die aus einem kleinen Viny!röhrchen mit einem Flansch an einem Ende besteht,
in den Magen ein. Die Tabaksbeutelnaht wird dann um den Flansch herum dicht geschlossen. Die Testverbindung wird entweder
intraduoäenal · (i.d.) unmittelbar nach dem chirurgischen Eingriff oder oral (p.o.) 1 Stunde vor dem chirurgischen
Eingriff in einer Dosis von üblicherweise etwa 0,25 bis 160 mg/kg In einem Volumen von 0,5 ml/100 g Ratte verabreicht.
Kontrolltiere erhalten den Trägerstoff, nämlich eine
20 0#5prozentige wäßrige Methylcelluloselosung.
Nach dem chirurgischen Eingriff und (im Falle der Verabfolgung i.d.) nach Verabreichung der Testverbindung werden die
Bauchwand und Haut gleichzeitig mit 3 oder 4 18 mm-Wundklam-
25 mern geschlossen und ein Sammelröhrchen wird auf die
Kanüle aufgesteckt. Jede Ratte wird in eine Box eingebracht, die einen Längsschlitz aufweist, damit die Kanüle frei hängen
kann und die Ratte in ihrer Bewegung nicht behindert ist. Nachdem sich die Ratte 30 Minuten stabilisiert hat, wird das
Sammelröhrchen auf der Kanüle verworfen und durch ein sauberes Röhrchen ersetzt, um den Magensaft aufzufangen. Das Auffangen
erfolgt 1 Stunde. Am Ende der Untersuchung wird die Kanüle entfernt und die Ratte getötet.
Die Probe des gesammelten Mageninhalts wird in ein Zentrifugenrohr
eingebracht und zentrifugiert, um das Sediment
906641/0655
abzusetzen. Man liest das Volumen ab und bringt ein 1 ml Aliquot des Überstands in ein Becherglas ein, das 10 ml
destilliertes Wasser enthält. Hierauf titriert man mit 0,01 η-Natronlauge bis pH 7. Die Ergebnisse werden ausgedrückt
als Volumen, titrierbare Säure und Gesamtsäure, wobei das Volumen den Gesamt-ml des Mo. "*nsaf tes . minus Sediment
entspricht, die titrierbare Säure (mÄq/Liter) der Menge an O ,01 η-Natronlauge entspricht, die zum Titrieren der Säure
auf pH 7 erforderlich ist, und die Gesamtsäure der titrierbaren Säure mal Volumen entspricht. Die Ergebnisse werden als ED150
(mg/kg, die zu einer durchschnittlichen Hemmung von 50 % der Gesamtsäureproduktion im Vergleich zur Kontrollgruppe
bei allen für eine bestimmte Verbindung getesteten Tieren erforderlich sind) und als prozentuale Hemmung ausgedrückt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen sämtlich eine signifikante
Hemmung sowohl i.d. als auch p.o. bei weniger als 80 mg/kg, wobei bevorzugte Verbindungen eine ED150 p.o. von
weniger als 20 kg/kg aufweisen. Im Gegensatz dazu zeigt das bekannte N-Iminomethylpiperidin bei Dosen von 100 mg/kg
20 p.o. oder 80 mg/kg i.d. keinerlei Hemmwirkung.
Bekanntlich führt übermäßige Sekretion von Magen-Salzsäure zu unnötiger Peptidaktivität und gefährdet die Magenschleimhaut.
Die erfindungsgemäßen gastro-antisekretorischen Mittel
eignen sich daher zur Verhinderung und Linderung von Beschwerden, die bei hohen Magensäurekonzentrationen auftreten.
Zur Behandlung von übermäßiger MagensäureSekretion kann man
^O die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der freien Base
oder als Säureadditionssalz, vorzugsweise im Gemisch mit
pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen, verabreichen. Die
Säureadditionssalze müssen selbstverständlich pharmazeutisch
verträglich und nicht toxisch sein. 35
909841/0655
2312026 Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, die ein
substituiertes N-Iminomethylpiperidin der Formel (I) oder dessen Säureadditionssalz im Gemisch mit pharmazeutischen
Trägerstoffen enthalten. Die Arzneimittel werden auf übliche
Weise konfektioniert, wobei in Abhängigkeit von der Applikationsart,
z.B. oral oder parenteral, die verschiedensten Trägerstoffe verwendet werden. Für orale Dosierungsformen
eignen sich die üblichen pharmazeutischen Medien, z.B. Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel
und Färbemittel, falls flüssige orale Präparate hergestellt werden sollen, z.B. Suspensionen, Elixiere oder
Lösungen. Als Trägerstoffe für feste orale Präparate, z.B. Pulver, Kapseln oder Tabletten, eignen sich z.B. Trägerstoffe,
wie Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, Granulierhilfsmittel,
Gleitmittel, Bindemittel und Zerfallsbeschleuniger.
Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit sind Tabletten und Kapseln die bevorzugten oralen Dosierungsformen im Falle
der Verwendung von festen pharmazeutischen Trägerstoffen.
Die Tabletten können gegebenenfalls auf übliche Weise mit
Zucker oder enteral beschichtet werden. Für parenterale Präparate verwendet man üblicher Weise steriles Wasser als
Träger, jedoch können auch andere Bestandteile, z.B. zum Erhöhen der Löslichkeit oder für Konservierungszwecke, verwendet
werden. Es können auch injizierbare Suspensionen hergestellt werden, für die man geeignete flüssige Träger,
Suspendierhilfsmittel und dergleichen verwendet. Ferner können andere bekannte Wirkstoffe eingesetzt werden. Die
erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten pro Dosierungseinheit, z.B. als Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion oder
Teelöffelmenge, etwa 10 bis 500 mg Wirkstoff, vorzugsweise etwa 15 bis 250 mg.
Die Beispiele erläutern die Erfindung..
909841/0655
10
f»
15
4 -Diphenylme thy 1 -1 -iminomethy lpiper idin-hy drochlor id -hydra t
Eine Suspension von 27,39 g (0,25 Mol) ÄthyIformimidat-hydrochlorid
(hergestellt nach dem Verfahren von Ohme et al.,
Angew. Chera. Intl. Ed., Bd. 6; S. 566 (1967)) und 52,71 g
(0,20 Mol) Diphenyl-4-piperidylmethan in 80 ml frischem
absolutem Äthanol wird über Nacht unter einem Calciumchloridrohr mit einem Magnetrührer gerührt. Hierauf filtriert man
die Suspension und versetzt das Filtrat mit Diäthyläther. Das Filtrat wird zur Trockene eingeengt und das erhaltene
öl wird aus Isopropanol kristallisiert. Durch Suspendieren des Feststoffs in siedendem Äthylacetat wird eine höherschmelzende
Form erhalten. Zwei ümkristallisationen aus Äthanol/Äther ergeben das gewünschte Produkt in reiner Form,
F. 220 bis 221°C.
20
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen anstelle
von Äthylformimidat-hydrochlorid bzw. Diphenyl-4-piperidylmethan
die folgenden Verbindungen hergestellt:
25
30
35
h Diphenylroethyl
α- (4-fdÄthoxyphenyl)
benzyl
α- (1,4-Ddphenyl) -α-hydroxybenzyl
Ehenyl Benzyl Phenyl
a- (4- Chlorphenyl) r
benzyl
Balz,
HCl
Ftitiarafc
HCl
HCl
HCl
HCl
F'umarat.
