DE69002340T2 - Pyrimidin-Derivate, 2-[4-(Alpha-heteroaryl-alpha-aryl-(alpha-alkyl)-methoxy)-butyl)-1-piperazinyl] mit serotoninergischer Wirkung. - Google Patents
Pyrimidin-Derivate, 2-[4-(Alpha-heteroaryl-alpha-aryl-(alpha-alkyl)-methoxy)-butyl)-1-piperazinyl] mit serotoninergischer Wirkung.Info
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Classifications
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Derivate von 2-(4-(α-Heteroaryl-α-aryl-α-(alkyl)methoxy)butyl- 1-piperazinyl)-pyrimidin, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der pharmazeutischen Industrie als Zwischenprodukte und für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
- Es sind nur wenige damit verwandte Beispiele bekannt. In der französischen Patentanmeldung Nr. 87 05 118 sind zahlreiche Aryl-heteroarylcarbinol-äther beschrieben, keiner jedoch mit 2-(4-Butyl)-1-piperazinyl-pyrimidin.
- M.R. Patel, R.A. Bellare, Ch.V. Deliwala in "Indian J. Exp. Biol." 1971, 9 (1), 117, und U.S. Sourlikar, B. Shanker, M.B. Bhide in "Bull. Haffkine Inst." 1977, 5(3), 90, beschreiben zwei Diphenylmethoxyäther mit 2-(4-Butyl)- 1-piperazinyl-pyrimidin, Beispiele mit Aryl-heteroarylcarbinolen sind darin jedoch nicht zu finden.
- Es wurde nun gefunden, daß die neuen Derivate von 2- (4-(α-Heteroaryl-α-aryl-α-(alkylmethoxy)butyl)-1-piperazinyl)-pyrimidin, die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden, eine Aktivität auf das Zentralnervensystem aufweisen, daß sie insbesondere eine anxiolytische und beruhigende Aktivität (Wirkung) aufweisen, so daß sie für die Behandlung von Angstzuständen therapeutisch verwendet werden können.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I):
- worin:
- R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander stehen für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest, einen Trifluoromethylrest (CF&sub3;) oder einen Alkoxyrest,
- R&sub4; steht für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest, einen niederen Alkenylrest oder einen Aminoalkylrest, und
- Het steht für ein Azol, ausgewählt aus:
- a) einem Pyrazol der allgemeinen Formel
- worin R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander stehen für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Phenylrest, einen Benzylrest oder einen Alkylaminorest und R&sub7; darüber hinaus für ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest stehen kann;
- b) einem Imidazol der allgemeinen Formel
- worin R&sub8; steht für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Benzylrest oder einen Alkylaminorest; und
- R&sub5; steht für einen Pyrimidinylpiperazinylalkylrest der allgemeinen Formel
- worin R&sub9; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine Phenylgruppe darstellt und n die Werte 1 bis 6 haben kann.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die physiologisch akzeptablen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
- Die Derivate der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind geeignet für die Vorbeugung oder Behandlung von Störungen, die im Zusammenhang stehen mit dem serotoninergischen Rezeptor.
- Die Derivate der allgemeinen Formel I können auch in der pharmazeutischen Industrie als Zwischenprodukte und für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
- Die neuen Derivate der allgemeinen Formel I können erfindungsgemäß nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden.
- Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
- worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und Het die oben angegebenen Bedeutungen haben,
- mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
- worin R&sub9; und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und worin X ein Halogenatom oder eine austretende Gruppe darstellt, ausgewählt aus Mesyloxy oder Tosyloxy.
- Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird durchgeführt in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise eines Kohlenwasserstoffs, wie Benzol oder Toluol, oder auch in einem halogenierten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder auch in einem Äther, wie Tetrahydrofuran oder auch in anderen geeigneten Lösungsmitteln, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid. Diese Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart einer Base, wie den Hydroxiden, Carbonaten oder Bicarbonaten von Alkalimetallen oder auch eines Gemisches dieser Basen durchgeführt.
- Diese Reaktion wird besonders vorteilhaft durchgeführt in Gegenwart eines Phasenübertragungskatalysators, wie Tetrabutylammoniumbromid oder Kronenäthern, und in einem Temperaturintervall zwischen Umgebungstemperatur und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels und die Reaktionszeit liegt zwischen 1 und 24 h.
- Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
- worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, n, X und Het die oben angegebenen Bedeutungen haben,
- mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
- worin R&sub9; die oben angegebenen Bedeutungen hat.
- Die Umsetzung zwischen der Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V wird in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise in einem Keton, einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem Äther, durchgeführt. Diese Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart einer Base, wie den Carbonaten oder Bicarbonaten von Alkalimetallen, oder organischer Basen, wie Pyridin oder Triethylamin, durchgeführt. Diese Reaktion wird besonders vorteilhaft durchgeführt in Gegenwart eines Phasenübertragungskatalysators, wie Tetrabutylammoniumbromid oder Kronenäthern, und in einem Temperaturintervall zwischen Umgebungstemperatur und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels und für eine Reaktionszeit zwischen 1 und 24 h.
- In den folgenden Beispielen ist die Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Derivate beschrieben. Darin sind auch einige Anwendungsformen beschrieben.
- Die nachfolgenden Beispiele dienen lediglich der Erläuterung der Erfindung.
- Eine Mischung von 4,6 g (15 mmol) 2-(1H-Imidazol-1- methyl)-(4-chlorophenyl)methanol, 4,5 g (15 mmol) 2-(1-(4- Bromobutyl)-4-piperazin)-pyrimidin, 100 ml 50 %iger Natronlauge und 100 ml Toluol wird mit 10 mg Triethylbenzylammoniumchlorid 18 h lang unter Rückfluß erwärmt.
- Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Man erhält so 3,4 g einer Flüssigkeit, die man bei 150ºC unter einem Druck von 0,009 bar destillieren kann.
- Die Produkte der Beispiele 2 bis 4, 6 und 7 werden unter Anwendung der gleichen Arbeitsweise erhalten und ihre spektroskopischen Daten sind in der Tabelle I angegeben.
- Eine Mischung von 4,34 g (20 mmol) 2-(1-Piperazinyl)- pyrimidin-dihydrochlorid, 8 g (20 mmol) Kaliumcarbonat und 6 g (20 mmol) 2-(1H-Imidazol-1-H-butyl)-(4-chlorophenyl)methanol-O-(2-bromobutyl) in 200 ml Aceton wird unter Rückfluß erwärmt. Man dampft ein unter Vakuum und erhält 5,8 g 2-(4-(4-(2-(1H-Imidazol-1-butyl)-(4-chlorophenyl)methoxy)butyl)-1-piperazinyl)pyrimidin in flüssiger Form.
- Die spektroskopischen Daten für seine Identifizierung sind in der Tabelle I angegeben. Tabelle 1
- Wegen ihrer guten pharmakodynamischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen 2-(4-5α-Heteroaryl-α-aryl-α- (alkyl)methoxy)-butyl)-1-piperazinyl)-pyrimidin-Derivate auf zufriedenstellende Weise in der Human- und Tier-Therapie, insbesondere für die Behandlung von Störungen des serotoninergischen Rezeptors und ganz besonders für die Behandlung von Angstzuständen oder als Tranquilizer verwendet werden.
- In der Human-Therapie ist die Verabreichungsdosis eine Funktion der Schwere der Erkrankung. Sie liegt im allgemeinen zwischen etwa 5 und etwa 100 mg/Tag. Die erfindungsgemäßen Derivate werden beispielsweise in Form von Tabletten, Lösungen oder Suspensionen oder auch in Form von Kapseln verabreicht.
- Nachstehend sind beispielhaft zwei spezielle galenische Formen der erfindungsgemäßen Derivate angegeben. Formulierungsbeispiel für eine Tablette Verbindung 2 Lactose mikrokristalline Cellulose Povidone vorgelatinierte Stärke kolloidales Siliciumdioxid Magnesiumstearat Gewicht der Tablette Formulierungsbeispiel für eine Kapsel Verbindung 2 polyoxyethyleniertes Glycerid Glycerinbehenat Exzipient: weiche Gelatine
- Die Aktivität bestimmter Verbindungen auf das Zentralnervensystem wurde untersucht und insbesondere wurde ihre serotoninergische Aktivität anhand ihrer spezifischen Vereinigung mit den 5-HT 1A-Rezeptoren untersucht. Tabelle II Beispiel 5-HT-1A-Bindungs-Verdrängung (%) Buspirone Ipsapirone * M. HAPON, "Radioactive Ligand Binding Studies: Identification of Central Serotonin Receptors" in "Brain Receptor Methodologies".
Claims (9)
1. Heterocyclische Verbindungen, dadurch
gekennzeichnet, daß sie der allgemeinen Formel (I) entsprechen:
worin:
R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander stehen für ein
Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen
Cycloalkylrest, einen Trifluoromethylrest (CF&sub3;) oder einen
Alkoxyrest,
R&sub4; steht für ein Wasserstoffatom, einen niederen
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen
Cycloalkylrest, einen niederen Alkenylrest oder einen
Aminoalkylrest,
Het steht für ein Azol, ausgewählt aus:
a) einem Pyrazol der allgemeinen Formel
worin R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander stehen für ein
Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Phenylrest,
einen Benzylrest oder einen Alkylaminorest und R&sub7; darüber
hinaus für ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest stehen
kann;
b) einem Imidazol der allgemeinen Formel
worin R&sub8; steht für ein Wasserstoffatom, einen niederen
Alkylrest, einen Benzylrest oder einen Alkylaminorest, R&sub5;
steht für einen Pyrimidinylpiperazinylalkylrest der
allgemeinen Formel
worin R&sub9; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine
niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine
Phenylgruppe darstellt und n die Werte 1 bis 6 haben kann.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach
Anspruch 1, die ausgewählt werden aus der folgenden Gruppe:
1. 2-(4-(4-(2-(1H-Imidazol-1-methyl))-(4-chlorophenyl)-
methoxy)-butyl)-1-piperazinyl)-pyrimidin
2.
2-(4-(4-(2-(1H-Imidazol-1-methyl))-(4-chlorophenyl)(α-methyl)-methoxy)-butyl)-1-piperazinyl)-pyrimidin
3.
2-(4-(4-(2-(1H-Imidazol-1-butyl))-(3-trifluoromethylphenyl)(α-methyl)methoxy)-butyl)-1-piperazinyl)-pyrimidin
4.
2-(4-(4-(2-(1H-Imidazol-1-methyl))-(3-trifluoromethylphenyl)(α-methyl)-methoxy)-butyl)-1-piperazinyl)-
pyrimidin.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach
Anspruch 1, die ausgewählt werden aus der folgenden Gruppe:
5. 2-(4-(4-(2-(1H-Imidazol-1-butyl))-(4-chlorophenyl)-
methoxy)-butyl)-1-piperazinyl)-pyrimidin
6.
2-(4-(4-(2-(1H-Imidazol-1-butyl))-(3-trifluoromethylphenyl)-methoxy)-butyl)-1-piperazinyl)-pyrimidin
7.
2-(4-(4-(2-(1H-Imidazol-1-methyl))-(3-trifluoromethylphenyl)-methoxy)-butyl)-1-piperazinyl)-pyrimidin
8. 2-(4-(4-(5-(1H-Pyrazol-1-methyl))-(4-chlorophenyl)-
methoxy)-butyl)-1-piperazinyl)-pyrimidin
9. 2-(4-(4-(5-(1H-Pyrazol-1-methyl))-4-chlorophenyl)(α-
methyl)-methoxy)-butyl)-1-piperazinyl)-pyrimidin .
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach
einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
mindestens eine der folgenden Operationen durchgeführt
wird:
- 4.1 Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(III)
worin R&sub9; und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und
n eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und Het die oben angegebenen
Bedeutungen haben;
- 4.2 Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(IV)
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, Het, X und n die obengenannten
Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
worin R&sub9; die obengenannten Bedeutungen hat.
5. Als Arzneimittel die Derivate der allgemeinen
Formel (I) und ihre therapeutisch akzeptablen Salze nach den
Ansprüchen 1 bis 4, insbesondere als Arzneimittel für die
Behandlung von bestimmten Erkrankungen des
Zentralnervensystems, ganz speziell für die Behandlung von Störungen,
die in Verbindung stehen mit dem serotoninergischen
Rezeptor.
6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch
gekennzeichnet, daß sie außer einem pharmazeutisch akzeptablen
Träger mindestens ein Derivat der allgemeinen Formel (I)
oder eines seiner physiologisch akzeptablen Salze nach
einem der Ansprüche 1 bis 5 enthalten.
7. Verwendung der Derivate der allgemeinen Formel (I)
und ihrer physiologisch akzeptablen Salze nach einem der
Ansprüche 1 bis 6 für die Herstellung von Arzneimitteln
für die Behandlung von Angstzuständen, insbesondere für
die Herstellung von Tranquilizern und Anxiolytika.
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