NL8202173A - Carboximidederivaten, werkwijzen ter bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten, die deze derivaten bevatten. - Google Patents

Carboximidederivaten, werkwijzen ter bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten, die deze derivaten bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL8202173A
NL8202173A NL8202173A NL8202173A NL8202173A NL 8202173 A NL8202173 A NL 8202173A NL 8202173 A NL8202173 A NL 8202173A NL 8202173 A NL8202173 A NL 8202173A NL 8202173 A NL8202173 A NL 8202173A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
formula
pyridyl
propyl
piperazin
Prior art date
Application number
NL8202173A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of NL8202173A publication Critical patent/NL8202173A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/72—4,7-Endo-alkylene-iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/72—4,7-Endo-alkylene-iso-indoles
    • C07D209/76—4,7-Endo-alkylene-iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

\ «A -*
Carboximidederivaten, werkwijzen ter bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten, die deze derivaten bevatten._
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe carboximide-5 derivaten met uitstekende medische effekten, op werkwijzen ter bereiding ervan en op farmaceutische preparaten, die deze derivaten bevatten.
Meer in het bijzonder heeft de onderhavige uitvinding betrekking op carboximidederivaten met formule 1 en zuuradditiezouten ervan, waar-10 in X een groep met formule 7, een groep met formule 8, een groep met formule 9, een groep met formule 10, een groep met formule 11, een groep met formule 12, een groep met formule 13, een groep met formule 14, een groep met formule 15, een groep met formule 16, een groep met formule 17 of een groep met formule 18 voorstelt, Z een waterstofatoom 15 of een groep met formule -C(=0)-R voorstelt, waarin R een alkylgroep, een aralkylgroep, een arylgroep, een cyeloalkylgroep, een alkenylgroep, een arylalkenylgroep, een pyridylgroep of een gesubstitueerde amino-groep voorstelt, Y een alkylgroep, een aralkylgroep, een arylgroep, een gesubstitueerde of niet-gesubstitueerde pyridylgroep, een gesubsti-20 tueerde of niet-gesubstitueerde pyrimidylgroep of een benzothiazolyl-groep voorstelt en m het gehele getal 2 of 3 voorstelt, op werkwijzen ter bereiding ervan en op farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten.
De carboximidederivaten, die door de onderhavige uitvinding worden 25 verschaft, zi-*r> nieuwe verbindingen, die nog niet in de literatuur zijn beschreven en gevonden werd, dat deze verbindingen verrassenderwijze een hypoglycemische activiteit hebben en geschikt zijn als behande-lingsmiddelen voor diabetes. Met andere woorden, de carboximidederivaten, die door de onderhavige uitvinding worden verschaft, zijn duide-30 lijk verschillend in struktuur van de gebruikelijke en op grote schaal toegepaste sulfonylurea-middelen, biguanide-middelen enz.
Dientengevolge is een oogmerk van de onderhavige uitvinding nieuwe carboximidederivaten te verschaffen, die geschikt zijn als behande-lingsmiddelen voor diabetes.
35 Een ander oogmerk van de onderhavige uitvinding is het verschaffen van werkwijzen voor de bereiding van de nieuwe carboximidederivaten, die als behandelingsmiddelen voor diabetes geschikt zijn.
Nog een ander oogmerk van de onderhavige uitvinding is het verschaffen van nieuwe behandelingsmiddelen voor diabetes.
40 Bij de definitie van X in formule 1, waarin X een groep met formu- 8202173 » » 2 le 10, een groep met formule 11, een groep met formule 12, een groep met formule 14, een groep met formule 9, een groep met formule 8 of een groep met formule 13 voorstelt, kunnen deze groepen in stereoïsomere vormen bestaan en bestaan vaak als exo- en endo-vormen en cis- en 5 trans-vormen en derhalve omvat de onderhavige uitvinding al dergelijke stereoïsomeren.
Voorts kunnen de verbindingen 1 van de onderhavige uitvinding gemakkelijk zuuradditiezouten vormen door reactie met een farmaceutisch aanvaardbaar anorganisch zuur of organisch zuur. Tot voorbeelden van 10 een dergelijk anorganisch zuur behoren waterstofchloride, waterstofbro-mide, waterstofjodide, zwavelzuur, enz.r en tot voorbeelden van een dergelijk organisch zuur behoren maleïnezuur, fumaarzuur, barnsteen-zuur, azijnzuur, malonzuur, citroenzuur, benzo'ézuur, enz.
De verbindingen met formule 1 van de onderhavige uitvinding kunnen 15 langs verschillende wegen bereid worden, waaronder enkele representatieve voorbeelden, die gewoonlijk worden toegepast, hierna worden beschreven:
Wanneer Z een waterstofatoom voorstelt heeft de bereiding plaats volgens de reactievergelijking met fig. 1, waarin X, Y en m zoals hier-20 voor gedefinieerd zijn.
Dat wil zeggen, een verbinding met formule 2 en een verbinding met formule 3 worden omgezet voor het verkrijgen van een verbinding met formule 4 van de onderhavige uitvinding.
Deze reactie kan worden uitgevoerd door een geschikt oplosmiddel 25 te kiezen, dat niet aan de reactie deelneemt, bijvoorbeeld alcoholische oplosmiddelen met een klein aantal koolstofatomen zoals methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, enz., 2-butanon, methylisobutylke-ton, enz.
Bij deze werkwijze kan de verbinding met formule 2, die als een 30 van de uitgangsprodukten wordt toegepast, bijvoorbeeld bereid worden vólgens de reactievergelijking met fig. 2, waarin X zoals hiervoor gedefinieerd is en Hal een halogeenatoom voorstelt.
Dat wil zeggen, een verbinding met formule 5 en een verbinding met formule 6 worden omgezet voor het verkrijgen van een verbinding met 35 formule 2.
Deze reactie kan worden uitgevoerd door een geschikt oplosmiddel te kiezen, dat niet aan de reactie deelneemt, bijvoorbeeld alcoholische oplosmiddelen met een klein aantal koolstofatomen zoals methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, enz., benzeenachtige oplosmiddelen 40 zoals benzeen, tolueen, xyleen, enz., etherachtige oplosmiddelen zoals 8202 1 73 • - - - - - - * - J*r 3 dioxan, tetrahydrofuran, enz., dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), methylethylketon, methylisobutylketon, water, enz. Tijdens de reactie is het eveneens mogelijk aan het reactiesysteem een zuur verwijderend middel toe te voegen zoals kaliumcarbonaat, natriumhydrox-5 ide, kaliumhydroxide, triëthylamine, enz.
Wanneer Z een andere groep is dan een waterstofatoom en R een al-kylgroep, een aralkylgroep, een arylgroep, een cycloalkylgroep, een py-ridylgroep, een alkenylgroep of een arylalkenylgroep voorstelt, kan de gewenste verbinding verkregen worden door de hydroxylgroep van een ver-10 binding met formule 4 te veresteren, waarin X, Y en m zoals hiervoor gedefinieerd zijn, welke verbinding bereid is volgens hetzij de reac-tievergelijking met fig. 1 of een andere werkwijze.
Als een representatieve werkwijze wordt de hiervoor vermelde verbinding met formule 4 omgezet met een carbonzuur met de formule RC00H 15 of een reactief derivaat daarvan, waarin R een alkylgroep, een aralkylgroep, een arylgroep, een cycloalkylgroep, een pyridylgroep, een alkenylgroep of een aralkenylgroep voorstelt op de gebruikelijke wijze voor het verkrijgen van een gewenste esterverbinding met formule 1.
De werkwijze, die het meest de voorkeur verdient en gewoonlijk 20 wordt toegepast omvat de reactie met RC0C1, dat wil zeggen een zuurha-logenide voor het gemakkelijk verkrijgen van de gewenste verbinding met formule 1. Hierbij kunnen voorkeursresultaten verkregen worden door een zuur verwijderend middel toe te passen, zoals triëthylamine, kaliuracar-bonaat, natriuracarbonaat, enz. Als oplosmiddel kan in dit geval bij-25 voorbeeld chloroform, dichloorethaan, dioxan, tetrahydrofuran, dimethyl formamide, enz. worden toegepast.
Wanneer Z anders is dan een waterstofatoom en R een gesubstitueerde amiriogroep voorstelt, kan de gewenste verbinding verkregen worden door de hydroxylgroep van de verbinding met formule 4, waarin X, Y en m 30 zoals hiervoor gedefinieerd zijn, welke verbinding bereid is volgens hetzij de werkwijze volgens fig. 1 of een andere werkwijze, tot een urethangroep om te zetten.
Een representatieve werkwijze omvat de behandeling van de verbinding met formule 4 met een isocyanaat met de formule R^NCO, waarin 35 R-^ een alkylgroep of een cycloalkylgroep voorstelt, op de gebruike lijke wijze voor het verkrijgen van de gewenste verbinding met formule 1. In dit geval kan als oplosmiddel bijvoorbeeld tolueen, xyleen, cu-meen, cymeen, enz. worden toegepast.
Representatieve verbindingen van de onderhavige uitvinding worden 40 hierna toegelicht, maar het spreekt vanzelf, dat de onderhavige uitvin- 8202173
* 'V
4 ding niet daartoe beperkt is. Hoewel de hierna vermelde verbindingen als vrije vormen zijn voorgesteld, zal het duidelijk zijn, dat deze zuuradditiezouten omvatten, die gevormd worden met een farmaceutisch aanvaardbaar anorganisch zuur of organisch zuur.
5 N-[2-hydroxy-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}propyl]cis-cyclohex- 4-een-l,2-dicarboximide, N-[2-acetoxy-3-{4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl} propyl]cis-cyclohex- 4-een-l,2-dicarboximide, N-[2-propionyloxy-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}propyl]cis-10 cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, N-[2-isobutyryloxy-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl} propyl]cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, N-[2-n-butanoyloxy-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}propyl]cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, 15 N-[2-n-hexanoyloxy-3-{4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}propyl]cis- cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, N-[2-n-heptanoyloxy-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl} propyl]cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, N-[2-n-octanoyloxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}propyl]cis-20 cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, N-[2-n-nonanoyloxy-3-{4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}propyl]cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, N-[2-n-decanoyloxy-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-l-yij propyl]cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, 25 N-[3-^4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}-2-n-undecanoyloxypropyl]cis- cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, N-[2-n-dodecanoyloxy-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}propyl]cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, N-[2-n-tridecanoyloxy-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}propyl]cis-30 cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, N-[2-n-tetradecanoyloxy-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}propyl]-cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, N-[2-n-pentadecanoyloxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}propyl]-cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, 35 · N-[2-n-hexadecanoyloxy-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylJpropyl]cis- cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, N-[2-cyclohexylcarbonyloxy-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}propyl] cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, N-[2-cyclopentylcarbonyloxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}pro-40 pyl]cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, 8202173 5 N-[2-(3-fenylpropionyloxy)-3-,^4“(2-pyridyl)piperaziii-l-y propyl] cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, N-[3-^4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}-2-(10-undecenoyloxy)propyl]-cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, 5 N-[2-(trans-2-nonenoyloxy)-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]pro pyl] cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, N-[2-benzoyloxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl} propyl]cis-cyclo-hex-4-een-l,2-d icarboximide, N-[2-(4-methylbenzoyloxy)-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}propyl]-10 cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, N-[2-(2-methoxybenzoyloxy)-3—£4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl| propyl] cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, N-[2-n-butylaminocarbonyloxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}· propyl] cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, 15 N-[2-cyclohexylaminocarbonyloxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl^- propyl]cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, N-[2-nicotinyloxy-3-£4-(2-pyridyl) piperazin-l-yl]· propyl] cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, N- [2-n-decylaminocarbonyloxy-3-£ 4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]-pro-20 pyl]cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, N-[2-cinnamoyloxy-3-£4-(2-pyridyl) piperazin-l-yl]· propyl] cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, N-[2-hydroxy-3-£4-(2-pyridyl)pi perazin-l-yl]propyl]cyclohexaan- 1.2- dicarboximide, 25 N-[2-acetoxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl]cyclohexaan- 1.2- dicarboximide, N-[2-isobutyryloxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]· pro pyl]cyclo-hexaan-1,2-dicarboximide, N-[2-n-caproyloxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}propyl]cyclo-30 hexaan-1,2-dicarboximide, N-[2-cyclohexylcarbonyloxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-y lj. propyl] cyclohexaan-1,2-dicarboximide, N-[2-n-decanoyloxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl]cyclohexaan-1 ,2-dicarboximide, 35 N-[2-palmitoyloxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl]cyclo hexaan-1 ,2-dicarboximide, N-[3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}-2-(10-undeceno yloxy) propyl]-cyclohexaan-1,2-dicarboximide, N-[2-nicotinyloxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]· pro pyl]cyclo-40 hexaan-1,2-dicarboximide, 8202173 6 N-[2-propionyloxy-3-;f4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylj propyl]cyclohexaan-1,2-dicarboximide, N-[2-n-butylaminocarbonyloxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-yljpropyl] cyclohexaan-1,2-dicarboximide, 5 N-[2-benzoyloxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylj propyl] cyclo hexaan-1 ,2-dicarboximide, N-[2-(trans-2-nonenoyloxy)-3—{4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}propyl] cyclohexaan-1,2-dicarboximide, N-[2-cinnamoyloxy-3—f4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylj propyl]cyclo-10 hexaan-1,2-dicarboximide, N-[2-hydroxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylj propyl]succinimide, N- [2-acetoxy-3-{.4-(2-pyridyl) piperazin-l-ylj propyl] succinimide, N-[2-propionyloxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylj propyl]succinimide , 15 N-[2-isobutyryloxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-yljpropyl]succin imide , N-[2-n-caproyloxy-3- {4-(2-pyridyl)piperazin-l-yljpropyl]succinimide, N-[2-cyclohexylcarbonyloxy-3-{4-(2-pyridyl)piperazin-l-yljpro-20 pyl]succinimide, N-[2-n-decanoyloxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylj propyl]succinimide , N-[2-palmitoyloxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylj propyl]succinimide , 25 N-[3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylj— 2-(10-undecenoyloxy)propyl]- succinimide, N-[2-(trans-2-nonenoyloxy)-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-yljpropyl] succinimide, N-[2-benzoyloxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylj propyl]succin-30 imide, N-[2-n-octanoyloxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-yij propyl]succinimide, N-[2-cinnamoyloxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylj propyl]succinimide, 35 N-[2-n-decylaminocarbonyloxy-3-/4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylj pro pyl] succinimide, N-[2-hydroxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylj propyl]endo-bicyclo- [2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[2-acetoxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylj propyl]endo-bicyclo-40 [2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, 82 02 1 73 «. * 7 N-[2-propionyloxy-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-1-yl^ propyl]endo-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[2-isobutyryloxy-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl] propyl]endo-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, 5 N-[2-n-capropylxoy-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl] propyl]endo- bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[2-cyclohexylcarbonyloxy-3—f4-(2-pyridyl)piperazin-l-yiypropyl] endo-bieyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[2-n-decanoyloxy-3—^4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}propyl]endo-10 bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[2-(trans-2-nonenoyloxy)-3-f4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl| propyl] endo-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[2-n-butylaminocarbonyloxy-3-/4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]· propyl] endo-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, 15 N-[2-cyclohexylaminocarbonyloxy-3—/4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]- propyl]endo-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[2-nicotinyloxy-3—/4-(2-pyridyl)piperazin-l-yi]·propyl]endo-bicyclo [2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[2-n-decylaminocarbonyloxy-3-/4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl^pro-20 pyl]endo-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[2-cinnamoyloxy-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-l-yi]· propyl]endo-bicyclo [2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[2-n-oc tanoyloxy-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}·pro pyl]endo-bicyclo [2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, 25 N-[3-/V- (2-pyridyl)piperazin-l-yl}— 2-(10-undecenoyloxy)pro pyl]- endo-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[2-cinnamoyloxy-3—{4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]> propyl]endo-bicyclo [2,2,1]hept-5-een-2,3-diearboximide, N-[2-n-butanoyloxy-3-f 4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl]endo-30 bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N- [ 2-n-hexanoyloxy-3--{4-(2-pyridyl) piperazin-l-yl] propyl ] endo-bicyclo [2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[2-n-heptanoyloxy-3-^4-(2-pyridyl) piperazin-l-yl]· propyl] endo-bicyclo [2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, 35 N-[2-n-octanoyloxy-3--^4-(2-pyridyl) piperazin-l-yl]· propyl] endo- bicyclo [ 2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[2-n-nonanoyloxy-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl| propyl]endo-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[2-n-decanoyloxy-3-{4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl]endo-40 bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, 8202173
* V
8 N-[2-n-undecanoyloxy-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}propyl]endo-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[2-n-dodecanoyloxy-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}· propyl]endo-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, 5 N-[2-n-tridecanoyloxy-3-f4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl} propyl]endo- bicyclo] 2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[2-n-tetradecanoyloxy-3-f4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}propyl]-endo-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[2-n-pentadecanoyloxy-3-{4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}· propyl]-10 endo-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[2-n-hexadecanoyloxy-3—[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}propyl]-endo-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[3-/4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}-2-(10-undecenoyloxy)propyl]-endo-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, 15 N-[2-benzoyloxy-3—£4-(2-pyridyl) pi perazin-l-yl}· propyl]endo-bicy clo [ 2,2,1 ] hept-5-een-2,3-dicarboximide, N- [2—(3—f enylpropionyloxy)-3-/4-(2-pyridyl) piperazin-l-yl}· propyl ]endo-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[2-(4-methoxybenzoyloxy)-3-f4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylJpro-20 pyl]endo-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[2-(2-chloorbenzoyloxy)-3-{4-(2-pyrimidyl)piperazin-l~yïJ. propyl] endo-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[2-hyd roxy-3- (h-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}·pro pyl]exo-bicyclo- [2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, 25 N- [2 -benzoyloxy-3-^4- (2-pyridyl) pi perazin-l-ylj. propyl ] exo-bicy- clo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N- [ 2 -hexano yl oxy-3-^4-( 2-pyr idyl) pipe ra zin-1 -yl]· pr o pyl ] exo-b ic y-clo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N- [2 -acetoxy-3-^4-( 2 -pyridyl) pipera zin-l-yl]· pro pyl ] exo-bicyclo-30 [2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N- [ 2 -hydroxy-3-/*4- ( 2 -pyridyl) piper a zin-1 -yl} pro pyl ] f taal imid e, N-[2-acetoxy-3-{4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylj. propyl]ftaalimide, N-[2-propionyloxy-3-{4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylJ propyl]ftaalimide, 35 N-[2-isobutyryloxy-3--f4-(2-pyridyl)piperazin-l-yi}propyl] ftaal imide, N-[2-n-capro pyloxy-3-^"4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}pro pyl]ftaalimide, N-[2-cyclohexylcarbonyloxy-3-f4-(2-pyridyl)pi pe razin-l-yl^pro-40 pyl]ftaalimide, 8202173 F.