NC=NR3 · Salz
. H
C-CH-H
C2H5
H
H
H
H
H
H
H
H H
H H H H
F;
271,5-277,5 189.5-192,5
216 -218
204 -205 199 -201r5
172 -175 192,5-194,5
909841/0655
Beispiel 3 ·
4°(Dipheny!methyl?-1-N-äthyliminomethylpiperidin-oxalathemihydrat
Ein Gemisch aus 8,00 g (O,O29 Mol) N-Formyl-4-diphenylmethylpiperidin
und 3,61 g (2,67 ml, 0,029 Mol) Dimethylsulfat wird 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, wobei ein klarer,
dicker Sirup entsteht. Dieser wird mit 1,38 (2,00 ml,
0,031 Mol) Ithyiamin in 15 ml Methylenchlorid versetzt. Die
erhaltene Lösung wird 1 1/2 Stunden bei 25 C gerührt, eingeengt, in Äther atif geschlämmt und mit 28 ml einer 3 η Natronlauge
behandelt» Die Ätherschicht wird über Kaliumcarbonat getrocknet„ durch Diatomeenerde filtriert und eingedampft.
Hierbei erhält man 8,77 g einer gelben Flüssigkeit, die in Isopropanol mit 3^26 g Oxalsäuredihydrat umgesetzt wird.
Hierbei erhält man 5,0 g eines weißen Feststoffs, F. 165 bis 175 C. Die ümkristallisation aus Isopropanol ergibt die gewünschte
Verbindung als weißen Feststoff, F. 185 bis 187 C-
Beispiel 4
Nach dem Verfahren von. Beispiel 3 werden unter Verwendung äquivalenter
Mangen geeigneter Ausgangsverbxndungen anstelle von N-Formyl-4-diphenylmethylpiperidin bzw. Äthylamin die folgenden
Verbindungen hergestellt.
1 dphenylinethyl
Il
Il
Il
"Ό*
H H H H H H H
-CH2CH=CH2
, !NR3
R2
SaI:
Salz
c yclohexarW
sulf amat
sulf amat
Isopropyl η-Butyl . n-Hexyl . n-Heptyl
n-Octyl t-Octyl
n-Nonyl
909841/065$
E'umarat
Il
Il
Il
179,5-181
175 -178 193,5-195
179 -181,5
175 -178
157 -159
227 -229
142 -144,5
| R2 | Zt | R3 | Salz | 29 | 12Q2S | |
| Ri | H | n-Decyl | Succinat | F. | ,(0C) | |
| Diphenylmethyl | H | n-Dodecyl | Fumarathydrat | 106 | -109 | |
| Il | H | 1-Adamantyl | Fumarat | 143 | -145,5 | |
| Il | H | Benzyl | Cyclohexan- sulfamat |
275 | -276 | |
| If | H | Phenäthyl | ■ 1 | 164 | ,5-166,5 | |
| Il | H | p-Chlorbenzyl | 2-Naphthalin- sulfonat |
141 | -144 | |
| Il | H | p-Methoxybenzyl | Il | 222 | -224 | |
| Il | H | n-Octyl | Fumarat | HO | ,5-112,5 | |
| of- (4-Methoxyphe nyl) -benzyl |
H | n-Octyl | Il | 154 | ,5-156 | |
| Ci- (4-Methy !phe nyl) -benzyl |
H | 4-Methylbenzyl | Perchlorat | 161 | -163,5 | |
| Diphenylmethyl | H | Phenyl | 4-Toluol- sulfonat |
242 | -244 | |
| Il | 285 | -286 | ||||
Beispiel 4A
Ein Gemisch aus 1,90 g (0,0045 Mol) 4-[(4-Methoxyphenyl) phenylmethyl]-1-[(octylimino)-methyl]-piperidin
und 42 ml 47 bis 49prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 1 Stunda ■
unter Rückfluß erhitzt, worauf man abkühlt und die wäßrige Phase von dem dicken öl abdekantiert. Das öl wird in Methylenchlorid
gelöst, mit wäßriger Natriumbxcarbonatlösung neutral eingestellt, getrocknet und eingedampft. Als Rückstand
erhält man 4-/"(4-Hydroxyphenyl)-phenylii^thyV-1~^octyliitiino)-methy!/-piperidin,
das in das 2-Naphthalinsulfonat überfuhrt wird,
F. 177, 5 bis 1800C.
Beispiel 5
4-(Diphenylmethyl) -1 -[ (octylimino) -methyl] -piperidin-fumarathydrat
Eine Lösung von Triäthyloxoniumfluoroborat [hergestellt aus
104,6 g (0,737 Mol) Bortrifluorid-ätherat und 56,04 g (47,37 ml,,0,606 Mol) Epichlorhydrin] wird mit 800 ml wasserfreiem
Methylenchlorid vermischt, worauf man die Lösung mit 81,0 g (0,516 Mol) N-(n-Octyl)-formamid versetzt und über
Nacht bei 25°C rührt. Hierauf gießt man 13O g (0,518 Mol)
909841/0655
2312028
j 4-Diphenylmethylpiperidin zu und rührt das Gemisch 4 Stünden.
Eine geringe Menge eines weißen Feststoffes wird abfiltriert,
worauf man das Filtrat mit 3 η-Natronlauge basisch macht, abtrennt, über Kaliumcarbonat trocknet und eindampft. Das
κ entstehende gelbe öl wird in Isopropanol gelöst und unter
Erwärmen mit 60 g Fumarsäure umgesetzt. Bei Zugabe eines glei chen Volumens Aceton und anschließend Äther bildet sich ein
Feststoff, der in zwei Ausbeuten abgetrennt wird, F. 152 bis 157°C. Das gereinigte Produkt wird aus Äthanol/Wasser
umkristallisiert, wobei in zwei Ausbeuten die gewünschte Verbindung erhalten wird, F. 157 bis 159°C.
Beispiel 6
4-(Dipheny!methyl)-1-piperidincarbothioaldehyd Eine Lösung von 20,0 g (0,08 Mol) 4-Diphenylmethylpiperidin, 14,2 g (0,16 Mol) Ν,Ν-Dimethylthioformamid und 50 ml Toluol wird 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt, wobei ein öl anfällt, das sich beim Behandeln mit Diäthylather verfestigt. Durch Umkristallisieren des Produkts erhält man die gewünschte Verbindung als weißen kristallinen Feststoff, F. 152 bis 154°C.
4-(Dipheny!methyl)-1-piperidincarbothioaldehyd Eine Lösung von 20,0 g (0,08 Mol) 4-Diphenylmethylpiperidin, 14,2 g (0,16 Mol) Ν,Ν-Dimethylthioformamid und 50 ml Toluol wird 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt, wobei ein öl anfällt, das sich beim Behandeln mit Diäthylather verfestigt. Durch Umkristallisieren des Produkts erhält man die gewünschte Verbindung als weißen kristallinen Feststoff, F. 152 bis 154°C.
Beispiel 7 Nach dem vorstehenden Verfahren werden unter Verwendung einer
äquivalenten Menge eines geeigneten Piperidins anstelle von 4-Diphenylmethylpiperidin die folgenden Verbindungen hergestellt:
R1 1 -..F- (0C)
9-Fiuorenyl H H 142 - 146
H H Ph2CH 115 - 120
'-Benzhydryliden :
H
D'iphenylhydroxymethyl H H 200 - 203
909641/0655
Beispiel 8
4-(Dipheny!methyl)-1-N-(n-dodecyliminomethyl)-piperidinfumarat
Eine Lösung von 5,54 g (0,019 Mol) 4-(Diphenylmethy1)-1 piperidincarbothioaldehyd
in 20 ml Chloroform wird mit 2,65 g (1,16 ml 0,019 Mol) Methyljodid behandelt und 1 Stunde
unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird mit 3,49 g (0,019 Mol) n-Dodecylamin versetzt, 1 1/2 Stunden
unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit wäßriger Natronlauge behandelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet
und eingedampft, wobei ein öl anfällt, das mit Fumarsäure in die gewünschte Verbindung überführt wird,
F. 143 bis 145,5°C.
Nach dem vorstehenden Verfahren werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen anstelle
von 4-(Diphenylmethyl)-1-piperidincarbothioaldehyd bzw.
n-Dodecylamin die folgenden Verbindungen hergestellt:
NCH=NR.
