DD300434A5

DD300434A5 - Heterozyklische derivate

Info

Publication number: DD300434A5
Application number: DD344286A
Authority: DD
Original assignee: Ici Pharma Le Galien
Priority date: 1989-09-29
Filing date: 1990-09-28
Publication date: 1992-06-11
Also published as: HU906252D0; JPH03130281A; IE903026A1; NO904249L; EP0420511A3; AU6118290A; AU632356B2; FI904591A0; EP0420511B1; PT95455A; DE69011609T2; IL95481A; US5221677A; IL95481A0; HUT59134A; NZ235016A; IE64251B1; GB9018134D0; ATE110073T1; DE69011609D1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein heterocyclisches Derivat der Formel I

Description

Die Erfindung betrifft neuartige heterocyclische Derivate und speziell neuartige heterocyclische Derivate, die das Enzym 5-Lipoxygenase (im folgenden als 5-LO bezeichnet) hemmen. Dio Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der heterocyclischen Derivate und von neuartigen, die heterocyclischen Derivate enthaltenden pharmazeutischen . Zusammensetzungen. In die Erfindung eingeschlossen ist ferner die Verwendung der heterocyclischen Derivate in der Behandlung verschiedener entzündlicher und/oder allergischer Erkrankungen, an denen unmittelbare oder mittelbare Produkte der durch 5-LO katalysierten Oxidation der Arachidonsäure beteiligt sind, sowie die Herstellung neuer Medikamente für diesen Zweck.

Wie bereits festgestellt wurde, wird 5-LO von den nachstehend beschriebenen heterocyclischen Derivaten gehemmt. Von 5-LO ist bekannt, daß dieses Enzym an der Katalyse der Oxidation der Arachidonsäure beteiligt ist und so über eine Kaskadenreaktion die Bildung der physiologisch aktiven leukotriene, wie z. B. Leukotrien B₄ (LTB₄), und die Peptid-Lipid-Leukotriene, wie ^. B. Leukotrien C₄ (LTC₄) und Leukotrien D₄ (LTD₄), und verschiedener Metaboliten auslöst.

G.W.Taylor und S.R.Clarke haben in ,Trends in Pharmacological Sciences" 7 (1986), S. 10O-¹J 03 das biosynthetische Verhältnis und die physiologischen Eigenschaften der Leukotriene zusammengefaßt. Die Leukotriene und ihre Stoffwechselprodukte sind an der Entstehung und Entwicklung verschiedener entzündlicher und allergischer Erkrankungen, wie z. 8. arthritische Erkrankungen, Asthma, Rhinitis allergica, atopische Dermatitis, Psoriasis, kardiovaskuläre und lerebrovaskuläre Störungen und entzündliche Darmkrankheit beteiligt. Darüber hinaus führen die Leukotrisne aufgrund ihrr c Fähigkeit, die Lymphocyten- und Leukocytenfunktion zu verändern, entzündliche Erkrankungen herbei. Weitere physiologisch aktive Stoffwechselprodukte der Arachidonsäure, z.B. die Prostaglandine und Thromboxane, entstehen über die Einwirkung des Enzyms Cyclooxygenase auf die Arachidonsäure.

Es wurde nun festgestellt, daß gewisse heterocyclische Derivate das Enzym 5-LO und folglich die Leukotrien-Biosynthese wirksam hemmen. Demzufolge sind solche Verbindungen in der Behandlung von z. B. allergischen Leiden, Psoriasis, Asthma, kardiovaskulären und zerebrovaskulären Γ törungen und/oder entzündlichen und arthritischen Leiden, die ausschließlich oder zum Teil von einem oder mehreren Leukotrienen verursacht werden, von Nutzen.

Gemäß der Erfindung wird ein heterocyclisches Derivat der Formel I (nachstehend abgebildet) zur Verfügung gestellt, in der Q eine 6gliedrige monocyclische oder lOgliedrige bicyclische heterocyclische Komponente ist, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält, die wahlweise einen, zwei oder drei Substituenten tragen können, die unter Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyan, Amino, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Fluor-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylamino, Di-((1^1C)alkyllamino, Hydroxy-(1-4C)alkyl, Amino-

(2-4C)alkoxy und Di-[d-4C)alkyl)amino-(2-4C)alkoxy ausgewählt werden;

in der X¹ Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl oder Imino ist;

in der Ar Phenylen ist, das wahlwei.'ie einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyan, Carbamoyl, Ureido, (1-4C)Aikyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino, Di[(1-4C)alkyl|amino, Fluor(1-4C)alkyl und (2-4C)Alkanoylamino ausgewählt wurden; oder

Ar eine 6gliedrige HeterocyclenV.omponente ist, die bis zu drei Stickstoffatome enthält, die wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen können, die unter Halogen, Hydroxy, Amino, (1-4C) Alky I oder (1~4C)Alkoxy ausgewählt wurden; in der R¹ (1-6C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl oder (3-6C)Alkynyl ist; und

in der R² und R³ gemeinsam eine Gruppe der Formel -A²X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen begrenzt, wo A² und A³, die gleich oder verschieden sein können, (1-4C)Alkylen sind und X² Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl oder Imino ist und der Ring einen, zwei oder drei Substituenten tragen l· inn, die gleich oder verschieden sind, die unter Halogen, Hydroxy, (1—4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Fluor-(1-4C)alkyl ausgewählt wurden; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben.

Die hier mit römischen Ziffern bezeichneten Formeln sind aus Gründen der Zweckmäßigkeit auf einer gesonderten Seite dargestellt.

In dieser Beschreibung schließt der allgemeine Ausdruck „Alkyl" sowohl geradekettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen ein. Bezugnahmen auf einzelne Alkylgruppen, wie z. B. „Propyl", sind jedoch nur für die geradkettige Version spezifisch, und Bezugnahmen auf einzelne verzweigtkettige Alkylgruppen, wie z.B. „Isopropyl" sind nur für die verzweigtkettige Version cpezifisch. Ähnliches gilt für andere allgemeine Ausdrücke.

Soweit bestimmte Verbindungen der vorstehend definierten Formel I das Phänomen der Tautomerie aufweisen und eine hierin dargestellte Formelzeichnung oder Chemikalie nur eine der möglichen tautomeren Formen darstellt, so versteht es sich, daß die Erfindung in ihrer Definition jede tautomere Form einer Verbindung der Formel I umfaßt, die die Eigenschaft aufweist, 5-LO zu hemmen, und nicht auf eine genannte oder innerhalb der Formelzeichnungen verwendete tautomere Form beschränkt ist.

Soweit bestimmte Verbindungen der vorstehend definierten Formel I in optisch aktiven oder Hacemformen vorhanden sind, d,a ein oder mehrere Substituent(en) ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, so versteht es sich ferner, daß dje Erfindung in ihrer Definition jede derartige optisch aktive oder Racemform einschließt, die die Eigenschaft aufweist, 5-LO zu hemmon. Die Synthese optisch aktiver Formen kann nach Standardverfahren der organischen Chemie, die im Fach gut bekannt sind, zum Beispiel Synthese aus optisch aktiven Ausgangssubstanzen oder durch Aufspaltung einer Racemform, erfolgen. Ebenso können die hemmende Eigenschaften gegen 5-LO mittels Standardlaborverfahren, auf die nachstehend Bezug genommen wird, bestimmt werden.

Geeignete Werte für die vorstehend genannten allgemeinen Ausdrücke schließen die nachstehend gegebenen Werte ein.

Für Q, wenn es sich um eine 6gliedrige monocyclische oder lOgliedrige bicyclische Heterocycluskomponente handelt, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält, ist z. B. Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl oder Naphthyridinyl oder ein hydriertes Derivat derselben, wie z. B. 1,2-Dihydropyridyl, 1,2-Dihydrochinolinyl oder 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, ein geeigneter Wert. Die heterocyclische Komponente kann über jede verfügbare Position gebunden sein, einschließlich über ein verfügbares Stickstoffatom, und sie kann einen, zwei oder drei Substituenten tragen, einschließlich eines Substituenten auf jedem verfügbaren Stickstoffatom.

Wenn Q eine lOgliedrige bicyclische Heterocycluskomponente ist, die ein oder zwei Stickstoffatome trägt, so ist es günstig, daß Q, ausgehend von jedem der zwei Ringe der Acyclischen Heterocycluskomponente, an X' gebunden sein kann.

Q ist zweckmäßigerweise z. B. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 5-Chinolyl, 6-Chinolyl, 7-Chino!yl, 1-Isochinolyl, 3-lsochinolyl, 6-lsochinolyl, 7-lsochinolyl, 3-Cinnolyl, 6-Cinnolyl, 7-Cinnolyl, 2-Chinazolinyl, 4-Chinazolinyl, 6-Chinazolinyl, 7-Chinazolinyl, 2-Chinoxalinyl, 5-Chinoxalinyl, 6-Chinoxalinyl, 1-Phthalazinyl, 6-Phthalazinyl, 1,5-Naphthyridin-2-yl, 1,5-Naphthyridin-3-yl, 1,6-Naphthyridin-3-yl, 1 ,e-Naphthyridin^-yl, 1,7-Naphthyridin 3-yl, 1 ^-Naphthyridin-e-yl, 1 ,e-Naphthyridin-S-yl, 2,6-Naphthyridin-3-yl, oder 2,7-Naphtyridin-3-yl oder hydrierte Derivate derselben.

Geeignete Werte für Substituenten, die auf ü oder Ar gegenwärtig sein können, schließen z. B. ein:

für Halogen: Fluor-, Chlor, Brom und Iod

für (1-4C)Alkyl: Methyl, E*hyl, Propyl, Isorpopyl, Butyl, Isobutyl und sec-Butyl;

für (1-4C)Alkoxy: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy;

fürFluor-(1-4C)alkyl: Fluormethyl, Difluormethyl,Trifluormethyl,2-Fluorethyl,2,2,2-Trifluorethyl und Pentafluorethyl;

für (1-4C)Alkylamino: Methylamino, Ethyla viino, Propylamino und Butylamino; und

für Di-[(1-4)alkyl]amino: Dimethylamino, Diethylamino und Dipropylamino.

Geeignete Werte für Substituenten, die auf O vorhanden sein können, schließen z. B. ein:

fürHydroxy-(1-4C)alkyl: Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl,2-Hydroxyethyl,2-Hydroxypropyl und3-Hydroxypropyl;

für Amino-(1-4C)alkyl: Aminomethyl, 1 -Aminoethyl, 2-Aminoethyl, 2-Aminopropyl und 3-Aminopropyl;

für (1-4C)Alkylamino- Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Methylaminopropyl, Ethylaminomethyl und

(1-4C)alkyl: 2-Ethy!aminoethyl;

für Di-[(1—4C)alkyl]ar.iino Dimethylaminomethyl/i-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl, Diethylaminoethyl und

(1—4C)atkyl: 2-Diethylaminoethyl;

fürAmino-(2-4C)alkoxy: 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxyund4-Aminobutoxy;

für(1-4C)Alkylamino- 2-Methylaminoethoxy,3-Methylaminopropoxyund2-Ethylaminoethoxy;

(2-4C)alkoxy: . und

für Di-[(1-4C)-alkyl]amino 2-Dimethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy und 2-Diethylaminoethoxy.

(2-4C)alkoxy:

1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen ist z. B. ein geeigneter Wert für Ar, wenn dieses Phenylen ist.

Pyridylen, Pyrimidinylen, Pyridazinylen, Pyrazinylen oder 1,3,5-Triazinylen ist z.B. ein geeigneter Wert für Ar, wenn dieses eine 6gliedrige Heterocycluskomponente ist, die bis zu drei Stickstoffatome enthält. Wenn Ar eine 6gliedrige Heterocycluskomponente ist, die bis zu 3 Stickstoffatome enthält, dann ist es zweckmäßigerweise z. B. 2,4-, 2,5-, 3,5- oder 2,6-Pyridylen, 2,4-, 2,5- oder 4,6-Pyrimidinylen, 3,5- oder 3,6-Pyridazinylen oder 2,5- oder 2,6-Pyrazinylen.

Ein geeigneter Wert für einen (2-4C)Alkanoylaminosubstituenten, der auf Ar gegenwärtig sein kann, ist z. B. Acetamido, Propionamido oder Butyramido.

Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl sind geeignete Werte für R¹, wenn dieses (1-6C)Alkyl ist.

Allyl, 2-Butenyl oder 3-Butenyl sind geeignete Werte für R¹, wenn dieses (3-6C)Alkenyl ist; und 2-Propynyl oder 2-Butynyl, wenn es (3-6C)Alkynyl ist.

Wenn R² und R³ gemeinsam eine Gruppe der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen begrenzt, dann ist für A² oder A³, die gleich oder verschieden sein können, wenn jedes (1-4C)Alkylen ist, z. B. Methylen, Ethylen, Trimethylen oder Tetramethylen.

Geeignete Werte für Substituenten, die auf dem 4- bis 7gliedrigen Ring gegenwärtig sein können, schließen, z. B. ein:

fürHalogen: Fluor, Chlor und Brom;

für (1-4C)Alkyl: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl,

für (1-4C)Alkoxy: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy;

fürFluor-(1-4C)alkyl: Fluormethyl, Difluormethyl.Trifluormethyl, 2-Fluorrnethyl, 2,2,2-Trifluorethyl und

Pentafluorethyl.

Ein geeignetes pharmazeutisch akzeptables Salz eines erfindungsgemäßen heterocyclischen Derivats ist z. B. ein Säureadditionssalz eines erfindungsgemäßen heterocyclischen Derivats, das ausreichend basisch ist, beispielsweise ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Trifluorethan-, 2-Hydroxypropan-1,2,3-tricarbon- oder Maleinsäure.