9 A · % N-[2-n-decanoyloxy-3-{4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl] propyl]ftaalimide, N-[2-palmitoyloxy-3—{4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]· propyl] ftaal-imide, 5 N-[3-’/*4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}-2-(10-undecenoyloxy)propyl] - ftaalimide, N-[2-(trans-2-nonenoyloxy)-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-l~yl^· propyl] ftaalimide, N- [2-nicotinyloxy-3-{4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl] propyl]ftaal-10 imide, N- [2-benzoyloxy-3--{4-(2-pyridyl) piperazin-l-yl] propyl] ftaalimide, N-[2-n-octanoyloxy-3-{4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]· propyl]ftaalimide, N- [2 -cinnamo yloxy-3 4- (2-pyridyl) pi perazin-1 -yl]· pro pyl ] ftaal-15 imide, N-[2-n-butylaminocarbonyloxy-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl] ftaalimide, N-[2-cyclohexylaminocarbonyloxy-3—f4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]-propyl]ftaalimide, 20 N- [ 2 -ben zo yloxy-3-·^4-(2-pyridyl) piperazin-l-yi^-propyl] ftaalimide, N-[2-hydroxy-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl] propyl] endo-bicyclo- [2,2,2]oct-5-een~2,3-dicarboximide, N- [2-n-caproyloxy-3-^4-(2-pyridyl) piperazin-l-yl]· propyl] endo-bicyclo[2,2,2]oct-5-een-2,3-dicarboximide, 25 N-[2-cyclohexylcarbonyloxy-3—f4-(2-pyridyl) piperazin-l-yl^· pro pyl] endo-bicyclo[2,2,2]oct-5-een-2,3-dicarboximide, N-[2-hydroxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl] propyl]endo-bicyclo- [2,2,1]heptaan-2,3-dicarboximide, N-[2-n-capropyloxy-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl] propyl]endo-30 bicyclo[2,2,1]heptaan-2,3-dicarboximide, N-[2~hydroxy-3—{*4-( 2-pyridyl) piperazin-l-yl] propyl] endo-7-oxabi-cyclo[2,2,1]heptaan-2,3-dicarboximide, N-[2-n-caproyloxy-3--{4-( 2-pyridyl) piperazin-l-yl]· pro pyl] endo-7-oxabicyclo[2,2,1]heptaan-2,3-dicarboximide, 35 N-[2-cyclohexylcarbonyloxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]· pro pyl] endo-7-oxabicyclo[2,2,1]]heptaan-2,3-dicarboximide, N-[2-n-hexadecanoyloxy-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-1-yl] propyl]-endo-7-oxab icyclo[2,2,1]heptaan-2,3-dicarboximide, N- [ 2-n-hexadecano yloxy-3-{*4- (2-pyridyl) piperazin-l-yl]propyl ] -40 endo-b icyclo[2,2,1]heptaan-2,3-dicarboximide, Q 0 n 9 17 3 10 N-[2-hydroxy-3-^4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-yl^propyl]cis-cyclo-hex-4-een-l,2-dicarboximide, N- [2-isobutyryloxy-3-£4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-y1^propyl]cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, 5 N- [ 2 -n-capro yloxy-3—{4- ( 2 -pyr imidyl) piperazin-l-ylj· pro pyl ] cis- cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, N-[2-cyclohexylcarbonyloxy-3~f4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-ylj· propyl] cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, N-[2-acetoxy-3-^4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-ylj· propyl] cis-cyclo-10 hex-4-een-l,2-dicarboximide, N-[2-benzoyloxy-3-£4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-yl]· propyl]cis-cy-clohex-4-een-l,2-dicarboximide, N-[2-propionyloxy-3-{4-(2-pyrimidyl) pi perazin-l-y ij· propyl]cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, 15 N-[2-hydroxy-3-£4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-yl^-propyl]cyclohexaan- 1.2- dicarboximide, N-[2-acetoxy-3~{4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-yï]· propyl]cyclohexaan- 1.2- dicarboximide, N-[2-isobutyryloxy-3-^4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-yl|·propyl]cyclo- · 20 hexaan-1,2-dicarboximide, N-[2-cyclohexylcarbonyloxy-3-{4-(2-pyr imidyl)piperazin-l-yl]· propyl] cyclohexaan-1,2-dicarboximide, N-[2-hydroxy-3-^4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-y]} propyl]endo-bicy-clo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, 25 N-[2-acetoxy-3—^4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-yl]· propyl]endo-bicy- clo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[2-hydroxy-3-^4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-ylj. propyl]exo-bicylo- [2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N- [2-hydroxy-3^4-(2-pyriraidyl) pi perazin-l-y ij. propyl] f taalimide, 30 N- [2-benzoyloxy-3—{4-(2-pyriraidyl)piperazin-l-yl}-propyl] endo- bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N- [2-n-hexadecano yloxy-3-^4-(2-pyrimidyl)pi pera z in-l-yl^· propyl]-cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, N-[3-/4-(2-benzothiazoyl)piperazin-l-ylj—2-hydroxypropyl]endo-35 bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[3-£4-(2-benzothiazoyl)piperazin-l-yl}—2-hydroxypropyl]cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, N- [2-benzoyloxy-3-<{4-(2-benzothiazoyl)pi perazin-l-y l}· propyl] cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, 40 N-[2-acetoxy-3—{4-(2-benzothiazoyl)piperazin-l-yl^propyl] cyclo- 8202 1 73 'J *· 11 hexaan-1,2-dicarboximide, N-[2-n-hexadecanoyloxy-3-f4-(2-benzothiazoyl)piperazin-l-yl]-propyl]succinimide, N-]2-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl}· cis-cyclohex-4-5 een-1,2-dicarboximide, N-|2-n-caproyloxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]cyclohexaan- 1.2- dicarboximide, N-^3-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-nicotinyloxypropyl}endo-bicyclo- [2.2.1] hept-5-een-2,3-dicarboximide, 10 N—^2-n-caproyloxy-3-(4-methylpi perazin-1-yl)propyl]· endo-bicyclo- [2.2.1] hept-5-een-2,3-d icarboximide, N—£2-hydroxy-3-(4-methyl pi perazin-l-yl) propyl] endo-bicyclo- [2.2.1] hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-^3-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-nicotinyloxypropyï]· cis-cyclohex- 15 4-een-l,2-dicarboximide, N-£2-isobutyryloxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl] cyclohexaan- 1.2- dicarboximide, N-1*2-n-caproyloxy-3-( 4-methyl pi per azin-l-yl) propyl]· cis-cyclohex- 4-een-l,2-dicarboximide, 20 N- £2-isobutyryloxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]cis-cyclohex- 4-een-l,2-dicarboximide, N-^2-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl] cyclohexaan-1,2-dicarboximide, N-^2-cyclohexylcarbonyloxy-3-(4-n-hexylpiperazin-1-yl)propyl]-25 cyclohexaan-1,2-d icarboximide, N-£2~cyclohexylcarbonyloxy-3-(4-n-hexylpiperazin-l-yl)propyl]-ftaalimide, N-^2-benzoyloxy-3-(4-ethylpi perazin-l-yl)propyl]· ftaalimide, N-{2-hexadecanoyloxy-3-(4-propylpiperazin-l-yl)propyl] endo-bicy-30 clo[2,2,2]oct-5-een-2,3-dicarboximide, N-^2-benzoyloxy-3-(4-n-hexylpiperazin-l-yl)propyl] cis-cyclohex- 4-een-l,2-dicarboximidë, N-£2-hydroxy-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)propyl] exo-bicyclo[2,2,1]-hept-5-een-2,3-d icarboximide, 35 N- [2-acetoxy-3-|4-(3-chloorfenyl)piperazin-l-yl]propyl]ftaal imide, N-[2-acetoxy-3-^4-(3-chloorfenyl)piperazin-l-yl] propyl]cyclo-hexaan-1,2-d icarboximide, N-[2-acetoxy-3-£4-(3-chloorfenyl)piperazin-l-yl]propyl]cis-cyclo-40 hex-4-een-l,2-dicarboximide, 3202173 12 N-[2-acetoxy-3-^4-(3-chloorfenyl)piperazin-l-ylj· propyl]exo-bicy-clo[2,2,1 ]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[2-ben zoyloxy-3-^4-(3-chloorfenyl)piperazin-1-yljpro pyl]endo-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, 5 N-[2-n-caproyloxy-3—^4-(3-chloorfenyl)piperazin-l-ylj, pro pyl]end o- bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[2-acetoxy-3—£4-(3-chloorfenyl)piperazin-l-yl^propyl]endo-bicy-clo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[3--(4-(3-chloorfenyl)piperazin-l-ylj--2-hydroxypropyl] exo-bicy-10 clo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[2-hydroxy-3—^4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]· propyl] exo-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[3-{4-(3-chloorfenyl)piperazin-l-yl^-2-hydroxypropyl]exo-bicy-clo[2,2,1]heptaan-2,3-dicarboximide, 15 N-[3--^4-( 3-chloorf enyl) piperazin-l-yl^-2-hydroxypropyl] endo- bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[2-cyclohexylcarbonyloxy-3-^4-(4-methylfenyl)piperazin- 1-ylJ-propyl]endo-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[2-hexadecanoyloxy-3-^4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl^-20 propyl]endo-7-oxabicyclo[2,2,1]heptaan-2,3-dicarboximide, N-[2-cyclohexylcarbonyloxy-3—{4-fenylpiperazin-l-yl^propylJcis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, N-[2-cyclohexylcarbonyloxy-3-*[4-(3,4-dimethylfenyl)piperazin-l-yl^ propyl]endo-bicyclo[2,2,2]oct-5-een-2,3-dicarboximide, 25 N-[2-benzoyloxy-3—£4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl\ propyl]- ftaalimide, N-[2-n-hexadecanoyloxy-3--{4-(4-chloorf enyl) piperazin-l-ylj propyl] endo-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[3-^4-^2-(4,6-dimethyl)pyrimidyl)piperazin-l-yl}-2-hydroxypro-30 pyl]cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, N-[3-^4-(2-(4,6-dimethyl)pyrimidyl) piperazin-l-yl}-2-hydroxypro-pyl]endo-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[2-n-hexanoyloxy-3-f4-(2-(4,6-dimethyl)pyrimidyl) piperazin-1-ylj propyl]cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, 35 N-[2-cyclohexylcarbonyloxy-3-|" 4-^2-(4-methoxy-6-methyl)pyrimi dyl) piperazin-l-ylj. propyl]endo-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[2-hexanoyloxy-3-/ 4-^ 2- (3 -methyl) pyr idyl) piperazin-l-ylj. propyl] cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboxiraide, 40 N-[2-cyclohexylcarbonyloxy-3-^ 4-(4—pyridyl)piperazin-l-yl^-pro- 8202173 13 pyl]endo-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N- [ 2 -pro panoyloxy-3-^4-^2- ( 4-methoxy) pyr i dyO pi pe ra z in-1 yl propyl] ftaalimide, N- [2-propanoyloxy-3-{*4~{2-(4-chloor) pyridyl) piperazin-l-yl}-pro-5 pyl]ftaalimide, N-[2-cyclohexylcarbonyloxy-3-^4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl}· propyl ] succinimide, N-[2-hydroxy-3-^4-(2-pyrimidyl)hexahydro-lH-l,4-diazepin-1-yl]-propyl]cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, 10 N-[2-hydroxy-3-|4-(2-pyrimidyl)hexahydro-lH-1,4-dia zepin-1-yl}- propyl]endo-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N- [2-hydroxy-3—{4-(2-pyridyl)hexahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl}-propyl]cis-cyelohex-4-een-l,2-dicarboximide, N-[2-hydroxy-3-£4-(2-pyridyl)hexahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl}-15 propyl]endo-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[2-n-caproyloxy-3-^4-(2-pyridyl)hexahydro-lH-1,4-dia zepin-l-yl} propyl]cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, N—^2-hydroxy-3-(4-fenylhexahydro-lH-1,4-dia zepin-l-yl)propyl} -cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, 20 N-^2-hydroxy-3-(4-fenylhexahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl)propyl}- endo-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[2-n-caproyloxy-3-^4-(2-pyridyl)hexahydro-ΙΗ-1,4-d ia zepin-l-yl]· propyl]endo-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N- [2-cyclohexylcarbonyloxy-3—{4-methyl-hexahydro-lH-l,4-diaze-25 pin-l-yl} propyl]ftaalimide, N-[2-cyclohexylcarbonyloxy-3-{4-fenyl-hexahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl}propyl]succinimide, N-[2-nicotinoyloxy-3-^4-(3,4-dimethylfenyl)-hexahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl] propyl]cyclohexaan-1,2-dicarboximide, 30 N-[2-cyclohexylcarbonyloxy-3-{*4- 2-(4,6-dimethyl)pyrimidyl} -hexa- hydro-lH-1,4-diazepin-l-yl propyl]endo-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[2-n-butylaminocarbonyloxy-3-{4-ethyl-hexahydro-lH-l,4-diaze-pin-l-yl}propyl]exo-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, 35 N-[2-n-hexadecanoyloxy-3-^4-(2-pyridyl)hexahydro-lH-l,4-diazepin- 1-yï} propyl]cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, N-[2-(2-benzylcarbonyloxy)-3-{4-(2-pyridyl)hexahydro-lH-l,4-di-azepin-l-yl} propyl]cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, 2-[2-hydroxy-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl} propyl]-IH-benz[d,e]-40 isochinoline-l,3(2H)dion, 8202173 14 2-[2-n-caproyloxy-3-f4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]· propyl]-1H-benz[d,e]isochinoline-l,3(2H)dion, 2-[2-cyclohexylcarbonyloxy-3-f4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylj— propyl] -ΙΗ-benz[ d, e]isochinoline-1, 3 (2H)dion, 5 N-^2-hydroxy-3-(4-fenylpxperazin-l-yl)propyl]· cis-cyclohex-4-een- dicarboximide, N-[2-hydroxy-3-{4-(2-methylfenyl)piperazin-l-yl] propyl]endo-bi-cyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, N-[3-^4—(2-(4,6-dimethyl)pyrimidyl) piperazin-l-yl] -2-hydroxypro-10 pyl]ftaalimide, N- [2-n-caproyloxy-3^4-^2—(4,6-dimethyl)pyrimidyl) piperazin-l-yl]·-propyl]ftaalimide, N-[2-cyclohexylcarbonyloxy-3-|*4-(2-methylfenyl) piperazin-l-yl]·-propyl]endo-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, 15 N-£2-cyclohexylcarbonyloxy-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)pro pyl]cis- cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide, N- [2-hydroxy-3-^4-(2-pyridyl) piperazin-l-yl]· propyl] 2,2-dimethyl-succinimide, N-[2-cyclohexylcarbonyloxy-3-{4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]· pro-20 pyl]2,2-dimethylsuccinimide, N-[2-n-caproyloxy-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl] propyl]2,2-di-methylsuccinimide.