25 ρ λ
oliphenylmethyl H
30 pjphen^lraethyl H
9H-'5Luoren-9-yl H
H
H
Salz
H H
H H
-(CH-) J1C=C- Fumarat-
Δ ö hydrat
(CH2J7CH3
-CH2CECH n-C
8H17
H Diphenyl- n-CQH,_
methyl ~ b 17
-Benzhydryliden- ,
35 Wphenylhydroxymethyl H
35 Wphenylhydroxymethyl H
H niphenylmethyl
HCl
HCl
HCl
Fumarat
hydrat
hydrat
Fumarat
Fumarat
Fumarat
Fumarat
F., (0C)
(sintert bei 1250C) 131 -135
117 -119
174 -177 (sintert bei
68,50C)
70 - 72
167 -17O (sintert bei 145°C) 155 -161 185,5-187,5
909841/0655
1 Beispiel 10
Alternative Herstellungsverfahren für 4-(Dipheny!methyl)-1 -[(octylimino)-methyl]-piperidin
1) Ein Gemisch aus 2,90 g (0,01 Mol) 4-(Dipheny!methyl)-1 piperidincarbothioaldehyd,
129 g (0,01 Mol) n-Octylamin, 0,6Q g (0,01 Mol) Eisessig und 20 ml Toluol wird 2 Tage unter
Rühren auf 500C erwärmt„ Hierauf macht man das Reaktionsgemisch
basisch und engt zu einem öl ein, das durch Dampfphasenchromatographie
als 4-(Dipheny!methyl)—1-[(octylimino)-methyl]-piperidin
identifiziert wird.
2) Ein Gemisch aus 2,0 g (0,0068 Mol) 4-(Dipheny!methyl)-1 piperidincarbothioaldehyd,
0,9 g (0,0069 Mol) n-0ctylamin, 2,16 g (O#O1O Mol) Quecksilberoxid und 15 ml Isopropanol wird
über Nacht unter Rückfluß erhitzt, dann filtriert und eingeengt. Durch Behandeln des Rückstands mit Fumarsäure erhält man
4-(Dipheny!methyl)-1 -[(octylimino)-methyl]-piperidin-fumarat
(1:1)-hydrat, das durch Vergleich mit einer authentischen
Probe dünnschichtehromatographisch identifiziert wird.
20
3) Eine Lösung von 1,0 g (0,0034 Mol) 4-(DiphenylmethyI)-1-piperidincarbothioaldehyd,
0,59 g (0,0038 Mol) n-Octylisocyanat und 6 ml Toluol wird 9 Tage unter Rückfluß erhitzt. Die
Dampfphasenchromatographie in Verbindung mit der Massenspektralanalyse
zeigt, daß das Reaktionsgemisch 17 % 4-(Diphenylmethyl)-1-[(octylimino)-methyl]-piperidin
enthält.
4) Eine Lösung von 1,0 g (0,0034 Mol) 4-(Diphenylmethy1)-1-piperidincarbothioaldehyd,
0,45 g (0,0034 Mol) n-Octylamin und 6,0 ml Isopropanol wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt.
Die dampfphasenchromatographisehe Analyse des Reaktionsgemisches
zeigt, daß 4-(Diphenylmethyl)-1-[(octylimino)-methyl]-piperidin
vorhanden ist.
5) Eine Lösung von 6,0 g (0,035 Mol) n-Octylisothiocyanat wird
in 25 ml Toluol gelöst, mit 8,80 g (O,O35 Mol) 4-Diphenylmethylpiperidin
behandelt und 12 Stunden bei 25°C gerührt.
909841/065S
Hierauf kühlt man das Gemisch/ filtriert und dampft ein. Die Chromatographie des Rückstands an Silikagel mit Chloroform
als Eluiermittel ergibt 4-(Diphefiylmethyl) -N-octyl-1 -piperidincarbothioamid
als braunes öl. Ein Gemisch aus 1,Og (0,0024 Mol) dieses Produkts, 3 g Raney-Nickel und 15 ml Isopropanol
wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Durch Eindampfen des Fij.trats erhält man ein öl,
das in ein Fumarat überführt wird. Das Produkt wird dünnschichtchromatographisch
als 4-(Diphenylmethyl)-1 -[(octylimino)-
^q methyl]-piperidin-fumarat (1:1)-hydrat identifiziert.
6) Eine Lösung von 40,0 g (0,143 Mol) N-Formy1-4-diphenylmethylpiperidin
und 50 ml Methylenchlorid wird mit Phosgen behandelt, bis die Gasentwicklung aufhört. Nach 1 stündigem Erhitzen
unter Rückfluß entfernt man überschüssiges Phosgen unter verminderten Druck, verdünnt das Reaktionsgemisch mit 50 ml
Methylenchlorid und leitet 24,8 ml (0,145 Mol) n-Octylamin in
25 ml Methylenchlorid derart ein, daß ein leichter Rückfluß aufrecht erhalten wird. Anschließend gibt man langsam 28 ml
Triethylamin zu, rührt das Gemisch 10 Minuten und gießt es dann in Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 20prozentiger
Natronlauge gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Öl wird in 4-(Diphenylmethyl)-1-[(octylimino)-methyl]-piperidin-fumarat
(1:1)-hydrat, das dünnschichtchroma-
25 tographisch identifiziert wird.
7) Ein Gemisch aus 5,60 g (0,022 Mol) 4-Diphenylmethylpiperidin,
3,50 g (0,022 Mol) n-Octylisonitril, 0,26 g (0,002 Mol) Silberchlorid
und 10 ml Toluol wird 48 Stunden bei 25°C gerührt, dann filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid
gelöst, mit lOprozentiger Natronlauge extrahiert, getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene 4-(Diphenylmethyl)
-1 -[ (octylimino) -methyl] -piperidin wird als Fumarat isoliert, das dünnschichtchromatographisch identifiziert
35 wird.