Ein Alkalimetallsalz, z. B. ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsulz, z. B. ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, die ein physiologisch akzeptables Kation liefert, z. B. ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, mmethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin ist darüber hinaus ein geeignetes pharmazeutisch akzeptables Salz eines hinreichend sauren erfindungsgemäßen heterocyclischen Derivats. Besondere neuartige erfindungsgemäße Verbindungen sind z. B. heterocyclische Derivate der Formel I, in der

(a) Q 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 3-Pyridazinyl, 2-Pyrimidinyl oder 2-Pyrazinyl ist, die wahlweise einen unter Chlor, Hydroxy, Cyan, Methyl, Methoxy, und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten tragen können; und X¹, Ar, R¹, R² und R³ eine der vorstehend definierten Bedeutungen haben;

(b) Q 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 6-Chinolyl, 7-Chinolyl, 3-lsochinolyl, 6-lsochinolyl, 7-lsochinolyl, 3-Cinnolyl, 2-Chinazolinyl, e-Chinanzlinyl^-Chinoxalinyl.e-Chinoxalinyl.e-Phthalazinyl, 1,7-Napththyridin-3-yl, 1,7-Naphthyridin-6-yl, 1,8-Naphthyridin-3-yl oder 2,7-Naphthyridin-3-yl ist, die wahlweise einen, zwei odei drei unter Fluor, Chlor, hydroxy. Oxo, Cyan, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2-Trifluoreth>., 2-Aminoethyl, 2-Methylaminoethyl und 2-Dimethylaminoethyl ausgewählte(n) Substituenten tragen können; und X', Ar, R¹, R² und R³ eine der vorstehend definierten Bedeutungen haben;

(c) Q1 ^-Dihydro^-oxochinolin-S-yl, 1 ^-Dihydro^-oxochinolin-e-yl, 1 ^-Dihydro^-oxochinolin^-yl, 3,4-Dihydro-4-oxachinazolin-6-yl, 1,2-Dihydro-2-oxo-1,7-naphthyridin-3-yl oder 1,2-Dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl ist, die wahlweise einen oder zwei unter Fluor, Chlor, Cyan, Methyl, Ethyl, Methoxy, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl und 2-Dimethylaminoethyl ausgewählte(n) Substituenten tragen können; und X¹, Ar, R¹, R² und R³ eine der vorstehend definierten Bedeutungen haben;

(d) QI^-Dihydro^-oxochinoljn-S-yl.T^-Dihydro^-oxochinolin-S-yl, 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-6-yloder 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-7-yl ist, die wahlweise einen oder zwei unter Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl und 2-Dimethylaminoethyl ausgewählte(n) Substituenten tragen können; und X', Ar, R¹, R² und R³ eine der vorstehend definierten Bedeutungen haben;

(e) Q1,2-Dihydro-2-oxochinolin-3-yl, 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-5-yl, 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-6-yloder 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-7-yl ist, das einen unter Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Fluorethyl und 2,2,2-Trifluorethyl ausgewählten 1 -Substituenten trägt; und die wahlweise einen unter Fluor, Chlor und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten tragen können; und X¹, Ar. R¹, R² und R³ eine der vorstehend definierten Bedeutungen haben;

(f) Q 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-6-yl oder 1,2-Dihydro-2-oxochinoxalin-6-yl ist, das einen unter Methyl, Ethyl, Propyl und 2,2,2-Trifluorethyl ausgewählten 1 -Substituenten trägt und wahlweise einen unter Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten tragen kann; und X¹, Ar, R¹, R² und R³ eine der vorstehend definierten Bedeutungen haben;

(g) X¹ Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist und O, Ar, R¹, R² und R³ eine der vorstehend definierten Bedeutungen haben;

(h) Ar 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen ist, die wahlweise einen oder zwei un r Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Nitro, Ureido, Methyl, Methoxy, Methylamino, Dimethylamin, Trifluormethyl und Acetamido ausgewählte(n) Substituenten tragen

können; und Q, X¹, R¹, R² und R³ eine der vorstehend definierten Bedeutungen haben; (i) Ar 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen ist, die wahlweise einen oder zwei unter Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Amino, Nitro, Methyl, Methoxy und Trifluormethyl ausgewählte(n) Substituenten tragen können; und Q, >'", R¹, R² und R³ eine der vorstehend definierten Bedeutungen haben;

(j) Ar 2,4-, 2,5-, 3,5- oder 2,6-Pyridylen oder 4,6-Pyrimidylen ist, die wahlweise einen unter Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählten Substituenten tragen können; und Q, X¹, R¹, R² und R³ eine der vorstehend definierten Bedeutungen haben;

(k) R¹ Methyl, Ethyl, Allyl oder 2-Propynyl ist und Q, X¹, Ar, R² und R³ eine der vorstehend definierten Bedeutungen haben;

(I) (R²) und R³ gemeinsam eine Gruppe der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen begrenzt, wo A² und A³, diegleich oder verschieden sein können, Methylen, Ethylen, Trimethylen oder Tetramethylen sind und X² Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist und der Ring einen oder zwei unter Fluor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy und Trif luormethyl ausgewählte(n) Substituenten tragen kann; und Q, X', Ar und R¹ eine der vorstehend definierten Bedeutungen haben; oder

(m)R² und R³gemeinsam eine Gruppe der Formel-A²-X²-A³-bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen begrenzt, wo A² und A³, die gleich oder verschieden sein können, Methylen, Ethylen oderTrimethylen sind und X² Oxy ist und der Ring einen oder zwei unter Hydroxy, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählte(n) Substituenten tragen kann; und Q, X', Ar und R' eine der vorstehend definierten Bedeutungen haben;

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.

Eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung umfaßt ein heterocyclisches Derivat der Formel I, in der Q 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 6-Chinolyl, 7-Chinolyl, 3-lsochinolyl, 6-lsochinolyl, 7-lsochinolyl, 3-Cinnolyl, 2-Chinazolinyl, 6-Chinazolinyl, 2-Chinoxalinyl, 6-Chinoxalinyl, 6-Phthalazinyl, 1,7-Naphthyridin-3-yl, 1,7-Naphthyridin-6-yl, 1,8-Naphthyridin-3-yl oder 2,7-Naphthyridin-3-yl ist, die wahlweise einen, zwei oder drei unter Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Cyan, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Aminoethyl, 2-Methylaminoethyl und 2-Dimethylaminoethyl ausgewählte(n) Substituenten tragen können;

X¹ Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl oder Imino ist;

Ar 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenyien ist, die wahlweise einen oder zwei unter Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Nitro, Ureido, Methyl, Methoxy, Methylamino, Dimethylamine, Trifluormethyl und Acetamido ausgewählte(n) Substituenten tragen können; R¹ Methyl, Ethyl, Allyl oder 2-Propynyl ist; und

R² und R³ gemeinsam eine Gruppe der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen begrenzt, wo A² und A³, die gleich oder verschieden sein können, Methylen, Ethylen, Trimethylen oder Tetramethylen sind und X² Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist und der Ring einen oder zwei unter ' Fluor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethyl auspewählte(n) Substituenten tragen kann; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.

Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung umfaßt ein heterocyclisches Derivat der Formel I, in der Q 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 6-Chinolyl, 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-3-yl, 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-6-yl, 3-lsochinolyl, 2-Chinazolinyl, 6-Chinazolinyl oder 6-Chinoxalinyl ist, die wahlweise einen oder zwei unter Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl und 2-Dimethylaminoethyl ausgewählte(n) Substituenten tragen können;

X' Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;

Ar 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen ist, die wahlweise einen oder zwei unter Fluor, Hydroxy, Amino, Nitro, Ureido, Methoxy, Dimethylamine, Trifluormethyl und Acetamido ausgewählte(n) Substituenten tragen können; oder Ar 3,5-Pyridylen ist;

R' Methyl, Ethyl, Allyl oder 2-Propynyl ist; und

R² und R³ gemeinsam eine Gruppe der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem KoNenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen begrenzt, wo A² Ethylen, A³ Methylen oder Ethylen sind und X² Oxy oder Thio ist und der Ring einen oder zwei unter Fluor, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy und Trifluormethyl ausgewählte(n) Substituenten tragen kann;

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.

Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung umfaßt ein heterocyclisches Derivat der Formel I, in der Q 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-3-yl oder 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-6-yl oder das entsprechende 1 -Methyl-, 1 -Ethyl-, 1-(2-FluorethyD- und 1 -(2,2,2-TrifluorethyDderivat ist;

X¹ Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;

Ar 1,3-Phenylen ist, das wahlweise einen oder zwei unter Fluor, Brom, Methoxy und Trifluormethyl ausgewählte(n) Substituenten tragen kann;

R¹ Methyl, Ethyl oder Allyl ist; und

R² und R³ gemeinsam eine Gruppe der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen begrenzt, wo A² Ethylen, A³ Methylen oder Ethylen und X² Oxy sind und der Ring einen unter Methyl, Ethyl, Propyl und Methoxy ausgewählten Substituenten tragen kann; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.

Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung umfaßt ein heterocyclisches Derivat der Formel I, in der Q 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-6-yl oder 1,2-Dihydro-2-oxochinoxalin-6-yl ist, die wahlweise einen oder zwei unter Fluor, Mothyl, Ethyl und 2,2,2-Trifluormethyl ausgewählte(n) Substituenten tragen können; X¹ Ihio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;

Ar 1,3-Phenylen ist, das wahlweise einen Fluorsubstituenten tragen kann;

R¹ Methyl ist und

R² und R³ gemeinsam eine Gruppe der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 6 Ringatomen begrenzt, wo A² Ethylen, A³ Ethylen und X² Oxy sind und der Ring einen Methylsubstituenten tragr η kann;

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.

Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung umfaßt ein heterocyclisches Derivat der Formel I, in der Q 1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-3-yl, 1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-yl oder i^-Dihydro-i-ethyl^-oxochinolin-eylist;

X¹ Thio ist,

Ar 1,3-Phenylen, 5-Fluor-1,3-phenylen oder 5-Trifluormethyl-1,3-phenylen ist;

R¹ Methyl, Ethyl oder Allyl ist und

R² und R³ gemeinsam eine Gruppe der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 6 Ringatomen begrenzt, wo A² und A³ jeweils Ethylen sind und X² Oxy ist und der Ring einen Methyl- oder Ethylsubstituenten in α-Stellung zu X² tragen kann;

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.

Eine weitere besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung umfaßt ein heterocyclisches Derivat der Formol I, in der Q 1,2-Dihydro-1 -methyl^-oxochinolin-ö-yl oder 1,2-Dihydro-i -ethyl^-oxochinolin-e-yl ist; X' Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;

Ar 1,3-Phenylen, 5-Fluor-1,3-phenylen oder 5-Trifluormethyl-1,3-phenylen ist; R' Methyl, Ethyl oder Allyl ist; und

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.

Spezielle, besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen z. B. die folgenden heterocyclischen Derivate der Formel I oder pharmazeutisch akzeptable Salze derselben ein:

4-(3-(1,2-Dihydro-1-methyi-2-oxochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran, 4-I3-0,2-Dihydro-i -ethyl-2-oxochinc .in-6-ylthio)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran, 4-I3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylthio)-5-fluorphenyl]-4-methoxytetrahydropyran, (2 RS,4 SR)-4-[3-( 1,2-Dihydro-i -methyl-2-oxochinolin-6-yl-thio)-5-f luorphenyl]-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran, (2S,4R)-4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylthio)phenyl)-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran, (2S,4R)-4-(3-(1,2-Dihydro-i-methyl^-oxochinolin-e-ylsulfonyll-phenylM-methoxy^-methyltetrahydropyran und (2 RS,4 SR)-(3-(1,2-Dihydro-i -methyl-2-oxochinolin-6-ylsulfonyl)-5-fluorphenyll-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran.

Weitere besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen z. B. die folgenden heterocyclischen Derivate der Formel I oder pharmazeutisch akzeptcüle Salze derselben ein;

4-l3-(8-Fluor-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran und 4-[3-(1,2-Dihydro-1,8-dimethyl-2-oxochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran.

Eine erfindungsgemäße Verbindung, die ein heterocycliscches Derivat der Formel I umfaßt, oder ein pharmazeutisch akzeptables.

Salz derselben kann nach jedem Verfahren hergestellt werden, das zur Herstellung von strukturell verwandten Verbindungen geeignet ist. Solche Verfahren werden als ein weiteres Merkmal der Erfindung verfügbar gemacht und durch die nachstehenden repräsentativen Beispiele veranschaulicht, in denen, wenn nichts anderes angegeben ist, Q, X', Ar, R', R² und R³ eine der vorstehend derfinierten Bedeutungen haben.

(a) Die Kupplung einer Verbindung der Formel Q-X'-H in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel II, in der Z eine austauschbare Gruppe ist; vorausgesetzt, daß, wenn eine Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe in Q, Ar, R¹, R² oder R³ vorhanden ist, jede Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt sein kann oder als Alternative jede derartige Gruppe nicht geschützt zu sein braucht; wonach jede unerwünschte Schutzgruppe in Q, Ar, R¹, R² oder R³ mit herkömmlichen Mitteln entfernt wird.

Eine geeignete austauschbare Gruppe Z ist z. B. eine Halogen- oder Sulfonyloxygruppe, z. B. eine Chlor-, Brom-, Iod-, Methansulfonyloxy- oder Toluen-p-sulfonyloxygruppe.

Eine geeignete Base für die Kupplungsreaktion ist z. B. ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat, (1-4 OAIkoxid, -hydroxid oder -hydrid, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumethoxid, Natriumbutoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Die Kupplungsreaktion wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten reaktionslosen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel durchgeführt, z.B. N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran sowie in einem Temperaturbereich von beispielsweise 10 bis 15O⁰C, zweckmäßigerweise im Bereich von 70 bis 150⁰C.