Teneinde het effekt van de onderhavige uitvinding meer gedetailleerd toe te lichten worden experimentele voorbeelden van hypoglycemi-25 sche activiteit hierna gegeven.
Experiment 1.
Verbetering van de glucosetolerantie.
Mannelijke Sprague-Dawley-ratten met een gewicht van 300 - 350 g werden gedurende ten minste êên week, voordat zij bij de proeven werden 30 gebruikt, in een ruimte met constante temperatuur van 22 - 24°C gehouden op een rattendieet en water adlibitum. Sub-diabetische ratten *1 / werden verkregen door intraveneuze injektie van 20 mg/kg streptozotocine (STZ). De verbindingen werden aan sub-diabetische ratten toegediend in een 5-procents suspensie van arabische gom. 3 g/kg 35 glucose werden een uur later intraperitoneaal toegediend. Bloedmonsters werden uit de staartader genomen en het bloedsuikergehalte werd gemeten volgens de anthron-methode [Ui. M., Am. J. Physiol. 209, (1965), 353 -358]. De resultaten zijn in tabel A vermeld, waarin de numerieke waarden de verbeteringspercentages van de bloedsuikerwaarden van elke groep 40 behandeld met verbindingen met betrekking tot die van de controlegroep 8202173 15 uitgedrukt als 100%, zijn.
Namen van de proefverbindingen: verbinding A: N-[2-cyclohexylcarbonyloxy-3-£4-(2-pyridyl)piper- azin-l-yl] propyl]succinimide maleaat, 5 verbinding B: N-[2-n-decanoyloxy-3-{4-(2-pyridyl)piperazin-l- yl^propyl]cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide dimaleaat, verbinding C: N-[2-n-caproyloxy-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-l- yl]· propyl]cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide dimaleaat, verbinding D: N-[2-(trans-2-nonenoyloxy)-3-f4-(2-pyridyl)piper- 10 azin-l-yl] propyl]cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide dimaleaat, verbinding E: N-[2-nicotinoyloxy-3-/4-(2-pyridyl)piperazin-l- yl]propyl]cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide maleaat, verbinding F: N-[2-cyclohexylcarbonyloxy-3-/4-(2-pyridyl)piper- azin-l-yl] propyl]endo-cis-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide 15 dimaleaat, verbinding G: N-[2-palmitoyloxy-3-/4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}- propyl]cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide dimaleaat, verbinding H: N-[2-nicotinoy1oxy-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-1- yl]·-propyl]ftaalimide maleaat, 20 verbinding I: N-[2-propionyloxy-3-f4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]— propyl]ftaalimide maleaat, en verbinding J: N-^2~n-caproyloxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)pro pyl]· cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide dimaleaat.
25 Tabel A. Verbeteringspercentage glucosetolerantie.
Proef- Aantal Dosis Verbeteringspercentage^ verbinding dieren (mg/kg) glucosetolerantie (%) 30 1 h 2 h 3 h verbinding A 4 10 12 25 19 verbinding B 4 10 15 23 26 verbinding C 7 10 7 17 23 35 verbinding D 4 10 0 13 26 verbinding E 4 10 11 20 9 verbinding F 8 10 14 25 34 verbinding G 4 10 3 15 24 verbinding H 4 10 19 23 27 40 verbinding I 6 10 14 26 31 verbinding J 5 10 0 21 32 *1: STZ sub-diabetische ratten worden verkregen door een lage dose- 8202173 16 ring streptozotocine (20 mg/kg) opgelost in een fysiologische zoutoplossing, die 1 mmol citraatbuffer (pH 4,5) bevat, aan de oppervlakkige cutane ader toe te dienen. Deze dieren laten zodanig sub-diabetische toestanden zien, dat de bloedsuikerwaarde bij het voeden 100 - 130 5 mg/dl is, maar laten een verbeterde reactie zien op toegediende glucose.
*2: Het verbeteringspercentage van glucosetolerantie betekent een per centage bloedsuiker van de groep behandeld met de proefverbindingen elk na een glucosebelasting (1, 2 en 3 uren later) met betrekking tot die 10 van de controlegroep uitgedrukt als 100%.
Uit tabel A blijkt, dat de verbindingen van de onderhavige uitvinding duidelijk een buitengewoon uitstekend verbeteringsvermogen van glucosetolerantie bezitten en daarom zijn zij geschikt als middelen voor diabetes.
15 Betreffende de toxiciteit van de verbindingen van de onderhavige uitvinding wordt vermeld, dat zij uiterst veilige geneesmiddelen zijn, zoals door de volgende proef wordt aangetoond.
Meer in het bijzonder was er, wanneer een experiment werd uitgevoerd bij muizen van de DDY-stam, geen dodelijk geval bij een dosering 20 van 1000 mg/kg.
Experiment 2.
Acute toxiciteitsproef.
Muizen van de DDY-stam met een gewicht van 20 - 25 g, werden gebruikt, die gedurende ten minste één week in een ruimte met constante 25 temperatuur van 22 - 24°C op een muizendieet en water adlibitum waren gehouden.
Een acute toxiciteitsproef werd uitgevoerd door orale toediening van de verbindingen bij twee doseringsniveau’s van 500 mg/kg en 1000 mg/kg. Waarneming van dodelijke gevallen werd binnen één week gedaan.
30 In tabel B geeft de noemer van elke waarde het aantal onderzochte gevallen aan en geeft de teller het aantal dodelijke gevallen aan. De verbindingen A, B, C, D, E en F komen overeen met de verbindingen A - F in experiment 1.
35 8202173 17
Proefverbinding 500 mg/kg 1000 mg/kg verbinding A 0/5 0/5 5 verbinding B 0/5 0/5 verbinding C 0/5 0/5 verbinding D 0/5 0/5 verbinding E 0/5 0/5 verbinding F 0/5 0/5 10
Wanneer de verbindingen van de onderhavige uitvinding gebruikt worden als diabetesmiddelen, worden zij oraal of parenteraal (bijvoorbeeld intramusculair, subcutaan, intraveneus, als suppositoria, enz.) toegediend. Hoewel de dosis afhangt van de ernst van de toestand van de 15 patiënt ligt deze in het algemeen in het trajekt van 100 - 1000 mg, bij voorkeur 250 - 500 mg per dag voor een volwassen mens.
Preparaten van de verbindingen van de onderhavige uitvinding worden vervaardigd in de vorm van tabletten, granules, poeders, capsules, injekteerbare preparaten, suppositoria, enz. volgens de gebruikelijke 20 farmaceutische praktijk.
Meer in het bijzonder wordt voor de bereiding van orale vaste preparaten het hoofdgeneesmiddel gemengd met een versnijdingsmiddel en voorts indien noodzakelijk een bindmiddel, een desintegratiemiddel, een glijmiddel, een koelmiddel, een smaakmiddel, enz. en tot tabletten, be-25 klede tabletten, granules, poeders, capsules, enz. op gebruikelijke wijze verwerkt.
Als versnijdingsmiddelen kunnen bijvoorbeeld gebruikt worden: lactose, maiszetmeel, witte suiker, glucose, sorbitol, microkristallijne cellulose, enz. Als bindmiddelen kunnen bijvoorbeeld gebruikt worden: , 30 polyvinylalcohol, polyvinylether, ethylcellulose, methylcellulose, ara-bische gom, tragacant, gelatine, schellak, hydroxypropylcellulose, hy-droxypropylzetmeel, polyvinylpyrrolidon, enz. Als desintegratiemiddelen kunnen bijvoorbeeld gebruikt worden: zetmeel, agar, gelatinepoeder, microkristallijne cellulose, calciumcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat, 35 calciumcitraat, dextrine, pectine, enz. Als smeermiddelen kunnen bijvoorbeeld gebruikt worden: magnesiumstearaat, talk, polyethyleenglycol, siliciumoxide, geharde plantaardige oliën, enz. Als koelmiddelen en smaakmiddelen kunnen bijvoorbeeld toevoegsels gebruikt worden, die voor geneesmiddelen zijn toegelaten zoals cacaoboter, mentol, aromatische 40 zuren, pepermuntolie, camfol, kaneelpoeder, enz. Deze tabletten, granu- 8202 1 73 18 les, enz. kunnen vanzelfsprekend op geschikte wijze indien noodzakelijk met suiker, gelatine of dergelijke bekleed worden.
Ter bereiding van een injekteerbare oplossing wordt het hoofdgeneesmiddel gemengd met een pH-regelingsmiddel, een buffer, een stabili-5 sator, een conserveermiddel, enz. en tot preparaten verwerkt voor sub-cutane, intramusculaire, intraveneuze injekties, enz. op een gebruikelijke wijze.
Voorbeeld I.
N-[2-hydroxy-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl£ propyl]endo-cis-bicyclo-10 [2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide.
(1) Synthese van N-(2,3-epoxypropyl)endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-een-2,3-dicarboximide.
Eén liter 2-butanon werd aan 65,2 g endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept- 5-een-2,3-dicarboximide, 70 g epichloorhydrien en watervrij kaliumcar-15 bonaat toegevoegd en het mengsel werd 5 uren onder terugvloeikoeling verhit. De anorganische bestanddelen werden warm gefiltreerd, het fil-traat werd geconcentreerd en de afgescheiden kristallen werden gefiltreerd, waarbij 70,9 g van de titelverbinding werden verkregen. Rendement 81%, smeltpunt 112 - 114°G.
20 Elementairanalyse: voor C12H13N03
C Η N
berekend (%): 65,74 5,98 6,39 gevonden (%): 66,01 5,79 6,43.
(2) Synthese van N-[2-hydroxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl^propyl]- 25 endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-een-2,3-dicarboximide.
200 ml ethanol werden aan 10,95 g N-(2,3-epoxypropyl)endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-een-2,3-dicarboximide verkregen volgens de werkwijze (1) en 8,2 g l-(2-pyridyl)piperazine toegevoegd en het mengsel werd 3 uren onder terugvloeikoeling verhit. De gewenste verbinding werd 30 bij afkoelen door bewaren afgescheiden en deze werd gefiltreerd, waarbij 17,8 g (rendement 93%) van de titelverbinding werden verkregen. Smeltpunt: 142 - 144°C.
Elementairanalyse: voor C21H20N4°3
C Η N
35 berekend (%) 69,95 6,85 14,65 gevonden (%) 66,05 6,93 14,47.
Voorbeeld II.
N-[2-acetoxy-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylj propyl]cis-cyclohex-4-een- 1,2-dicarboximide dimaleaat.
40 2,2 g N-[2-hydroxy-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]·propyl]cis- 8202173 19 cyclohex-4-een-1,2-dicarboximide werden in 1,2-dichloorethaan opgelost en 0,8 g acetylchloride werd aan de oplossing toegevoegd, die vervolgens gedurende ongeveer 30 minuten onder terugvloeikoeling werd verhit. Daarna werd de oplossing op 0°C gekoeld, werd een 5-procents oplossing 5 van natriumcarbonaat in water toegevoegd om de pH op 9 in te stellen en werd de organische laag afgescheiden. Deze werd met water gewassen en boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd, gevolgd door filtratie. Het filtraat werd geconcentreerd. Vervolgens werd ethylacetaat aan het residu toegevoegd om dit op te lossen. Daarna werd een oplossing van 0,69 10 g malexnezuur opgelost in een gemengd oplosmiddel van ethylacetaat en methanol aan de oplossing toegevoegd, die daarna gedurende 5 minuten onder terugvloeikoeling werd verhit. De gewenste verbinding werd door afkoelen bij bewaren afgescheiden en deze werd afgefiltreerd, waarbij 2,9 g (rendement 93%) van de titelverbinding werden verkregen.
15 Smeltpunt: 144 - 147°C.
Elementairanalyse: voor 022H28N4°4‘24^4^4
C Η N
berekend (%) 55,89 5,64 8,69 gevonden (%) 55,67 5,75 8,56.
20 Voorbeeld III.
N-[2-n-decanoyloxy-3-f4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylj propyl]cis-cyclo-hexaan-1,2-dicarboximide dimaleaat.