909841/06B5
-31-
2312026
Beispiel Mach dem vorstehend beschriebenen Testverfahren werden die
folgenden Verbindungen auf ihre antisekretorische Wirkung untersucht« Die ED1- -Werte bei der peroralen Verabreichung und
c die prozentuale Hemmung bei der Verabfolgung i.d. von 20 kg/kg sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben (R1' = H, falls
nichts anderes angegeben ist):
909841/0655
cn
Cn
R-,
Diphenylmethyl
ED
| <o | Il |
| O | |
| CO | Il |
| OO | |
| *>· | Il |
| "Ή. | Il |
| O | Il |
| CD | |
| en | Il |
| an |
Il Il Il Il Il Il
| H | H |
| Il | Äthyl |
| Il | -CH2CH=CH2 |
| Il | -CH2C=CH |
| Il | Isopropyl |
| Il | n-Butyl |
| Il | n-Hexyl |
| Il | n-Heptyl |
| Il | n-Octyl |
| Il | t-Octyl |
| Il | n-Nonyl |
| Il | n-Decyl |
| Il | n-Dodecyl |
| Il | 1-Adamantyl |
| Il | - (CH-)SCH=CH(CH0)-CH, |
| Il | Benzyl |
| Il | Phenäthyl |
| Il | p-Chlorbenzyl |
| Äthyl | H |
| H | p-Methoxybenzyl |
| 50 (mg/kg p.ο.) |
J-" ^- '-' *-· WJt* I* V·* Hemmung 20 mg/kg |
bei i.dJ. |
| 0,7 | 100 | |
| 4,3 | 100 | |
| 10,2 | 100 | |
| 6,07 | 100 | |
| 9,8 | 96 | |
| 8,6 | 100 | |
| 8,7 | 96 | |
| 11 ,6 | 72 | I |
| 9,8 35 19,6 |
64 28* 93 |
X
Ά |
| 8,2 | 79 | |
| 53 | 80 | |
| 37,0 | ο** | |
| 66 | 78,9 | |
| 3,3 | 100 | |
| 3,7 | 100 | ho |
| 20,7 | 94 | |
| >40 <40 |
75 63 |
O IV CD |
ω
cn
cn
ω
ο
ο
cn
ίο
α-(p-Methoxyphenyl)-benzyl
Il
α-(4-Chlorphenyl)-benzyl
α-(1,4-Biphenyl)-α-hydroxybenzyl
Phenyl
Il
R.
α-(4-Hydroxyphenyl)-benzyl
α-(Phenyl)-α-hydroxybenzyl
α-(Phenyl)-α-hydroxybenzyl
Il
| CO | 9-Fluorenyl | Phenyl | B fn "JiVdT-Vi irlpn ....— | Il | 0 | Il |
| O (O |
Benzyl | H | M | Il | Il | |
| 00 | α-(4-Methylphenyl)-benzyl | H | Il | -OCH3 | Il | |
| -* | Diphenylmethy1 | Il | Methyl | |||
| O | Il | Il | H | H | ||
| σ> | Il | |||||
| cn | ||||||
| cn | Il | |||||
| Il | ||||||
| M | ||||||
| Il |
o-Octyl H
n-Octyl
Il
Anmerkung:
* 98prozentige Hemmung bei 80 mg/kg i.d.
** 52prozentige Hemmung bei 80 mg/kg i.d.
*** bekannte Verbindung
+ R1 ' = Diphenylmethyl
++ Die Verbindung wird intraperitoneal verabfolgt.
ED5 prozentuale
(mg/kg p.o.) Hemmung bei
(mg/kg p.o.) Hemmung bei
mg/kg i.d,
| 12,1 | 100 |
| 16,9 | 62 |
| 2,32 | 100 |
| >80 | 72 |
| ca. 40 | 77 |
| 15,9 | 48 |
| 114 | 98 |
| 73 | |
| 14 | 98 |
| 8,1 | 82 |
| - | 71 |
| 0,625 | 68,2 |
| 18,3 | 92,2 + |
| 7 + + | 68 + |
| 2++ | - |
| 5++ | |
| Inaktiv bei 80 |
o*** |
O K?
Γ
**~39< 2312026
] Beispiel 12
N-[4-(Dipheny!methyl)-1-piperidinyl]-methylenbenzolbutanaminfumarat-hydrat
Ein Gemisch aus 4,40 g (0,016 Mol) N-Formyl-4-(dipheny!methyl)-g
piperidin und 1,47 ml (2,00 g, 0,015 Mol) Dimethylsulfat wird
3 Stunden unter wasserfreien Bedingungen in einem Dampfbad auf 100 C erhitzt, bis es homogen ist. Hierauf kühlt man das Gemisch
ab, löst es in 30 ml Methylenchlorid und versetzt mit 2,50 ml (2,36 g (0,016 Mol) Phenylbutylamin. Die erhaltene Lö-
10 sung wird 3 Stunden gerührt und unter kräftigem Rühren bei
0 C mit 6 ml 3 η-Natronlauge behandelt. Die organische Schicht
wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene Öl wird in Isopropanol gelöst,
mit 1,84 g Fumarsäure versetzt und abgekühlt. Hierauf filtriert man den weißen kristallinen Feststoff ab, der beim Umkristallisieren
aus Äthanol die gewünschte Verbindung als weißen kristallinen Feststoff ergibt, F. 207 bis 208,5°C.
Beispiel 13
20 4-(Dipheny!methyl)-1-[1-(octy!imino)-äthyl]-piperidinmonoperchlorat
Ein Gemisch aus dem Fluoroborat von N-Octylacetimidsäureäthylester
(hergestellt aus 5,68 g (0,04 Mol) Bortrifluoridätherat, 2,77 g (0,03 Mol) Epichlorhydrin und 5,80 g (0,034 Mo!)
25 N-Octylacetamid) und 50 ml Äther wird mit 4 ml (2,92 g,
0,029 Mol) Triäthylamin behandelt. Durch Filtrieren und Eindampfen
des Filtrats erhält man einen flüssigen Rückstand, der in 120 ml wasserfreiem Toluol gelöst und mit 6,00 g
(0,024 Mol) Eisessig versetzt wird. Die erhaltene Lösung wird
30 4 Tage in einer Stickstoffatmosphäre bei 50°C über einem
4 A-Molekularsieb gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch
und neutralisiert durch Schütteln mit 3 η-Natronlauge. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat
getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene öl wird
35 destilliert, worauf man den Rückstand in Äther löst und mit
Perchlorsäure und Methanol versetzt. Durch Abkühlen der Lösung
909841/0658
2312026
erhält man eine feste Fraktion. Die Filtration ergibt einen kristallinen Feststoff, der dreimal aus Methanol umkristallisiert
wird. Hierbei wird die gewünschte Verbindung als weißer kristalliner Feststoff erhalten, F. 119 bis 121 ,50C.
g-(4-Methy!phenyl)-g-phenyl-4-pyridin-methanol
Eine Lösung von 0,05 Mol 4-MethyIphenylmagnesiumbromid in
500 ml wasserfreiem Äther wird mit 4-Benzoylpyridin in 500 ml
..Q wasserfreiem Äther behandelt. Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden
bei 25°C gerührt und dann mit einer wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid versetzt, wobei sich ein Feststoff bildet,
der abfiltriert wird. Durch Umkristallisieren des Produkts aus 95prozentigem Äthanol erhält man die gewünschte Verbindung,
F. 192 bis 195°C. Das entsprechende 4-Chlorpheny!derivat,
F. 198 bis 2O2°C, und 4-Methoxyphenylderivat, F. 204 bis
206 C werden nach demselben Verfahren unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen hergestellt.
20 Beispiel15
g-(4-Methy!phenyl)-g-phenyl-4-piperidin
Eine Lösung von 25,0 g (0,09 Mol) g-(4-Methylphenyl-g-phenyl-4-pyridinmethanol,
55 ml 47 bis 5iprozentiger Jodwasserstoffsäure
und 180 ml Essigsäure wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt,
dann abgekühlt und in eine wäßrige Natriumbisulfitlösung
gegossen. Hierauf macht man die Lösung mit Natriumhydroxid basisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Aus der
organischen Schicht isoliert man ein Öl, das bei 60 bis 65°C
2
in Essigsäure bei 2,81 kg/cm über Platinoxid nach dem Verfahren der US-PS 3 267 108 reduziert wird. Anschließend entfernt man überschüssige Säure und macht den Rückstand basisch, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird, die als Fumarat charakterisiert wird, F. 157,5 bis 161,5°C (Hoover). Das entsprechende 4-Chlorphenylderivat, F. 175 bis 178°C (Fumarat), und 4-Methoxyphenylderivat, F. 94 bis 98°C (freie Base) werden auf dieselbe Weise unter Verwendung äquivalenter
in Essigsäure bei 2,81 kg/cm über Platinoxid nach dem Verfahren der US-PS 3 267 108 reduziert wird. Anschließend entfernt man überschüssige Säure und macht den Rückstand basisch, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird, die als Fumarat charakterisiert wird, F. 157,5 bis 161,5°C (Hoover). Das entsprechende 4-Chlorphenylderivat, F. 175 bis 178°C (Fumarat), und 4-Methoxyphenylderivat, F. 94 bis 98°C (freie Base) werden auf dieselbe Weise unter Verwendung äquivalenter
909841/065B
1 Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen hergestellt.