Zweckmäßigerweise kann die Reaktion in Gegenwart eines geeigneten Katalysator, z. B. eines metallischen Katalysators wie Palladium (O) oder Kupfer (I), wie z. B. Tetrakis(triphenylphosphin)-pa!ladium, Kupfer(l)-chlorid oder Kupfer(l)-bromid, durchgeführt werden.

Eine Acylgruppe, wie z. B. eine (2-4C)Alkanoylgruppe (besonders Acetyl), eine (1-4OAIkoxycarbonylgruppe (besonders Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder tert-Butoxycarbonyl), eine Arylmethoxycarbonylgruppe (besonders Benzyloxycarbonyl) oder eine Aroylgruppe (besonders Benzoyl) ist eine geeignete Schutzgruppe für eino Amino-, Imino- oder Alkylaminogruppe. Die Bedingungen für die Aufhebung des durch die vorstehend genannten Schutzgruppen gewährten Schutzes sind natürlich von der Wahl der Schutzgruppe abhängig. So kann beispielsweise eine Acylgruppe, z. B. eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonyl- oder eine Aroylgruppe, durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base, wie z.B. einem Alkalimetallhydroxid,

z. B. Lithium-oder Natriumhydroxid, entfernt werden. Als Alternative kann eine Acylgruppe wie eine tert-Butoxycarbonylgruppe

z. B. durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie z. B. Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure, und eine Arylmethoxycarbonylgruppe, wie z. B. eino Benzyloxycarbonylgruppe, z. B. durch Hydrieren über einem Katalysator, z. B. Palladium über Holzkohle, entfernt werden.

Eine geeignete Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe ist beispielsweise eine Acylgruppe, z. B. eine (2-4 CJAIkanoylgruppe (besonders Acetyl), eine Aroylgruppe (besonders Benzoyl) oder eine Arylmethylgruppe (besonders Benzyl). Die Aufhebung des Schutzes für die vorstehend genannten Schutzgrup )en ist natürlich von der Auswahl der Schutzgruppe abhängig. So kann eine Acylgruppe, wie z. B. eine Alkanoyl· oder Aroylgruppe, z. B. durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base, beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid, z. B. Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernt werden. Als Alternative kann eine Arylmethylgruppe, beispielsweise eine Benzylgruppe, z.ß. durch Hydrierung über einem Katalysator, z.B. Palladium über Holzkohle, entfernt werden.

Die Ausgangssubstanzen der Formel Q-X'-H und der Formel Il können in Standardverfahren der organischen Chemie gewonnen werden. Wenn z.B. eine Ausgangssubstanz der Formel Q-SH erforderlich ist, kann sie z.B. durch Umsetzung einer heterocyclischen Komponente der Formel Q-H, in der Q eine der vorstehend definierten Bedeutungen hat, mit einem Halogensulfonierungsmittel, beispielsweise Chlorschwefelsäure, in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, z.B.

Dichlorethan oder Pyridin, bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 15O⁰C, zweckmäßigerweise bei oder um 1QO⁰C, gewonnen

werden. Das Zwischenprodukt, das die Formel Q-SOz-CI aufweist, kann mit einem herkömmlichen Reduktionsmittel, z. B. einem geeigneten reduzierenden metallischen Salz, beispielsweise einem metallischen Halogenid, z. B. Zinn(ll)-halogonid, zweckmäßigerweise ZinndO-chlorid, in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, beispielsweise einer (2-4 OAIkansäure, z. B. Ethansäure, und bei einer Temperatur im Bereich von z. B. 40 bis 150⁰C, zweckmäßigerweise im Bereich von 80 bis 100°C zu einer Verbindung der Formel Q-SH reduziert werden. Als Alternative kann das Reduktionsmittel ein geeignetes reduzierendes Metall, z. B. Zinn odor Eisen, in Gegenwart einer starken Säure, z. B. Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure, und bei einer Temperatur im Bereich z.B. von 10 bis 150⁰C, zweckmäßigerweise bei oder um 100⁰C, sein. Zweckmäßigerweise können Zwischenprodukte der Formel II, in der Z, Ar, R', R² und R³ die vorstehend definierten Bedeutungen haben, über Verbindungen der Formel Z-Ar-Y gewonnen werden, in der Z und Ar die vorstehend definierten Bedeutungen haben, und Y z.B. eine Halogen-, Formyl-, Alkanoyl, Nitril- oder Alkoxycarbonylgruppe ist, wie dem beigefügten Schema (nachstehend beschrieben) zu entnehmen ist. So wird z.B. in den beigefügten, die Erfindung nicht einschränkenden Beispielen gezeigt, wie eine Verbindung der Formel Z-Ar-Y, in der Y eine Halogengruppe ist, in eine Verbindung der Formel Il umzuwandeln ist.

Es wird als vorteilhaft eingeschätzt werden, daß das Zwischenprodukt der Formel Il zweckmäßigerweise aus der Verbindung der vorstehend definierten Formel Z-Ar-Y gewonnen werden kann, indem die Reihenfolge der Einführung der Gruppen R² und R³ in Schema I umgedreht wird.

(b) Die Kupplung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel Q-Z, in der Z eine wie vorstehend definierte austauschbare Gruppe ist, in Gegenwart einer geeigneten, wie vorstehend definierten Base; vorausgesetzt, daß, wenn eine Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe in Q, Ar, R¹, R² oder R³ gegenwärtig ist, die Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe durch eine herkömmliche, vorstehend definierte Schutzgruppe geschützt sein kann kann, oder als Alternative eine solche Gruppe nicht geschützt zu sein braucht; wonach jede erwünschte Schutzgruppe in Q, Ar, R¹, R² oder R³ mit herkömmlichen Mitteln entfernt wird.

Die Kupplungsreaktion wird zweckmäßigerweise in einem vorstehend definierten reaktionsträgen Lösungsmittel und bei einer Temperatur im Bereich von z. B. 10 bis 200⁰C, zweckmäßigerweise im Bereich von 70 bis 15O⁰C, durchgeführt. Die Reaktion kann zweckmäßigerweise in Gegenwart eines vorstehend definierten geeigneten Katalysators erfolgen.

Die Ausgangssubstanzen der Formel Q-Z und der Formel III können nach Standardverfahren der organischen Chemie gewonnen werden. Die Herstellung solcher Ausgangssubstanzen wird in den beigefügten, die Erfindung nicht einschränkenden Beispielen beschrieben, die nur zum Zwecke der Veranschaulichung gegeben werden. Als Alternative können die erforderlichen Ausgangssubstanzen durch Verfahren, die den im beigefügten Schema Il (siehe unten) gleichen oder durch uaran vorgenommene Modifizierungen, die zu den normalen Fertigkeiten eines organischen Chemikers zählen, gewonnen werden. Eine geeignete Schutzgruppe R⁴, wie sie in Schema Il verwendet wird, ist eine der zahlreichen, im Fachgebiet bekannten derartigen Gruppen und schließt jede geeignete vorstehend definierte Schutzgruppe ein. Beispiele solcher Gruppen sind m Schema Il dargelegt. Die Bedingungen für die Einführung und Entfernung solcher Schutzgruppen werden in Standardlehrbüchern der organischen Chemie, z.B. „Protective Groups in Organic Synthesis" von T.W. Green (J.Wiiey and Sons, 1981) beschrieben.

Im besonderen ist beispielsweise eine Acylgruppe, wie z. B. eine (2-4 OAIkanoylgruppe (insbesondere Acetyl), eine (1-4C)Alkoxycarbonylgruppeü,,.,besondere tert-Butoxycarbonyl) oder eine Aroylgruppe (insbesondere Benzoyl) als Schutzgruppe für eine Mercaptogruppe geeignet. Die Bedingungen für die Aufhebung des Schutzes der genannten Schutzgruppen ist von der Wahl der Schutzgruppe abhängig. So kann beispielsweise eine Acylgruppe, wie z. B. eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonyl- oder eine Aroylgruppe, z.B. durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base, beispielsweise einem Alkalimetals droxid, z. B. Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernt werden. Als Alternative kann eine Acylgruppe wie die tert-Butoxyc rbonylgruppe z. B. durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, z. B. Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Trifluoressig iäure, entfernt werden.

(c) Alkylierung einer Verbindung der Formol IV mit einer Verbindung der Formel R'-Z, in der R¹ und Z die vorstehend definierten Bedeutungen haben, in Gegenwart einer geeigneten, wie vorstehend definierten Base, vorausgesetzt, daß, wenn eine Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe in Q, Ar, R', R² oder R³.vorhanden ist, die Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt sein kann oder als Alternative eine solche Gruppe nicht geschützt zu sein braucht; wonach jede unerwünschte Schutzgruppe in Q, Ar, R', R² oder R³ mit herkömmlichen Mitteln entfr rnt wird.

Tertiärer Alkohol, die Ausgangssubstanz der Formel IV, kann durch Standardverfahren der organischen Chemie gewonnen werden. Wie aus dem beigefügten Schema III (siehe unten) hervorgeht, können die Zwischenprodukte der Formeln Q-X'-Ar-Y, in denen Q, X¹ und Ar die vorstehend definierten Bedeutungen haben und Y z.B. eine Halogen-, Formyl-, Alkanoyl-, Nitril- oder Alkoxycarbonylgruppe ist, zweckmäßigerweise zur Herstellung dos als Ausgangssubstanz verwendeten tertiären Alkohols der Formel IV genutzt werden.

(d) Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in der X¹ eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ist oder in der R² und R³ gemeinsam eine Gruppe der Formel -A²-X²-A³- bilden und X² eine Sulfinyl· oder Sulfonylgruppe ist. Oxidation einer Verbindung der Formel I, in der X' ein Thiogruppe ist oder in der R² und R³ gemeinsam eine Gruppe der Formel -A²-X²-A³-bilden und X² eine Thiogruppe ist.

Ein geeignetes Oxydationsmittel ist z. B. jedes auf dem Fachgebiet für die Oxidation von Thio zu Sulfinyl und/oder Sulfonyl bekannte Mittel, z. B. Wasserstoffperoxid, eine Persäure (z. B. 3-Chloroperoxybenzoesäure oder Peroxyessigsäure), ein Alkalimetallperoxysulfat (z. B. Kaliumperoxymonosulfat), Chromtrioxid oder gasförmiger Sauerstoff in Gegenwart von Platin. Die Oxidation wird im allgemeinen möglichst schonend und mit der erforderlichen stöchiometrischen Menge Oxydationsmittel durchgeführt, um die Gefahr der Überoxydation und Beschädigung anderer funktioneller Gruppen zu verringern. Im allgemeinen erfolgt die Umsetzung in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Tetrahydrofuran oder tert-Butylmethylester und bei einer Temperatur, die etwa der Raumtemperatur entspricht, d. h. im Bereich von 15 bis 35⁰C. Wenn eine eine Sulfinylgruppe tragende Verbindungen erwünscht ist, kann auch ein schonenderes Oxydationsmittel wie Natrium- oder Kaliummetaperiodat, zweckmäßigsrweise in einem polaren Lösungsmittel wie Essigsäure oder Ethanol verwendet werden. Wenn eine Verbindung der Formel I, die eine Sulfonylgruppe enthält, erwünscht ist, so ist es vorteilhaft, daß sie durch Oxydation der entsprechenden Sulfinylverbindung sowie der entsprechenden Thioverbindung gewonnen werden kann.

(e) Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in der Ar einen Alkanoylaminosubstituenten trägt, erfolgt die Acylierung einer Verbindung der Formel I, in der Ar einen Aminosubstituenten trägt.

Ein geeignetes Acylierungsmittel ist z. B. ein Mittel, das im Fachgebiet für die Acylierung von Amino zu Acylamino bekannt ist, beispielsweise ein Acylhalogenid, z. B. ein (2-6C)Alkanoylchlorid oder -bromid, in Gegenwart einer geeigneten Base, eines Alkansäureanhydrids, z. B. eines (2-6C)Alkansäureanhydrids, oder eines mit Alkansäure gemischten Anhydrids, z. B. des Mischanhydrids, das durch die Reaktion einer Alkansäure und eines (1-4C)Alkoxycarbonylhalogenids, z. B. O^CJAIkoxycarbonylchlorid, in Gegenwart einer geeigneten Base gebildet wird. Im allgemeinen wird die Reaktion in einem geeigneten Lösungs- odor Verdünnungsmittel, wie z. B. Methylchlorid, Aceton, Tetrahydrofuran oder tert-Butylmethylether und bei einer Temperatur, die etwa der Raumtemperatur entspricht, d.h. im Bereich von 15 bis35°C, durchgeführt. Falls eine Base erforderlich ist, so ist t. D. l'yridin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Mothylmorpholin, ein Alkalimetallcarbonat, z.B. Natriumacetat, geeignet.

(f) Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in der Q einen Alkyl- oder substituierten Alkylsubstituenten auf einem verfügbaren Stickstoffatom trägt oder in der Ar einen Alkoxysubstituenten trägt. Alkylierung einer Vorbindung der Formel I, in der Q ein Wasserstoffatom auf dem verfügbaren Stickstoffatom trägt oder in der Ar einen Hydroxysubstituenten trägt. Jedes im Fachgebiet zur Alkylierung eines verfügbaren Stickstoffatoms oder von Hydroxy oder Alkoxy bekannte Mittel, beispielsweise ein Alkyl- oder substituiertes Alkylhalogenid, z. B. ein (1-6C)Alkylchlorid, -bromid oder-iodid, in Gegenwart einer geeigneten, vorstehend definierten Base ist ein geeignetes Alkyliorungsmittel. Die Alkylierungsreaktion erfolgt vorzugsweise in einem geeigneten reaktionsträgen Lösungs- oder Verdünnungsmittel, z. B. Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur.