1,86 g N-[2-hydroxy-3-/4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylJpropyl]cis-cyclohexaan-1,2-dicarboximide werden in 50 ml 1,2-dichloorethaan opge-25 lost en 1,2 g n-decanoylchloride werd aan deze oplossing toegevoegd, die gedurende één uur onder terugvloeikoeling werd verhit. Daarna werd onder een verminderde druk 1,2-dichloorethaan afgedestilleerd en werden ether en verdund zoutzuur onder ijskoeling toegevoegd en werd het mengsel geroerd. De water bevattende laag werd afgescheiden, op een pH van 30 9 gebracht door een 5-procents oplossing van natriumcarbonaat in water met ijskoeling toe te voegen en werd met chloroform geëxtraheerd. Het extrakt werd met water gewassen en daarna boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Dit werd afgefiltreerd en het filtraat werd geconcentreerd, waarna ethylacetaat aan het residu werd toegevoegd om dit op te 35 lossen en een oplossing van 1,16 g maleïnezuur opgelost in een gemengd oplosmiddel van ethylacetaat en methanol werd aan de oplossing toegevoegd, die vervolgens 5 minuten onder terugvloeikoeling werd verhit. De gewenste verbinding werd bij koeling bij bewaren afgescheiden en deze werd gefiltreerd, waarbij 3,4 g (rendement 90%) van de titelverbinding 40 werden verkregen, 8202173 20
Smeltpunt: 125 - 128°C.
Elementairanalyse: voor
C Η N
berekend (%): 60,13 7,19 7,38 5 gevonden (%): 59,84 7,09 7,36.
Voorbeeld IV.
N-£3-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-nicotinyloxypropy-}cis-cyclo-hex-4-een-1,2-dicarboximide dimaleaat.
1,84 g N-^2-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]· cis-cyclo-10 hex-4-een-l,2-dicarboximide en 2,6 g triëthylamine werden opgelost in 50 ml 1,2-dichloorethaan en 1,4 g nicotinylchloridehydrochloride werden aan deze oplossing toegevoegd, die gedurende 2 uren onder terugvloei-koeling werd verhit. Na koeling op 0°C werd water toegevoegd, werd het mengsel geroerd en werd vervolgens de organische laag afgescheiden. De-15 ze werd met water gewassen en daarna boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Dit werd gefiltreerd, het filtraat werd geconcentreerd, 1,4 g maleïnezuur en ethanol werden aan het residu toegevoegd en het mengsel werd gedurende 5 minuten onder terugvloeikoeling verhit. De gewenste verbinding werd bij koelen bij bewaren afgescheiden en deze werd gefil-20 treerd, waarbij 3,5 g (rendement 91%) van de titelverbinding werden verkregen.
Smeltpunt: 165°C (ontl.).
Elementairanalyse: voor C22H28N3H4·20^Η^0^
C Η N
25 berekend (%): 55,89 5,64 8,69 gevonden (%): 55,75 5,64 8,71.
Voorbeeld V.
N-[2-n-butylaminocarbonyloxy-3-^4-(2-pyri dyl)pi per a zin- 1-ylj· pro pyl]-endo-cis-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide dimaleaat.
30 25 ml tolueen werden aan 1,9 g N-[2-hydroxy-3-/4-(2-pyridyl)pi- perazin-1-yl} propyl]endo-cis-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide, 1,5 g n-butylisocyanaat en 1 ml pyridine toegevoegd en er werd onder toepassing van een afgedichte buis gedurende 6 uren op 160°C verhit, Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd en het 35 residu werd in ethylacetaat opgelost, waarna een oplossing van 1,16 g maleïnezuur opgelost in een gemengd oplosmiddel van ethylacetaat en methanol aan de verkregen oplossing werd toegevoegd en er werd 5 minuten onder terugvloeikoeling verhit. De gewenste verbinding werd bij koelen bij bewaren afgescheiden en deze werd gefiltreerd, waarbij 3,1 g (ren-40 dement 87%) van de titelverbinding werden verkregen.
8202173 21
Smeltpunt: 144 - 146°C.
Elementairanalyse: voor C26H35N5°4'2C4H4°4
C Η N
berekend (%): 57,21 6,08 9,81 5 gevonden (%): 57,28 6,03 9,85.
Voorbeeld VI.
N- [2-cyclohexylarainocarbonyloxy-3-/4-(2-pyridyl) piperazin-l-y]}· propyl] cls-cyclobex-4-een-l,2-dicarboximide dimaleaat.
25 ml xyleen Teerden aan 1,85 g N-[2-hydroxy-3-^4-(2-pyridyl)pi-10 perazin-l-ylj· propyl]cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide en 2 g cyclo-hexylisocyanaat toegevoegd en er werd onder toepassing van een afgedichte buis gedurende 8 uren op 180°C verhit. De xyleen werd onder verminderde druk afgedestilleerd en het residu werd vervolgens in ethyl-acetaat opgelost, waarna een oplossing van 1,16 g male'inezuur opgelost 15 in een gemengd oplosmiddel van ethylacetaat en methanol aan deze oplossing werd toegevoegd en er werd gedurende 5 minuten onder terugvloei-koeling verhit. De gewenste verbinding werd bij koelen bij bewaren afgescheiden en deze werd gefiltreerd, waarbij 3,2 g (rendement 88%) van de titelverb'inding werden verkregen.
20 Smeltpunt: 151 - 153°C.
Elementairanalyse: voor C27H37N5O4.2C4H4O4
C Η N
berekend (%): 57,75 6,24 9,62 gevonden (%): 57,66 6,19 9,55.
25 Voorbeeld VII.
N- [2-cyclohexylcarbonyloxy-3-/4-(2-pyridyl) piperazin-l-yï^· propyl] endo-cis-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide dihydrochloride.
3,82 g N-[2-hydroxy-3-/4-(2-pyridyl)piperazin-l-y3^.propyl]endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-een-2,3-dicarboximide werden in 100 ml 1,2-di-30 chloorethaan opgelost. Aan deze oplossing werden 1,8 g cyclohexaancar-bonylchloride toegevoegd. Het geheel werd 5 uren onder terugvloeikoe-ling verhit. Het 1,2-dichloorethaan werd onder verminderde druk afgedestilleerd. Aan het residu werd onder koeling met ijs een mengsel toegevoegd van ether en verdund zoutzuur. Het geheel werd geroerd. De wa-35 ter bevattende laag werd door afscheiding gewonnen. Aan de gewonnen oplossing werd onder koeling met ijs een 5-procents oplossing van natriumhydroxide in water toegevoegd, waarbij de pH op 10 werd gebracht. Het mengsel werd met chloroform geëxtraheerd. Het extrakt werd met water gewassen, gevolgd door droging boven watervrij magnesiumsulfaat. Er 40 werd gefiltreerd, het filtraat werd geconcentreerd, het residu werd uit 8202173 22 ethanol herkristalliseerd, waarbij 4,4 g van de vrije amineverbinding werden verkregen, dat wil zeggen, N-[2-cyclohexylcarbonyloxy-3-^4-(2— pyridyl)piperazin-l-yi^ propyl]endo-cis-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-di-carboximide (smeltpunt: 149 - 151°C). De verkregen kristallijne massa 5 werd warm in ethanol opgelost. Aan de oplossing werd een oplossing toegevoegd, die vooraf bereid was door 2 g geconcentreerd zoutzuur met 100 ml ethanol te verdunnen. De gewenste verbinding werd bij koelen bij bewaren afgescheiden en deze werd afgefiltreerd, waarbij 4,8 g (rendement 85%) van de titelverbinding werden verkregen.
10 Smeltpunt: 241 - 243°C (ontl.).
Elementairanalyse: voor C28®36^4®4*2®^
C Η N
berekend (%): 59,46 6,79 9,91 gevonden (%): 59,31 6,81 9,90.
15 De hiervoor vermelde verbinding werd aan 6 ratten in een dosis van 39 mg/kg toegediend. De experimentele methode werd op soortgelijke wijze uitgevoerd als beschreven in experiment 1. Verkregen werd een verbe-teringspercentage van glucosetolerantie na 1 uur van 23%, na 2 uren van 33% en na 3 uren van 37%.
20 8202173 23
De volgende verbindingen werden verkregen volgens methoden, soortgelijk aan die in voorbeeld I.
N-[2-hydroxy-3- {4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl^ propyl]cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide fumaraat.
5 Smeltpunt: 170 - 172°C
Elementairanalyse: voor 020^26^4^3*C4K4°4
C Η N
berekend (%): 59,25 6,22 11,52 gevonden (%): 59,39 6,20 11,47 10 N-[2-hydroxy-3- [ 4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]- propyl]cis-cyclohexaan- 1,2-dicarboximide maleaat.
Smeltpunt: 159 - 161°C
Elementairanalyse: voor 020^28^4,03.C4H4O4
C Η N
15 berekend (%): 59,00 6,60 11,47 gevonden (%): 59,13 6,56 11,55 N-[2-hydroxy-3- ·£4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl^ propyl]succinimide dima-Jeaat.
Smeltpunt: 146 - 148°C
20 Elementairanalyse: voor .2C4H4O4 C Η Ν' berekend (%): 52,35 5,50 10,18 gevonden (%): 52,46 5,53 10,14 N-[2-hydroxy-3- ^4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}· propyl]exo-cis-bicyclo-25 [2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide.
Smeltpunt: 191 - 192°C Elementairanalyse: voor 02^26^4^3
C Η N
berekend (%): 65,95 6,85 14,65 30 gevonden (%): 65,75 6,90 14,80 N-[2-hydroxy-3- [ 4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl^ propyl]ftaalimide. Smeltpunt: 147 - 149°C Elementairanalyse voor: 020^22^4^3
C Η N
35 berekend (%): 65,55 6,05 15,29 gevonden (%): 65,84 6,20 15,41 N- [2-hydroxy-3- [ 4-(2-pyridyl) piperazin-l-yl}· propyl] endo-cis-bicyclo- [2,2,2]-oct-5-een-2,3-dicarboximide.
40 Smeltpunt: 156 - 158°C
8202173 24
Elementairanalyse: voor C22^28N4°3
C Η N
berekend (%): 66,64 7,12 14,13 gevonden (%): 66,63 7,08 13,98 5 w-[2-hydroxy-3- 4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylJ propyl]endo-cis-bicyclo- [2,2,1] -heptaan-2,3-dicarboxamide.
Smeltpunt: 156 - 158°C Elementairanalyse: voor ^21^28¾¾
C Η N
10 berekend (%): 65,60 7,34 14,57 gevonden (%): 65,90 7,39 14,60 N-[2-hydroxy-3- { 4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl^· propyl]endo-cis-7-oxabi-''yclo [2,2,1] heptaan-2,3-dicarboximide maleaat.
Smeltpunt: 179 - 181°C
15 Elementairanalyse: voor 020^26^4^4*^4^4®4
CRN
berekend (%): 57,35 .6,02 11,15 gevonden (%): 57,26 5,99 11,16 N- £ 2-hydroxy-3-(4-fenylhexahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl)propyl3r -cis-20 cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide.
Smeltpunt: 134 - 136°C Elementairanalyse: voor 032^29¾^
C Η N
berekend (%): 68,90 7,62 10,96 25 gevonden (%): 68,76 7,69 10,78 N-[^-hydroxy-3- [4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-yl} propyl]cis-cyclohex-4 een-l,2-dicarboximide maleaat
Smeltpunt: 172°C (ontleding)
Elementairanalyse: voor C19H25N5O3.C4H4O4 30 C Η N
berekend (%): 56,65 6,01 14,37 gevonden (%): 56,48 6,00 14,25 N-[2-hydroxy-3- { 4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-ylj· propyl]cis-cyclohexaan- 1,2-dicarboximide maleaat.
35 Smeltpunt: 191°C (ontleding)
Elementairanalyse: voor C19H27N5O3.C4H4O4
C Η N
berekend (%): 56,42 6,40 14,31 gevonden (%): 56,27 6,35 14,29 40 N-[2-hydroxy-3- {4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-yl^· propyl]endo-cis-bicy- 8202173 25 do [ 2,2,1 ] hept-5-een-2,3-dicarboximide.
Smeltpunt: 147 - 150°C Elementairanalyse: voor C2oH25%03
C Η N
5 berekend (%): 62,64 6,57 18,27 gevonden (%): 62,73 6,59 18,23 N-[2-hydroxy-3-£ 4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-yl]· propyl]exo-cis-bicyclo- [2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboxlmide.
Smeltpunt: 180 - 182°C 10 Elementairanalyse: voor C20H25%®3
C Η N
berekend (%): 62,64 6,57 18,27 gevonden (%): 62,39 6,54 18,32
N-[?-hydroxy-3- {4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-yl}· propyl]ftaalimide 15 Smeltpunt: 114 - 118°C
Elementairanalyse: voor
C Η N
berekend (%): 62,11 5,76 19,06 gevonden (%): 61,91 5,53 18,92 20 N-[3-£4-(2-benzothiazoyl)piperazin-l-yl^ -2-hydroxypropyl]endo-cis-bicyclo[2,2,2]hept-5-een-2,3-dicarboximide.
Smeltpunt: 160 - 163°C Elementairanalyse: voor C23H26^4^3^ C ΕΝ 25 berekend (%): 62,98 5,99 12,78 gevonden (%): 62,75 5,77 12,57 n-[3-£4- ^2-(4,6-dimethyl)pyrimidyl) piperazin-l-yl j· -2-hydroxypro-nyl1endo-cis-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide.
Smeltpunt: 135 - 137°C 30 Elementairanalyse: voor C22ÏÏ29N5O3
C Η N
. berekend (%): 64,21 7,10 17,02 gevonden (%): 64,10 7,16 17,08 N-[3- £4-(3-chloorfenyl)piperazin-l-yl^· -2-hydroxypropyl]endo-cis-35 bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide.
Smeltpun: 134 - 135°C Elementairanalyse: voor ¢22^261¾^¾
C Η N
berekend (%): 63,52 6,31 10,10 40 gevonden (%): 63,74 6,30 10,18 8202173 26 N— [3 — -£*4-(2-benzothiazoyl)piperazin-l-ylJ· -2-hydroxypropyl] cis-cyclo-hex-4-een-l,2-dicarboximide maleaat. .
Smeltpunt: 177°C (ontleding)
Elementairanalyse: voor C22H26N4O3S.C4H4O4 5 C Η N
berekend (%): 57,54 5,58 10,33 gevonden (%): 57,70 5,65 10,21 N-[3-f4-{ 2-(4,6-dimethyl)pyrimidyl) piperazin-l-yl} -2-hydroxypropyl] cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide maleaat.
10 Smeltpunt: 157 - 159°C
Elementairanalyse: voor C21H29N5O3.C4H4O4
C Η N
berekend (%): 58,23 6,46 13,59 gevonden (%): 58,11 6,51 13,40 15 N-[3 - ^4-(3-chloorfenyl)piperazin-l-yl }·-2-hydroxypropyl ]exo-cis-bi- cyclo[2,2,1]heptaan-2,3-dicarboximide.