Beispiel 16
α-(1,4'-Biphenyl)-yl-a-phenyl-4-pyridinmethanol
Eine Lösung von 111/0 g (0,50 Mol) 4-Biphenylbromid in 200 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) wird langsam zu einem Gemisch aus 12,10 g (0,5 Grammatom) Magnesium, 2 ml Äthylendibromid
und 200 ml THF gegeben, so daß der Rückfluß aufrecht erhalten bleibt. Nach beendeter Zugabe erhitzt man das Gemisch
1/2 Stunde unter Rückfluß, kühlt dann ab und behandelt 30 Minuten mit einer Lösung von 82,3 g (0,45 Mol) 4-Benzoylpyridin
in 600 ml THF. Die erhaltene Aufschlämmung wird 30 Minuten bei 25°C gerührt und mit 1000 ml einer 20prozentigen
Ammoniumchloridlösung behandelt. Die organische Schicht wird
abgetrennt und filtriert, worauf man das Filtrat trocknet, filtriert und einengt. Der Rückstand wird mit Äther digeriert
und filtriert. Durch Umkristallisieren des Feststoffs aus Äthanol, Chloroform und schließlich Toluol erhält man die gewünschte
Verbindung als weißen Feststoff/ F. 173/5 bis
20 175,5°C (nach dem Trocknen im Vakuum bei 70°C.
g-(1,4'-Biphenyl)-yl-g-phenyl-4-piperidinmethanol
Eine Lösung von 10,00 g (0,030 Mol) α- (1 ,4' -Biphenyl) -yl-ctphenyl-4-pyridin
und 160 ml Essigsäure wird bei 1/75 bis 2,46 kg/cm und 70 bis 90 C in einer Paar-Schüttelbombe in
Gegenwart von 1,0 g Platinoxid hydriert. Nachdem die Wasserstoff auf nähme vollständig ist, filtriert man das Gemisch durch
Dicalit und dampft zu einem festen Rückstand ein. Dieser wird in Wasser aufgeschlämmt, mit 3 η Natronlauge basisch gemacht
und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird über Kaliumcarbonat getrocknet, durch Dicalit filtriert
und eingedampft. Der Rückstand wird in Toluol gelöst und abgekühlt, worauf man den.erhaltenen Feststoff abfiltriert und
aus Toluol umkristallisiert. Hierbei wird die gewünschte Verbindung als weißer Feststoff erhalten, F. 185 bis 186,5°C.
909841/0655
1 Beispiel 18
9-(4'-Piperidinyl)-9-fluorenol
Eine Lösung von 13,0 g (0,05 Mol) 9-(4'-Pyridyl)-9-fluorenol
2 in 200 ml Eisessig wird bei 2,81 kg/cm über 0,8 g Platinoxid
hydriert. Hierauf filtriert man das Gemisch, engt ein , und macht den Rückstand basisch, wobei die gewünschte Verbindung
erhalten wird.
Beispiel 19
10 4-Fluorenylidenpiperidin
Eine Suspension von 13,0 g (0,05 Mol) 9-(4'-Piperidinyl)-9-fluorenol
in 70 ml 48prozentiger Schwefelsäure wird 7 Stunden
auf einem Dampfbad erhitzt und dann auf Eis gegossen. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit Natronlauge basisch
gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Durch Abtrennen der organischen Schicht, Trocknen über Kaliumcarbonat,
Filtrieren und Einengen erhält man die gewünschte Verbindung.
Beispiel 20
20
9-(4'-Pyridyl)-fluoren
Eine Lösung von 1,35 g (0,005 Mol) a,a~Diphenyl-4-pyridin—
methanol in 18,5 ml 97prozentiger Ameisensäure wird tropfenweise mit 8 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das Gemisch
wird 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und mit 10 η Natronlauge basisch gemacht, wobei sich ein Feststoff
abscheidet. Durch Abfiltrieren des Produkts und Umkristallisieren aus Methanol erhält man die gewünschte Verbindung,
F. 141 bis 143°C (Hoover).
30 Beispiel 21
9-(4'-Piperidyl)-fluoren-fumarat
Eine Lösung von 54,75 g (0,225 Mol) 9- (4' -Pyridyl) -fluoren in
600 ml Essigsäure wird bei 2,81 kg/cm und 25 C über 5,0 g Platinoxid hydriert. Das Gemisch wird filtriert, eingeengt
hält, die als Fumarat kristallisiert wird, F. 228 bis 23O°C
und basisch gemacht, wobei man die gewünschte Verbindung erlält,
di<
(Zers.).
(Zers.).