Wenn ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer neuartigen Verbindung der Formel I erforderlicn ist, kann es z. B. durch Umsetzung besagter Verbindung mit einer geeigneten Säure oder Base in einem herkömmlichen Verfahren gewonnen werden. Wenn eine optisch aktive Form einer Verbindung der Formel I erforderlich ist, kann sie durch eines der vorstehend erwähnten Verfahren unter Verwendung einer optisch aktiven Ausgangssubstanz oder durch Aufspaltung einer Racemform der Verbindung mittels eines herkömmlichen Verfahrens gewonnen werden.

Wie bereits festgestellt wurde, wird das Enzym 5-LO von den heterocyclischen Derivaten der Formel I gehemmt. Die Auswirkungen dieser Hemmung können anhand der nachstehend beschriebenen Standardverfahren demonstriert werden:

a) Aut Spektrophotometrie basierendes In-vitro-Enzymtestsystem zur Bewertung der inhibitorischen Eigenschaften einer Testverbindung in einem zellfreien System, in dem aus Meerschweinchen-Neutrophilen isoliertes 5-LO verwendet wird und das von D.Aharony und R. L. Stein (J. Biol. Chem., 261, [25] [1986], S. 11512-11519) beschrieben wurde. Dieser Test liefert ein Maß der intrinsischen inhibitorischen Eigenschaften gegen löslichos 5-LO in einem extrazellulären Milieu.

b) In-vitro-Versuchssystem, das die Bebrütung einer Testverbindung mit heparinisiertem Menschenblut vor der „challenge"· Applikation von Calciumionophore A23187 umfaßt sowie danach indirekte Messung der inhibitorischen Wirkung auf 5-LO durch Bestimmung der LTB₄-Menge mit Hilfe des spezifischen, von Carey und Forder (F.Carey und R. A. Forder, Brit. J. Pharmacol., 84 [1985|, S.34P) beschriebenen Radbimmunoassays. Dieser Test schließt die Verwendung eines Protein-LTB₄-Konjugats ein, das nach dem Verfahren von Young u. a. (Prostaglandins, 26, [41(1983], S. 605-613) hergestellt wird. Die Auswirkungen der Testverbindung auf das Enzym Cyclooxygenase (das an dem alternativen Stoffwechsel weg der Arachidonsäure beteiligt ist und Prostaglandine, Thromboxane und verwandte Stoffwechselprodukte hervorbringt) kann gleichzeitig mit Hilfe des spezifischen Thromboxan B₂ (TxB^-Radioimmunoassay, der von Carey und Forder (a.o.a.O.) beschrieben wird, bestimmt werden. Dieser Test liefert Aufschluß über die Wirksamkeit einer Testverbindung gegen 5-LO sowie Cyclooxygenase in Gegenwart von Blutzellen und Proteinen. Er ermöglicht die Bestimmung der Selektivität der Hemmwirkung für 5-LO oder Cyclooxygenase.

c) Ex-vivo-Versuchssystem, das eine Abwandlung des obenbeschriebenen Tests b) darstellt und die Verabreichung einer Testverbindung (gewöhnlich oral als Suspension, die entsteht, wenn eine Lösung der Testverbindung in Dimethylsulfoxid zu Carboxymethylcellulose zugegeben wird), die Blutabnahme, Heparinisierung, Behandlung mit A23187 und den Radioimmunoassays von LTB₄ und TxBj umfaßt. Dieser Test gibt Aufschluß über die Bioverfügbarkeit einer Testverbindung als Inhibitor von 5-LO oder der Cyclooxygenase.

d) In-vitro-Testsystem, das die Messung der inhibitorischen Eigenschaften einer Testverbindung gegen die Freisetzung von LTC₄ und PGE₂, die nach dem von Humes (J.L. Humes u.a. Biochem. Pharmacol., 32 [1983], S.2319-2322) beschriebenen Verfahren durch Zymosan auf im Peritoneum der Maus lebende Makrophagen induziert wird, und herkömmliche Radioimmunoassay-Systeme zur Messung von LTC₄ und PGE₂ umfaßt. Dieser Test liefert Aufschluß über die inhibitorischen Wirkungen gegen 5-LO und Cyclooxygenase in einen nichtproteinischen System.

e) In-vivo-System, das die Messung der Auswirkungen einer Testverbindung bei der Hemmung der entzündlichen Reaktion auf Arachidonsäure in dem von D.Aked u.a. (Brit. J. Pharmacol, 89 [1986], S.431-438) entwickelten Kaninchenhautmode;! umfaßt. Dieser Test liefert ein in Vivo-Modell für lokal und oral verabreichte 5-LO-lnhibitoren.

f) In-vivo-System, das die Auswirkungen einer oral intravenös verabreichten Testvsrbindung auf eine leukotrinabhängige Bronchokonstriktion mißt, die durch eine Antigen-Challenge bei Meerschweinchen, denen zuvor eine Dosis Antihistamin (Mepyramin), ein ß-Blocker (Propanolol) und ein Cyclooxygenaseinhibitor (Indomethacin) verabreicht worden war, nach dem Verfahren von W. H. Anderson u.a. (British J. Phamacology, 78 [1] [1983], S. 67-574) induziert wurde. Dieser Test liefert einen weiteren in Vivo-Test zum Nachweis der 5-LO-lnhibitoren.

g) In-vivo-System, das die Messung der Auswirkungen einer oral verabreichten Testverbindung gegen die Freisetzung von LTB₄, die durch Zymosan in einem Luftsack induziert wird, der im Unterhautgewebe auf dem Rücken männlicher Ratten gebildet wird. Die Ratten werden narkotisiert, und die Luftsäcke werden durch Injektion steriler Luft (20 ml) gebildet. Nach 3 Tagen wird die Injektion mit 10 ml Luft wiederholt. 6 Tage nach der ersten Luftinjektion wird die Testverbindung verabreicht (gewöhnlich oral als Suspension, die entsteht, wenn eine Lösung der Testverbindung in Dimethylsulfoxid in Hydroxypropylmethylcellulose gegeben wird). Die Injektion von Zymosan (1 ml einer 1%igen Suspension in physiologischer Kochsalzlösung) in den Luftsack schloß sich an.

Die Ratten wurden 3 Stunden später getötet. Die Luftsäcke wurden mit physiologischer Kochsalzlösung gespült, und der vorstehend beschriebene Radioimmunoassay wurde zur Bestimmung des LTB₄ in den Spüllösungen genutzt. Dieser Test gibt Aufschluß über die inhibitorischen Wirkungen gegen 5-LO in einer entzündlichen Umgebung.

Obwohl die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I erwartungsgemäß je nach den strukturellen Veränderungen unterschiedlich sind, weisen im allgemeinen Verbindungen der Formel I in einem oder mehreren der obengenannten Tests inhibitorische Eigenschaften gegenüber 5-LO in folgenden Konzentrationen oder Dosen auf:

Testa): Ιϋ₅₀ΪΓηΒθΓβϊ^νοηζ.Β.0,01-30μΜ; Testb): IC₆₀ (LTB₄) im Bereich von z. B. 0,01-40 μΜ

IC₆₀ (TxB₂) im Bereich von ζ. B. 40-200 μΜ; Teste): orale ED₆₀ (LTB₄) im Bereich von z.B. 0,5-100 mg/kg; Test d): IC₆₀ (LTC₄) im Bereich von z. B. 0,001-1 μΜ

IC₅₀ (PGEj) im Bereich von ζ. Β. 20-1000μΜ;

Teste): Hemmung der Entzündung im Bereich von 0,3-100 μg intradermal: Test f): ED₆₀ im Bereich von z. B. 0,5-10mg/kg i.V.; Test g): orale ED₆₀ (LTB₄) im Bereich von z. B. 0,5-50 mg/kg.

In den Tests c), e), f) und/oder g) wurden keine offensichtliche Toxizität oder andere unerwünschte Wirkungen festgestellt, wenn Verbindungen der Formel I in Mengen verabreicht wurden, dio einem Mehrfachen ihrer eine Hemmwirkung auslösenden Mindestdosis oder -konzentration entsprachen.

Als Beispiel sei genannt, daß die Verbindung 4-l3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylthio]-4-methoxytetrahydropyran in Test b) einen ICs₀VOn <0,04μΜ gegen LTB₄, in Test c) eine orale ED₆₀ von 1,5mg/kg gegen LTB₄ und in Test g) eine orale ED₆₀VOn 1 mg/kg gegen LTB₄ aufweist. Im allgemeinen weisen diese Verbindungen der Formel I, die besonders bevorzugt werden, eine IC₆₀< 1 μΜ gegen LTB₄ in Test b) und eine orale ED₆₀< 100mg/kg gegen LTB₄ in Tests c) und g) auf.

Diese Verbindungen sind Beispiele erfindungsgemäßer heterocyclischer Derivate, deren inhibitorische Eigenschaften für 5-LO, jedoch nicht für Cyclooxygenase selektiv sind. Es wird erwartet, daß die.se selektiven Eigenschaften verbesserte therapeutische Eigenschaften vermitteln, wie z. B. Rückgang oder Aufhören gastrointestinaler Nebenwirkungen, die häufig mit Cyclooxygenaseinhibitoren wie Indomethacin einhergehen.

In einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die ein heterocyclisches Derivat der Formel I umfaßt oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben in Gemeinschaft mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder einer Trägersubstanz.

Die Zusammensetzung kann eine für die orale Verwendung geeignete Form aufweisen, zum Beispiel Tabletten, Kapseln, wäßrige oder ölige Lösung, Suspension oder Emulsion; oder eine für die lokale Anwendung, z.B. Krem, Salbe, Gel oder wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension; für die nasale Anwendung, z. B. Schnupfpulver, Nasenspray oder Nasentropfen; für die vaginale oder rektale Anwendung, z. B. Zäpfchen; für die Inhalation, z. B. als feinpulvriges oder flüssiges Aerosol; für sublinguale Anwendung oder zum Lutschen, z.B. Tabletten oder Kapseln; oder für die parenterale Verabreichung geeignete Form (einschließlich intravenöse, subkutane, intramuskuläre, intravaskuläre Verabreichung oder Infusion), z. B. eine sterile wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension.

Im allgemeinen können die obengenannten Zusammensetzungen auf herkömmlichem Wege unter Verwendung herkömmlicher Bindemittel hergestellt werden.

Die Menge des Wirkstoffs (d.h. eines heterocyclischen Derivats der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben), die zur Herstelking einer Einzeldosisform mit einem oder mehreren Bindemitteln kombiniert wird, hängt notwendigerweise von dem zu behandelnden Patienten und dem besonderen Verabreichungsweg ab. So enthält, beispielsweise, eine für die orale Verabreichung an Menschen gedachte Zubereitung im allgemeinen z. B. von 0,5mg bis 2 g Wirkstoff, der mit einer geeigneten und zweckmäßigen Menge Bindemittel, die von etwa 5 bis etwa 98Masseanteilen in % der gesamten Zusammensetzung betragen kann, gemischt ist. Dosierungsformen enthalten im allgemeinen von etwa 500mg Wirkstoff.

In einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein heterocyclisches Derivat der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben zur therapeutischen Verwendung in der Human- oder Tiermedizin zur Verfugung gestellt.

Die Erfindung schließt ferner e'ne Methode zur Behandlung einer Erkrankung oder eines medizinischen Zustandos ein, der ausschließlich oder zum Teil durch ein oder mehrere Leukotriene bewirkt wird. Diese Methode schließt die Verabreichung einer wirksamen Menge eines vorstehend definierten Wirkstoffs an einen eine solche Behandlung benötigenden Warmblüter ein. Die Erfindung ermöglicht ferner den Einsatz eines solchen Wirkstoffs zur Herstellung eines neuen Medikaments zur Behandlung einer durch Leukotriene ausgelösten Erkrankung oder eines medizinischen Zustandes.

In Übereinstimmung mit gut bekannten medizinischen Grundsätzen ist die Größe der Dosis eines heterocyclischen Derivats der Formel I für therapeutische oder prophylaktische Zwecke natürlich von der Art und dem Schweregrad des Leidens, dem Alter und Geschlecht des Tieres oder Patienten und dem Verabreichungsweg abhängig. Wie vorstehend erwähnt wurde, sind heterocyclische Derivate der Formel I bei der Behandlung allergischer und entzündlicher Zustände von Nutzen, die ausschließlich oder zum Teil von den Stoffwechselprodukten der Arachidonsäure, die auf dem linearen (5-LO-katalysierten) Weg entstehen, und insbesondere von den Leukotrienen, deren Entstehung von 5-LO bewirkt wird, ausgelöst werden. Wie bereits erwähnt, schließen solche Leiden z. B. Asthmazustände, allergische Reaktionen, Rhinitis allergica, anaphylaktischen Schock, Psoriasis, etopische Dermatitis, kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Störungen entzündlicher Natur, arthritische und entzündliche Gelenkerkrankungen und entzündliche Darmerkrankungen ein.

Eine Verbindung der Formel I wird zu therapeutischen oder prophylaktischen Zwecken im allgemeinen so verabreicht, daß eine Tagesdosis im Bereich von beispielsweise 0,5 mg bis 75 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in mehreren Teilgaben, zugeführt wird. Im allgemeinen ist die Dosierung geringer, wenn die Verabreichung parenteral erfolgt. So bewegt sich z. B. bei intravenöser Verabreichung die Dosis im allgemeinen zwischen 0,5 mg und 30 mg/kg Körpergewicht. Auch bei der Inhalation wird eine Dosis im Bereich von z.B. 0,5mg bis 25mg/kg Körpergewicht angewendet.