Smeltpunt: 154 - 156°C Elementairanalyse: voor C22H28C1N3^3
C Η · N
20 berekend (%): 63,21 6,77 10,06 gevonden (%): 63,36 6,84 10,03 N- { 2-hydroxy-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)propyl } exo-cis-bicyclo- [2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide maleaat.
Smeltpunt: 179 - 180°C
25 Elementairanalyse: voor C22H27N3O3.C4H4O4
C Η N
berekend (%): 62,75 6,29 8,45 gevonden (%): 62,67 6,28 8,32 N-[3- { 4-(3-chloorfenyl)piperain-l-yl J· -2-hydroxypropyl]exo-cis-30 bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide.
Smeltpunt: 152 - 154°C Elementairanalyse: voor 022^26^^^3^3
C Η N
berekend (%): 63,52 6,31 10,10 35 gevonden (%): 63,37 6,39 9,95 N-[2-hydroxy-3-f4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-ylJ· propyl]exo-cis-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide hemioxalaat.
Smeltpunt: 220°C (ontleding)
Elementairanalyse: voor C23H29N3O4h 40 C Η N
8202173 27
Elementairanalyse: voor C23.H23N.4O3
C Η N
berekend (%): 56,48 5,90 9,09 gevonden (%): 56,37 5,92 8,99
5 N-[2-hydroxy-3- (4-(2-pyridyl)hexahydro-lH-l,4-d ia z epin-1 -yl J· -propyl]-endo-cis—bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide dimaleaat. Smeltpunt: 152 - 155°C
Elementairanalyse: voor C22H28N4O3.2C4H4O4
C Η N
10 berekend (%): 57,31 5,78 8,91 gevonden (%): 57,36 5,83 8,91 N- {2-hydroxy-3-(4-fenylhexahydro-lH-1,4-diazepin-l-yl)propyl } -endo-cis-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide.
Smeltpunt: 124 - 126°C 15 Elementairanalyse: voor C23H29N3O3
C Η N
berekend (%): 69,85 7,39 10,63 • gevonden (%): 69,84 7,34 10,54 N-[2-hydroxy-3- 4-(2-pyridyl)piperazin-1-yl} propyl]-2,2-dimethy1-20 succinimide.
Smeltpunt: 131 - 132,5°C Elementairanalyse: voor C^gHjgN^Og
C Η N
berekend (%): 62,39 7,58 16,17 25 gevonden (%): 62,33 7,57 16,05 N-[2-hydroxy-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)propylj- cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide.
Smeltpunt: 153 - 157°C Elementairanalyse: voor C2JH27N3O3 30 C Η N
berekend (%): 68,25 7,38 11,37 gevonden (%): 68,22 7,39 11,39 N-[2-hydroxy-3-^"4-(2-methylfenyl)piperazin-l-ylJ. propyl]endo-cis-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide.
35 Smeltpunt: 120 - 125°C
Elementairanalyse: voor C23H29N3O3
C Η N
berekend (%): 69,83 7,40 10,62 gevonden (%): 69,88 7,44 10,65 40 N-[3- £4~ { 2-(4,6-dimethyl)pyrimidyl)’ piperazin-l-ylj· 2-hydroxypropyl]- 8202173 28 ftaalimide.
Smeltpunt: 137 - 140°C Elementairanalyse: voor ^21^25%®3
C Η N
5 berekend (%): 63,76 6,38 17,71 gevonden (%): 63,75 6,36 17,80
De volgende verbindingen werden verkregen volgens methoden soortgelijk aan die in voorbeeld II.
N-[2-acetoxy-3- { 4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]· propyl]cis-cyclohexaan-10 1,2-dicarboximide dimaleaat.
Smeltpunt: 142 - 145°C
Elementairanalyse: voor C22H30N4®4*2C4H^0^
C Η N
berekend (%): 55,71 5,93 8,66 15 gevonden (%): 55,60 5,88 8,78 N-[2-propionyloxy-3- [4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl'}· propyl] cis-cyclohex- 4-een-l,2-dicarboximide dimaleaat.
Smeltpunt: 139 - 142°C
Elementairanalyse: voor C23H3QN4O4.2C4H4O4 20 C Η N
berekend (%): 56,52 5,83 8,51 gevonden (%): 56,42 5,76 8,50 N-[2-acetoxy-3- ·[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl^ propyl]succinimide dimaleaat
25 Smetlpunt: 134 - 136°C
Elementairanalyse: voor C18H24N4O4.2C4H4O4
C Η N
berekend (%): 52,69 5,45 9,45 gevonden (%): 52,43 5,41 9,49 30 N-[2-propionyloxy-3- ·[4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylpropyl]-succinimide dimaleaat.
Smeltpunt: 152 - 154°C
Elementairanalyse: voor C^gE^g^O^.2C4H4O4
C Η N
35 berekend (%): 53,45 5,66 9,23 gevonden (%): 53,41 5,79 9,21 N-[2-acetoxy-3- ^-4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl^ propyl]endo-cis-bicy-clo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide dimaleaat.
Smeltpunt: 167°C (ontleding) 40 Elementairanalyse: voor C23H28^4®3*^C4H4®4 8202173 29
C Η N
berekend (%): 56,70 5,54 8,53 gevonden (%); 56,63 5,56 8,40 N-[2-propionyloxy-3--£4-(2-pyridyl)piperazin“l-yl^· propyl]endo-cis-bi-5 cyclo[2,2,l]hept-5-een-2,3-dicarboximide dimaleaat.
Smeltpunt: 153 - 156°C
Elementairanalyse: voor 024^30^4^4^4^4^4
C Η N
berekend (%): 57,30 5,72 8,35 10 gevonden (%): 57,22 5,60 8,37 N-[2-acetoxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}· propyl]ftaalimide dimaleaat.
Smeltpunt: 173 - 176°C
Elementairanalyse: voor C22H24N4^4*2C^H^0^
15 C Η N
berekend (%): 56,23 5,04 8,74 gevonden (%): 56,46 4,85 8,80 N-[2-acetoxy-3-f4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-yl]* propyl]cis-cyclohex- 4-een-l,2-dicarboximide maleaat.
20 Smeltpunt: 175°C (ontleding)
Elementairanalyse: voor C22H27N5O4.C4H4O4
0 Η N
berekend (%): 56,70 5,90 13,23 gevonden (%): 56,49 5,95 13,10 25 N-[2-propionyloxy-3-£4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-ylJ· propyl]cis-cyclo-hex-4-een-l,2-dicarboximide maleaat.
Smeltpunt: 178°C (ontleding)
Elementairanalyse: voor ^22^29%^.C4H4O4
C Η N
30 berekend (%): 57,45 6,12 12,89 gevonden (%): 57,71 6,11 12,90 N-[2-*acetoxy-3 ^4-(2-pyrimidyl)piperazin-1-yl^ propyl]cis-cyclo-hexaan- 1,2-dicarboximide maleaat.
Smeltpunt: 189°C (ontleding) 35 Elementairanalyse: voor C21H29N5O4.C4H4O4
C Η N
berekend (%): 56,47 6,26 13,17 gevonden (%): 56,70 6,21 13,31 N-[2-acetoxy-3-4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-ylj propyl]endo-cis-bi-40 cyclo[2,2,l]hept-5-een-2,3-dicarboximide maleaat.
8202173 30
Smeltpunt: 169°C (ontleding)
Elementairanalyse: voor 022^27^5^4 * ^4¾^
C Η N
berekend (%): 57,66 5,77 12,93 5 gevonden (%): 57,42 5,66 12,78 N-[2-acetoxy-3- ^4-(3-chloorfenyl)piperazin-l-ylj· propyl]endo-cis-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide.
Smeltpunt: 127 - 130°C Elementairanalyse: voor C24H28CIN3O4 10 c Η N
berekend (%): 62,93 6,17 9,18 gevonden (%): 62,84 6,14 8,99 N-[2-acetoxy-3- ·[4-(3-chloorfenyl)piperazin-l-yl} propyl]exo-cis-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide oxalaat.
15 Smeltpunt: 112°C (ontleding)
Elementairanalyse: voor 02^2301^04.C2H2O4
C Η N
berekend (%): 56,98 5,53 7,67 gevonden (%): 56,79 5,72 7,50 20 N-[2-acetoxy-3- {4-(3-chloorfenyl)piperazin-l-yl}· propyl]cis-cyclo-hex-4-een-l,2-dicarboximide oxalaat.
Smeltpunt: 160°C (ontleding)
Elementairanalyse: voor C23H28OIN3O4.C2H2O4
C Η N
25 berekend (%): 56,01 5,65 7,84 gevonden (%): 55,97 5,62 7,77 N-[2-aceetoxy-3- £ 4-(3-chloorfenyl)piperazin-l-yl } propyl]cis-cyclo-hexaan-l,2-dicarboximide oxalaat.
Smeltpunt: 143°C (ontleding) 30 Elementairanalyse: voor C23H3QCIN3O4.C2H2O4
C Η N
berekend (%): 55,80 6,01 7,81 gevonden (%): 55,62 5,87 7,72 N-[2-propionyloxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}· propyl]ftaalimide 35 maleaat
Smeltpunt: 176 - 178°C
Elementairanalyse: voor 033^5^04.04^04
C Η N
berekend (%): 60,20 5,62 10,40 40 gevonden (%): 60,55 5,52 10,44 8202173 31 N-[2-acetoxy-3--f 4-(3-chloorfenyl)piperazin-l-yl]> propyl]ftaalimide. Smeltpunt: 141 - 144eC Elementairanalyse: voor C23H24C1N3®4
C Η N
5 berekend (%): 62,50 5,48 9,51 gevonden (%): 62,56 5,61 9,29.
De volgende verbindingen werden verkregen volgens methoden soortgelijk aan die van voorbeeld III.
N-[2-is obutyryloxy-3-[ 4-(2-pyridyl)piperazinyl-l-yl}· propyl]cis-cyclo-10 hex-4-een-l,2-dicarboximide dimaleaat.
Smeltpunt: 136 - 139°C
Elementairanalyse: voor C24H32N4O4.2C4H4O4
C Η N
berekend (Z): 57,13 6,01 8,33 15 gevonden (%): 57,20 5,89 8,32 N-[2-n-caproyloxy-3- [4-(2-pyridyl)piperazinyl-l-yl]· propyl]cis-cyclo-hex-4-een-l,2-d icarboximide dimaleaat.
Smeltpunt: 146 - 148°C
Elementairanalyse: voor 026^36^4^4^^4¾¾.
20 C Η N
berekend (Z): 58,27 6,34 8,00 gevonden (Z): 58,17 6,21 8,25 N-[2-cyclohexylcarbonyloxy-3- [4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl|· propyl]-cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide dimaleaat.
25 Smeltpunt: 157°C (ontleding)
Elementairanalyse: voor C27H36N4O4.2C4H4O4
C Η N
berekend (%): 58,96 6,23 7,86 gevonden (Z): 59,21 6,08 7,78 30 N“[2-n-decanoyloxy-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylJ· propyl]cis-cyclo-hex-4-een-l,2-dicarboximide dimaleaat.
Smeltpunt: 122 - 125°C
Elementairanalyse: voor C30H44N4O4.2C4H4O4
C Η N
35 berekend (Z): 60,29 6,94 7,40 gevonden (Z): 60,50 6,97 7,50
N-[2-palmitoyloxy-3- ^4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}· propyl]cis-cyclo-hex-4-een-l,2-dicarboximide dimaleaat Smeltpunt: 119 - 122°C
40 Elementairanalyse: voor ^3^115^404.2C4H4O4 8202173 * * .
32
C Η N
berekend (%): 62,83 7,68 6,66 gevonden (%): 62,56 7,87 6,70 N- [3- {4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}· 2-(10-undecenoyloxy)propyl]-ci s-5 cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide dimaleaat.
Smeltpunt: 118 - 120°C
Elementairanalyse: voor C3lH44N404-2C4H404
C Η N
berekend (%): 60,91 6,83 7,29 10 gevonden (%): 61,01 6,73 7,30
N-[2-(trans-2-nonenoyloxy)-3--£ 4-(2-pyridyl)piperazinyl-l-yl}· -propyl]-cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximlde dimaltgat Smeltpunt: 123 - 126°C
Elementairanalyse: voor 029^0^404·204Η404 15 C Η N
berekend (%): 59,98 6,54 7,56 gevonden (%): 59,75 6,35 7,53 N-[2-benzoyloxy-3- 4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]· propyl]cls-cyclohex- 4-een-l 9-dicarboximide dimaleaat.
20 Smeltpunt: 147°C (ontleding)
Elementairanalyse: voor C27H30N4O4.2C4H4O4
C II N
berekend (%): 59,48 5,43 7,93 gevonden (Z): 59,78 5,51 8,04 25 N-[2-n-octanoyloxy-3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}· propyl]cis-cyclo-hex-4-een-l,2-dicarboximide dimaleaat.
Smeltpunt: 116 - 119°C
Elementairanalyse: voor 023040^404^2040404
C Η N
30 berekend (Z): 59,33 6,65 7,69 gevonden (Z): 59,24 6,49 7,67 N-[2-cinnamoyloxy-3- [ 4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl j. propyl] cis-cyclo-hex-4-een-l,2-dicarboximide dimaleaat.
Smeltpunt: 114 - 117°C
35 Elementairanalyse: voor 029032^404*2040404
C Η N
berekend (Z): 60,64 5,51 7,64 gevonden (Z): 60,36 5,38 7,56 N-[2-isobutyryloxy-3- [ 4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl J. propyl]cis-cyclo-40 hexaan-1,2-dicarboximide dimaleaat.
8202 1 73 33
Smeltpunt: 145 - 147°G
Elementairanalyse: voor C24H34N4O4.2C4H4O4
C Η N
berekend (%): 56,95 6,28 8,30 5 gevonden (%): 56,77 6,28 8,46 N-[2-n-caproyloxy-3- ·£3-(2-pyridyl)piperazin-l-yl"J· propyl] cis-cyclo-hexaan-1,2-dicarboximide dimaleaat.
Smeltpunt: 146 - 148°C
Elementairanalyse: voor C25H38N4O4.2C4H4O4 10 C H . N
berekend (%): 58,11 6,61 7,97 gevonden (%): 58,09 6,65 8,00 N-[2-cyclohexylcarbonyloxy-3- {4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl} propyl]-cis-cyclohexaan-1,2-dicarboximide dimaleaat.
15 Smeltpunt: 156 - 158°C
Elementairanalyse: voor C27H33N4O4.2C4H4O4
C Η N
berekend (%): 58,80 6,49 7,83 gevonden (%): 58,71 6,26 7,97 20 N-[2-palmitoyloxy-3- ^ 4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl} propyl]cis-cyclohexaan-1 ,2-dicarboximide dimaleaat.
Smeltpunt: 128 - 131°C
Elementairanalyse: voor 03^^3^04.20411^04
C Η N
25 berekend (%): 62,68 7,91 6,65 gevonden (%): 62,55 8,02 6,64 N-{3-{4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl^ 2-(10-undecenoyloxy)propyl]-cis-cyclohexaan-1,2-dicarboximide dimaleaat.
Smeltpunt: 124 - 127°C
30 Elementairanalyse: voor 03^4^404.2C4H4O4
C Η N
berekend (%): 60,75 7,07 7,27 gevonden (%): 61,02 7,10 7,35 N-[2-isobutyryloxy-3- [4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl|· propyl]succinimide 35 maleaat.