909841/0655
Beispiel 22
Nach dem Verfahren der vorstehenden Beispiele werden die fol genden N-IminQmethylpiperidine und deren Säureadditionssalze
hergestellt:
4-Diphenylmethyl-1-iminomethylpiperidin durch Umsetzen von
Äthylformimidat mit Diphenyl-4-piperidylmethan;
4- Diphenylmethyl-1 -[ (isopropylimino) -methyl] -piperidin
10 durch Umsetzen von N-Formyl-4-diphenylmethylpiperidin mit
Dimethylsulfat und Umsetzen des Produkts mit Isopropylamin;
1-[N-(Benzyl)-iminomethyl]-4-diphenylmethylpiperidin
durch Umsetzen von N-Formyl-4-diphenylmethylpiperidin mit
15 Dimethylsulfat und Umsetzen des Produkts mit Benzylamin;
1 — [N-(Phenäthyl)—iminomethyl]-4-diphenylmethylpiperidin
durch Umsetzen von N-Formyl-4-diphenylmethylpiperidin mit
Dimethylsulfat und Umsetzen des Produkts mit Phenäthylamin; 20
1-[N-(n-Decyl)-iminomethyl]-4-diphenylmethylpiperidin
durch Umsetzen von N-Formyl-4-diphenylmethylpiperidin mit
Dimethylsulfat und Umsetzen des Produkts mit n-Decylamin;
4-(Diphenylmethyl)-1-[(octylimino)-methyl]-piperidin
durch Umsetzen von N-Formyl-4-diphenylmethylpiperidin mit
Phosgen und Umsetzen des Produkts mit Octylamin;
4-(Diphenylmethyl)-1-[(äthylimino)-methyl]-piperidin durch Umsetzen von Äthylpropionimidat-hydrochlorid mit
Diphenyl-4-piperidy!methan;
1-[N-(n-Butyl)-iminomethyl]-4-diphenylmethylpiperidin;
4-(Dipheny!methyl)-1-[(hexylimino)-methyl]-piperidin
durch Umsetzen von N-Formyl-4-diphenylmethy!piperidin mit
Dimethylsulfat und Umsetzen des Produkts mit Hexylamin;
L 909841/0655
4-(Diphenylmethyl)-1-[(hepty!imino)-methyl]-piperidin;
4-(Diphenylmethyl)-1-[(tert.-octylimino)-methyl]-piperidin;
4-(Diphenylmethyl)-1 -[(nonylimino)-methyl]-piperidin;
4-(Diphenylmethyl)-1-[(dodecylimino)-methyl]-piperidin; 1-[(1-Adamantylimino)-methyl]-4-(diphenylmethyl)-piperidin;
1-[(4-Chlorbenzylimino)-methyl]-4-(diphenylmethyl)-piperidin
durch Umsetzen von N-Formyl-4-diphenylmethylpiperidin mit
Dimethylsulfat und Umsetzen des Produkts mit 4-Chlorbenzyl-.,
Q amin;
1 -[ (Allylimino) -methyl] -4-{diphenylmethyl) -piperidin;
4-(Diphenylmethyl)-1-[(2-propinylimino)-methyl]-piperidin·
durch Umsetzen von 4-(Diphenylmethyl)-1-piperidinocarbothioaldehyd
mit Methyljodid und Umsetzen des Produkts mit 2-Propinylamin;
4-(Diphenylmethyl)-1-[(9-octadecen-i-ylimino)-methyl] -piperidin;
4-(Diphenylmethyl)-1-(äthyliminomethyl)-piperidin; 4-[1 -(4-Methoxyphenyl)-benzyl]-1-iminomethylpiperidin;
4-[1 -(4-Methoxyphenyl)-benzyl]-1 -[(octylimino)-methyl]-piperidin
durch Umsetzen von N-Formyl-4-[1-(4-methoxyphenyl)-benzyl]-piperidin
mit Dimethylsulfat und Umsetzen des Produkts mit Octylamin;
4-[1-(4-Chlorphenyl)-benzyl]-1-iminomethylpiperidin
durch Umsetzen von Äthylformimidat-hydrochlorid mit 4-[α-(4-Chlorphenyl)-benzyl]-piperidin;
4-(9-Fluorenyl)-1 -[(octylimino)-methyl]-piperidin
durch Umsetzen von 4-(9-Fluorenyl)-1-piperidincarbothioaldehyd
mit Methyljodid und Umsetzen des Produkts mit Octylamin; 35
909841/065S
2912Q26
3-[1 -(4-Methylphenyl)-benzyl]-1-[(octylimino)-methyl]-piperidin;
4-(Diphenylmethyl)-1-[methyl-(octylimino)-methyl]-piperidin
durch Umsetzen von Triäthyloxoniumfluoroborat mit N-(n-Octyl>acetamid
und Umsetzen des Produkts mit 4-Diphenylmethylpiperidin;
N-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperidinyl]-methylenbenzolbutanamin
durch Umsetzen von N-Formyl-4-diphenylmethylpiperidin mit
Dimethylsulfat und Umsetzen des Produkts mit Phenylbutylamin;
4-Acetyl-1 -(iminomethy1)-4-pheny ]pi peridin;
15
4-Benzhydryliden-1-[(octylimino)-methyl)-piperidin durch
Umsetzen von 4-Benzhydryliden-1-piperidincarbothioaldehyd mit Methyljodid und Umsetzen des Produkts mit n-Octylamin;
20 3-(Diphenylmethyl)-1-[(octylimino)-methyl]-piperidin
durch Umsetzen von 3-(Diphenylmethyl)-1-piperidincarbothioaldehyd
mit Methyljodid und Umsetzen des Produkts mit Octylamin;
25 3-(Diphenylmethyl)-1-(iminomethy1)-piperidin;
4-(Diphenylhydroxymethyl)-1-[(octylimino)-methyl]-piperidin;
4-f(4-Hydroxyphenyl)-pheny!methyl]-1-[(octylimino)-
methyl]-piperidin durch Behandeln mit Bromwasserstoffsäure;
30
4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1-[(octylimino)-methyl]-piperidinfumarat
durch Umsetzen von 4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1 piperidincarbothioaldehyd mit Methyljodid und Umsetzen des
Produkts mit Octylamin; 35
909841/0655
Γ / UA
Π
~*3~ν 2312026
3-(Dipheny!methyl)-1 -(iminomethyl)-piperidin-fumarat-hydrat
durch Umsetzen von Äthylformimidat-hydrochlorid mit Diphenyl-3-piperidy!methan.
909841/0655
Claims (1)
- 27. März 1979U.Z.: P 095
Case: MN 335McNeilab, Inc.Fort Washington, Pa.t V.St.A. *U*Ö" Substituierte N-Iminomethy!.piperidine, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "
'Priorität: 29. 3. 1978, V.St.A., Nr. 891 419 8. 2. 1979, V.St.A., Nr. 10 209P atentansprücheSubstituierte N-Irninomethy!piperidine der allgemeinen Formel I(Din der R1 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogenatomen, Hydroxylgruppen, niederen Alkylresten und/ oder niederen Alkoxyresten substituierte Phenylgruppe, einen Phenyl-(C1_4)-niederalkyl- oder 1-Phenyl-(C_)-niederalkylrest, bei denen die Phenylgruppe gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, Phenylgruppen, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, mitL 909841/065510 15 20 25 30 352912Q28der Maßgabe, daß nicht mehr als ein Substituent eine Phenylgruppe ist, einen Diphenyl-(C. _.)-niederalkylrest, bei dem gegebenenfalls mindestens eine Phenylgruppe durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, Phenylgruppen, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als ein Substituent eine Phenylgruppe ist, eine Diphenylhydroxymethylgruppe, bei der gegebenenfalls mindestens eine Phenylgruppe durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, Phenylgruppen, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als ein Substituent eine Phenylgruppe ist, oder Reste der Formelnin denen η den Wert 0, 1 oder 2 hat und E ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist, bedeutet, A ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder Phenylgruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß wenn A eine Acetylgruppe- oder Phenylgruppe ist, R eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituierte Phenylgruppe bedeutet, oder R1 und R2 zusammen eine Benzhydrylidengruppe oder Reste der Formelnund909841/06581 in denen η den Wert O, 1 oder 2 hat, bilden,R * ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Diphenylmethylgruppe, bei der gegebenenfalls mindestens eine der Phenylgruppen durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, Phenylgruppen, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als ein Substituent eine Phenylgruppe ist, eine Diphenylhydroxymethyl— gruppe, bei der gegebenenfalls mindestens eine der Phenylgruppen durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, Phenylgruppen, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als 1 Substituent eine Phenylgruppe ist, oder einen Rest der Formelin der η den Wert 0, 1 oder 2 hat und E ein Wasserstoffatomoder eine Hydroxylgruppe ist, darstellt, B ein Wasserstoffatom ist oderR ' und B zusammen eine Benzhydrylidengruppe oder einen Restder Formel30 CCH-,}35 in der η den Wert O, 1 oder 2 hat, bilden,R " ein Wasserstoffatom, eine Diphenylmethylgruppe, bei derL 909841/0655 Jgegebenenfalls mindestens eine der Phenylgruppen durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, Phenylgruppen, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als ein Substituent eine Phenylgruppe ist, eine Diphenylhydroxymethy!gruppe, bei der gegebenenfalls mindestens eine der Phenylgruppen durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, Phenylgruppen, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als ein Substituent eine Phenylgruppe ist, oder Reste der Formelnundin der η den Wert O, 1 oder 2 hat, bedeutet,D ein Wasserstoffatom ist oderR" und D zusammen eine Benzhydrylidengruppe bilden, mit der Maßgabe, daß wenn R" kein Wasserstoffatom ist, R1, R1' und A Wasserstoffatome sind, wenn R1'kein Wasserstoffatom ist, R1" ein Wasserstoffatom ist, und wenn R1 ' kein Wasserstoffatomoder keine Methylgruppe ist,R„ ein Wasserstoffatom oder einen undund Y Wasserstoffatome sind, .