Obwohl die Verbindungen der Formel I vorrangig therapeutische Mittel .-'Jr Anwendung bei Warmblütern (einschließlich des Menschen) sind, zeigt sich ihr Nutzen ebenfalls, wenn es erforderlich ist, das Enzym 5-LO zu hemmen. Folglich sind sie als pharmakologische Standards zur Verwendung bei der Entwicklung neuer biologischer Tests und bei der Suche nach neuen pharmakologischen Mitteln von Nutzen.

Aufgrund ihrer Auswirkungen auf die Leukotrienbildung haben die Verbindungen der Formel I gewisse zeilschützende Wirkungen. So sind sie z. B. zur Verminderung oder Unterdrückung bestimmter nachteiliger Auswirkungen der Cyclooxygenase hemmenden nichtsteroiden entzündungshemmenden Substanzen (NSAIA), wie z, B. Indomethacin, Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Sulindac, Tolmetin und Piroxicam, auf den Magen-Darm-Trakt von Nutzen. Ferner kann die gemeinsame Verabreichung eines 5-LO-lnhibitors der Formel I zusammen mit einem NSAIA zu einer Reduzierung der Menge der letzteren Substanz führen, die zur Erzielung einer therapeutischen Wirkung benötigt wird, wodurch die Wahrscheinlichkeit des Auftretens

von schädlichen Nebenwirkungen verringert wird. In einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung verfügbar gemacht, die ein heterocyclisches Derivat der Formel I oder ein wie vorstehend definiertes, pharmazeutisch akzeptables Salz desselben zusammen mit oder gemischt mit einer die Cyclooxygonaso hemmenden, nichtsteroiden entzündungshemmenden Substanz (wie obenerwähnt) und einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder einer Trägersubstanz umfaßt.

Die zellschützenden Wirkungen der Verbindungen der Formel I können beispielsweise an einem Standard-Labormodell demonstriert werden, das für die Bewertung dos Schutzes gegen die durch Indomethacin oder Ethanol induzierte Ulzeration im Magen-Darm-Trakt von Ratten genutzt wird.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können darüber hinaus ein oder mehrere therapeutische oder prophylaktische Agenzien enthalten, deren Wert für die zu behandelnde Krankheit bekannt ist. So können beispielsweise ein bekannter Inhibitor der Thrombozyt >naggregation, ein den Blutfettspiegel senkendes Mittel, ein Antihypertensivum, ein Beta-Blocker oder ein Vasodilatans vorteilhafterweise in einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Herzoder Kreislaufkrankheit enthalten sein.

Als Beispiel sei genannt, daß ebenso ein Antihistaminikum, Steroid (wie Beclomethasondipropionat), Natriumchromoglykat, Phosphodiesteraseinhibitor oder ein Beta-Rezeptoren-Stimulans vorteilhafterweise in einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Lungenkrankheit oder eines Lungenleidens enthalten sein kann. Die Erfindung wird nun in den nachstehenden, die Erfindung nicht einschränkenden Beispielen veranschaulicht, in denen, wenn nicht anders festgestellt,

(i) die Eindampfung im Rotationsverdampfer im Vakuum erfolgte und die Aufarbeitung erst nach der Entfernung der restlichen Feststoffe durch Filtration erfolgte;

(ii) die Arbeitsschritte bei Raumtemperatur, d. h. im Bereich von 18 bis 25⁰C und unter Schutzgasatmosphäre, z. B. Argon, durchgeführt wurden;

(iii) Säulenchromatographie (Flash-Verfahren) und Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (MPLC) auf Kieselgelsäulen (Art.9385) von Merck oder auf Merck-Lichroprep RP-18 (Art. 9303) Umkehrphasen-Kieselgelsäulen, die von. E. Meck, Darmstadt, Westdeutschland bezogen wurden; erfolgt;

(iv) die Ausbeuten nur zur Veranschaulichung dienen und nicht unbedingt die erreichbaren Höchstmengen darstellen;

(v) die Endprodukte der Formel I zufriedenstellende Mikroanalysewerte hatten und ihre Strukturen durch kernmagnetische

Resonanz (NMR)- und massenspektroskopische Verfahren bestätigt wurden; '

(vi) Zwischenprodukte im allgemeinen nicht vollständig charakterisiert wurden und der Reinheitsgrad durch Dünnschichtchromatographie, Infrarot(IR)- und NMR-Untersuchungen bestimmt wurde; (vii) die Schmelzpunkte nicht korrigiert sind und mit Hilfe eines automatischen Schmelzpunkt-Bestimmungsgerätes, Typ SP62 von Mettler, oder eines Ölbad-Gerätes bestimmt wurden; die Schmelzpunkte der Endp rodukte der Formel I im allgemeinen nach der Umkristallisation aus einem ausschließlich oder als Zusatz verwendeten herkömmlichen organischen Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol, Aceton, Ether oder Hexan bestimmt wurden; und

(viii) die folgendon Abkürzungen verwendet wurden:

THF Tetrahydrofuran

DMF Ν,Ν-Dimethylformamid.

Beispiel 1

Ein Gemisch von i^-Dihydro-G-iod-i-methylchinolin^-on (0,45g), 4-(3-Mercaptophenyl)-4-rnethoxytetrahydropyran (0,45g), Kupferdl-chlorid (0,05g), Kaliumcarbonat (0,4g) und DMF (0,5 ml) wurde mit Rückflußkühlung unter einer Argon-Schutzgasatmosphäre 1 Stunde erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Diethylether und Wasser getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polaren Gemischen von Hexan und Ethylacetat als Eluent gereinigt. Auf diese Weise wurde 4-[3-(1,2-Dihydro-1 -methyl^-oxochinolin-B-ylthiolphenylM-methoxytetrahydropyran (0,13g, 22 %) Schmelzpunkt 113-116°C, gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,95 (m, 4H), 2,95 (s, 3H). 3-7 (s, 3H), 3,8 (m, 4H), 6,7 (d, 1 H), 7,2-7,6 (m, 8H). Das als Ausgangssubstanz verwendete 1,2-Dihydro-6-iod-1 -methylchinolin-2-on wurde auf folgendem Wege gewonnen: Natriumhydrid (Dispersion; 60 Masseantöile in % der Mineralölmasse; 0,84g) wurde in Teilmengen zugegeben, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde gerührt. Methyliodid (5,7g) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 30min bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Diethylether und Salzlösung getrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch unter Verwendung von zunehmend polaren Gemischen von Ethylacetat und Hexan als Eluent gereinigt. Auf diesem Wege wurde 1,2-Dihydio-1-methylchinolin-2-on (2,5g), Schmelzpunkt 71-73⁰C, gewonnen.

Ein Gemisch aus einem Teil (1 g) des so gewonnenen Produktes, lodmonochlorid (2,3g) und Eisessig (10ml) wurde 1,5 Stunden auf 8O⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde in Wasser (10ml) gegossen und Natriumsulfit (etwa 5g) zugegeben, um überschüssiges lodmonochlorid zu beseitigen. Das Gemisch wurde mit Chloroform (2x 20 ml) extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung abnehmend polarer Gemische von Wasser und Methanol als Eluent säulenchromatographisch auf Umkehrphasen-Kieselgel gereinigt. Auf diesem Wege wurde 1,2-Dihydro-6-iod-1-methylchinolin-2-on (0,48g) in Form eines Öls gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 3,67 (s, 3H), 6,7 (d, 1 H), 7,1 (d, 1 H), 7,8 (q, 1 H), 7,87 (d, 1 H).

Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-(3-Mercaptophenyl)-4-methoxytetrahydropyran wurde auf folgendem Wge gewonnen:

Eine Lösung von 1,3-Dibrombenzen (23,8g) in THF (120ml) wurde unter ein it Argon-Atmosphäre auf -7O⁰C heruntergekühlt, und n-Butyllithium (1,6M in Hexan, 62,5ml) wurde tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wurde 30min bei -78°C gerührt, und eine Lösung von Tetrahydropyran-4-on (10g) in THF (40ml) wurde zugegeben. Die resultierende Suspension wurde 1 Stunde bei -78⁰C gerührt. Danach ließ man sie sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und rührte sie erneut 30min. Das Gemisch wurde in Salzlösung (250 ml) gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Hexan zerrieben und der so erhaltene Feststoff (16,8g) abgefiltert.

Eine Lösung des so gewonnenen Produktes in DMF (100ml) wurde tropfenweise zu einer Natriumhydridaufschlämmung (Dispersion; 60 Masseanteile in % der Mineralölmasse; 5,25g) in DMF (10ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 90min bei Umgebungstemperatur gerührt. Methyliodid (36,5g) wurde zugegeben und das Gemisch 16 Std. bei Umgebungstemperatur gerührt. Ethanol (2ml) und Wasser (500ml) wurden abwechselnd zugegeben, und das Gemisch wurde mit Diethylether (3x 200ml) ertrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Veiwendung von zunehmend polaren Gemischen von Hexan und Ethylacetat als Eluent säulenchromatographisch gereinigt. Auf diese Weise wurde 4-(3-BromphenylM-methoxytetrahydropyran (12 g, 44%) in Form eines Feststoffs gewonnen.

NMR-Spektruro (CDCI₃, δ-Werte) 1,88-2,1 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 3,78-3,95 (m 4H), 7,2-7,35 (m, 2 H), 7,42 (m, 1 H), 7,55 (m, 1 H). Eine Lösung einer Teiimenge (1 g) des so gewonnenen Produktes in THF (4 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre auf -8O⁰C abgekühlt, und n-Butyllithium (1,6M in Hexan, 2,4 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 30min bei -8O⁰C gerührt, Schwefel (0,12g) wurde zugefügt, und das Gemisch wurde weitere 30min bei -8O⁰C gerührt. Wasser (10ml) wurde zugegeben, und man ließ das Gemisch sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und extrahierte es mit Diethylether (10ml). Die wäßrige Phase wurde durch die Zugabe verdünnter wäßriger Chlorwasserstoffsäurelosung auf pH 4 gesäuert und mit Diethylether (2x 10ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Auf diese Weise wurde das erforderliche Ausgangsmaterial in Form eines Öls (0,5g) gewonnen, das beim Stehen auskristallisierte und ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Beispiel 2

Bis auf i^-Dihydro-e-iod-i-ethylchinolin^-on, das anstelle des entsprechenden i-Methylchinolin-2-ons verwendet wurde, ergab das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 4-[3-(1,2-Dihydro-1-ethyl-2-oxochinolin-6-ylthio)pr.jny'|-4-methoxytetrahydropyran in Form eines Harzes mit 65%iger Ausbeute.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,35 (t, 3H), 195 (m, 4H), 2,96 (s, 3H), 3,7 (m, 4H), 4,35 (q, 2H), 6,7 (d, 1 H), 7,1-7,6 (τι, 8H).

Das als Ausgangssubstanz verwendete 1,2-Dihydro-6-iod-1 -ethylchinolin-2-on wurde nach dem gleichen Verfahren hergestellt, wie es in dem Teil von Beispiel 1, der sich mit der Herstellung der Ausgangssubstanz 1,2-Dihydro-6-iod-1-methylchinolin-2-on befaßt, beschrieben wird, mit der Ausnahme, daß Ethyliodid anstelle von Methyliodid verwendet wurde. Auf diose Weise wurde 1.2-Dihydro-1-ethylchinolin-2-on, Schmelzpunkt 52-54⁰C-die erforderliche Ausgangssubstanz-in Form eines Öls gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte), 1,35 (t, 3H), 4,35 (q, 2H), 6,7 (d, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,8 (q, 1 H), 7,88 (d, 1 H).

Beispiel 3

Bis auf 1,2-Dihydro-6-iod-1-(2,2,2-trifluorethyl)chinolin-2-on anstelle von 1,2-Dihydro-6-iod-1-methylchinolin-2-on wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben 4-[3-(1,2-Dihydro-2-oxo-1-(2,2,2-trifluorethyl)chinolin-6-ylthio)phenyll-4-methoxytetrahydropyran in 25% Ausbeute, Schmelzpunkt 138-14O⁰C gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,8-2,1 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,7-3,9 (m, 4 H), 5,0 (q, 2 H), 6,7 (d, 1 H), 7,2-7,7 (m, 8H).

Das als Ausgangsöubstanz verwendete 1,2-Dihydro-6-iod-1 -(2,2,2-trifluorethyl)chinolin-2-on wurde auf folgendem Wege gewonnen:

Natriumhydrid (Dispersion: 60 Masseanteile in % der Mineralölmasse; 1,45g) wurde in Teilmengen zu einem Gemisch von 2-Hydroxychinolin (5g) und DMF (25ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 30min bei Umgebungstemperatur gerührt.

2,2,2-TriHuorethyltosylat (10g) wurde zugegeben, und das Gemisch 8 Std. auf 140⁰C erhitzt. Danach wurde es auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Diethylether und Wasser getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung zunehmend polarer Gemische von Hexan und Ethylacetat als Eluent säulenchromatographisch gereinigt. Auf diesem Wege wurde 1,2-Dihydro-1-(2,2,2-trifluorethyl)chinolin-2-on in Form eines Öls (2,8g) gewonnen.

Ein Gemisch von der so gewonnenen Substanz, lodmonochlorid (4g) und Eisessig (25ml) wurde 7 Std. auf 6O⁰C erhitzt. Ops Gemisch wurde in Wasser (50ml) gegossen, und Natriumsulfit (etwa 10g) wurde zugegeben, um überschüssiges lodmonochlorid zu beseitigen. Das Gemisch wurde mit Diethylether (2x 50ml) extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Umkehrphasen-Kieselgel mittels abnehmend polarer Gemische von Wasser und Methanol als Eluent säulenchromatographisch gereinigt. Der so gewonnene Feststoff wurde aus einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat umkristallisiert. Auf diese Weise wurde die erforderliche Ausgangssubstanz gewonnen (0,7g).'

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 5,0 (m, 2H), 6,7 (d, 1 H), 7,1 (d, 1 H), 7,6 (d, 1 H), 7,85 (q, 1 H), 7,9 (d, 1 H).

Beispiel 4

Ein Gemisch von 1,2-Dihydro-6-iod-1-methylchinolin-2-on (0,3g), 4-(5-Fluor-3-mercaptophenyl)-4-methoxytetrahydropyran (0,37g), Kupfer(l)-chlorid (0,05g), Kaliumcarbonat (0,15g) und DMF (0,5ml) wurde 2 Std. unter einer Argonatmosphäre auf 120°C erhitzt. Des Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Diethylether und Wasser getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung zunehmend polarer Gemische von Hexan und Ethylacetat als Eluent säulenchromatographisch gereinigt. Auf diese Weise wurde ein Harz gewonnen, das in einen Gemisch von 10 Volumenanteilen in % Hexan zu 1 Volumenanteil in % Ethylacetat zerrieben wurde. Auf diesem Wege wurde 4-[3-(1,2-Dihydro-1 -methyl^-oxochinolin-e-ylthioJ-B-fluorphenylJ^-methoxytetrahydropyran (0,16g) gewonnen, Schmelzpunkt 125-128⁰C.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,85-2,05 (m, 4H), 2,S5 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,76-3,9 (m, 4 H), 6,75 (m, 2 H), 6,93 (m, 1 H), 7.1 (m, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 7,58-7,7 (m, 3H).

Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-(5-Fluor-3-mercaptophenyl)-4-methoxytetrahydropyran wurde auf folgendem Wege gewonnen:

Benzylmercaptan (0,94 ml) wurde tropfenweise zu einem Gemisch von Natriumhydrid (Dispersion; 60 Masseanteile in % der Mineralölmasse; 0,35g) und DMF (5 ml), das in einem Wasserbad gekühlt wurde, zugegeben. Das Gemisch wurde 30min bei Umgebungstemperatur gerührt. Das so erhaltene Gemisch wurde tropfenweise zu einem Gemisch von 1-Brom-3,5-difluorbenzen (2,78ml) und DMF (5ml) zugefügt, das in einem Eisbad auf 5⁰C abgekühlt wurde. Das Gemisch wurde zwischen Diethylether und Wasser getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft.

Auf diese Weise wurde Benzyl-3-brom-5-fluorphenylsulfid (2,5g) gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 4,13 (s, 2H), 6,90 (m, 1 H), 7,04 (m, 1 H), 7,2-7,35 (m, 6H).

Grignard-Reagens wurde hergestellt, indem ein Gemisch von 1,2-Dibromethan (10 Tropfen), Magnesium (0,24 g) und THF (25ml) 5 min auf 60"C erhitzt, Benzyl-3-brom-5-fluorphenylsulfid (2,5g) zugegeben und das sich ergebende Gemisch 30min auf 60°C erhitzt wurde. Das Reagens wurde in einem Eisbad abgrkühlt, Tetrahydropyran-4-on (0,8 ml) wurde zugegeben, das Gemisch 30min gerührt und danach ließ man es sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (30ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde zwischen Diethylether und Wasser getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt, wobei zuerst Hexan und danach zunehmend polare Gemische von Hexan und Ethylacetat als Eluent verwendet wurden. Auf diese Weise wurde 4-(3-Benzylthio-5-fluorphenyl)-4-hydroxytetrahydropyran (1,02 g) gewonnen.

Natriumhydrid (Dispersion, 60 Masseanteile in % der Mineralölmasse; 0,2g) wurde in Teilmengen zu einem Gemisch des so gewonnenen Produktes und DMF (5ml) gegeben, und das Gemiscch wurde 1 Std. bei Umgebungstemperatur gerührt. Mythyliodid (0,6ml) wurde zugegeben und das Gemisch 1 Std. bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Diethylether und Wasser getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Auf diesem Wege wurde 4-(3-Benzylthio-5-fluorphenyl)-4-methoxytetrahydropyian (0,8g) in Form eines Öls gewonnen. NMR-Spektrum (CDCI₃), δ-Werte) 1,85 (m, 4H), 2,91 (s, 3H), 3,78 (m, 4H), 4,12 (s, 2 H), 6,85-7,05 (m, 3H), 7,25 (m, 5H). 3-Chlorperbenzoesäure (55%/M/M, technische Qualität, 0,38g) wurde in Teilmengen zu einem Gemisch von einem Teil (0,4g) des so gewonnenen Produktes und Chloroform (4 ml), das in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt wurde, zugegeben. Das Gemisch wurde 30min bei 0°C gerührt, danach ließ man es sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Calciumhydroxid (0,13g) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 15min bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde gefiltert und das Filtrat eingedampft. Trifluoressigsäureanhydrid (3ml) wurde zu dem so erhaltenen Rückstand zugegeben, und das sich ergebende Gemisch wurde eingedampft. Auf diese Weise wurde 4-(5-Fluor-3-mercaptophenyl)-4-methoxytetrahydropyran (0,37 g) in Form eines Harzes gewonnen, das ohne weitere Reinigung als die erforderliche Ausgangssubstanz verwendet wurde.

Beispiel 5

Bis auf (2 RS^SRM-IB-Fluor-S-mercaptophenylM-methoxy^-methyltetrahydropyran, das anstelle von 4-(5-Fluor-3-mercaptophenyl)-4-methoxytetrahydropyran verwendet wurde, ergab das gleiche Verfahren wie in Beispiel 4 (2 RS,4 SR)-4-[3-d^-Dihydro-i-methyl^-oxochinolin-e-ylthiol-S-fluorphenyll^-methoxy^-methyltetrahydropyran in40%iger Ausbeute in Form eines Öls. ·

NMR-Spektrum ((CDCI₃, δ Werte) 1,18 (d, 3H), 1,52 (q, 1 H), 1,9 (m, 3H), 2,95 (s, 3 H), 3,54 (s, 3H), 3,80-3,95 (m, 3H), 6,75 (m, 2 H), 6,92 (m, 1 H), 7,08 (m, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 7,55-7,72 (m, 3 H).

Das als Ausgangssubstanz verwendete (2 RS,4 SR)-4-(5-fluor-3-mercaptophenyl)-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran wurde in 30%iger Ausbeute nach den gleichen Verfahren erhalten, wie sie in dem Teil von Beispiel 4 beschrieben werden, der sich mit der Herstellung der Ausgangssubstanzen befaßt, mit der Ausnahme, daß 2-Methyltetrahydropyran-4-on (J. Amer. Chem. Soc, 104 (1982], S.4666) anstelle von Tetrahydropyran-4-on verwendet wurde. Das Zwischenprodukt (2RS,4SR)-4-(3-Benzylthio-5-fluorphenyl)-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran, d.h. das Diastereoisomere mit dem 2-Methyl- und 4-Methoxysubstituenten in trans-Stellung, wurde unter Verwendung zunehmend polarer Gemische von Hexan und Ethylacetat als Eluent säulenchromatographisch gereinigt und lieferte die folgenden NMR-Haten (CDCI₃, δ Werte) 1,2 (d, 3 H), 1,45 (q, 1 H), 1,83 (m, 3 H), 2,92 (m, 3H), 3,85 (m, 3H), 4,15 (s, 2H), 6,85-7,05 (m, 3H), 7,28 (m, 5H).

Beispiel β

Bis auf (2 S,4 R)-4-(3-Mercaptophenyl)-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran, das anstelle von 4-(3-Mercaptophenyl)-4-methoxytetrahydropyran verwendet wurde, wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2S,4R)-4-[3-(1,2-Oihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran in 45%iger Ausbeute, Schmelzpunkt 93-96°C, gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ Werte) 1,2 (d, 3 H), 1,5 (q, 1 H), 1,8-2,0 (m, 3H), 2,95 (s, 3 H), 3,7 (s, 3 H), 3,8-4,0 (m, 3 H), 6,7 (d, 1 H), 7,1-7,6

Das als Ausgangssubstanz verwendete (2S,4 R)-4-(3-Mercaptophenyl-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran wurde auf folgendem Wege gewonnen:

Grignard-Reagens wurde durch 30minütiges Erhitzen eines Gemisches von 3-Bromiodbenzen (4,35g), Magnesium (0,32g) und Diethylether (35 ml) unter Rückflüßkühlung hergestellt. Das Gemisch wurde in einem Eis/Wasserbad auf 5⁰C abgekühlt, und eine Lösung von (2S)-2-Methyltetrahydropyran-4-on (1 g) in Diethylether (5ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt, und man ließ es im Verlaufe 1 Stunde sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (30ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Diethylether (2x 50ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft.

Natriumhydrid (Dispersion, 60 Masseanteile in % der Mineralölmasse, 0,29g) wurde zu einer Lösung des so gewonnenen Rückstandes in DMF (6ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Std. bei Umgebungstemperatur gerührt.

Methyliodid (2,6g) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 18 Std. bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurde zwischen Diethylether und Wasser getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft.

Der Rückstand wurde unter Verwendung zunehmend polarer Gemische von Hexan und Ethylacetat als Eluent säulenchromatographisch gereinigt. Auf diese Weise wurde (2 S,4 R)-4-(3-Bromphenyl)-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran (1 g) in Form eines Öls gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,2 (d, 3H), 1,55 (q, 1 H), 1,95 (m, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,8-4,1 (m, 3H), 7,2-7,6 (m, 4H).

Nach dem gleichen Verfahren, das im letzten Abschnitt des Teils von Beispiel 1 beschrieben wird, der sich mit der Herstellung von Ausgangssubstanzen befaßt, wurde das so gewonnene Produkt mit 45% Ausbeute in die erforderliche Ausgangssubstanz umgewandelt.

Das als vorstehend genannte Ausgangssubstanz verwendete (2 S)-2-Methyltetrahydropyran-4-on wurde auf folgendem Wege gewonnen:

Natrium-bis-(2-Methoxyethoxy)aluniniumhydrid (3,4 M in Toluen, 200 ml) wurde im Verlaufe von 30 min zu einer Lösung von (-)-(2S,3S,4S)-2,3-Epoxyhept-6-en-4-ol (29g; J. Org. Chem., 48 [19831, S. 5093, Verbindung (-)14 dieser Veröffentlichung) in THF (1100ml) zugegeben, die auf -15°C heruntergekühlt worden war. Das Gemisch wurde 16Std. gerührt, man ließ es sich auf

Umgebungstemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt, und verdünnte wäßrige Schwefelsäure (10 Masseanteile in % des Volumens, 1 350ml) wurde langsam zugegeben. Zur Bildung von zwei Phasen wurde Natriumchlorid zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Gemischs von 2 Volumenanteilen Hexan zu 3 Volumenanteilen Ethylacetat als Eluent

säulenchromatographisch gereinigt. Auf diese Weise wurde (2S,4 S)-Hept-6-en-2,4-diol (20g, 67%) in Form eines Öls gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,23 (d, 3H), 1,63 (t, 2H), 2,18-2,4 (m,4H), 3,93-4,38 (m, 2H), 5,08-5,25 (m, 2H)," 5,70-5,96 (m, 1 H).

Eine Lösung einer Teilmenge (5,6g) des so gewonnenen Produktes in Methanol (875ml) wurde auf -20⁰C heruntergekühlt, und man ließ 130min einen Strom ozonhaltigen Sauerstoffs (etwa 5% Ozon) durch die Lösung hindurchperlen. Zur Entfernung von übersc' ssigem Ozon wurde zuerst gasförmiger Sauerstoff und danach Argon durch die Lösung geleitet. Dimethylsulfid (20 ml) wurde zugegeben, und man ließ das Gemisch sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat als Eluent säulenchromatographisch gereinigt. Auf diese Weise wurde ein Gemisch von Diastereoisomeren (2S,4 R,6R)- und (2 S,4 R,6S)-4,6-Dihydroxy-2-methyltetrahydropyran (3,7g, 67%) in Form eines Öls gewonnen.

Nach Wiederholung der vorstehend beschriebenen Schritte wurde eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol (90 Tropfen) zu einer Lösung des so gewonnenen Produktes (19g) in Ethanol (90ml) zugegeben, die in einem Eisbad gekühlt worden war. Das Gemisch wurde 16Std. bei 5°C aufbewahrt. Es wurde eingedampft und ergab als Diastereoisomerengemisch (2S,4R,6R)- und (2S,4R,6S)-6-Ethoxy-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran in quantitativer Ausbeute in Form eines Öls, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Eine Lösung des so gewonnenen Produktes in DMF (45ml) wurde auf O⁰C abgekühlt

und Imidazol (20,4g) und Molekularsieb (Zeolith, d. Ü.) (4 Angstrom, 5g) wurden nacheinander zugegeben. Triethylsilylchlorid (24,3ml) wurde tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde 2Std. bei O⁰C gerührt. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen und Ethylacetatextraktion durchgeführt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ether (300 ml) aufgelöst und die Lösung mit kaltem Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft und ergab ein Diastereoisomerengemisch (2 S,4 R,6 R)- und (2 S,4 R,(S)-6-Ethoxy-2-methyl-4-triethylsilyloxytetrahydropyran (36g, 91 %), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Triothylsilan (15,7g) und Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (29,1 g) wurden nacheinander zu einer Lösung des se gewonnenen Produktes in Methylenchlorid (300ml), die auf 5°C heruntergekühlt worden war, zugegeben, und das Gemisch wurde 30min bei 5°C gerührt. Es wurde in eiskaltes Wasser (50ml) gegossen, und das sich ergebende Gemisch wurde 5min .

gerührt. Es wurde durch portionsweise Zugabe von Natriumbicarbonat neutralisiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Lösungen wurden kombiniert, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Gemischs von 4 Volumenanteilen Hexan in 1 Volumenanteil Ethylacetat als Eluent säulenchromatographisch gereinigt. Auf diese Weise wurde (2S,4S)-4-Hydroxy-2-methyltetrahydropyran (6,2g, 41 %) gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte! 1,15-1,25 (m, 4H), 1,4-1,6 (m, 1 H), 1,8-2,0 (m, 2H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,7-3,8 (m, 1 H),

Jones-Reagens (J. Chem. Soc, 1951, S.2407; 13,3ml einer 8M Lösung von Chromtrioxid in wäßriger Schwefelsäure) wurde tropfenweise zu einer Lösung des so gewonnenen Produktes in Aceton (250 ml), die auf 5⁰C gekühlt war, zugegeben. Isopropanol (etwa 20 Tropfen) wurde zugegeben, um das überschüssige Oxydationsmittel zu beseitigen, und das Gemisch wurde 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurde gefiltert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether (10ml) aufgelöst, und die Lösung durch Kieselgel 60 H gefiltert und eingedampft. Auf diese Weise wurde (2 S)-2-Methyltetrahydropyran-4-on (4,85g, 81 %) in Form eines Öls gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,3 (d, 3H), 2,2-2,7 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,2-4,3 (m, I H).

Beispiel 7

Eine Lösung von Kaliumperoxymonosulfat (0,4g) in Wasser (0,5ml) wurde zu einer Lösung von (2S,4 R)-4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylthio)phenyll-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran (0,15g) in Ethanol (0,5ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 48 Std. bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Hexan und Diethylether umkristallisiert. Auf diese Weise wurde (2 S,4R)-4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylsulfor.,;;phenyl]-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran (0,11 g, 65%), Schmelzpunkt 156-159°C, gewonnen. NMR-SpeMrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,2 (d, 3H), 1,6 (q, 1 H), 1,9-2,0 (m, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,8-4,0 (m, 4H), 6,85 (d, 1 H), 7,4-8,2 (m, 8 H).

Beispiels

Nach dem gleichen Verfahren wie dem in Beispiel 7 beschriebenen wurde 4-[3-(1,2-Dihydro-1 -methyl^-oxochinolin-eylthio)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran mit Kaliumperoxymonosulfat zu 4-(3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylsulfonyl)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran mit 50%iger Ausbeute oxidiert, Schmelzpunkt 204-207°C (aus Methanol umkristallisiert).

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ Werte) 1,9-2,1 ',m, 4 H), 2,95 (s, 3 H), 3,7 (s, 3 H), 3,8-3,9 (m, 4 H), 6,8 (d, 1 H), 7,4-78,2 (m, 8 H).

Beispiel 9

Nach dem gleichen Verfahren wie dem in Beispiel 7 beschriebenen wurde (2RS,4SR)-4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylthio)-5-fluorphenyl)-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran mit Kaliumperoxymonosulfat zu (2RS,4SR)-4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl^-oxochinolin-e-ylsulfonyD-ö-fluorphenylM-metnoxy^-methyltetrahydropyran mit 70%iger Ausbeute oxidiert, Schmelzpunkt 85-88⁰C.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,2 (d, 3 H), 1,55 (q, 1 H), 1,85-2,02 (m, 3 H), 2,95 (s, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 3,8-3,95 (m, 4 H), 6,82 (d, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,43 (d, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,78 (m, 1 H), 8,05 (m, 1 H), 8,18 (m, 1 H).

Beispiel 10

Ein Gemisch von 8-Fiuor-1,2-dihydro-6-iod-1-methylchinr'-i-2-on (0,2g), 4-(3-Mercaptophenyl)-4-methoxytetrahydropyran (0,148g) und DMF (0,74ml) wurde 2 Std. auf 140°C erhitzt. ,Jds Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur heruntergekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser, N wäßriger Natriumhydroxidlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit zunehmend polaren Gemischen von Hexan und Ethylacetat als Eluent säulenchromatographisch gereinigt. Auf diese Weise wurde 4-(3-(8-Fluor-1,2-dihydro-i-methyl^-oxochinolin-e-ylthiolphenyll^-mothoxytetrahydropyran (0,13g, 50%), Schmelzpunkt 104-106°C, gewonnen.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 8-Fluor-1,2-dihydro-6-iod-1-methylchinolin-2-on wurde auf folgendem Wege gewonnen:

Eine Lösung von 8-Fluor-1,2-dihydro-1-methylchinolin-2-on (0,41 g, Chem. Abs., 91,175220c) in Eisessig (2ml) wurde bei Umgebungstemperatur gerührt, und Iod (0,294g), lodsäure (0,135g) und konzentrierte Schwefelsäure (0,23ml) wurden nacheinander zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde 2,5Std. auf 85⁰C erhitzt. Danach wurde es auf Umgebungstemperatur abgekühlt, Methylenchlorid (10ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde durch Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumsulfitlösung sowie mit Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand, der ein Gemisch der 6-lod- und 3,6-Diiodderivate umfaßte, wurde mittels zunehmend polarer Gemische von Hexan und Ethylacetat als Eluent säulenchromatographisch gereinigt. Auf diese Weise wurde die erforderliche Ausgangssubstanz (0,21 g,30%) in Form eines Öls gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ Werte) 3,88 (d, 3H), 6,72 (d, 1 H), 7,49-7,64 (m, 3H).

BeisplolH

Bis auf i^-Üihydro-e-iod-i.e-dimethylchinolin^-on, das anstelle von e-Fluor-i^-dihydro-e-iod-i-methylchinolin^-on verwendet wurde, ergab das gleiche Verfahren wie in Beispiel 104-[3-(1,2-Dihydro-1,8-dimethyl-2-oxochinolin-6 ylthiolphenyl)-4-methoxytetrahydropyran mit 70%iger Ausbeute. Schmelzpunkt 1O1-1O2°C.

Das als Ausgangssubstanz verwendete 1,2-Dihydro-6-iod-1 ,e-dimethylchinolin^-on wurde in Form eines Öls mit 44%iger Ausbeute nach dem gleichen, in dem Teil von Beispiel 10, der sich mit der Herstellung der Ausgangssubstanzen befaßt, beschriebenen Verfahren gewonnen. Eine Ausnahme bildete die Tatsache, daß i^-Dihydro-i.e-dimethylchinolin^-on (Chem.

Abs., 89.141987x) anstelle von 8-Fluor-1,2-dihydro-1 -methylchinolin-2-on verwendet wurde.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ Werte) 2,68 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,65 (d, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,61 (d, 1 H).

Beispiel 12

Bis auf die Verwendung von 1,2-Dihydro-6-iod-1-methylchinoxalin-2-on anstelle von 8-Fluor-1,2-diohydro-6-iod-1-methylchinolin-2-on wurde nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren 4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinox>iIin-6-ylthio)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran in 50%iger Ausbeute in Form eines Harzes gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ Werte) 1,85-2,1 (m, 411), 3,0 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,8 (m, 4 H), 7,25-7,85 (m, 7 H), 8,3 (s, 1 H).

Das als Ausgangssubstanz verwendete 1,2-Dihydro-6-iod-1 -methylchinoxalin-2-on wurde auf folgendem Wege gewonnen:

Ein Gemisch von 1,2-Phenylendiamin (10,8g), Chlorethansäure (9,45 g), und Natriumhydroxidpellets (8.0g) wurde schonend mit einem Heißluftgebläse erhitzt, bis die Reaktionsteilnehmer zu schmelzen begannen. Nach 5min. wurde das Gemisch für dia Dauer von 30 min. auf 105⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit heißem Ethanol extrahiert. Die Lösung wurde gefiltert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat als Eluent säulenchromatographisch gereinigt. Auf diese Weise wurde 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalin-2-on (4,6g, 32%), Schmelzpunkt 133-135⁰C, gewonnen.

Ein Gemisch von einer Teilmenge (4g) des so gewonnenen Produktes, Wasserstoffperoxid (30 Massenanteilen in % Volumen, 4,2ml) und 2 N wäßriger Natriumhydroxidiösung (55ml) wurde 1 Std. auf 100⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und durch Zugabe konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 gesäuert. Der Niederschlag wurde abgefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise wurde 1 ^-Dihydrochinoxalin^-on 13,2g, 81 %) Schmelzpunkt 264⁰C gewonnen.

Natriumhydrid (Dispersion; 55 Masseanteilen in % der Mineralölmasse; 1 g) wurde in Teilmengen zu einer Lösung des so gewonnenen Produktes in DMF (150 ml), die auf O⁰C abgekühlt worden war, zugegeben. Das Gemiscii wurde 2 Std. bei Umgebungstemperatur gerührt. Methyliodid (2 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 16 Std. bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Gemischs von 1 Volumenanteil Toluen und 1 Volumenanteil Ethylacotat als Eluent säulenchromatographisch gereinigt. Auf diese Weise wurde 1,2-Dihydro-1 -methylchinoxalin-2-on (2,24 g, 64%), Schmelzpunkt 116-118⁰C gewonnen.

Eine Lösung einer Teilmenge (0,48 -.! des so gewonnenen Produktes in Eisessig (2 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt, und Iod (0,38g), lodsäure (0,176g) und konzentrierte Schwefelsäure (0,3ml) wurden nacheinander zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde 2Std. auf 95⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt.-Methylenchlorid (10ml) zugegeben, und das Gemisch wurde durch Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Es wurdo

mit einer gesättigten wäßrigen Natriumsulfitlösung und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der

Rückstand wuide unter Verwendung eines Gemischs von 1 Volumenanteil Toluen in 1 Volumenanteil Ethylacetat als Eluent säulenchromatographisch gereinigt. Auf diesa Weise wurde die erforderliche Ausgangssubstanz (0,16g, 18%) in Form eines Feststoffs gewonnen.

Elementaranalyse: gefunden C 38,0; H 2,4; N 9,5; C₉H₇N₂IO verlangt C 37,8, H 2,45, N 9,8%.

Beispiel 13

Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die die Verbindung der Formel 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben (nachstehend als Verbindung X bezeichnet) zur therapeutischen oder prophylaktischen Anwendung beim Menschen enthalten:

(a) Tablette I	mg/Tablette
Verbindung X	100
Laktose Ph. Eu r.	182,75
Croscarmellosenatrium	12,0
Maisstärkepaste (5 Masseanteil in %/
Volumen der Paste)	2,25
Magnesiumstearat	3,0
(b) Tablette Il	mg/Tablette
Verbindung X	50
Laktose Ph. Eur.	223,75
Croscarmellosenatrium	6,0
Maisstärke	15,0
Polyvinylpyrrolidon
(5 Masseanteile in %/Volumen der Paste)	2,25
Magnesiumstearat	3,0
(c) Tablette III	mg/Tablette
Verbindung X	1,0
Laktose Ph. Eur.	93,25
Croscarmellosenatrium	4,0
Maisstärkenpaste (5 Massenanteile in %/
Volumen der Paste)	0,75
Magnesiumstearat	1.0
(d) Kapsel	mg/Tablette
Verbindung X	10
Laktose Ph. Eur.	488,5
Magnesiumstearat	1.5

(β) Injektionszubereitung I Verbindung X

1 M Natriumhydroxidlösung 0,1 M Chlorwasserstoffsäure (zur Einstellung des pH auf 7,6) Polyethylenglycol 400

50 mg/ml

5,0 Masseanteile in %/Volumen 15,0 Volumenanteile in %/Volumen

4,5 Masseanteile in %/Volumen Auffüllen mit Wasser für Injektionszwecke auf 100%

(f) Injektionszubereitung Il

Verbindung X

NatiiumphosphatBP

0,1 M Natriumhydroxidlösung

(10 mg/ml)

1,0 Masseanteile in % Volumen 3,6 Masseanteile in %/Volumen

15 Volui ι ienanteile in %/Volumen

Auffüllen mit Wasser für Injektionszwecke auf 100%

(g) InjekVonszubereitung l!l Verbindung X Natriumphosphat BP 2-Hydroxpropan-1,2,3-tricarbonsäure Polyethylenglycol 400

(1 mg/ml, gepuffert auf pH 6)

0,1 Masseanteile in %/Volumen 2,26% Masseanteile in %/Volumen 0,38 Volumenanteile in %/Volumen 3,5 Masäeanteile in %/Volumen

Auffüllen mit Wasser für Injektionszwecke auf 100%

(h) Aerosol IO Verbindung X S'orbitantrioient Trichlorfluormethan Dichlordifluormethan

(I) Aerosol Il Verbindung X Sorbitantrioleat

mg/ml

10,0

13,5 910,0 490,0

mg/ml 0,2 0,27

Trichlorfluormethan 70,0

Dichlordifluormethan 280,0

Dichlortetrafluorethan 1094,0

(j) Aerosol III mg/ml

Verbindung X 2,5

Sorbitantrioleat 3,38

Trichlorfluormethan 67,5

Dichlordifluormethan 1086,0

Dichlortetrafluorethan 191,5

(k) Aerosol IV mg/ml

Verbindung X 2,5

Sojalecithin 2,7

Trichlorfluormethan 67,5

Dichlordifluormethan 1086,0

Dichlortetrafk'orethan 191,6

Anmerkung

Die vorstehend genannten Zubereitungen können nach herkömmlichen, in den Pharmazie gut bekannten Verfahren hergestaellt werden. Die Tabletten (aMc) können mit herkömmlichen Mitteln mit einer Schutzhülle, z. B. einem Überzug aus Celluloseacetatphthalat, versehen sein. Die Aerosolzubereitungen (h)-(k) können zusammen mit Sprühdosen als Dosieraerosole verwendet werden, und die Suspensionsmittel Sorbitantrioleat und Sojalecithin können durch andere Suspensionsmittel, z. B. SorbitanmonooleM, Sorbitansesquioleat, Polysorbat 80, Polyglycerololeat oder cis-Octadec^-ensäure, ersetzt werden.

Chemische Formeln

OR¹

Q-X^Ar-C - P²

I I

R³

OR¹

I Z-Ar-C - R²

I R³

OR¹

I H-X¹-Ar-C - R²

R³

OH

Q--X¹-Ar-C - R²

-R²

„3

Schema I

Z-Ar-CHO

(i)

OR

Z-Ar-CH

IT

Z-Ar-Z

(ii)

(iv)

Z-Ar-CN

(i)

Z-Ar-CO-R

(iii) ν

OK

Z-Ar-C - R²

I R³

Z-Ar-CO₂R

(ν)

OR

-> Z-Ar-C - R

R II

Reagenzien

(i) R³Li oder R³MgZ₁THF (ii) DDQ oder MnO₂ (iii) R²Li oder R²MgZ, THF; (iv) BuLi oder Mg, THF; R²COR³, THF (v) R¹), Base

Anmerkung: R = (1-4C)Alkyl, z.B. Me oder Et

Schemall

R⁴_X¹_Ar-Cn0

(i)

R*-X -Ar-CH

R^A-X¹-Ar-CN

(i)

OH (ii)

Λ 1

-> R-X-Ar-CO-R

(iii)

(iv)

OH

R⁴-X¹-Ar-C - R²

OR I

(ν) 1

OR

(vi) 1

H-X¹^-Ar-C - R²

III

Reagenzien

(i) bis(v) wie in Schema I (vi) herkömmliche Entfernung der Schutzgruppe R⁴, die z. B. COMe, THP, CH₂Ph oder Me ist.

Schema III

Q-X⁺-Ar-CUO

(i)

OU (ii)

Q-X-Ar-CN

(i)

-^ Q-X^3-

Q-K-Ar-CH b Q-X'-Ar-CO-R-

Q-X-Ar-CO₂R

(iii)

Q-X-Ar-Z

(iv)

I Q-X¹^-Ar-C - R²

IV

Reagenzien

(i) bis (iv) wie in Schema I

Claims

1. Heterocyclisches Derivat der Formel I

OR¹

I
Q-X¹-Ar-C - R² '

R³

dadurch gekennzeichnet, daß Q eine 5gliedrige monoeyclische oder lOgliedrige bicyclische Komponente ist, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält, die wahlweise einen, zwei oder drei unter Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyan, Amino, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Fluor-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyllamino, Hydroxy-(1-4C)alkyl, Amino-(1 -4C)alkyl, (1-4C)Alkylamino-(1-4C)alkyl, Di-{(1-4C)alkyllamino-(1-4C)alkyl,Amino-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkoxy und Di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy ausgewählte(n) Substituenten tragen; in der

X¹ Oxy, Th Sulfinyl, Sulfonyl oder Imino ist; in der Ar Phenylen ist, das wahlweise einen oder zwei unter Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyan, Carbamoyl, Ureido, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino, Di-((1-4C)alkyl]amino, Fluor-(1-4C)alkyl und (2-4C)Alkanoylamino ausgewahlte(n) Substituenten tragen kann; oder

Ar eine 6gliodrige Heterocyclenkomponente ist, die bis zu drei Stickstoffatome enthalten kann, die wahlweise einen oder zwei unter Halogen, Hydroxy, Amino, (1-4C)Alkyl oder (1-4C)Alkoxy ausgewählte(n) Substituenten tragen können, ist; in der
R¹ (1-6C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl oder (3-6C)Alkynyl ist; und in der R² und R³ gemeinsam eine Gruppe der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 4 bis7 Ringatomen begrenzt, wo A² und A³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils (1-4C)Alkylen sind, und X² Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl oder Imino ist, und der Ring einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten tragen kann, der (die) unter Halogen, Hydroxy, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Fluor-(1-4C)alkyl ausgewählt wird (werden); oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben.

2. Heterocyclisches Derivat der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

Q 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 6-Chinolyl, 7-Chinolyl, 3-lsochinolyl, 6-lsochinolyl, 7-lsochinolyl, 3-Cinnolyl, 2-Chinazolinyl, 6-Chinazolinyl, 2-Chinoxalinyl, 6-Chinoxalinyl, 6-Phthalaziriyl, 1,7-Naphthyridin-3-yl, 1,7-Naphthyridin-6-yl, 1,8-Naphthyridin-3-yl oder2,7-Naphthyridin-3-yl ist, die wahlweise einen, zwei oder drei unter Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Cyan, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Aminoethyl, 2-Methylaminoethyl und 2-Dimethylaminoethyl ausgewählte(n) Substituenten tragen können; X¹ Thio, Sulfinyl, Sulfonyl oder Imino ist;

Ar 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen ist, die wahlweise einen oder zwei unter Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Nitro, Ureido, Methyl, Methoxy, Methylamino, Dimethylamino, Trifluormethyl und Acetamido ausgewählte(n) Substituenten tragen können;

R¹ Methyl, Ethyl, Allyl oder 2-Propynyl ist und

R² und R³ gemeinsam eine Gruppe der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³gebunden sind, einen Ring mit3bis7 Ringatomen begrenzt, wo A² und A³, die gleich oder verschieden sein können, Methylen, Ethylen, Trimethylen oder Tetramethylen sein können und X² Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist, und der Ring einen oder zwei unter Fluor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy und Trifluormethyl ausgewähite(n) Substituenten tragen kann;

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben.

3. Heterocyclisches Derivat der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

Q 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 6-Chinolyl, 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-3-yl, i^-Dihydro^-oxochinolin-eyl, 3-lsochinolyl, 2-Chinazolinyl, 6-Chinazolinyl oder 6-Chinoxalinyl ist, die wahlweise einen oder zwei unter Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl und 2-Dimethylaminoethyl ausgewählte(n) Substituenten tragen können;

Ar 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen ist,die walweise einen oder zwei unter Fluor, Hydroxy, Amino, Nitro, Ureido, Methoxy, Dimethylamino, Trifluormethyl und Acetamido ausgewählte(n) Substituenten tragen können; oder

Ar3,5-P>mdylen ist;

R¹ Methyl, Ethyl, Allyl oder 2-Propynyl ist und

R² und R³ gemeinsam eine Gruppe der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen begrenzt, wo A² Ethylen, A³ Methylen oder Ethylen und X² Oxy oder Thio ist, und der Ring einen oder zwei unter Fluor, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy und Trifluormethyl ausgewählte(n) Substituenten tragen kann; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben.

4. Heterocyclisches Derivat der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

Q 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-3-yl oder 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-6-yl und die entsprechenden 1-Methy!-, 1-Ethyl-, 1-{2-Fluorethyl) und 1-(2,2,2-Trifluorethyl)derivate ist; X¹ Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;

Ar 1,3-Phenylen ist, das wahlweise einen oder zwei unter Fluor, Brom, Methoxy und Trifluormethyl ausgewälte(n) Substituenten tragen kann;

R¹ Methyl, Ethyl oder Allyl ist; und

R² und R³ gemeinsam eine Gruppe der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen begrenzt, wo A² Ethylen, A³ Methylen oder Ethylen und X² Oxy sind, und der Ring einen unter Methyl, Ethyl, Propyl und Methoxy ausgewählten Substituenten tragen kann; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben.

5. Heterocyclisches Derivat der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

Q 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-6-yl oder 1,2-Dihydro-2-oxochinoxalin-6-yl ist, die wahlweise einen oder zwei unter Fluor, Methyl, Ethyl und 2,2,2-Trifluorethyl ausgewählte(n) Substituenten tragen können;

X¹ Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;

Ar 1,3-Phenylen ist, das wahlweise einen Fluorsubstituenten tragen kann;

R¹ Methyl ist; und _H

R² und R³ gemeinsam eine Gruppe der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 6 Ringatornen begrenzt, wo A² Ethylen, A³ Ethylen und X² Oxy sind, und dor Ring einen Methylsubstituenten tragen kann; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben.

6. Heterocyclisches Derivat der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

Q 1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-yl oder 1,2-Dihydro-1-ethyl-2-oxochinolin-6-yl ist; X¹ Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;

Ar 1,3-Phenylen, 5-Fluor-1,3-phenylen oder5-Trifluormethyl-1,3-phenylen ist; R¹ Methyl, Ethyl oder Allyl ist; und

R² und R³ gemeinsam eine Gruppe der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 6 Ringatomen begrenzt, wo A² und A³ Ethylen sind und X² Oxy ist, und der Ring einen Methyl- oder Ethylsubstituenten in α-Stellung zu X² tragen kann;

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben.

7. Heterocyclisches Derivat der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben, dadurch gekennzeichnet, daß es aus der Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus: 4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran, 4-[3(1,2-Dihydro-1-ethyl-2-oxochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran, 4-[3-{1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylthio)-5-fluorphenyl]-4-methoxytetrahydropyran, (2RS,4SR)-4-(3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylthio)-5-fluorphenyl]-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran,

(2S,4R)-4-(3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran,

(2S,4R)-4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylsulfonyl)-phenyl]-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran und

(2RS,4SR)-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylsulfonyl)-5-fluorphenyl]-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran.

8. Heterocyclisches Derivat der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben, dadurch gekennzeichnet, daß es aus der Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus: 4-[3-(8-Fluor-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran und
4-[3-(1,2-Dihydro-1,8-dimethyl-2-oxochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran.

9. Verfahren zur Herstellung eines heterocyclischen Derivats der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt:

(a) in Gegenwart einer geeigneten Base Kupplung einer Verbindung der Formel Q-X¹-H mit einer Verbindung der Formel Il

OR¹

Z-Ar-C - R² Il

I
R³

in der Z eine austauschbare Gruppe ist, vorausgesetzt, daß wenn eine Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe in Q, Ar, R¹, R² oder R³ vorhanden ist, jede Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt sein kann oder als Alternative eine solche Gruppe nicht geschützt zu sein braucht; wonach jede unerwünschte Schutzgruppe in Q, Ar, R¹, R² oder R³ mit herkömmlichen Mitteln entfernt wird;

(b) in Gegenwart einer wie vorstehend definierten geeigneten Base Kupplung einer Verbindung der Formel III

OR¹

H-X^3--Ar-C - R² III

I
R³

mit einer Verbindung der Formel Q-Z, wo Z eine vorstehend definierte austauschbare Gruppe

vorausgesetzt, daß wenn eine Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe in Q, Ar, R¹, R² oder R³ vorhanden ist, jede Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe durch eine herkömmliche, vorstehend definierte Schutzgruppe geschützt sein kann oder als, Alternative eine solche Gruppe nicht geschützt zu sein braucht;

wonach eine erwünschte Schutzgruppe in Q, Ar, R¹, R² oder R³ mit herkömmlichen Mitteln entfernt wird;

(c) in Gegenwart einer wie vorstehend definierten geeigneten Base Alkylierung einer Verbindung der Formel IV

OH

I
Q-X^1--Ar-C - R² IV

I
R³

mit einer Verbindung der Formel R^Z, in der R¹ und Z die vorstehend definierten Bedeutungen haben, vorausgesetzt, daß wenn eine Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe in Q, Ar, R¹, R² oder R³ vorhanden ist, jede Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt sein kann oder als Alternative eine solche Gruppe

nicht geschützt zu sein braucht; wonach jede unerwünschte Schutzgruppe in Q, Ar, R¹, R² oder R³ mit herkömmlichen Mitteln entfernt wird;

(d) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in der X¹ eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ist; oder in der R² und R³ gemeinsam eine Gruppe der Formel -A²-X²-A³- bilden und X² eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ist, Oxidation einer Verbindung der Formel I, in der X¹ eine Thiogruppe ist oder in der R² und R³ gemeinsam eine Gruppe der Formel -A²-X²-A³- bilden und X² eine Thiogruppe ist;

(e) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in der Ar einen Alkanoylaminosubstituenten trägt, Acylierung einer Verbindung der Formel I, in der Ar einen Aminosubstituenten trägt; oder

(f) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in der Q einen Alkyl- oder substituierten Alkylsubstituenten auf einem verfügbaren Stickstoffatom trägt, oder in der Ar einen Alkoxysubstituenten trägt, Alkylierung einer Verbindung der Formel I, in der Q ein Wasserstoffatom auf dem verfügbaren Stickstoffatom trägt oder in der Ar einen Hydroxysubstituenten trägt;

und wenn ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer neuartigen Verbindung der Formel I erforderlich ist, kann es z. B. durch Umsetzung der Verbindung mit einer geeigneten Säure oder Base in einem herkömmlichen Verfahren gewonnen werden.

10. PharmazeutischeZusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein heterocyclisches Derivat der Formel I oder pharmazeutisch akzeptables Salz desselben nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder einer pharmazeutisch akzeptablen Trägersubstanz umfaßt.

11. Heterocyclisches Derivat der Formel I oder pharmazeutisch akzeptables Salz desselben nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es zur therapeutischen Anwendung bei Menschen oder tieren geeignet ist.

12. Heterocyclisches Derivat der Formel I oder pharmazeutisch akzeptables Salz desselben nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es bei der Herstellung eines neuen Medikaments zur Behandlung von durch Leukotriene hervorgerufene Erkrankungen oder Leiden eingesetzt wird.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein heterocyclisches Derivat der Formel I oder pharmazeutisch akzeptables Salz desselben nach einem der Ansprüche 1 bis 8 umfaßt, zusammen mit oder gemischt mit einem Cyclooxygenase hemmenden, nicht steroiden entzündungshemmenden Mittel und einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder einer pharmazeutisch akzeptablen Trägersubstanz.