Smeltpunt: 164 - 165°C
Elementairanalyse: voor C20H28N4O4.C4H4O4
C Η N
berekend (%): 57,12 6,40 11,10 40 gevonden (%): 56,86 6,20 10,99 8202 1 73 34 N-[2-n-caproyloxy-3~( 4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl£ propyl]succinimide dimaleaat.
Smeltpunt: 149 - 150°C
Elementairanalyse: voor C22H32N4®4*^^4®4®4 5 C Η N
berekend (%): 55,53 6,22 8,63 gevonden (%): 55,43 6,11 8,76 N-[2-cyclohexylcarbonyloxy-3- {4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl^ propyl]-succinimide maleaat.
10 Smeltpunt: 167 - 169°C
Elementairanalyse: voor C23H32N4O4.C4H4O4
G Η N
berekend (%): 59,53 6,67 10,28 gevonden (%): 59,31 6,38 10,19 15 N-[2-n-decanoyloxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]· propyl]succinimide dimaleaat.
Smeltpunt: 136 - 138°C
Elementairanalyse: voor C2gH^QN^0^.2C^H^0^
C · Η N
20 berekend (%): 57,93 6,87 7,95 gevonden (%): 57,82 6,84 8,00 N-[2-palmitoyloxy-3- £ 4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]· propyl]succinimide dimaleaat.
Smeltpunt: 133 - 135°C
25 Elementairanalyse: voor 032052^4^4*20^^0^
C Η N
berekend (%): 60,88 7,68 7,10 gevonden (%): 60,83 7,49 7,02 N-[3-£ 4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl^ 2-(10-undecenoyloxy)propyl]succin-30 imide dimaleaat.
Smeltpunt: 135 - 136°C
Elementairanalyse: voor C27H4QN4O4.2C4H4O4
C Η N
berekend (%): 58,63 6,76 7,81 35 gevonden (%): 58,90 6,71 7,92 N-[2-(trans-2-nonenoyloxy)-3- <£4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]· propyl]-succinimide dimaleaat.
Smeltpunt: 147 - 149°C
Elementairanalyse: voor C25H36N4°4-20^0^
40 C Η N
82 02 1 73 35 berekend (%): 57,53 6,45 8,13 gevonden (%): 57,60 6,43 8,17 N-[2-benzoyloxy-3-/ 4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylJ propyl]succinimide dimaleaat.
5 Smeltpunt: 174 - 177°C
Elementairanalyse: voor C23H26N4O4.2C4H4O4
N Η N
berekend (%): 56,86 5,24 8,55 gevonden (%): 56,94 5,38 8,57 10 N-[2-n-octanoyloxy-3- 14-(2-pyridyl)piperazin-l-yl ]· propyl]succinimide dimaleaat
Smeltpunt: 130 - 131°C
Elementairanalyse: voor C24H36N4O4.2C4H4O4
C Η N
15 berekend (%): 56,78 6,56 8,28 gevonden (%): 56,61 6,52 8,29 N- [2-isobutyryloxy-3~ jf4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl^· propyl] endo-cis-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide dimaleaat.
Smeltpunt: 147 - 150°C
20 Elementairanalyse: voor C25H32N4O4.2C4H4O4
C Η N
berekend (%): 57,88 5,90 8,18 gevonden (%): 57,61 5,69 8,14 N-[2-n-caproyloxy-3-^ 4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]« propyl]endo-cis-25 bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide dimaleaat.
Smeltpunt: 146 - 148°C
Elementairanalyse: voor 027^36^4^4^4^,04
C Η N
berekend (%): 58,98 6,24 7,86 30 gevonden (%): 58,81 6,04 7,84 N-[2-cyclohexylcarbonyloxy-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylj. propyl]-endo-bicyclb[2,2,1]hept-5-een-dicarboximide dimaleaat.
Smeltpunt: 173 - 175°C
Elementairanalyse: voor C28H36N4O4.2C4H4O4 35 C Η N
berekend (%): 59,65 6,13 7,73 gevonden (%): 59,50 6,17 7,76 N-[2-n-decanoyloxy-3-£ 4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylj- propyl]endo-cis-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-dicarboximide dimaleaat.
40 Smeltpunt: 112 - 116°C
8202173 36
Elementairanalyse: voor C32H44N4O4.2C4H4O4
C Η N
berekend (%): 60,91 6,83 7,29 gevonden (Z): 61,11 6,89 7,30
5 N-[2-(trans-2-nonenoyloxy)-3--£4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl} propyl]-endo-cis-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide dlmaleaat. Smeltpunt: 130 - 132°C
Elementairanalyse: voor C30H4QN4O4.2C4H4O4
C Η N
10 berekend (%): 60,62 6,44 7,44 gevonden (Z): 60,83 6,40 7,46 N-[2-n-octanoyloxy-3- £4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylJ propyl]endo-cis-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-diearboximide dimaleaat.
Smeltpunt: 106 - 110°C
15 Elementairanalyse: voor C29H40N4O4.2C4H4O4
C Η N
berekend (Z): 60,00 6,54 7,56 gevonden (Z): 59,97 6,58 7,58 N-[2-cinnamoyloxy-3- £4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl^ propyl]endo-cis-20 bicyclof2,2,l]hept-5-een-2,3-dicarboximide dimaleaat.
Smeltpunt: 120 - 123°C
Elementairanalyse: voor C3QH32N4O4.2C4H4O4
C Η N
berekend (%): 61,27 5,42 7,53 25 gevonden (Z): 61,27 5,51 7,45 N-[2-isobutyryloxy~3-{"4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl} propyl]fataalimide maleaat.
Smeltpunt: 174 - 175°C
. Elementairanalyse: voor ^24Η28^4®4*^4^4^4
30 C Η N
berekend (%): 60,85 5,84 10,14 gevonden (Z): 60,97 5,89 10,06 N-[2-n-caproyloxy-3- l4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl} propyl]ftaalimide dimaleaat.
35 Smeltpunt: 165 - 166°C
Elementairanalyse: voor C26H33N4O4.2C4H4O4
C Η N
berekend (Z): 58,60 5,79 8,04 gevonden (Z): 58,78 5,58 8,05 40 N-[2-cyclohexylcarbonyloxy-3- [ 4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]· propyl]- 8202173 37 ftaalimide maleaat.
Smeltpunt: 135 - 137°C
Elementairanalyse: voor C27ÏÏ32N4O4.C4H4O4
G Η N
5 berekend (%): 62,81 6,13 9,45 gevonden (%): 63,09 6,15 9,38 N-[2-n-decanoyloxy-3- ·[ 4~(2-pyridyl)piperazin-l-ylpropyl]ftaalimide dimaleaat.
Smeltpunt: 138 - 140°C
10 Elementairanalyse: voor ^30^40^4^4·2^4Η4®4
C Η N
berekend (%): 60,61 6,43 7,44 gevonden (%): 60,75 6,48 7,53 N-[2-palmitoyloxy-3- £4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl"]r propyl]ftaalimide 15 dimaleaat.
Smeltpunt: 134 - 136°C
Elementairanalyse: voor ¢36^52¾^'2C4H4°4
C Η N
. berekend (%): 63,12 7,23 6,69 20 gevonden (%): 63,02 7,11 6,74 N-[3--£ 4-(2-pyridyl) piperazin-l-yl^· 2-(10-undecenoyloxy)propyl] ftaalimide maleaat.
Smeltpunt: 157 - 159°C
Elementairanalyse: voor 03-^40^04.2C4H4O4 25 C Η N
berekend (%): 61,23 6,33 7,32 gevonden (%): 60,96 6,33 7,60 N-[2-(trans-2-nonenoyloxy)-3--^4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl j· propyl]-ftaalimide maleaat.
30 Smeltpunt: 138 - 140°C
Elementairanalyse: voor C29H36N4O4.C4H4O4
C Η N
berekend (%): 63,84 6,50 9,02 gevonden (%): 63,54 6,44 8,93 35 N-[2-beüzoyloxy-3“£4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl| propyl]ftaalimide dimaleaat.
Smeltpunt: 195°C (ontleding)
Elementairanalyse: voor C27H26N4O4.2C4H4O4
C Η N
40 berekend (%): 59,81 4,88 7,97 8202173 38 gevonden (%): 59,77 4,81 7,97 N-[2-n-octanoyloxy-3-^ 4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl j. propyl]ftaalimide dimaleaat.
Smeltpunt: 135 - 137°C
5 Elementairanalyse: voor C2gH3^N^0^.2C^H^0^
C Η N
berekend (%): 59,64 6,13 7,73 gevonden (%): 59,81 6,08 7,80 N-[2-cinnamoyloxy-3- { 4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl^· propyl]ftaalimide 10 maleaat
Smeltpunt: 159 - 162°C
Elementairanalyse: voor C29H28N4O4.2C4H4O4
C Η N
berekend (%): 60,98 4,99 7,69 15 gevonden (%): 61,10 4,90 7,74 N-[2-n-caproyloxy-3- %4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl}' propyl]endo-cis-bicyclo[2,2,2]oct-5-een-2,3-dicarboximide dimaleaat.
Smeltpunt: 138 - 140°C
Elementairanalyse: voor C2gH3.gN^0^.2C^H^0^
20 C Η N
berekend (%): 59,49 6,39 7,71 gevonden (%): 59,43 6,15 7,69 N-[2-cyclohexylcarbonyloxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylj- propyl]-endo-cis-bicyclo[2,2,2]oct-5-een-2,3-dicarboxamide dimaleaat.
25 Smeltpunt: 150 - 152°C
Elementairanalyse: voor 029833^0^.20^¾0^
C Η N
berekend (%): 60,14 6,29 7,58 gevonden (%): 60,14 6,34 7,68 30 N-[2-n-caproyloxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl^· propyl]endo-bis- cyclo[2,2,1]heptaan-2,3-dicarboximide dimaleaat.
Smeltpunt: 132 - 134°C
Elementairanalyse: voor C27H3gN^0^.2C^H^0^
C Η N
35 berekend (%): 58,80 6,50 7,84 gevonden (%): 58,77 6,49 7,84 N-[2-n-caproyloxy-3- £ 4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl^ propyl]endo-cis- 7-oxabicyclo[2,2,1]heptaan-2,3-dicarboximide dimaleaat.
Smeltpunt: 157 - 158°C
40 Elementairanalsye: voor 025^:33^03.20^11^0^ 8202173 39
C Η N
berekend (%): 56,96 6,20 7,82 gevonden (%): 56,97 6,18 7,80
N-[2-cyclohexylcarbonyloxy**3-{4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl J- propyl]-5 endo-cis-7-oxabicyclo[2,2,1]heptaan-2,3-dicarboximide dimaleaat. Smeltpunt: 175 - 177°C
Elementairanalyse: voor C27H34N4O5.2C4H4O4
C Η N
berekend (Z): 57,67 6,10 7,69 10 gevonden (%): 57,66 6,12 7,68 N-[2-isobutyryloxy-3- ·[4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-ylJ propyl]cis-cyclo-hex-4-een-l,2-dlcarboximide maleaat.
Smeltpunt: 178°C (ontleding)
Elementairanalyse: voor 023113^^04.0411404 15 C Η N
berekend (%): 58,14 6,33 12,56 gevonden (%): 58,40 6,19 12,40 N-[2-n-caproyloxy-3- /4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-ylj· propyl]eis-cyelo-hex-4-een-l,2-dicarboximide maleaat.
20 Smeltpunt: 145 - 147°C
Elementairanalyse: voor C25H35N5O4.C4H4O4
C Η N
berekend (Z): 59,47 6,71 11,96 gevonden (Z): 59,35 6,92 11,68 25 N-[2-cyclohexylcarbonyloxy-3- [ 4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-yl} propyl]-cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide maleaat.
Smeltpunt: 173 - 174°C
Elementairanalyse: voor C26H35N5O4.C4H4O4
C Η N
30 berekend (Z): 60,27 6,58 11,71 gevonden (Z): 60,56 6,53 11,56 N-[2-benzoyloxy-3- {4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-yl }* propyl]cis-cyclohex- 4-een-l,2~dicarboximide maleaat.
Smeltpunt: 193°C (ontleding) 35 Elementairanalyse: voor C26H29N5O4.C4H4O4
C Η N
berekend (Z): 60,90 5,62 11,84 gevonden (Z): 60,92 5,54 11,87 N-[2-isobutyryloxy-3- {4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-yl } propyl]cis-cyclo-40 hexaan-1,2-dicarboximide maleaat.
8202 1 73 4°
Smeltpunt: 154 - 155°C
Elementairanalyse: voor C23H33N5O4.C4H4O4
CRN
berekend (%): 57,93 6,67 12,51 5 gevonden (%): 58,06 6,85 12,46 N-[2-cyclohexylcarbonyloxy-3- {4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-yl]· propyl]-cis-cyclohexaan-1,2-dicarboximide.
Smeltpunt: 169 - 171°C
Elementairanalyse: voor C25H37N5O4.04^04 10 C Η N
berekend (%): 60,07 6,90 11,67 gevonden (%): 60,15 7,19 11,58 N-[2-n-caproyloxy-3- £4-(3-chloorfenyl)piperazin-l-yl]· propyl]-endo-cis-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide oxalaat.
15 Smeltpunt: 154°C (ontleding)
Elementairanalyse: voor 028^36^^3^4^2^2^4
C Η N
berekend (%): . 59,64 6,35 6,96 gevonden (%): 59,34 6,19 6,99 20 N-[2-benzoyloxy-3- {4-(3-chloorfenyl)piperazin-l-yl]· propyl]-endo-cis-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide oxalaat.
Smeltpunt: 190°C (ontleding)
Elementairanalyse: voor 029030010304.02¾^
C Η N
25 berekend (%): -61,02 5,30 6,89 gevonden (%): 61,28 5,14 6,60 N- ^2-isobutjrryloxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]’ cis-cyclohex-4-een-1,2-dicarboximide dimaleaat.
Smeltpunt: 178 - 180°C
30 Elementairanalyse: voor C20H31N3°4,2C4H4°4
CRN
. berekend (%): 55,15 6,46 6,89 gevonden (%): 54,98 6,46 6,84 N-£2-n-caproyloxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl|· cis-cyclohex-4-35 een-1,2-dicarboximide dimaleaat.
Smeltpunt: 181°C (ontleding)
Elementairanalyse: voor 0220350304*20411404
C Η N
berekend (%): 56,49 6,81 6,59 40 gevonden (%): 56,39 6,80 6,60 8202173 41 N- £2-isobutyryloxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl}· cis-cyclohexaan- 1.2- dicarboximide dimaleaat.
Smeltpunt: 174°C (ontleding)
Elementairanalyse: voor C20H33N3O4.2C4H4O4 5 C Η N
berekend (%): 54,97 6,77 6,87 gevonden (Z): 54,93 6,68 6,92 N- [2-n-caproyloxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl} cis-cyclohexaan- 1.2- dicarboximide dimaleaat.
10 Smeltpunt: 176°C (ontleding)
Elementairanalyse: voor C22H37N3O4.2C4H4O4
C Η N
berekend (%): 56,32 7,10 6,57 gevonden (Z): 56,52 7,26 6,57 15 N- ·£ 2-n-caproyloxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl} endo-cis-bicyclo-[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide dimaleaat.
Smeltpunt: 180 - 182°C
Elementairanalyse: voor C23H35N3O4.2C4H4O4
C Η N
20 berekend (Z): 57,30 6,68 6,47 gevonden (Z): 57,17 6,85 6,33 N-[2-caproyloxy-3--{ 4-(2-pyridyl)hexahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl} -proyl]cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide dimaleaat.
Smeltpunt: 98 - 101°C
25 Elementairanalyse: voor 027^3^04.2C4H4O4
C Η N
berekend (Z): 58,81 6,50 7,84 gevonden (Z): 58,69 6,49 7,80
N-[2-(3-fenylpropionyloxy)-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl} propyl]-30 endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-een-2,3-dicarboximide dimaleaat. Smeltpunt: 122 - 124°C
Elementairanalyse: voor C30H34N4O4.2C4H4O4
C Η N
berekend (Z): 61,11 5,68 7,50 35 gevonden (Z): 60,92 5,65 7,42 N-[2-(3-fenylpropionyloxy)-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl} propyl]-cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide dimaleaat.
Smeltpunt: 124 - 127°C
Elementairanalyse: voor 029^4^404-204^04 40 C Η N
8202173 42 berekend (%): 60,47 5,77 7,63 gevonden (%): 60,44 5,69 7,50 N-[2-n-caproyloxy-3-{4-(2-pyridyl)hexahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl} propyl ]endo-cis-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide dimaleaat.
5 Smeltpunt: 110 - 113°C
Elementairanalyse: voor C28H38N4°4'2C^H^0^
C Η N
berekend (%): 59,49 6,39 7,71 gevonden (%): 59,26 6,50 7,62 10 N-[2-n-caproyloxy-3 ·[ 4- ^2-(4,6-dimethyl)pyrimidyl^ piperazin-l-ylj· -propyl]ftaalimide maleaat.
Smeltpunt: 166 - 167,5°C Elementairanalyse: voor C27H35N5O4
C Η N
15 berekend (%): 61,05 6,46 11,48 gevonden (%): 60,63 6,47 11,33 N-[2-cyclohexylcarbonyloxy-3- £4-(2-methylfenyl)piperazin-l-yl} propyl] endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-een-2,3-dicarboximide maleaat. Smeltpunt: 206,5°C (ontleding) 20 Elementairanalyse: voor CggHggN-jO^.C^H^O^
C Η N
berekend (%): 65,67 6,98 6,75 gevonden (%): 65,04 6,92 6,57 N- {2-cyclohexylcarbonyloxy-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)propyl}*-cis-25 cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide maleaat.
Smeltpunt: 167 - 169°C
Elementairanalyse: voor C28H37N3O4.C4H4O4
C Η N
berekend (%): 64,51 6,95 7,05 30 gevonden (%): 64,95 6,91 7,07 N-[2-cyclohexylcarbonyloxy-3- ƒ4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylj· propyl]- 2,2-dimethylsuccinimide dimaleaat.
Smeltpunt: 150 - 154°C
* Elementairanalyse: voor ¢25^35^0^·20^Η^0^
35 C Η N
berekend (%): 57,53 6,45 8,13 gevonden (%): 57,13 6,35 8,15
De volgende verbindingen werden verkregen volgens methoden soortgelijk aan die van voorbeeld IV.
40 N- ^3-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-nicotinyloxypropyl} endo-cis-bicyclo- 82 02 1 73 43 [2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide dimaleaat.
Smeltpunt: 178°C (ontleding)
Elementair analyse: voor 023028¾¾ *2C4®4®4
C Η N
5 berekend (%): 56,70 5,62 8,54 gevonden (%): 56,75 5,62 8,30 N- [2-nicotinyloxy-3- £ 4- (2-pyr idyl) pipera z in-1 - yi} propyl]ftaalimide maleaat
Smeltpunt: 189°C (ontleding) 10 Elementairanalyse: voor C26H25N5O4.C4H4O4
C Η N
berekend (%): 61,31 4,98 11,92 gevonden (%): 61,20 4,92 11,86 N-[2-nicotinyloxy-3- ^4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl| propyl]endo-cis-15 bicyclo[2,2,l]hept-5-een-2,3-dicarboximide maleaat.
Smeltpunt: 203°C (ontleding)
Elementairanalyse: voor C27H29N5O4.C4H4O4
C Η N
berekend (%): 61,68 5,51 11,60 20 gevonden (%): 6,179 5,39 11,64 N-[2-nicotinyloxy-3- [ 4-(2-pyridyl)piperazln-l-yl propyl] cis-cyclo-hexaan-1,2-dicarboximide maleaat·
Smeltpunt: 193°C (ontleding)
Elementairanalyse: voor 0250310504.040404 25 C Η N
berekend (%): 60,70 5,94 11,80 gevonden (%); 60,90 6,01 11,85 N-[2-nicotinyloxy-3- [4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl propyl] cis-cyclohex- 4-een-l,2-dicarboximide maleaat.
30 Smeltpunt: 183°C (ontleding)
Elementairanalyse: voor C25H29N5O4.C4H4O4
C Η N
berekend (%): 60,90 5,62 11,84 gevonden (%): 61,09 5,56 11,83 35 De volgende verbindingen werden verkregen volgens methoden soortgelijk aan die van voorbeeld V.
N-[2-n-butylaminocarbonyloxy-3- [4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl^ propyl]-cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide dimaleaat.
Smeltpunt: 138 - 141°C
40 Elementairanalyse: voor C25H35N5°4 *2c4h4°4 8202173 44
C Η N
berekend (%): 56,48 6,19 9,98 gevonden (%): 56,25 6,11 9,83
De volgende verbindingen werden verkregen volgens methoden 5 soortgelijk aan die van voorbeeld VI.
N-[2-n-decylaminocarbonyloxy-3- { 4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl } propyl]-cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide dimaleaat.
Smeltpunt: 124 - 127°C
Elementairanalyse: voor C3-1JH47N5O4.2C4H4O4 10 C Η N
berekend (%): 59,59 7,07 8,91 gevonden (%): 59,57 7,13 8,88 N-[2-n-decylaminocarbonyloxy-3- { 4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylj* propyl]-endo-cis-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide dimaleaat.
15 Smeltpunt: 105 - 108°G
Elementairanalyse: voor C32H47N5O4-204^0^
C Η N
berekend (%): 60,20 6,96 8,78 gevonden (%): 59,98 7,00 8,73
20 N-[2-cyclohexylaminocarbonyloxy-3-[ 4-(2-pyridyl)piperazin- i-yi} propyl] endo-cis-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide maleaat. Smeltpunt: 147 - 151°C
Elementairanalyse: voor 033113711504.C4H4O4
C. Η N
25 berekend (%): 61,61 6,64 11,23 gevonden (%): 61,31 6,64 ' 10,95
De volgende verbindingen werden verkregen volgens methoden soortgelijk aan die van voorbeeld VII.
N-[2-propionyloxy-3- f 4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl j· propyl]ftaalimide 30 dihydrochloride.
Smeltpunt: 240 - 242°C (ontleding)
Elementairanalyse: voor C23H26N4O4.2HCI
C Η N
berekend (%): 55,75 5,71 11,31 35 gevonden (%): 55,46 5,61 11,27 N-[2-n-caproyloxy-3- ^4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylj· propyl]endo-cis-bicyclo [2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide dihydrochloride.
Smeltpunt: 242 - 244°C (ontleding)
Elementairanalyse: voor 027^3^40^.2HC1 40 C Η N
8202173 45 berekend (%): 58,58 6,93 10,12 gevonden (%): 58,88 6,68 9,84 N-[2-cyclohexylcarbonyloxy-3-^4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl^ propyl]-cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide dihydrochloride.
5 Smeltpunt: 237 - 239°G (ontleding)
Elementairanalyse: voor ^27^36¾¾ *2HC1
C Η N
berekend (%): 58,58 6,93 10,12 gevonden (%): 58,73 7,07 9,88 10 N-[2-n-decanoyloxy-3- 4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl^ propyl]cyclohexaan- 1,2-dicarboximide dihydrochloride.
Smeltpunt: 191 - 196°C Elementairanalyse: voor C30H35N4O4.2HC1
C Η N
15 berekend (%): 60,08 8,08 9,34 gevonden (%): 59,79 8,15 9,25 N-[2-palmitoyloxy-3- { 4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl^ propyl]endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-een-2,3-dicarboximide dihydrochloride.
Smeltpunt: 186 - 190°C
20 Elementairanalyse: voor 037^^^0^.2HC1
C Η N
berekend (%): 64,04 8,44 8,08 gevonden (%): 63,79 8,29 8,34 N-[2-palmitoyloxy-3- £4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl"^ propyl]ftaalimide 25 dihydrochloride.
Smeltpunt: 184 - 188°C Elementairanalyse: voor C36H52N4O4.2HCI
C Η N
berekend (%): 63,78 8,05 8,27 30 gevonden (%): 63,57 7,98 8,31
N-[2-(trans-2-nonenoyloxy)-3- ^4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl£ propyl]-endo-cis-bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2,3-dicarboximide dihydrochloride. Smeltpunt: 164 - 168°C Elementairanalyse: voor C3QH4QN4O4.2HC1 35 C Η N
berekend (%): 60,69 7,15 9,44 gevonden (%): 60,49 7,11 9,38
Voorbeelden van preparaten, die representatieve verbindingen van de onderhavige uitvinding bevatten, zijn hierna toegelicht.
40 8202173 46
Preparaatvoorbeeld 1 Tabletten N-[2-hydroxy-3- { 4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl ] propyl] endo-cis-bicyclo [2,2,1] -heptaan-5 2,3-dicarboximide 50 g maïszetmeel 10 g lactose 65 g calciumcarboxymethylcellulose 10 g polyvinylpyrrolidon 5 g 10 talk 10 g microkristallijne cellulose 50 g
Volgens de gebruikelijke wijze werden de hiervoor vermelde be standdelen gemengd tot een granulaire vorm en onder druk tot tabletten, 15 die elk 200 mg bevatten, gevormd.
Preparaatvoorbeeld 2 Capsules N-[2-palmitoyloxy-3- {4-(2-pyridyl)-piperazin-1-yl | propyl]cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarbox-20 imide dimaleaat 50 g lactose 45 g maiszetmeel 5 g
Onder toepassing van de voorafgaande formulering en op gebruike-25 lijke wijze werden capsules geproduceerd, die elk 100 mg bevatten.
8202 1 73

Claims (47)

1. Carboximidederivaat met formule 1, waarin X een groep met for- , mule 7, een groep met formule 8, een groep met formule 9, een groep met formule 10, een groep met formule 11, een groep met formule 12, een groep met formule 13, een groep met formule 14, een groep met formule 5 15, een groep met formule 16, een groep met formule 17 of een groep met formule 18 voorstelt, Z een waterstofatoom of een groep met de formule -C(*0)-R voorstelt, waarin R een alkylgroep, een aralkylgroep, een arylgroep, een cycloalkylgroep, een alkenylgroep, een arylalkenylgroep, een pyridylgroep of een gesubstitueerde aminogroep voorstelt, Y een al- 10 kylgroep, een aralkylgroep, een arylgroep, een gesubstitueerde of niet-gesubstitueerde pyridylgroep, een gesubstitueerde of niet-gesub-stitueerde pyrimidylgroep of een benzothiazolylgroep voorstelt en m het gehele getal 2 of 3 voorstelt of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
2. Carboximidederivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Y in de formule een gesubstitueerde of niet-gesubstituaerde pyridylgroep voorstelt of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan.
3. Carboximidederivaat volgens conclusei 1, met het kenmerk, dat Y in de formule een gesubstitueerde of niet-gesubstitueerde pyrimidyl- 20 groep voorstelt of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan.
4. Carboximidederivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Y in de formule een 2-pyridylgroep is of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan.
5. Carboximidederivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Y 25 in de formule een 2-pyrimidylgroep voorstelt of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan.
6. Carboximidederivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat X in de formule de groep met formule 10 is of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan.
7. Carboximidederivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat X in de formule de groep met formule 9 is of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan.
8. Carboximidederivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat X in de formule een groep met formule 7 is of een farmaceutisch aanvaard- 35 baar zout ervan.
9. Carboximidederivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat X in de formule een groep met formule 8 is of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan. 8202173
10. Carboximidederivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat X in de formule een groep met formule 16 is of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan.
11. Carboximidederivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 5 X in de formule een groep met formule 10 is en Y in de formule een 2-pyridylgroep is of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan.
12. Carboximidederivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat X in de formule een groep met formule 10 is en Y in de formule een 2-pyrimidylgroep is of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan.
13. Carboximidederivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat X in de formule een groep met formule 9 is en Y in de formule een 2-pyridylgroep is of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan.
14. Carboximidederivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat X in de formule een groep met formule 9 is en Y in de formule een 2-py- 15 rimidylgroep is of een famaceutisch aanvaardbaar zout ervan.
15. Carboximidederivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat X in de formule een groep met formule 7 is en Y in de formule een 2-pyridylgroep is of een famaceutisch aanvaardbaar zout ervan.
16. Carboximidederivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 20 X in de formule een groep met formule 7 is en Y in de f o mule een 2-py- rimidylgroep is of een famaceutisch aanvaardbaar zout ervan.
17. Carboximidederivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat X in de formule een groep met formule 8 is en Y in de formule een 2-py-ridylgroep is of een famaceutisch aanvaardbaar zout ervan.
18. Carboximidederivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat X in de formule een groep met formule 8 is en Y in de formule een 2-py-rimidylgroep is of een famaceutisch aanvaardbaar zout ervan.
19. Carboximidederivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat X in de formule een groep met formule 16 is en Y in de formule een 30 2-pyridylgroep is of een famaceutisch aanvaardbaar zout ervan.
20. Carboximidederivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat X in de formule een groep met formule 16 is en Y in de fomule een 2-pyrimidylgroep of een famaceutisch aanvaardbaar zout ervan.
21. Carboximidederivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 35 Z een waterstofatoom voorstelt of een famaceutisch aanvaardbaar zout ervan.
22. Carboximidederivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Z een groep met de fomule -C(=0)-R voor stelt, waarin R een alkylgroep, 9 een aralkylgroep, een arylgroep, een cycloalkylgroep, een alkenyl-40 groep, een arylalkenylgroep, een pyridylgroep of een gesubstitueerde 8202173 aminogroep voorstelt of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan,
23. N-[2-Cyclohexylcarbonyloxy-3- {4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]· propyl]endo-cis-bicyclo[2,2,l]hept-5-een-2,3-dicarboximide of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan. 5
24. N-[2-n-Caproyloxy-3- £ 4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]· propyl] cis-cyclohex-4-een-1,2-dicarboximide of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan.
25. ïï-[2-Propionyloxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl£ propyl]-ftaalimide of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan. 10
26. N-[2-Nicotinyloxy-3- {4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]· propyl] ftaalimide of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan.
27. N-[2-(trans-2-Nonenoyloxy)-3- {4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl} propyl]cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan. 15
28. N-[2-Palmitoyloxy-3-£ 4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylj- propyl] cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan.