-Alkylrest darstelltR3 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Phenyl-nieder-alkylrest, bei dem die Phenylgruppe gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, einen Diphenyl-(C. _.)-niederalkylrest, bei dem gegebenenfalls mindestens eine der Phenylgruppen durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, Phenylgruppen, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, mit der Maßga-909841/0655be, daß nicht mehr als ein Substituent eine Phenylgruppe ist, einen Alkenyl- oder Alkinylrest bedeutet, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R.., R/, R1", R2 und R_ kein Wasserstoffatom ist,
und deren nicht toxische Säureadditionssalze.2. 4-Diphenylmethyl-i-iminomethylpiperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.3. 4-Diphenylmethy1-1-[(isopropylimino)-methyl]-piperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.4. 1-[N-(Benzyl)-iminomethyl]-4-diphenylmethy!piperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.5. 1-[N-(Phenäthyl)-iminomethyl]-4-diphenylmethylpiperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.6. 1-[N-(n-Decyl)-iminomethyl]-4-diphenylmethylpiperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.7. 4-(Diphenylmethyl)-1 -[(octylimino)-methyl]-piperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze*8. 4-(Diphenylmethyl)-1 -[(äthylimino)-methyl]-piperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.9. 1-[N-(η-Butyl)-iminomethyl]-4-diphenylmethylpiperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.3010. 1-[(4-Chlorbenzyl-imino)-methyl]-4-(diphenylmethyl) piperidin und dessen .nicht toxische Säureadditionssalze.11. 4-(Diphenylmethyl)-1-[(2-propinylimino)-methyl]-piperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.909841/06BS/ Γ -6- 23120261 12. 4-[1-(4-Methoxyphenyl)-benzyl]-1-[(octylimino)-methyl]-piperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.13. 4-[1-(4-Chlorphenyl)-benzyl]-1-iminomethylpiperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.14. 4-(9-Fluorenyl)-1-[(octylimino)-methyl]-piperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.15. 4-(Diphenylmethyl)-1-[methyl-(octylimino)-methyl] piperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.16. N-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperidinyl]-methylenbenzolbutanamin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.17. 4-Benzhydryliden-1 -[ (octylimino) -methyl) -piperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.18. 3-(Diphenylmethyl)-1-[(octylimino)-methyl]-piperidin 20 und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.19. 4-[(4-Hydroxyphenyl)-phenylmethyl]-1 -[(octylimino) methyl]-piperidin und dessen nicht toxische Säureadditions-salze. 2520. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß manA. 1. eine Verbindung der allgemeinen Formel IIR,· B Va -A Nn (H)909841/0655in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von O bis 5O C mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIZC = NR7 (III)R2oder deren Säureadditionssalz der FormelZC = NR^ - HXR2 wobei A, B, D, R-, R Λ Ri "' Ro und R3 die ingenannte Bedeutung haben, Z ein Chloratom, die Gruppe Cl„(O)PO-, einen niederen Alkoxyrest oder niederen Alkylthiorest bedeutet und X ein Halogenid, BF., FSO3 oder CH3OSO3 darstellt, sowie, falls Z ein niederer Alkylthiorest ist, außerdem eine (4-Methylphenyl)-SO3-, CH7SO- oder CF_SO_-Gruppe bedeuten kann ,umsetzt oderA. 2. eine Verbindung der allgemeinen Formel II unter ähnlichenReaktionsbedingungen wie in Stufe A. 1. mit einer Verbin-20 dung der Formel IIIAR3N=C=S (HIA)zu dem entsprechenden Thioharnstoff umsetzt, der dann zu einer Verbindung der Formel I reduziert wird, bei der R„ ein Wasserstoffatom ist, oderA. 3. eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der Formel IHBR3N=C (HIB)in Gegenwart von Silberchlorid als Katalysator zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, bei der R2 ein Wasser-30 stoffatom ist, oderB. 1. eine Verbindung der allgemeinen Formel VI35 J _ _$09841/0655Γ -β - 29120281 mit einer Verbindung der Formel VIIR3NH3 (VII)umsetzt, wobei R1, R1 1/ R1"/ R->' R-a' A' B' D' z und x die vorstehende Bedeutung haben, oder B. 2. falls Z in der Verbindung (VI) ein niederer Alkylthio-rest und R2 ein Wasserstoffatom ist, diese Verbindungder Formel35R»Ld -10 / \ s nieder-alkylin einem geeigneten Lösungsmittel vorzugsweise beiRückflußtemperatur mit einer Verbindung der Formel VIIIR3N=C=O (VIII)zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, wobei R2 ein Wasserstoffatom ist,
und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in einnicht toxisches Säureadditionssalz überführt.21. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.2522. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als Inhibitoren der Magensäuresekretion.30909841/0655
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US89141978A | 1978-03-29 | 1978-03-29 | |
| US1020979A | 1979-02-08 | 1979-02-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2912026A1 true DE2912026A1 (de) | 1979-10-11 |
| DE2912026C2 DE2912026C2 (de) | 1990-04-05 |
Family
ID=26680913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19792912026 Granted DE2912026A1 (de) | 1978-03-29 | 1979-03-27 | Substituierte n-iminomethylpiperidine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS54132580A (de) |
| AT (1) | AT372081B (de) |
| AU (1) | AU523867B2 (de) |
| CA (1) | CA1140118A (de) |
| CH (1) | CH639071A5 (de) |
| DE (1) | DE2912026A1 (de) |
| DK (1) | DK124979A (de) |
| ES (1) | ES479033A1 (de) |
| FI (1) | FI791035A (de) |
| FR (1) | FR2421169A1 (de) |
| GB (1) | GB2017689B (de) |
| GR (1) | GR65192B (de) |
| IE (1) | IE47898B1 (de) |
| IL (1) | IL56962A (de) |
| IT (1) | IT1116525B (de) |
| NL (1) | NL7902465A (de) |
| NO (1) | NO791026L (de) |
| NZ (1) | NZ189977A (de) |
| PH (1) | PH15760A (de) |
| PT (1) | PT69383A (de) |
| SE (1) | SE7902724L (de) |
| SU (1) | SU1158042A3 (de) |
| YU (1) | YU73179A (de) |
| ZW (1) | ZW6479A1 (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996026196A2 (en) * | 1995-02-23 | 1996-08-29 | Schering Corporation | Benzylpiperidines and piperazines as muscarinic antagonists |
| US5889006A (en) * | 1995-02-23 | 1999-03-30 | Schering Corporation | Muscarinic antagonists |