29. N-[2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-£ 4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylj· propyl]cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide of een farmaceutisch aan- 20 vaardbaar zout ervan.
30. N-[2-n-Caproyloxy-3- £4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl£ propyl] ftalimide of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan,
31. N-[2-n-Octanoyloxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl£ propyl] succinimide of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan.
32. If- [ 2-Cyclohexylcarbonyloxy-3- £4-( 2-pyridyl) piperazin- 1-71} propyl]succinimide of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan.
33. N-[2-n-Decanoyloxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-y-} propyl] cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan.
34. KL-[2-Nicotinyloxy-3- £4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl£ propyl] cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan.
35. N-[2-Isobutyryloxy-3- £4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl| propyl] cis-cyclohex-4-een-l ,2-dicarboximide of een farmaceutisch aanvaard- 35 baar zout ervan.
36. N-[2-n-Octanoyloxy-3-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-yljl propyl] cis-cyclohex-4-een-l,2-dicarboximide of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan.
37. NL-[2-Cyclohexylcarbonyloxy-3- £4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl} 40 propyl]cis-cyclohexaan-l,2-dicarboximide of een farmaceutisch aanvaard- 8202173 baar zout ervan.
38. Werkwijze ter bereiding van een carboximidederivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 4, waarin X een groep voorstelt gekozen uit een groep met de formules 7 tot en met 18, Y een al- 5 kylgroep, een aralkylgroep, een arylgroep, een gesubstitueerde of niet gesubstitueerde pyridylgroep, een gesubstitueerde of niet gesubstitueerde pyrimidylgroep of een benzothiazolylgroep voorstelt en m het gehele getal 2 of 3 voorstelt of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan bereidt, doordat men een verbinding met formule 2, waarin X zoals 10 hiervoor gedefiniëerd is omzet met een verbinding met formule 3, waarin Y en m zoals hiervoor gedefiniëerd zijn.
39. Werkwijze ter bereiding van een carboximidederivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 19, waarin X een groep voorstelt gekozen uit de formules 7 tot en met 18, Y een alkylgroep, 15 een aralkylgroep, een arylgroep, een gesubstitueerde of niet gesubstitueerde pyridylgroep, een gesubstitueerde of niet gesubstitueerde pyrimidylgroep of een benzothiazolylgroep voorstelt, Y een alkylgroep, een aralkylgroep, een arylgroep, een cycloalkylgroep, een alkenylgroep, een arylalkenylgroep of een pyridylgroep voorstelt en m het gehele getal 2 20 of 3 voorstelt of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan bereidt, doordat men een verbinding met formule 4, waarin X, Y en m zoals hiervoor gedefiniëerd zijn, omzet met een carbonzuur met de formule RC00H of een reactief derivaat daarvan, waarin R zoals hiervoor gedefiniëerd 25 is.
40. Werkwijze ter bereiding van een carboximidederivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 19, waarin X een groep voorstelt gekozen uit de formules 7 tot en met 18, Y een alkylgroep, een aralkylgroep, een arylgroep, een gesubstitueerde of niet gesubsti- 30 tueerde pyridylgroep, een gesubstitueerde of niet gesubstitueerde pyrimidylgroep of een benzothiazolylgroep voorstelt, R een gesubstitueerde aminogroep voorstelt en m het gehele getal 2 of 3 voorstelt of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan bereidt, doordat men een verbinding met formule 4, waarin X, Y en m zoals hiervoor gedefiniëerd zijn, omzet 35 met een verbinding met de formule R1NC0 waarin Rj een alkylgroep of een cycloalkylgroep voorstelt.
41. Farmaceutische samenstelling voor bijvoorbeeld de behandeling van diabetes, met het kenmerk, dat de samenstelling als actief bestand- 40 deel een carboximidederivaat met formule 1 of een famaceutisch aan- 8202 1 73 vaardbaar zout daarvan, waarin X een groep voorstelt gekozen uit de formules 7 tot en met 18, Z een waterstofatoom of een groep met de formule -C(=0)-R voorstelt, waarin R een alkylgroep, een aralkylgroep,,een arylgroep, een cycloalkylgroep, een alkenylgroep, een arylalkenylgroep, 5 een pyridylgroep of een gesubstitueerde aminogroep voorstelt, Y een alkylgroep, een aralkylgroep, een arylgroep, een gesubstitueerde of niet gesubstitueerde pyridylgroep, een gesubstitueerde of niet gesubstitueerde pyrimidylgroep of een benzothiazolylgroep voorstelt en m het gehele getal 2 of 3 voorstelt en een farmaceutisch aanvaardbare drager 10 daarvoor, bevat.
42. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 41, met het kenmerk, dat de samenstelling als werkzaam bestanddeel het carboximide-derivaat of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan volgens conclusie 2 en een farmaceutisch aanvaardbare drager daarvoor bevat.
43. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 41, met het kenmerk, dat de samenstelling als een werkzaam bestanddeel het carbox-imidederivaat of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan volgens conclusie 4 en een farmaceutisch aanvaardbare drager daarvoor bevat.
44. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 41, met het 20 kenmerk, dat de samenstelling als werkzaam bestanddeel het carboximide-derivaat of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan volgens conclusie 11 en een farmaceutisch aanvaardbare drager daarvoor bevat.
45. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 41, met het kenmerk, dat de samenstelling als werkzaam bestanddeel het carboximide- 25 derivaat of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan volgens conclusie 11 en 22 en een farmaceutisch aanvaardbare drager daarvoor bevat.
46. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 41, met het kenmerk, dat de samenstelling als werkzaam bestanddeel elk van de carb-oximidederivaten of de farmaceutisch aanvaardbare zouten volgens con- 30 clusie 23 tot 37 en een farmaceutisch aanvaardbare drager daarvoor bevat.
47. Werkwijze voor de behandeling van diabetes, met het kenmerk, dat men aan een aan diabetes lijdende patient een werkzame hoeveelheid toedient van een carboximidederivaat of een farmaceutisch aanvaardbaar 35 zout ervan volgens conclusie 1. 8202173
NL8202173A 1981-05-29 1982-05-27 Carboximidederivaten, werkwijzen ter bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten, die deze derivaten bevatten. NL8202173A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8086681 1981-05-29
JP56080866A JPS57197265A (en) 1981-05-29 1981-05-29 Carboxylic acid imide derivative, its preparation and medicament containing the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8202173A true NL8202173A (nl) 1982-12-16

Family

ID=13730258

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8202173A NL8202173A (nl) 1981-05-29 1982-05-27 Carboximidederivaten, werkwijzen ter bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten, die deze derivaten bevatten.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4479954A (nl)
JP (1) JPS57197265A (nl)
KR (1) KR870001027B1 (nl)
BE (1) BE893378A (nl)
CA (1) CA1211436A (nl)
CH (1) CH649287A5 (nl)
DE (1) DE3220262A1 (nl)
DK (1) DK241982A (nl)
ES (3) ES512642A0 (nl)
FR (1) FR2506771A1 (nl)
GB (1) GB2101590B (nl)
IT (1) IT1151781B (nl)
NL (1) NL8202173A (nl)
PH (3) PH19837A (nl)
SE (1) SE450894B (nl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4507303A (en) * 1981-12-22 1985-03-26 Sumitomo Chemical Company, Limited Succinimide derivatives, compositions and method of use
US4641251A (en) * 1982-02-16 1987-02-03 Inoue-Japax Research Incorporated Robot
JPS5976059A (ja) * 1982-10-21 1984-04-28 Sumitomo Chem Co Ltd 環状イミド誘導体及びその酸付加塩
JPS5995267A (ja) * 1982-11-25 1984-06-01 Eisai Co Ltd カルボン酸イミド誘導体およびその製造方法
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4562255A (en) * 1984-03-30 1985-12-31 American Home Products Corporation Substituted bi-alicyclic imides
JPH0625181B2 (ja) * 1985-03-27 1994-04-06 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
JPS61238784A (ja) * 1985-04-17 1986-10-24 Sumitomo Seiyaku Kk コハク酸イミド誘導体及びその酸付加塩
JP2660407B2 (ja) * 1986-09-26 1997-10-08 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
DE8630918U1 (de) * 1986-11-18 1987-11-05 Fritz Bauer + Söhne oHG, 8503 Altdorf Längenverstellbare Gasfeder für höhenverstellbare Stühle, Tische od.dgl.
US4804751A (en) * 1987-06-30 1989-02-14 American Home Products Corporation Polycyclic hydrocarbon succinimides with psychotropic activity
US5053508A (en) * 1990-03-09 1991-10-01 American Home Products Corporation Fused heterotricyclic imides with psychotropic activity and intermedrates thereof
US6083950A (en) * 1997-11-13 2000-07-04 Ranbaxy Laboratories Limited 1-(4-arylpiperazin-1-yl)-ω-[n-(α,ω-dicarboximido)]-alka nes useful as uro-selective α1-adrenoceptor blockers
SK932001A3 (en) * 1998-07-21 2001-08-06 Ranbaxy Lab Ltd ARYLPIPERAZINE DERIVATIVES USEFUL AS UROSELECTIVEì (54) ALPHA1-ADRENOCEPTOR BLOCKERS
WO2000005206A1 (en) * 1998-07-21 2000-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives useful as uro-selective alpha-1-adrenoceptor blockers
HUP0400545A3 (en) 2000-11-30 2007-05-02 Ranbaxy Lab Ltd 1,4-disubstituted piperazine derivatives useful as uro-selectives alpha1-adrenoceptor blockers, and pharmaceutical compositions containing them
JP2005527578A (ja) * 2002-04-08 2005-09-15 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド 有用な尿選択的α１Ａアドレナリン受容体遮断薬としてのα，ω−ジカルボキシイミド誘導体
US7605260B2 (en) 2003-07-29 2009-10-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Process for producing imide compound
EP1758583A2 (en) * 2004-05-31 2007-03-07 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives useful as adrenergic receptor antagonists
US20060247249A1 (en) * 2005-11-16 2006-11-02 Mohammad Salman Carboximide derivatives as useful uro-selective alpha-1a adrenoceptor blockers

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3126395A (en) * 1964-03-24 Chj czhs
US3126396A (en) * 1964-03-24 Chiih
US2343198A (en) * 1940-04-03 1944-02-29 Abbott Lab Nu-alkamine substituted derivatives of phthalimide
US3198798A (en) * 1962-11-02 1965-08-03 Sterling Drug Inc Phthalimido- and isoindolinyl-alkylpiperazines and their preparation
US3563986A (en) * 1965-10-12 1971-02-16 Ernst Frankus 4 - phthalimido - n - heterocyclic amino methyl or piperidino hydrazino piperidine diones 2,6
US3579524A (en) * 1968-06-05 1971-05-18 Miles Lab 2-aminoalkyl derivatives of phthalimidines
US3850921A (en) * 1972-09-20 1974-11-26 I Matuo Derivatives of 2,3-norbornanedicarboxamide
US3936449A (en) * 1974-04-11 1976-02-03 Sadao Ohki Anti-arrhythmic agents
US3980667A (en) * 1975-03-05 1976-09-14 Bristol-Myers Company Anti-arrhythmic 5-endo-substituted oxy-N-(aminoloweralkyl)bicycle [2.2.2.]oc
US4018767A (en) * 1975-05-22 1977-04-19 Bristol-Myers Company Anti-arrhythmic agents
US4070465A (en) * 1976-06-24 1978-01-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Various 2-(substituted piperazinyl)-1H-benz [de]isoquinoline-1,3 (2H) -diones
US4139533A (en) * 1976-08-19 1979-02-13 Bristol-Myers Company Bicyclo[2,2,1]heptane-2,3-diendo carboxylic acid imide esters of quinoline carboxylic acid

Also Published As

Publication number Publication date
US4479954A (en) 1984-10-30
CH649287A5 (de) 1985-05-15
JPS57197265A (en) 1982-12-03
ES8308548A1 (es) 1983-09-01
GB2101590B (en) 1985-06-19
GB2101590A (en) 1983-01-19
PH19291A (en) 1986-03-04
JPH0229671B2 (nl) 1990-07-02
ES537721A0 (es) 1985-10-16
ES8601156A1 (es) 1985-10-16
PH19272A (en) 1986-02-21
KR830010103A (ko) 1983-12-26
IT8221563A0 (it) 1982-05-28
IT1151781B (it) 1986-12-24
DK241982A (da) 1982-11-30
SE8203272L (sv) 1982-11-30
FR2506771A1 (fr) 1982-12-03
DE3220262A1 (de) 1982-12-16
CA1211436A (en) 1986-09-16
FR2506771B1 (nl) 1985-03-01
ES512642A0 (es) 1983-09-01
KR870001027B1 (ko) 1987-05-25
BE893378A (fr) 1982-12-01
SE450894B (sv) 1987-08-10
ES8503343A1 (es) 1985-02-16
ES523205A0 (es) 1985-02-16
PH19837A (en) 1986-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8202173A (nl) Carboximidederivaten, werkwijzen ter bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten, die deze derivaten bevatten.
DK173065B1 (da) Piperazinylalkylheterocykliske forbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse
DE69810889T2 (de) Heterozyklische Piperazinyl Verbindungen zur Behandlung von Demenz
EP0079545B1 (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
US4904676A (en) Amino-oxazole compounds having dopaminergic activity
US5051417A (en) Indolythiadiazines for treating heart failure
FR2521561A1 (fr) Derives de benzisothiazole et benzisoxale piperazine
CZ567889A3 (en) Racemic or optically active compound, process of its preparation and a pharmaceutical composition
US5128343A (en) Derivatives of pyrimidinyl-piperazinyl-alkyl azoles with anxiolytic and/or tranquilizing activity
US4999355A (en) Isoindolinone derivatives, processes for preparing them and medicines containing them
US4704387A (en) N-benzyl, phenethyl, methoxyethyl or allyl substituted benzylphthalazinones having antiallergic and antihistamine action
EP0363796B1 (de) Heterocyclische substituierte Alkoxycumarine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel
DE2628189A1 (de) 3-phenylindoline, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US3898232A (en) Isoindolin-1-one derivatives
US4567180A (en) Carboximide derivative and medicines containing same
DE69836783T2 (de) Methode zur Behandlung des Tourette-Syndroms
US5401743A (en) Aminoalkyl-substituted 2-amino-5-mercaptothiadiazoles the preparation and use thereof
BG61186B1 (bg) Цис-2,3,3а,4,5,9в-хексахидро-1н-бензо(е)- индолови производни
US4112092A (en) 1-Naphthylmethyl-4-(thiazolyl-2)-piperazines
DE69002340T2 (de) Pyrimidin-Derivate, 2-[4-(Alpha-heteroaryl-alpha-aryl-(alpha-alkyl)-methoxy)-butyl)-1-piperazinyl] mit serotoninergischer Wirkung.
KR880000450B1 (ko) 카르복시이미드 유도체의 제조방법
KR880000451B1 (ko) 카르복시이미드 유도체의 제조방법
JPS5936661A (ja) カルボン酸イミド誘導体およびその製造方法ならびにそれを含有する医薬
CZ327494A3 (en) Esters of nicotinic acid and process for preparing thereof
EP0213571A2 (de) 3-Aminomethylpyrrol-1-yl-alkylamine und diese Verbindungen enthaltende therapeutische Mittel

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BV The patent application has lapsed