| WO1999051578A1 (en) * | 1998-04-02 | 1999-10-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Biocidal benzylbiphenyl derivatives |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE508513C2 (sv) * | 1997-02-14 | 1998-10-12 | Ericsson Telefon Ab L M | Mikrostripantenn samt gruppantenn |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH563109A5 (de) * | 1972-03-17 | 1975-06-30 | Ciba Geigy Ag |
-
1979
- 1979-03-19 AU AU45322/79A patent/AU523867B2/en not_active Ceased
- 1979-03-20 GB GB7909671A patent/GB2017689B/en not_active Expired
- 1979-03-22 PT PT69383A patent/PT69383A/pt unknown
- 1979-03-23 NZ NZ189977A patent/NZ189977A/en unknown
- 1979-03-27 YU YU00731/79A patent/YU73179A/xx unknown
- 1979-03-27 JP JP3516879A patent/JPS54132580A/ja active Granted
- 1979-03-27 DK DK124979A patent/DK124979A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-03-27 DE DE19792912026 patent/DE2912026A1/de active Granted
- 1979-03-27 SE SE7902724A patent/SE7902724L/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-03-28 IL IL56962A patent/IL56962A/xx unknown
- 1979-03-28 AT AT0230979A patent/AT372081B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-28 ZW ZW64/79A patent/ZW6479A1/xx unknown
- 1979-03-28 ES ES479033A patent/ES479033A1/es not_active Expired
- 1979-03-28 IT IT48515/79A patent/IT1116525B/it active
- 1979-03-28 PH PH22331A patent/PH15760A/en unknown
- 1979-03-28 SU SU792745899A patent/SU1158042A3/ru active
- 1979-03-28 CA CA000324324A patent/CA1140118A/en not_active Expired
- 1979-03-28 FI FI791035A patent/FI791035A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-03-28 NO NO791026A patent/NO791026L/no unknown
- 1979-03-29 NL NL7902465A patent/NL7902465A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-03-29 GR GR58719A patent/GR65192B/el unknown
- 1979-03-29 FR FR7907919A patent/FR2421169A1/fr active Granted
- 1979-03-29 CH CH292779A patent/CH639071A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-08 IE IE650/79A patent/IE47898B1/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH563109A5 (de) * | 1972-03-17 | 1975-06-30 | Ciba Geigy Ag |
Non-Patent Citations (10)
| Title |
|---|
| C.R.Acad.Sci. Ser.C., 270 (23), 1890 (1970) * |
| Eur.J.Med.Chem.-chim.Ther.1976, S.125-31 (Chem.Abstr.85 160029z) * |
| Helv.Chim.Acta 56, (2), 776 (1973) * |
| J.Org.Chem. 36 (19), 2876 (1971) * |
| JP 44/28689 (Chem.Abstr. 72, 54 888a) * |
| Tetrahedron 27 (16), 3795 (1971) * |
| Tetrahedron 29 (14), 2147 (1973) * |
| Tetrahedron Letters 49, 6121 (1966) * |
| ZA 68, 3451 (Chem.Abstr. 71, 112446x) * |
| ZH.Org.Khim. 5 (8), 1334 (1969) (Chem. Abstr.71, 112771z) * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996026196A2 (en) * | 1995-02-23 | 1996-08-29 | Schering Corporation | Benzylpiperidines and piperazines as muscarinic antagonists |
| WO1996026196A3 (en) * | 1995-02-23 | 1996-10-03 | Schering Corp | Benzylpiperidines and piperazines as muscarinic antagonists |
| US5889006A (en) * | 1995-02-23 | 1999-03-30 | Schering Corporation | Muscarinic antagonists |
| US6043255A (en) * | 1995-02-23 | 2000-03-28 | Schering Corporation | Muscarinic antagonists |
| WO1999051578A1 (en) * | 1998-04-02 | 1999-10-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Biocidal benzylbiphenyl derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE790650L (en) | 1979-09-29 |
| NZ189977A (en) | 1984-05-31 |
| SE7902724L (sv) | 1979-09-30 |
| CH639071A5 (de) | 1983-10-31 |
| IT1116525B (it) | 1986-02-10 |
| SU1158042A3 (ru) | 1985-05-23 |
| CA1140118A (en) | 1983-01-25 |
| ES479033A1 (es) | 1980-06-16 |
| FR2421169A1 (fr) | 1979-10-26 |
| GR65192B (en) | 1980-07-29 |
| IL56962A (en) | 1983-03-31 |
| IE47898B1 (en) | 1984-07-11 |
| NO791026L (no) | 1979-10-02 |
| GB2017689B (en) | 1982-09-02 |
| FI791035A (fi) | 1979-09-30 |
| IL56962A0 (en) | 1979-05-31 |
| AU523867B2 (en) | 1982-08-19 |
| IT7948515A0 (it) | 1979-03-28 |
| DE2912026C2 (de) | 1990-04-05 |
| JPS6217588B2 (de) | 1987-04-18 |
| FR2421169B1 (de) | 1983-05-27 |
| ATA230979A (de) | 1983-01-15 |
| AU4532279A (en) | 1979-10-04 |
| DK124979A (da) | 1979-09-30 |
| NL7902465A (nl) | 1979-10-02 |
| PT69383A (en) | 1979-04-01 |
| JPS54132580A (en) | 1979-10-15 |
| YU73179A (en) | 1983-12-31 |
| GB2017689A (en) | 1979-10-10 |
| ZW6479A1 (en) | 1980-11-26 |
| AT372081B (de) | 1983-08-25 |
| PH15760A (en) | 1983-03-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3047142C2 (de) | Basische 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptyläther, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE3218584A1 (de) | 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dione, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten | |
| DE2747960A1 (de) | Neue therapeutika auf piperidinbasis | |
| DE2706977A1 (de) | Benzoesaeuren und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2847622A1 (de) | Neue chinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel | |
| DE2657978C3 (de) | Linksdrehende Enantiomere und Racemate von Trifluormethylthio(und -sulfonyl)cyproheptadinderivaten, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE3125471A1 (de) | "piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten" | |
| DD147537A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,2,4,5-tetra-alkyl-4-aryl-piperidinen | |
| DE2712023A1 (de) | Sulfonamidoaminobenzoesaeurederivate, solche enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung derselben | |
| DE3031791A1 (de) | Guanidinobenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel. | |
| DD202433A5 (de) | Verfahren zur herstellung von amidobenzamiden | |
| DE2362754C2 (de) | Cyclopropylalkylaminoreste enthaltende Oxazolinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE10036818A1 (de) | Neue N-Triazolylmethyl-Piperazinderivate als Neurokininrezeptor-Antagonisten | |
| DE2434951B2 (de) | In 3-stellung basisch substituierte diphenylhydantoine | |
| EP0008652A1 (de) | Neue Zwischenprodukte und deren Verwendung zur Herstellung von neuen Oxadiazolopyrimidinderivaten | |
| DE2912026A1 (de) | Substituierte n-iminomethylpiperidine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| EP1317430B1 (de) | (2-azabicyclo [2.2.1]hept-7-yl)methanol-derivate als nikotinische acetylcholinrezeptor agonisten | |
| DE2425767A1 (de) | 3-alkyl-9-aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| DE2107871C3 (de) | ||
| EP0177054B1 (de) | Neue Pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DD238384A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2-pyridin-thiol-derivaten | |
| DE2450161C3 (de) | N-ß-(3',4'-Dihydroxyphenäthyl)- glutamin und dessen Alkylester sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2435816A1 (de) | Substituierte nitrobenzophenonderivate und ihre salze sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE3028064A1 (de) | Neue 4-(naphthalinyloxy)piperidin- derivate | |
| DE2139085C3 (de) | Halogenierte 4,4-Diphenyl-piperidine, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: VOSSIUS, V., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. TAUCHNER, P., |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: TAUCHNER, P., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. HEUNEMANN, D., DIPL.-PHYS. DR.RER.NAT., PAT.-ANWAELTE, 8000 MUENCHEN |
|
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |