PT95455A

PT95455A - Processo para a preparacao de derivados de pirano e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT95455A
Application number: PT95455A
Authority: PT
Inventors: Philip Neil Edwards; Graham Charles Crawley
Original assignee: Ici Pharma; Ici Plc
Priority date: 1989-09-29
Filing date: 1990-09-28
Publication date: 1991-05-22
Also published as: IL95481A; HU906252D0; MY107266A; JP2996708B2; ATE110073T1; EP0420511B1; ES2058809T3; AU632356B2; IL95481A0; EP0420511A3; NO904249D0; DK0420511T3; AU6118290A; IE64251B1; NZ235016A; US5302594A; CA2024258A1; HUT59134A; DE69011609D1; FI904591A0

Description

Descrição referente à patente de invenção de ΙΟΙ PHARMA, francesa, industrial e comercial com sede em "Le G-lien", 1 rue des Chauffours, BP127, 95022 Oergy Cedex, França e de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PL.C, britânica, industrial e comercial, com sede em Imperial Chemical House, Millbank, London SWlP 3JF, Inglaterra, (inventorj Graham Charles Crawley e Philip Neil Edwards, residentes na Inglaterra), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE PIRANO E DE COMPOSIÇÕES FARMA CEUTICAS QUE OS CONTÉM".

DESCRIÇÃO

I A presente invenção refere-se a novos derivados heterociclicos, e, especialmente a novos heterocicli cos que são inihidores do enzima 5-lipoxigenase (que daqui em diante se designará por 5-LD). A presente invenção, refere-se ainda, a processos para a preparação dos referidos heteroGicli cos e, a novas composições farmacêuticas que contenham os refe ridos derivados heterociclicos. Os referidos derivados hetero-, cíclicos são uteis no tratamento de diversas doenças alérgicas e/ou inflamatórias nas quais se encontram envolvidos os produ-

PA Ί {Γ {Γ t*c» auj *-*Λ I úâk i tos directos ou indireotos da oxidação do ácido araquidónico, catalizada por 5-LO e, a produção de novos medicamentos para essa finalidade.

Tal como anteriormente se afirmou, os derivados heterociclieos a que se fará referência daqui em diante, são inibidores de 5-10, enzima que se sabe estar envol vido na catalização da oxidação do ácido araquidónico para pro porcionar a produção, através de um processo em cascata, de leucotrianos activos, tais como o leucotrieno 334 (LI334) e os leucotrienos peptido-lipidicos, tais como o leucotrieno C4 (1104) e o leucotrieno D4(LTD4) e diversos metabolitos. A relação de afinidade de biossínte-se e as propriedades fisiológicas dos leucotrienos encontram--se resumidas por G-.W. Taylor and S.R. Clarice in Trends in Pharmacological Sciences, 1986, 7, 100-103. Os leucotrienos e os seus metabolitos têm sido implicados na produção e desenvol vimento de diversas doenças inflamatórias e alárgicas tais como artrite, asma, rinite alérgica, dermatite atópica, psoríase distúrbios cardivasculares e cerebrovasculares e doenças infla matórias intestinais. Para além disto, os leucotrienos, são mediadores de doenças inflamatórias em virtude da sua capacida de para modular a função linfocitárias e leueóoitioa. Outros metabolitos fisiologioamente activos de ácido araquidónico, tais como as prostaglandinas e tromboxanos, produzem-se por acção do enzima ciclo-oxigenase sobre o ácido araquidónico.

Descobriu-se agora, que determinados derivados heterociclieos são inibidores eficazes do enzima 5-10 e, por este motivo, da biossíntese dos leucotrienos. Deste modo, tais compostos são valiosos como agentes terapêuticos no tratamento de, por exemplo, situações alérgicas, psoriase, asma, distúrbios cardiovasculares e cerebrovasculares e/ou de situações inflamatórias e artríticas, mediadas apenas ou em parte por um ou mais leucotrienos.

De acordo com a presente invenção, proporciona-se um derivado heterociclico de fórmula I (que se fornece adiante) em que o radical Q representa um radical mono * ciclico hexagonal ou um radical heterociclico, biciclico, deea ^ gonal contendo um ou dois átomos de azoto que podem suportar,

eventualmente, um dois ou tres substituintes seleccionados entre o átomo de halogéneo, os grupos hidroxi, qxo, carboxi, eiano, amino, alquilo(Cl-04), alcoxi(Ci-04), fluoro-alquilo(01 -04)» alquil(Cl-Cx)-amino, di^”(alquil(Cl“C4)J7-amino,Mdroxi--alquilo(Gl-C4), amino-alquilo(01-04)» alquil(0l-C4)-amino*-al-quilo(Cl-C4),di-//~(alquil(Cl-C4)J7-amino,alquilo(01-04), amino -alcoxi-(C2-C4), alquil(Cl-04)-amino-alcoxi(Q2-C4) e di-/ãl-quil(Cl-04)_7-amino-alcoxi(C2-C4); em que XI representa um grupo oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou imino; em que Ar representa um grupo fenileno que pode suportar, even tualmente um ou dois substituintes seleccionados entre haloge-neo, hidroxi, amino, nitro, ciano, earbamoilo, ureido, alquilo (Cl-04)» alcoxi (Cl-04), alquil(Cl-C4)-amino, di-alquil( Cl-04 )--amino, fluoro-alquilo(Cl-04), e alcanoil(C2-C4)-amino; ou Ar representa um radical heterocicleno hexagonal, contendo mais do que tres átomos de azoto que podem suportar, eventualmente, um ou dois substituintes seleccionados entre halogeneo, hidroxi, amino, alquilo (01-04) ou alcoxi (C1-C4); em que Rl representa alquilo(01-06) e alquenilo(C3-C6), alqui-nilo(C3-G6); e em que Ή.2 e B.3 formam conjuntamente um grupo de fórmula -A2-X2 -A3- que, conjuntamente com o átomo de carbono a que A2 e A3 se encontram ligados, define um anel que possui 4 a 7 átomos e, repersentam alquilenoCl-C4 e, X2 representa oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou imino, podendo Gada anel suportar um, dois ou três substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, selee-cionados entre balogeneo, bidroxi, alquilo(01-04), alGoxi(01--04) j ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. A fórmula química a que aqui se faz referência por algarismos romanos frnece-se, por conveniência numa folha separa, adiante.

Na presente especificação, o termo genérico "alquilo” inclui os grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada. No entante, as referências a grupos individuais alquilo tais como "propilo” são especificas apenas para a versão de cadeia linear e as referências a grupos individuais alquilo ramificados tal como "isopropilo” são especificas apenas *

para a versão ramificada. Aplica-se uma convenção análoga a outros termos genéricos.

Deverá considerar-se que, embora determinados compostos de fórmula I anteriormente definidos possam apresentar o fenómeno tauterismo e que qualquer representação esquemática de uma fórmula ou designação química aqui referida pode representar apenas uma das possíveis formas tautomé-ricas, a presente invenção inclui na sua definição, qualquer forma tautomérica de um composto de fórmula I que possua a propriedade de inibir 5-DO não se limitando meramente a qualquer uma das formas tautoméricas designadas ou utilizadas na representação estrutural das fórmulas apresentadas.

Deverá considerar-se, ainda, que embora determinados compostos de fórmula I anteriormente definidos, possam existir nas formas racémiea e óptieamente activas, devido a um ou mais substituintes que contem um átomo de carbono assimétrico, a presente invenção inclui na sua definição qualquer forama racémiea ou óptieamente activa que possua a propriedade de inibir 5-LO. Pode efectuar-se a síntese das formas óptieamente aetivas de acordo com técnicas normalizadas de química orgânica, bem conhecidas na especialidade, por exemplo, por síntese a partir de materiais de partida óptieamente acti-vos ou por resolução de uma forma racémiea. De modo idêntico, podem verificar-se as propriedades inibidoras contra 5-10 utilizando as técnicas laboratoriais normalizadas referidas adiante.

As significações para os termos genéricos anteriormente referidos incluem os que se indicam a seguir.

Uma significação adequada para Q quando este símbolo representa um radical hexocíclico hexagonal ou um radical heterociclico biciciclico decagonal, contendo um ou mais átomos de azoto são, por exemplo, os grupos, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo ou nafti-ridinilo ou um seu derivado hidrogenado, como , por exemplo, o • grupo 1,2-di-hidropiridilo, 1,2-di-hidroquinolinilo ou 1,2,3,4- • • tetra-hidroquinolinilo. Pode ligar-se o radical heterociclico a

_ A

qualquer posição que se encontre disponível incluindo, qualquei átomo de azoto disponível e pode suportar um, dois ou três sub£ tituintes incluindo um substituinte de qualquer átomo de azoto disponível.

Quando o símbolo Q representa um radical heteroeíclico biciclieo decagonal contendo um ou dois átomos de azoto, verificar-se-à que Q se encontra ligado a XI a partir de um dos dois aneis do radical heteroeiclico bicícli-oo.

De um modo conveniente, Q repersenta, por exemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-piridazinilc 4-piridazinilo, 3-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinoli-lo, 7-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 6-isoquinolilc 7-isoquinolilo, 3-oinolilo, 6-cinolilo, 7-oinolilo, 2-quinazo-linilo, 4~quinazolinilo, β-quinazolinilo, 7-quinazolinilo, 2--quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 6-quinoxalinilo, 1-ftalazinilç 6-ftalazinilo, l,5-naftíridin-2-ilo, l,5-naftiridin-3-ilo, 1,6--naftaridin-3-ilo, l,6-naftiridin-7-ilo, l,7-naftiridin-3-ilo, l,7-na£tiridin-6-ilo, l,8-naftiridin-3-ilo, 2,6-naftiridin-3--ilo ou 2,7-naftiridin-3-ilo, ou os seus derivados hidrogena-dos.

Uma significação adequada para um substituinte que se podem encontrar presentes em Q ou Ar, incluem, por exemplo:- para o átomo de halogéneo os átomos de fluoro, cloro, bromo ou iodo j para o grupo alquilo(C1-C4): os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo e sec-butilo; para o grupo alcoxi (Cl-04): os grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi e butoxi. para o grupo fluoro-alquilo(Cl-C4): os grupos fluoro-metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, 2-fluoro-etilo, 2,2,2-tri-fluoro-etilo e pentafluoro-etilo; para o grupo alquil(01-04)-amino; os grupos metilamino, etaii-amino, propilamino e butálaminoj e ' para os grupos di-/ãlquil(01-C4)_7-aminoj os grupos dimetilami-• no, dietilamino, e dipropilamino.

_ K

As significações adequadas para os substituintes que se podem encontrar presentes em Q incluem, por exemplo: para o grupo hidroxi-alquilo(Cl-C4): os grupos, hidroxi-metilo, 1- hidroxi-etilo, 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo, e 3-biãro-xi-propilo; para o grupo amino-alquilo(Cl-G4): os grupos, aminoetilo, 1--aminoetilo, 2-aminoetilo, 2-aminopropilo e 3-aminopropilo| para o grupo alquil(01-04)-amino-alquilo(Cl-04): os grupos me-tilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, etila-minometilo e 2-etilaminoetilo; para o grupo âi-^alquil(01-04) J7-aminoalquilo(01-04 )í os grupoe dimetilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, dietilaminoetilo e, 2-dietilaminoetilo; para o grupo amino-alcoxi(02-04): os grupos 2-aminoetoxi, 3--aminopropoxi e 4-aminobutoxi; para os grupos alquil(01-04)-amino-aleoxi(02-04): os grupos 2- metilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, e 2-etilaminoetoxi; e para o grupo di-/ãlquil(Gl-C4)-amino-alooxi(c2-G4): os grupos 2-dimetilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi e 2-dietilamino-etoxi.

Uma significação adequada para o sim-bolo Ar quando este representa fenileno é, por exemplo, 1,3-fe-nileno ou 1,4-fenileno.

Uma significação adequada para Ar quando este é um radical heterocicleno hexagonal, contendo mais do que três átomos de azoto é, por exemplo, piridileno, pirimi-dileno, piridazinileno, pirazinileno ou, 1,3,5-triazinileno.

De um modo conveniente, quando Ar representar um radical heterc cicleno hexagonal contendo mais do que três átomos de azoto representa, por exemplo 2,4- 2,5- 3,5- ou 2,6-piridileno, 2,4-2,5-, ou 4,6-pirimidinileno, 3,5- ou 3,6-piridazinileno ou 2,5-ou 2,6-pirazinileno.

Uma significação adequada para os substituintes que se podem encontrar presentes em Ar% por exemplo, acetamido, propionamido ou butiramido. \ Uma significação adequada para o ra- 1 dical Hl, quando este representa alquilo(01-06) é, por exem-

pio, metilo, etilo, propilo, Uutilo, pentilo ou hexilo.

Uma significação adequada para o radi cal Rl quando este representa alquinilo(C3-C6) é, por exemplo, alilo, 2-butenilo, ou 3-butenilo; e quando este representa al-quinilo(C3-06) é, por exemplo, 2-propinilo, ou 2-butinilo.

Uma significação adequada para R2 e R3 quando formam conjuntamente um grupo de fórmula -A2-X2-A3-que, conjuntamente com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados A2 e A3, definem um anel que possui de 4 a 7 átomos de tal modo que uma significação adequada para A2 ou A3» que podem ser iguais ou diferentes, quando os dois representam alquileno C1-C4 é, por exemplo, metileno, etileno, trimetileno ou tetra-metileno.

As significações adequadas para os substituintes que se podem encontrar presentes no referido anel quadrangular ou heptagonal incluem, por exemplo: para o átomo de halogéneo: os átomos de fluoro, cloro, e "bromo; para o grupo alquilo(01-04): metilo, etilo, propilo, isopropilc* e iDutilo e isoUutilo; para o grupo alcoxi(Cl-04): metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, e butoxi; para o grupo fluoro-alquilo(01-04): fluoro-metilo, difluoro-me-tilo, trifluoro-metilo, 2-fluoro-etilo, 2,2,2-trifluoro-etilo e, pentafluoro-etilo}

Um sal farmacêuticamente aceitável de um derivado heterociclico, da presente invenção, é, por exemplo, um sal per adição de ácido, de um derivado heterociclico da pre sente invenção, que seja suficientemente alcalino, por exemplo, um sal por adição de áddo com, por exemplo, um áeido inorgânico, por exemplo, ácido clorídrico, ácido "bromídrico, ácido sul-fúrioo, ácido fosfórico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico ou ácido maleico. Para além disto, um sal farmaceuticamente aceitável de um derivado heterociclico suficientemente ácido, consiste num sal de metal alcalino, por exemplo um sal de sódio ou de potássio, um sal de metal alcalino-terroso, por exemplo uu sal de cálcio ou de magnésio, um sal de amónio ou um sal de uma \ base orgânica que adquire um catião fisiologicamente aceitável, ipor exemplo um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilami- n

*1

na, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxi-etil)-amina.

Os novos compostos da presente invenção, são, em especial, derivados heterociclicps de fórmula I, em que: a) o radical Q representa os grupos 2-oiridiloo, 3-piridilo, 2--piridinilo ou 2-pirazinilo que pode suportar, eventualmente, um substituinte seleccionado entre o átomo de cloro, os grupos hidroxi, ciano, metilo , metoxi e trifluorometilo; e os radicais Xi, Ar, EI e R3 possuem qualquer uma das significações an-teriormente definidas; b) o radical Q representa os grupos 2-quinolilo, 3- quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 3-isoquinolino, 6-isoquinolilo, 7- -isoquinolilo, 3-cinolnlo, 2-quinazolinilo, 6-quinazolilnilo, 2-quinoxalinilo, 6-quinoxaquinilo, 6-ftalizinilo, 1,7-naftiri-din-ilo, l,7-naftiridin-6-ilo, 1,8-naftiridin-3-ilo ou, 2,7--nfitidin—3-ilo que podem suportar, eventualmente um, dois ou três substituintes seleccionados entre os átomos de flúor, cloro, os grupos hidroxi, oxo, ciano, metilo, etilo, propilo, metoxi, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-aminoetilo, 2-metilaminoetilo e 2-dimetilaminoetilo; e os radicais Xi, Ar, Rl, R2 s R3 possuem qual quer das significações anteriormente definidas; c) o radical Q repersetna l,2-di-hidro-2-oxoquinolin-3-ilo, 1,2-di-hidro-2-oxoquinolin-6-ilo, 1,2-di-hidro-2-oxoquinolin-7--ilo, 3,4-di-hidro-4-oxoquinazolin-6-ilo, l,2-di-hidro-2-oxo--l,7-naftiridin-3-ilo ou l,2-di-hiãro-2-oxo-l,8-naftiridin-3--ilo que podem suportar um ou dois substituintes seleccionados entre fluoro, cloro, ciano, metilo, etilo, metoxi, trifluorometilo, 2-fluoroetilo e 2-dimetilaminoetilo; e os radicais XI,

Ar, Rl, R2 e R3 possuem qualquer uma das significações anterioi mente definidas; d) o radical Q representa l,2-di-hidro-oxoquinolin-3-ilo, 1,2-di-hidro-2-oxoquinolin-5-ilo, l,2-di-hidro-2-oxoquinolin-6-ilo, ou l,2-di-hidro-2-oxoquinolin-7-ilo, qus pode suportar eventual mente um ou dois substituintes seleccionados entre os átomos de flúor, cloro, os grupos metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo e 2-dimetilaminoetilo e os radicais XI, Ar, Rl, R2, e R3, possuem qualquer uma das

significações anteriormente definidas; e) o radical Q representa l,2-di-Mdro-2-oxoquinolin-3-ilo, 1.2- di-hidro-2-oxoiquinolin-5-ilo, 1,2-di-hidro-2-quinolin-6--ilo ou l,2-di-hidro-2-oxoquinolin-6-ilo ou 1,2-1,2-di-hidro--2-oxoquinolin-7-ilo que suporta um substituinte seleccionado entre metilo, etilo, propilo, 2-fluoroetilo e 2,2-trifluoroeti lo; e que pode eventualmente suportar um substituinte seleecio nado entre fluoro, cloro, e trifluorometilo; e os radicais XI, Ar, Rl, R2 e R3, possuem qualquer uma das significações ante-riormente definidas. f) o radical Q representa l,2-di-hidro-2-oxoquinolin-6-ilo ou 1.2- di-iiidro-2-oxoquinoxalin-6-ilo que suporta 1 substituinte seleccionado entre os grupos metilo, etilo, propilo e 2,2,2--trifluorometilo e que pode suportar, eventualmente um substituinte seleccionado entre, fluoro, cloro, metilo e trifluorome tilo; e os radicais XI, Ar, Rl, R2 e R3 possuem qualquer uma das significações anteriormente definidas; g) o radical XI representa tio, sulfinilo ou sulfonilo; e os radicais Q, Ar, Rl, r2 e R3, possuem qualquer uma das significações anteriormente definidas; b) Ar representa os grupos 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que po de suportar, eventualmente, um ou dois substituintes seleccio-nados entre fluoro, cloro, hidroxi, amino, nitro, ureído, meti lo, metoix, metilamino, dimetilamino, trifluorometilo e, aceta mido; e os radicais Q, XI, Rl, R2 e R3 possuem qualquer das s^: nificações anteriormente definidas; i) Ar representa 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que pode suportar, eventualmente, um ou dois substituintes seleecionados entre fluoro, cloro, bromo, hidroxi, amino, nitro, metilo, meto-xi, e trifluorometilo; e os radicais Q, Xl, Rl, R2 e R3 possuem quaisquer das significações anteriormente definidas; j) o radical Ar representa 2,4-, 2,5-, 3,§- ou 2,6-piridileno ou 4»6-pirimidileno que pode, eventualmente, suportar um substituinte seleccionado entre cloro, metilo, e metoxi; e os radi cais Q, Xl, Rl, R2 e R3, possuem quaisquer das significações anteriormente definidas; 1 k) o radical Rl representa metilo, etilo, alilo ou 2-propinilo; 1 e os radicais Q, Xl, Ar, Rl, R2 e R3 possuem quaisquer das sig

nificações anteriormente definidas; l) os radicais R2 e R3 formam, em conjunto, um grupo de fórmula -A2-X2-A3- que, oonjuntamente com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados A2 e A3, define um anel que possui de 4 a 7 átomos, em que os radicais A2 e A3 que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um de.l«* grupos, meti leno, etileno, trimetileno ou tetrametileno e o radical X2 representa oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo, podendo esse anel suportar um ou dois substituintes seleceionados entre fluoro, Mdroxi, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi e, trifluorome-tilo; e os radicais Q, XI, Ar e Rl possuem quaisquer das signi ficações anteriormente definidas; ou m) os radicais R2 e R3 formam, em conjunto, um grupo de fórmula A2-X2-A3- que, conjuntamente com o átomo de carbono ao qual A2 e A3 se encontram ligados, define um anel que possui de 5 a 7 átomos, em que A2 e A3j que podem ser iguais ou diferentes representam metileno, etileno ou trimetileno e o radical repre senta X2 oxi, podendo este anel suportar, por opção um ou dois substituintes seleceionados entre hidroxi metilo, etilo e metoxi; e os radicais Q, XI, Ar e Rl possuem quaiquer das significações anteriormente definidas; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. tFm composto preferencial da presente invenção consiste num derivado beterociclico de fórmula I em que o radical Q representa os grupos 2-quinolilo, 3-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 3-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7--isoquinolilo, 3-cinolilo, 2-quinazolinilo, 6-quinazolinilo, 2-quinoxalinilo, 6-quinoxaquinilo, 6-ftalazinilo, 1,7-naftiri-din-6-ilo, l,8-naftiridin-3-ilo ou, 2,7-naftiridin-3-ilo que podem suportar, eventualmente um, dois ou três substituintes seleceionados entre os átomos de flúor, cloro, os grupos hidro xi, oxo, eiano, metilo, etilo, propilo, metoix, trifluorometi-lo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluorotetilo, 2-aminoetilo, 2-me-tilaminoetilo e 2-dimetilaminoetilo; o radical XI representa oxi, io, sulfinilo, sulfonilo ou imino; o radical Ar representa os grupos 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que pode suportar, eventualmente, um ou dois substituintes se i leccionados entre os átomos de fluoro, oloro, os grupos hidroxi, amino, nitro, ureide, metilo, metoxi, metilamino, dimetila-mino, trifluorometilo e, acetamido; o radical Rl representa os grupos metilo, etilo, alilo ou 2-pro pinilo; e os radiGais R2 e R3 formam, em conjunto, um grupo de fórmula -A2-X2-A3- que, conjuntamente com o átomo de cartono ao qual R2 e R3 se encontram ligados, define um anel que possui 4 a 7 átomos, em que os radicais A2 e A3, que podem ser iguais ou diferentes representam, cada um deles, um grupo metileno, etile-no, trimetileno ou tetrametileno e o radical X2 representa um grupo oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo, podendo esse anel suportar um substituinte, seleccionado entre o átomo de flúor, os grupos hidroxi, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi e, tri-fluormetilo; ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

Um outro composto preferencial, da presente invenção, consiste num derivado heterocíclico de fórmu la I em que o radical Q representa grupos 2-quinolilo, 3-quino-lilo, 6-quinolilo, 1,2-di-hidro-2-oxoquinolin-3-ilo, 1,2-di-hi-dro-2-oxoquinolin-6-ilo, 3-isoquinolilo, 2-quinazolinilo, 6-qui nazolinilo ou 6-quinaxolinilo q[ue pode suportar, eventualmente, um ou dois substituintes seleeeionados entre o átomo de flúor e de cloro, os grupos metilo, etilo, trifluorometilo, 2-fluoro-etilo e 2-dimetilaminoetilo; o radical XI representa o grupo tio, sulfinilo ou sulfonilo; o radical Ar representa os grupos 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno podendo, eventualmente, suportar um ou dois substituintes se-leccionados entre o átomo de flúor, os grupos hidroxi, amino, nitro, ureído, metilo, metoxi, dimetilamino, trifluorometilo e acetamido; ou o radical Ar representa 3,5-piridileno; o radical Rl representa metilo, etilo, alilo ou 2-propinilo; e os radicais R2 e R3 formam, em conjunto, um grupo de fórmula -A2-X2-A3 que, conjuntamente com o átomo de carbono ao qual se encotnram ligados A2 e A3, define um anel que possui 5 ou 6 át£ mos, em que o radical A2 representa um grupo etileno, o radical A3 representa os grupos metileno ou etileno e, o radical X2 representa grupos oxi ou tio, podendo esse anel suportar um ou

dois substituintes selecoionados entre fluoro, metilo, etilo, propilo, metoxi e, trifluorometilo; ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

Um outro composto preferencial da presente invenção compreende um derivado iieterocíclico de fórmula I em que o radical Q representa os grupos l,2-di-bidro-2--oxiquinolin-3-ilo ou l,2-di-Mdro-2-oxoquinolin-6-ilo ou os derivados correspondentes, 1-metilo, 1-etilo, l-(2-fluoroetilo) e l-(2,2,-trifluoroetilo); o radical II representa um grupo tio, sulfinilo ou sulfonilo; o radical Ar representa um grupo 1,3-fenileno que pode, eventualmente suportar um ou dois substituintes selecoionados entre fluoro, bromo, metoxi e, trifluorometilo; o radical Rl representa o grupo metilo, etilo ou alilo; e os radicais R2 e R3 formam, em conjunto, um grupo de fórmula -A2--X2-A3- que, conjuntamente com o átomo de carbono ao qual A2 e A3 se encontram ligados define um anel que possui 5 ou 6 átomos, em que o radical A2 representa o grupo etileno, o radical A3 representa o grupo metileno ou o grupo etileno e, o radical 12 representa oxi, podendo esse anel suportar um substituinte seleecionada entre os grupos metilo, etilo, propilo e metoxi; ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

Um outro composto preferencial da presente invenção compreende um derivado heterocíclico de fórmula I em que o radical Q representa l,2-di-bidro-2-oxoquino-lin-6-ilo ou 1,2-di-hidro-2-oxoquinoxalin-6-ilo, que pode supoi tar, eventualmente, um ou dois substituintes selecoionados entes fluoro, metilo, etilo e 2,2,2-trifluoroetilo; o radical XI representa tio, sulfinilo ou sulfonilo; o radical Ar representa 1,3-fenileno que pode suportar eventual mente um substituinte fluoro; o radical Rl representa metilo; e os radicais R2 e R3 formam, em conjunto, um grupo de fórmula -A2-X2-A3- que, conjuntamente com o átomo de carbono ao qual A2 e A3 se encontram ligados define um anel que possui 6 átomos, em que o radical A2 representa etileno, o radical A3 representa etileno e, o radical X2 representa oxi, podendo esse anel suportar um substituinte metilo;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um outro composto da presente invenção, a que se dá especial preferência, compreende um derivado heterocíclico de fórmula I em que o radical Q representa l,2-di-hidro-l-metil-2-oxoquinolin-3--ilo, l,2-di-Mdro-l-metil-2-oxoquinolin-6-ilo ou metil-2-οχο-quinolin-3-ilo, l,2-di-hidro-l-metil-2-oxoquinolin-6-ilo ou 1,2-di-hidro-l-etil-2-oxoquinolin-6-ilo; o radical Xl representa o grupo tio; o radioal Ar representa 1,3-fenileno, 5-fluoro-l,3-fenileno ou 5-trifluorometil-1,3-fenileno; o radical Rl representa metilo, etilo ou alilo; e, os radicais R2 e R3 formam, em conjunto, um grupo de fórmula -A2-X2-A3- que, conjuntamente com o átomo de carbono ao qual Aí! e A3 se encontram ligados define um anel que possui 6 átomos, em que os radicais A2 e A3 representam etileno, o radical X2 representa oxi, podendo esse anel suportar um substituinte metilo ou etilo, na posição alfa, para o radical X2; ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

Um outro composto preferencial da presente invenção compreende um derivado heterociclico de fórmula I em que o radical Q representa l,2-di-hidro-l-metil-2--oxoquinolin-6-ilo ou l,2-di-hidro-l-etil-2-oxoquinolin-6-ilo; o radical Xl representa os grupos, tio, sulfinilo ou sulfonilo; o radical Ar representa 1,3-fenileno, 5-fluoro-l,3-fenileno ou 5-trifluorometil-1,3-fenileno; o radical Rl representa metilo, etilo ou alilo; e, os radicais R2 e R3 formam, em conjunto, um grupo de fórmula -A2-X2-A3- que, conjuntamente com o átomo de carbono ao qual os radicais, A2 e A3 se encontram ligados define um anel que possui 6 átomos, em que os radiGais A2 e A3 representam o grupo etileno, e, o radical X2 representa oxi, podendo esse anel suportar um substituinte metilo ou etilo, na posição, alfa, para o radical X2. ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

Constituem compostos especificos, es-| pecialmente preferidos, da presente invenção, por exemplo, aos seguintes derivados heterocíclieos, de fórmula I, ou os seus

sais farmacêuticamente aceitáveis: 4-/3-(1, 2-di-Mdro-l-metil-2-oxoquinolin-6-iltio )fenil7-4-me-toxitetra-hidropirano, 4-/3- (1 , 2-di-Mdro-l-etil-2-oxoquinolin-6-il1áo )fenil7-4-metoxi tetra-hidropirano, 4-/3-(l>2-di-hidro-l-metil-2-oxoquinolin-6-iltio Jfluorofenil/--4-metoxitetra-hidropirano, (2RS,4SR)-4-/3-(1,2-di-hidro-l-metil-2-oxoquinolin-6-iltio)-5--fluorofenil7-4-metoxi-2 metiltetra-hidropirano, (2RS, 4SR )-4-/3- (1,2-di-hidro-l-met il-2-oxoquinolin-6-ilt io )f e-nil7-4-metoxi-2-metiltetra-hidropirano, (2RS, 4SR)-4-/3- (1,2-di-hidro-l-metil-2-oxoquinolin-6-isulfoni^ -fenil/-4-metoxi-2-metiltetra-hidropirano e, (2RS, 4SR)-4-/3- (1,2-di-hidro-l-metil-2-oxoquinolin-6-ilsufon:il)· -5-fluorofenilJ-4-metoxi-2-metiltetra-Mãropirano.

Outros compostos preferenciais da presente invenção incluem, por exemplo, os seguintes derivados heterocíclicos de fórmula I, ou os seus sais farmacêuticamente aceitáveis: 4-/3-(8-fluoro-1,2-di-hidro-l-metil-2-oxoquinolin--6-irtio)f e-nil7-4-metoxitetra-hidropirano e 4-/3-(1,2-di-hidro-l,8-dimetil-2-oxoquinolin-6-iltio )fenil)-4--metoxitetra-hidropirano.

Pode preparar-se um composto da presente invenção que compreende um derivado lieterocíclico de fpr mula I, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, de acordo com qualquer processo conhecido, aplicável à preparação de com postos estruturalmente relacionados. Proporcionam-se estes pr£ cedimentos como mais um dos aspectos da presente invenção e, encontram-se ilustrados pelos exemplos representativos, que se seguem, nos quais, salvo indicação em contrário, os radicais Q, XI, ir, Rl, R2 e R3 possuem qualquer uma das significações anteriormente referidas. a) Ligação, na presença de uma base adequada, de um composto de fórmula Q-Xl-H com um composto de fórmula II em que o símbolo Z representa um grupo substituível; desde que exista um grupo amino, imino, alquilamino ou hidroxi em Q, Ar, Rl, R2 ou R3, pode proteger-se qualquer grupo amino, imino, alquilamino ou <no*ca*t!

hidroxi, por um grupo de protecção convencional, ou, alternativamente, nenhum destes grupos precisa de ser protegido;

Após o que se remove qualquer grupo de protecção, indesejável, em Q, Ar, Rl, R2 ou R3, de acordo com os métodos eonvencionais.

Um grupo Z substituível, adequado é, por exemplo, um grupo halogéneo ou sulfoniloxi, como por exemplo, o átomo de cloro, bromo, iodo, um grupo metano-sulfoniloxi ou um grupo tolueno-p-sulfoniloxi.

Uma fase adequada para a reacção de ligação consiste, por exemplo, num carbonato alcalino ou de metal alcalino-terroso, alcoxido(Gl-G4), num nidróxido ou num hidreto, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio etóxido de sódio, butóxido de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, ou hidreto de potássio. Efectua-se, preferencialmente, a reacção de ligação, num solven te ou diluente, inertes adequados, por exemplo, Ijl-dimetilfor-mamida, D,N-dimetilaoetamida, dimetilsulfóxido, acetona, 1,2--dimetoxietano ou tetra-hidrofurano e, a uma temperatura que se situa no intervalo compreendido entre, por exemplo, 10 e 150° C, e, de um modo convenásn.te\a uma temperatura compreendida entre 70 e 150° C.

De um modo conveniente, pode efec-tuar-se a reacção na presença de um agente catalítico adequado, por exemplo, um agente catalítico metálico, por exemplo, pala-dio(o) ou cobre(I), tais como tetraquis(trifenilfosfina)-palá-dio, cloreto de cobre ou brometo de cobre.

Um grupo de protecção adequado para um grupo amino, imino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo um grupo alcanoilo(02-C4) (especialmente acetilo), um grupo alcoxi(Cl-C4)-carbonilo (especialmente meto-xicarbonilo, etoxicarbonilo ou terc-butoxi-carbonilo), um grupo arilmetoxicarbonilo (especialmente benziloxicarbonilo) ou um grupo aroilo (especialmente benzoilo). As condições de des-protecção, para os grupos de protecção anteriores, variam, necessariamente, com a escolha do grupo de protecção. Assim, por | exemplo, pode remover-se um grupo acilo, tal como um grupo al-1 sanoilo ou um grupo aleoxioarbonilo ou um grupo aroilo, por exemplo, por hidrólise, com uma base adequada, tal como ftm hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de litio ou um hidróxido de sódio. De um modo alternativo, pode remover-se um grupo aoilo, tal como um grupo tero-butoxicarbonilo, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado, tal como os áci dos clorídrico, sulfúrico, fosfórico ou o tribluoroacético e, pode remover-se um grupo arilmetoxicarbonilo, tal como um grupo benziloxicarbonilo, por exemplo, por hidrogenação sobre um agente catalítio tal como paládio-em-carvão.

Um grupo de protecção adequado para um grupo hidroxi é, por exemplo um grupo acilo, por exemplo, um grupo alcanoilo(02-04) (especialmente acetilo), um grupo aroilo (especialmente (benzoílo) ou um grupo arilmetilo (especialmente benzilo). As condições de desprotecção para os grupos de protecção anteriores variarso, necessáriamente, com a escolha do grupo de protecção. Assim, por exemplo, um grupo acilo tal como um grupo alcanoilo ou um grupo aroilo, pode ser removido, por exemplo, por hidrólise, com uma base adequada, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de litio ou de sódio. De um modo alternativo, pode remover--se um grupo arilmetilo, tal como um grupo benzilo, por exemplo, por hidrogenação sobre um agente catalítico tal como paládio- em- carvão.

Podem obter-se os materiais de parti da de fórmula Q-Xl-H e de fórmula II, de acordo com procedimentos normalizados de química orgânica. Assim, por exemplo, quando é necessário, um material de partida de fórmula Q-SH, pode obter-se este material, por exemplo, por reacção do radical heterocíolico de fórmula Q-H em que Q possui qualquer uma das significações anteriormente referidas, com um agente de halo-sulfonaçao tal como, ácido oloro-sulfurico, num solvente ou diluente adequados, como, por exemplo diclorometano ou pi-ridina, e a uma temperatura compreendida entre, por exemplo, 40 e 50° 0, sendo convênárábe que se encontra a 100° C ou próximo desta temperatura. Pode reduzir-se o intermediário de, por exemplo, fórmula Q-S02-C1, assim produzio num composto de fórmula Q-SH por um agente de redução convencional, como por exemplo um sal metálico de redução, adequado, tal como um -i /-

halogeneto metálico, como por exemplo, um halogeneto de estanho de um modo conveniente um cloreto de estanho, num solvente ou diluente adequados, tal como um ácido alcanoico(02-04), como por exemplo, ácido acético, e a uma temperatura compreendida entre, por exemplo 40 e 150°C, convenientemente entre 80 e 100°C. Como alternativa, o agente redutor, pode ser um metal redutor, tal como zinco ou ferro, na presença de um ácido forte, tal como o ácido cloridrico, o ácido sulfúrico, ou o ácido fosfórico, a uma temperatura compreendida entre, por exemplo 10 e 150°C, convenientemente a 100°G, ou a uma temperatura próxima desta.

Podem ohter-se os intermediários convenientes, de fórmula II em que Z, Ar, Rl, R2 e R3 possuem as significações anteriormente definidas, através de compostos de fórmula Z-Ar-Y em que Z e Ar possuem as significações anteriormente definidas e, Y representa, por exemplo, o átomo de halo-géneo, os grupos formilo, alcanoilo, nitrilo ou um grupo alcoxi carbonilo, tal como se ilustra no esquema I que acompanha a presente invenção (fornecido adiante). Deste modo, nos Exemplos acompanhantes não limitativos, por exemplo, indica-se como converter um composto de fórmula Z-Ar-Y, em que Y representa um átomo de halogéneo, num composto de fórmula II.

Yerificar-se-à que se pode obter, de modo conveniente, o intermediário de fórmula II, a partir do composto de fórmula Z-Ar-Y, tal como anteriormente definido, in vertendo a ordem dos grupos R2 e R3 que se utilizam no Esquema I. b) ligação, na presença de uma base adequada, tal como anteriormente definido, de um composto de fórmula III, com um composto de fórmula Q-z em que Z representa um grupo substituível, tal como anteriormente definido; desde que, exista um grupo ami no, imino, alquilamino ou hidroxi em Q, Arl, Rl, R2 ou R3, pode proteger-se qualquer grupo amino, imino, alquilamino ou hidroxi, com um grupo de protecção adequado, tal como anteriormente definido, ou de um modo alternativo, nenhum destes grupos preci ^ sa de protecção; depois, pode remover-se qualquer grupo de pro-. tecção que se pretenda, em Q, Ar, Rl, R2 ou R3, de acordo com os meios convencionais

Efeetua-se, de modo conveniente, a reacção de ligação, num solvente inerte adequado, tal como an-teriormente definido, a uma temperatura compreendida, por exemplo, entre 10 e 200°C, de um modo conveniente no intervalo compreendido entre 70 e 150°C. Pode efeetuar-se a reacção, de um modo conveniente, na presença de um agente catalítico adequado, tal como anteriormente definido.

Podem obter-se os materiais de parti da de fórmula Q-Z e de fórmula III, de acordo com procedimentos normalizados de química orgânica. A preparação de tais materiais de partida encontra-se descrita nos Exemplos não limitativos que acompanham a presente invenção, que fornecem unica mente com fins ilustrativos. De um modo alternativo, podem ohter-se materiais de partida necessários, de acordo com procedimentos análogos aos que se ilustram no Esquama II (que se fornece adiante) ou, por modificações dos mesmos, que se encon tram ao alcance de qualquer especialista em química.

Um grupo de protecção adequado R4, tal como o que se emprega no Esquema II, consiste num dos diver sos grupos conhecidos na especialidade e, inclui qualquer grupo de protecção adequado, anteriormente definido. Proporcionam -se asemplos de tais grupos no Esquema II. As condições para a introdução de tais grupos de protecção, encontram-se descritas nos tratados de quimica orgânica tal como, por exemplo, "Pro-tective Groups in Organic Syntesis" por 1 W Green (J Wiley e Sons, 1981).

Um grupo de protecção adequado, especialmente para o grupo mercapto, consiste, por exemplo, num grupo acilo, como por exemplo um grupo alcanoilo(C2-C4) (especialmente acetilo), um grupo alcoxi(01-04)-carhonilo (especial-mente terc-butoxicarbonilo) ou um grupo aroilo (especialmente benzoilo). As condições de desproteeção dos grupos de protecção anteriormente referidos variarão, necessáriamente, com a escolha do grupo de protecção. Deste modo, pode remover-se, por exemplo, um grupo acilo, tal como alcanoilo ou alcoxiearbo-nilo ou um grupo aroilo, por exemplo, por hidrólise com uma ba-[ se adequada, como, por exemplo um hidróxido de metal alcailno, í como por exemplo, hidróxido de lítio ou de sódio. De um modo

alternativo, pode remover-se um grupo acilo, como terc-butoxi-carbonilo, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado, tal como o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico, ou o ácido tri fluoroacético. c) Alquilação, na presença de uma base adequada, tal como an teriormente se definiu, de um composto de fórmula IT com um composto de fórmula Rl-Z, em que os símbolos El e z possuem as significações anteriormente definidas, desde que quando exista um grupo amino, imino, alquilamino, ou hidroxi em Q, Ar, Rl, R2 ou R3, se possa proteger qualquer grupo amino, imino, alqui lamino ou hidroxi, com um grupo de protecção convencional ou, em alternativa nenhum desses grupos necessita de protecção;

Depois, pode remover-se qualquer grupo de protecção indesejável em Q, Ar, Rl, R2 ou R3, de acordo com os procedimentos convencionais.

Pode obter-se o material de partida constituído por álcool terciário, de fórmula IV, de acordo com os procedimentos normalizados de química orgânica. De um modo conveniente, e tal como se ilustra no esquema III, em anexo, (que se fornece adiante), podem utilizar-se os intermediários de fórmula A-Xl-Ar-γ, em que os radicais Q, Xl e Ar, possuem as significações anteriormente definidas e Y representa, por exemplo, um átomo de halogéneo, um grupo formilo, alcanoilo, nitrilo ou aleoxicarbonilo, na preparação do material de parti da álcool terciário de fórmula IV. d) Produção dos compostos, de fórmula I, em que XI representa um grupo sulfinilo ou sulfonilo; em que R2 e R3 formam, em conjunto, um grupo de fórmula -A2 -X2-A3-, e X2 representa um grupo sulfinilo ou sulfanilo; a oxidação de um composto de fór mula I em que XI representa um grupo tio; ou em que R2 e R3 formam em conjunto, um grupo de fórmula -A2-X2-A3- 9, X2 representa um grupo tio.

Um agente de oxidação adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido na especialidade para a oxidação de tio em sulfinilo e/ou sulfonilo, por exemplo, peró-xido de hidrogénio, um perácido(tal como o ácido 3-eloroperoxi-· benzoico ou o ácido peroxiacétieo, um peroxi-sulfato de metal alcalino (tal como o peroxi-monosulfato de potássio), trióxido

de crómio ou oxigénio gasoso, na presença de platina. Efectua--se a oxidação, geralmente, sob condições tão moderadas quanto possível e com a quantidade estequiométrica necessária de agente de oxidação, no sentido de se reduzir o risco de oxidação exagerada e prejuízo de outros grupos funcionais. A reacção efectua-se, geralmente, num solvente ou diluente adequados, tal como o cloreto de metileno, o clorofórmio, a acetona, o tetra--hidrofurano ou o éter metílico de terc-t>util e, a uma temperatura, por exemplo, à temperatura amMente ou próxima da mesma, que se encontra no intervalo compreendido entre 15 e 35°0. Quai, do é necessário um composto que suporte um grupo sulfinilo, pode utilizar-se um agente de oxidação moderado, como, por exemplo, metaperiodato de sódio ou de potássio, que se encontre de um modo conveniente num solvente polar tal como o ácido acético ou o etanol. Verificar-se-à que pode obter-se, se necessário, um composto de fórmula I contendo um grupo sulfonilo, por oxidação do composto sulfinilo correspondente, assim como do composto tio correspondente, e) Produção dos compostos de fórmula I, em que Ar suporta um substituinte aleanoilamino; acilação de um composto de fórmula I em que Ar suporta um substituinte amino.

J

Um agente de acilação adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido na especialidade para a acilação de amino em acilamino, por exemplo um halogeneto de acilo, por exemplo um brometo ou cloreto de alcanoilo (C2-C6), na presença de uma base adequada, um anidrido de ácido alcanoi-co, por exemplo, um anidrido de ácido alcanoico(C2-C6), ou um anidrido misto de ácido alcanoico, por exemplo um anidrido misto formado pela reacção de um ácido alcanoico e de um halogene-to de alcoxi(Cl-C4)-carbonilo, por exemplo um cloreto de alco-xi(Cl-C4)-carbonilo, na presença de uma base adequada. A reacção efeetua-se, geralmente, num solvente ou diluente adequados tal como cloreto de metileno, acetona, tetra-bidrofurano ou éter metílico de terc-butilo e, a uma temperatura, por exemplo, à temperatura ambiente ou próxima da mesma, que se encontra no intervalo compreendido entre 15 e 35°C. . Uma base adequada, quando necessário lé, por exemplo, piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina,

etil-di-isopropilamina, l-metilmorfolina, um metal alcalino, por exemplo carbonato de potássio, ou um carboxilato de metal alcalino, por exemplo acetato de sódio. f) Produção dos compostos de fórmula I em que Q representa suporta um substituinte alquilo ou alquilo su bstituido ou um átomo de azoto disponível, ou em que Ar suporta um substituinte alcoxi, como, por exemplo um lialogeneto de alquilo ou um ha-logente de alquilo substituído, como por exemplo cloreto, brometo ou iodeto de alquilo(01-C6) pu, ou um cloreto, brometo ou iodeto de alquilo(G1-C4) na presença de uma base adequada, tal como anteriormente definida. Pode efectuar-se, de um modo preferencial, a reacção de alquilação acilação num solvente ou di-luente inertes adequados, como por exemplo, B,]tf-ãimetilformami-da, Ν,ΪΓ-dimetilacetamido, dimèitlsulfóxido, acetona, 1,2-dimeto xietano, ou tetra-hidrofurano e a uma temperatura compreendida entre, por exemplo 10 e 150°C, por conveniência à temperatura ambiente ou próximo desta.

Pode obter-se, se necessário, um sal farmacêuticamente aceitável de um novo composto de fórmula I, por exemplo, pela reacção do referido composto com um ácido ou com uma base adequados, utilizando os procedimentos convencionais. Pode obter-se, quando necessário uma forma opticamente activa de um composto de fórmula I, efectuando um dos procedimentos anteriormente referidos, utilizando um material de partida opticamente activo, ou por resolução de uma forma racémica dos referidos compostos, utilizando os procedimentos convencionais. lai como previamente se afirmou, os derivados heterociclicos de fórmula I, são inibidores do enzima 5-10. Podem demonstrar-se os efeitos dests inibição, utilizando um ou mais procedimentos normalizados que se fornecem a seguir: a) Um sistema de ensaio enzimático espectrofotométrico, in vitro, que permite verificar as propriedades inibidoras de um composto de ensaio num sistema isento de células, utilizando 5-10 isolado a partir de neutrófilos de porcos da índia, tal co mo descrito por 1. Abarony e R.l. Stein (J. Biol. Chem., 1986, ! 261(25), 11512-11519)· Este ensaio proporciona um cálculo das í propriedades inibidoras intrísecas contra 5-10 solúvel, num ΟΊ meio extracelular. b) Um sistema de ensaio ia vitro, que envolve a incubação de um composto de ensaio, com sangue bumano heparinizado, antes de se estimular com o ionóforo de cálcio 123187, e, depois, medindo indirectamente os efeitos inibidores sobre 5-10, por ensaio da quantidade de 1IB4, utilizando o ensaio radio-imuno-lógico especifico, descrito por Carey e Forder (F. Carey e E.l. Forder, Brit. J. Pharmacol. 1985, 84, 34P) que envolve a utilização de um conjugado proteína-L50B4 produzido pela utilização do procedimento de Toung e outros, (Prostaglandinas, 1983, 26(4), 605-613). Podem medir-se os efeitos de um composto de ensaio sobre o enzima ciclo-oxigenase (que se encontra envolvida no patamar metabólico alternativo para o ácido araquidónico e que proporciona prostaglandinas, tromboxanos e metabolitos correlacionados) ao mesmo tempo, utilizando o ensaio radio-imunoló gico para o tromboxano Β2(ϊχΒ2) descrito por Carey e Forder (ver antes). Este ensaio proporciona uma indicação dos efeitos de um composto de ensaio contra 5-10 e, também, contra a ciclo--oxigenase, na presença de células sanguíneas e de proteínas. Isto permite o verificar a selectLvidade do efeito inibidor sobre 5-10 ou sobre a ciclo-oxigenase. c) sistema de ensaio ex vivo, que e uma variante do anterior ensaio b), envolvendo a administração de um composto de ensaio (habitualmente por via oral, como a suspensão que se produz quando se adiciona uma solução do composto de ensaio em dimeiil sulfóxido a carboximetilcelulose), recolha de sangue, heparini-zação, estimulação com A23187 e ensaio radio-imunológico de 1TB4 e IxB2. Este ensaio proporciona uma indicação da disponibilidade biológica de um composto de ensaio como um inibidor de 5-10 ou da ciclo-oxigenase. d) Um sistema de ensaio in vitro, que envolve a medição das propriedades inibidoras de um composto de ensaio contra a liber tação de 1IC4 e de PG-E2 induzidas por zimosan nos macrófagos peritoneais do rato, utilizando o procedimento de Hunes (j.l. Humes e outros, Biochem. Pharmacol., 1983, 32, 2319-2322) e sis temas convencionais de ensaios radioimunológicos para medir ] 1IC4 e PG-E2. Estes ensaios proporcionam uma indicação dos efei- ^tos inibidores contra 5-10 e contra a ciclo-oxigenase num si£ o o

tema não proteináoeo. e) Um sistema in vivo que envolve a medição dos efeitos inibidores de um composto de ensaio, na inibição da resposta inflamatória ao ácido araquidónico num modelo de pele coelho desenvolvido por D. Aked e outros, (Brit. J. Pharmacol., 1986, 89 431-438). Este ensaio proporciona um modelo in vivo para os inibidores de 5-10 administrados tópica ou oralments. f) Um sistema in vivo, que envolve a medida dos efeitos de um composto de ensaio administrado por via oral ou intravenosa a uma broncoconstrição dependente de um leucotrieno, induzida por um estímulo antigénico num porco da india, a que se haviam administrado préviamente doses com um anti- histaminico (mepi-ramina) um agente de bloqueio f^-adrenérgico (propranolol) e um inibidor da ciclo-oxigenase (indometacin) utilizando o procedimento de W.H. Anderson e outros, (British J. Pharmacology, 1983, 78 (1), 67-547). Este ensaio proporciona um ensaio posterior in vivo, para a deteoção dos inibidores de 5-10. g) Um sistema in vivo, que envolve a medição dos efeitos de um composto de ensaio administrado por via oral contra a libertação de L!DB4 induzida por zimosan com uma bolha de ar originada no tecido subcutâneo da cauta de ratazanas macho. Anestesia-ram-se as ratazanas e, formaram-se as bolhas de ar por injecçãc de ar de modo esterilizado (2o ml). -Mministrou-se, de idênticc modo, uma injecção de ar (10 ml), posteriormente, decorridos três dias. Seis dias após a injecção inicial de ar, administrou -se o composto de ensaio (habitualmente por via oral, como uma suspensão produzida quando se adiciona uma solução do composto de ensaio em dimetilsulfóxido a hidroxipropilmetilcelulose), seguindo-ae a injecção de zimozan (1 ml de uma suspensão em solução salina fisiológica a 1 <f0) no interior da bolha. Decorridos três horas, sacrificaram-se ,as ratazanas, lavaram-se as bolhas de ar com solução salina fisiológica e, utilizou-se o ensaio radioimunológico especifico, anteriormente descrito para se ensaiar L!DB4 nas lavagens. Este ensaio proporciona uma indicação dos efeitos de inibição contra 5-10 num meio inflamatório.

Apesar das propriedades farmaoológi- * cas dos compostos de fórmula I variarem, tal como se esperava, • com as alteraçães estruturais, os compostos de fórmula I, /% r-v

geralmente possuem efeitos inibidores sobre 5-LO nas seguintes concentrações ou desse, num ou mais, dos ensaios anteriormente referidos nas alíneas a - f;

Ensaio a): CI^q compreendida entre, por exemplo, 0,0l-30uL(:

Ensaio b)j CI^Q (ITB^) compreendida entre, por exemplo, 0,01-40uM CI50 (TxBg) compreendida entre, por exemplo, 40-200UM;

Ensaio c); ED^q(ITB^) oral, compreendida, por exemplo, entre 0,5-100 mg/kg;

Ensaio 3): CIpjQ (^^4) compreendida eniae, por exemplo, 0,001-luM; GI^0 (PGE2) compreendida, por exemplo entre, 20-l000uMj

Ensaio e); inibição da inflamação compreendida entre, por exemplo, 0,3-l00ug por via intradérmica;

Ensaio f): ED^q compreendida, entre, por exemplo, 0,5--10 mg/kg i.v.;

Ensaio g)j ED^0(I!EB^) por via oral, compreendida, por exemplo, entre 0,5-50 mg/kg. Ião se observaram nos ensaios c), e) f) e/ou g) manifesta toxicidade ou outros efeitos inconvenientes quando se administraram os compostos de fórmula I, em doses múltiplas da sua dose ou concentração de inibição mínima.

Deste modo, a título de exemplo, 0 composto 4-/3-(1,2-di-hidrol-metil-2-oxoquinolin-6-iltio)fe-nil7-4-metoxitetra-hidropirano, possui uma CI50 de<0,15 uM contra ITB4 no ensaio b); um Ed50 oral de 1,5 mg/Kg contra 1ΪΒ4 no ensaio c) e um Ed50 oral de lmg/kg contra 1ΪΒ4 no ensaio g). De um modo geral, estes compostos de fórmula I a que se dá es- • pecial preferência, possuem uma CI50 < 1 ul contra LTB4 no ensaio • b) e um ED50 <100 mg/Kg contra ΙΪΒ4 no teste c). \ ..-. < .- .»·’·· í '".--4*··* ·*»*·

Estes compostos constituem exemplos de derivados heterociclioos, da presente invenção, que demonstram propriedades inibidoras selectivas para 5-LO tal como para ciclo-oxigenase, propriedades selectivas essas que se esperava que contribuíssem para um melhoramento de propriedades terapêuticas, por exemplo, na redução ou desaparecimento dos efd tos colaterais gastrointestinais, frequentemente associados aos inibidores da ciolo-oxigenase tais como o indometacin.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, proporciona-se uma composição farmacêutica que compreende um derivado heterociclico de fórmula I, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, em associação com um di-luente ou veículo farmacêuticamente aceitável. A composição pode encontrar-se numa forma adequada para utilização por via oral, por exemplo comprimidos, cápsulas, soluções aquosos ou oleosas, suspensões ou emulsões, para uso tópico, por exemplo, encontrar-se-á na forma de um creme, de unguento, gel ou sob a forma de uma sola ção oleosa ou aquosa ou de uma suspensão; para uso nasal, por exemplo, numa forma para inalação, uma aspersão, ou gotas nasais; para uso rectal ou vaginal, por exemplo, sob a forma de um supositório; para administração por inalação, por exemplo como um pó finamente dividido ou um aerossol líquido, para uso sub-lingual ou bucal, sob a forma, por exemplo de um comprimido ou de uma cápsula; ou para utilização parenteral (incluindo as vias intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular, intravascular ou, por infusão), por exemplo uma suspensão ou solução em água esterilizada ou num óleo.

Podem preparar-se, geralmente as com posições anteriores, de um modo convencional, utilizando exci-pientes convencionais. A quantidade de ingrediente activo (que é o derivado heterociclico de fórmula I ou um seu sal far macêuticamente aceite) que se combina com um ou mais excipien-tes para se produzir uma forma dose única, variará, necessária mente, com o hospedeiro a tratar, e com a via de administração * em particular. Por exemplo, uma formulação que se pretenda mi—. • nistrar por via oral a seres humanos, conterá, regra geral, o n*

por exemplo de 0,5 mg a 2 g do ingrediente activo com uma quantidade adequada e conveniente de excipientes que podem variar entre aproximadamente 5 e, aproximadamente 98$ do peso da composição total. As formas de dosagem unitárias, conterão, geralmente, entre cerca de 1 mg a cerca de 500 mg do ingrediente activo.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, proporciona-se um derivado heterocíclieo de fórmula I, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, para uso num método de tratamento terapêutico de seres humanos ou de animais. 1 presente invenção inclui, também, um método para tratamento de uma doença ou uma situação clinica mediada apenas ou em parte por um ou mais leucotrienos, que consiste na administração a um animal de sangue quente, que necessite desse tratamento, de uma quantidade eficaz de um ingredinete activo, tal como anteriormente referido. A presente invenção também proporciona a utilização de um tal ingrediente activo na produção de um novo medicamento para uso na doença ou situação clinica mediada pelo leucotrieno. A dose para fins terapêuticos ou profilácticos de um derivado heteroeiclico de fórmula I, variará, naturalmente, de acordo com a natureza e gravidade da situe ção, com a idade e sexo do paciente ou do animal e com a via de administração, de acordo com os bem conhecidos princípios médicos. Tal como anteriormente referido, os derivados heterocícli-cos de fórmula I, são úteis no tratamento das situações alérgicas e inflamatórias que se devem unicamente ou, em parte aos efeitos dos metabolitos do ácido araquidónico que resultam do patamar linear (5-LO eatalizada) e, em particular os leocotrie-nos, cuja produção é medida por 5-10. Tal como anteriormente mencionado, tais condições incluem, por exemplo, situações asmá ticas, reacções alérgicas, rinites alérgicas, choques alérgicos psoriase, dermatites atópicas, distúrbios cardiovasculares e cerebrovasculares de natureza inflamatória, doenças artríticas e de doenças articulares inflamatórias e, doenças intestinais 9 . inflamatórias.

Ia utilização de um composto de fór-

mula I, para fins terapêuticos ou profilácticos, este será administrado, geralmente, de modo a que a dose diária se encon tre compreendida entre, por exemplo, 0,5 mg e 75 mg, por quilo de peso corporal, podendo ser dividida em várias doses se necessário. Administrar-se-ão, geralmente, doses inferiores, qua. do se utiliza uma via parenteral. Assim, por exemplo, para administração intravenosa, utilizar-se-à, de um modo geral uma dose compreendida entre, por exemplo, 0,5 mg e 30 mg por quilo do peso corporal. De idêntico modo, para administração por inalação, utilizar-se-à uma dose compreendida entre, por exemplo, 0,5 mg e 25 mg por quilo de peso corporal.

Apesar dos compostos de fórmula I serem valiosos, em primeiro lugar, como agentes terapêuticos para utilização em animais de sangue quente (incluindo o Homem] também são úteis, sempre que necessário para inibirem o enzima 5-L0. Deste modo, sao úteis como modelos farmacológicos para a utilização no desenvolvimento de novos ensaios biológicos e na pesquisa de novos agentes farmacológicos.

Devido aos seus efeitos na produção de leucotrienos, os compostos de fórmula I possuem determi nados efeitos citotprotectores, são úteis, por exemplo, na re·^ dução ou supressão de determinados efeitos gastrointestinais * adversos dos agentes anti-inflamatórios não esteróides inibi-dores da ciclo-oxigenase (ISAIA), tais como o indometacin, ácido acetil-salicilico, ibuprofen, sulindac, tolmetin e piro-xicam. Para além disso, a daministração simultânea de um ini-bidor de 5-10 de fórmula I com a HSAIS pode originar uma redução na quantidade do último agente necessária para produzir um efeito terapêutico, reduzindo desse modo a probabilidade de efeitos colaterais adversos. De acordo com um outro aspecto da presente invenção, proporciona-se uma composição farmacêutica que compreende um derivado heterociclico de fórmula I, ou seu sal farmacêuticamente aceitável, tal como anteriormente referi do, em conjugação ou misturado com um agente anti-inflamatório não esteróide inibidor da ciclo-oxigenase (tal como anteriorma:: te mencionado) e, um diluente ou veículo farmacêuticamente . aceitável.

Podem demonstrar-se os efeitos cito-

-protectores dos compostos de fórmula I, por exemplo, num modelo laboratorial normalizado que permita a verificação da protec çao contra ulceração induzida por indometacin ou etanol no trac to gastrointestinal de ratazanas.

As composições da presente invenção podem conter, para além disto, um ou mais agentes terapêuticos ou profiláctiooe que se saibam ser valiosos para a doença que se pretende tratar. Assim,, pode ser útil encontrar-se presente numa composição farmacêutica da presente invenção, inibidores de agregação plaquetária, agentes hipolipidémicos, agentes anti -hipertensivos, bloqueadores β-adrenérgicos ou vasodilatadores para tratamento de doenças ou de situações cardíacas ou vasculares, De modo idêntico, e a título de exemplo, pode enoontrar--se presente, de um modo útil, numa composição farmacêutica da presente invenção um anti-Mstamínico, um esteroide (como o di-propionato de beclometasona), o cromoglicolato de sódio, inibidores da fosfodiesterase ou um estimulante beta-adrenérgieo, para uso no tratamento de doenças ou de distúrbios pulmonares.

Ilustrar-se-ã, agora a presente inven ção com os Exemplos, não limitativos, nos qluais, salvo indicação em contrários i) se efectuaram as evaporações por evaporação rotativa, no vácuo, e se efectuaram os procedimentos de mistura, após remoção dos resíduos sólidos, por filtração; ii) as operações se efectuaram à temperatura ambiente, que se encontra no intervalo compreendido entre 18-25°c sob uma atmosfera de um gás inerte tal como o árgon; iii) se efectuou a cromatografia em coluna (de acordo com o pro cedimento ultra-rápido) e a cromatografia líquida de pressão média (MP1C) em sílica Merei: Kieselgel (art. 9385) ou em sílica de fase inversa, Merck lichroprep RP-18 (art. 9303) que se obti veram em E. Meck, Darmstadt, W. Germany; iv) se fornecem as percentagens, com fins apenas ilustrativos e, não constituem necessáriamente os máximos atingíveis; v) os produtos finais de fórmula I, possuem uma microanálise satisfatória e, confirmaram-se as suas estruturas por técnicas [ RMN e de espectrometria de massa; ^vi) os intermediários não se encontram, de um modo geral, r\ n

totalmente caracterizados e, estabeleceu-se a pureza por croma tografia de camada fina, e análises por raios infra-yermelhos (IV) ou Effl; vii) os pontos de fusão não se encontram correctos e, determi naram-se utilizando um aparelho de ponto de fusão, automático, Mettler SP62, ou um aparelho em banho de óleo; determinaram-se os pontos de fusão para os produtos finais dos compostos de fórmula I, após recristalização a partir de um solvente orgâni co convencional, tal como etanol, metanol, acetona, éter ou hexano, isoladamente ou misturados; e viii) se determinou a rotação especifica, /ãlfa/t, da luz plana polarizada, utilizando a linha D de sódio (5890 ingstroms), a 20°C, e, utilizando geralmente concentrações de amostras de aproximadamente lg/100 ml; e ix) se utilizaram as abreviaturas seguintes: THP tetra-hidrofurano DMF 3$T,N-dimetilf ormamida. EXEMPLO 1

Agitou-se até à temperatura de reflu xo, sob atmosfera de argon, durante 1 hora, uma mistura de 1,2--fi-hidro-6-iodo-metilquinolin-2-ona (0,45 g), 4-(3-mercapto-fenil)-4--metoxitetra-hidropirano (0,45 g), cloreto de cobre (0,05 g), carbonato de potássio (0,4 g) e DH (0,5 ml). Arrefeceu-se a mistura até a temperatura ambiente e repartiu-se a mistura entre éter dietílico e água. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, utilizando como eluente, misturas de hexano e de acetato de etilo de polaridade crescente. Obteve-se, assim, 4-/3-(1,2-di-hidro-l-metil-2-oxoquinolin-6--iltio)fenil/-4-metoxitetra-hidropirano (0,13 g, 22$), p.f. 113-116°C.

Espectro de HMf (CDCl^, é valores) 1,95 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,8 (m, 4H), 6,7 (d, 1H), 7,2-7,6 (m, 8H).

Obteve-se o composto .l,2-di-hidro-6--iodo-metilquinolin-2-ona, que se utilizou como material de partida, conforme se segue:

Adicionou-se, porção a porção, hidre

Çí*J3^ÍÍK

dreto de sódio (numa dispersão em óleo mineral a 60°/o, p/p; 0,84 g), a uma mistura de 23-hidroxiquinolina (2,9 g) e DM? (15 ml) e, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se iodeto de metilo (5,7 g) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Repartiu-se a mistura entre solução salina e éter dietílico. Lavou-se a fase orgânica com solução salina, secou-se (MgS04) e evaporou--se. Purificou-se o resíduo, por cromatografia em coluna, utilizando como eluente misturas de polaridade crescente de aceta to de etilo e hexano. Obteve-se assim, 1,2-dihidro-l-metilqui-nolin-2-ona (2,5 g), p.f. 71-75°G·

Aqueceu-se a 80°C, durante 1,5 horas uma mistura de uma porção (1 g) do produto assim obtido, mono*? cloreto de iodo (2,3 g) e de ácido acético glacial (10 ml). Verteu-se a mistura em água (10 ml) e, adicionou-se sulfeto de sódio (atproximadamente 5 g) para destruir o excesso de monoclo reto de iodo. Extraiu-se a mistura com clorofórmio (2 x 20 ml) e secaram-se (MgS04) os extractos combinados e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por crom&tografia em coluna de silica, de fase inversa, utilizando como eluente, misturas polares decrescentes de água e metanol. Obteve-se, deste modo o composto 1,2-di-hidro-6-iodo-l-metilquinolin-2-ona (0,48 g) sob a forma de um óleo.

Espectro de RH (CDCLj, è valores) 3,67 (s, 3H), 6,7 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,8 (q, 1H), 7,87 (d, 1H).

Obteve-se o composto 4-/3-mercapto fenil )-4~metoxitetra-hidropirano que se utilizou como material de partida, conforme se segue:

Arrefeceu-se até -78°0, uma solução de 1,3-dibromobenzeno (23,8 g) em IHE (120 ml) e, adicinou -se-lhe, gota a gota n-butil-litio (1,6 M, em hexano, 62,5 ml). Agmtou-se a mistura a -78°C, durante 3o minutos e adicionou--se-lhe uma solução de tetra-hidropiran-4-ona (lo g) em (EHE (40 ml). Agitou-se a suspensão rsultante a -78° o durante 1 ho ra, deixou-se arrefecer à temperatura ambiente e, dppois agi-• tou-se durante 30 minutos. Verteu-se a mistura em solução sali . na (250 ml) e extraiu-se com éter dietilico. Secou-se (MgS04)

CA5ato*cse*»ee»*S a fase orgânica e, evaporou-se. 0}riturou-se o resíduo sob hexa no e filtrou-se o solido resultante (16,8 g).

Adicionou-se, gota a gota, uma solução do produto assim obtido em DM3? (100 ml) a uma mistura de hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral, a 60$ p/p; 5,25 g) em DME (lo ml) e, agitou-se a mistura à temperatura ambiento durante 90 minutos. Adicionou-se iodeto de metilo (36,5 g) e, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se etanol (2 ml) e água (500 ml) e extraiu-se a mistura com éter dietílico (3 x 200 ml). Lavaram-se os extractos combinados com água, secaram-se (lgS04) e, evaporaram-se. puri_ ficou-se o resíduo por cromatografia em eoluna, utilizando como eluente misturas de polaridade crescente de hexano e de ace tato de etilo. Obteve-se, deste modo, 4-(3-bromofenil)-4-meto-xitetra-hidropirano (12 g, 44$) sob a forma de um sólido. Espectro de RH (CDGly valores 6 ) 1,88-2,1 (m, 4E), 3,0 (s, 3H), 3,78-3,95 (m, 4H), 7,2-7,35 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,55 (m, 1H).

Arrefeceu-se até -80°0, sob atmosfera de árgon uma solução de uma porção (1 g) do produto assim obtido em ΪΗΡ (4 ml), e adicionou-se, gota a gota, n-butil-lí-tio (1,6 M em hexano, 2,4 ml). Agitou-se a mistura a -80°0, durante 30 minutos (0,12 g) e agitou-se a mistura durante mais 30 minutos. Adicionou-se água (10 ml) e deixou-se aquecer a mistura até à temperatura ambiente. Extraiu-se a mistura com éter dietílico (10 ml). Acidificou-se a fase aquosa para pH 4, por adição de uma solução de ácido clorídrico diluido em água e extraiu-se com éter dietílico (2 χ lo ml). Secaram-se (MgS04) os extractos orgânicos combinados e evaporaram-se. Obteve-se, assim, o material de partida necessário, sob a forma de um óleo (0,5 g) que cristalizou em repouso e se utilizou sem posterior purificação. EXEMPLO 2

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 1, com excepção de se ter utilizado 1,2-] -di-Mdro-6-iodo-l-etilquinolin-2-ona, em vez decomposto corres l_ pondente l-metilquinolin-2-ona, obteve-se 4-/3-(1,2-dé-hidro-l-· -

-etil-2-oxoquinolin-6-iltio )fenil/—4-metoxitetra-Mdropirano, sob a forma de uma goma, numa proporção de 65$.

Espectro de RMF (CDCl^, é valores) 1,35 (t, 3H), 1,95 (m, 4H), 2,96 (s, 3H), 3,7 (m, 4H), 4,35 (α, 2H), 6,7 (d, 1H), 7,X-7,6(m, 8H).

Obteve-se o composto 1,2-di-hidro-6--ioão-etilquinolin-2-ona, que se utilizou como material de par tida, utilizando um procedimento idêntico ao descrito na parte do Exemplo 1 que se refere à preparação do material de partida, l,2-di-bidro-6-iodo-l-metilquinolin-2-ona, exceptuando o facto de se ter utilizado iodeto de etilo em vez de iodeto de metilo Obteve-se, por sua vez, l,2-di-Mdro-l-etilquinolin~2-ona, p.f, 52-54 0° 0, e o material de partida necessário sob a forma de óleo.

Espectro de BM (CDOl^, valores b ) 1,8-2,1 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,7-3,9 (m, 4H), 5,0 (q, 2H), 6,7 (d, 1K), 7,2-7,7 (ffl, 8¾ EXEMPLO 3

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 1, exceptuando o facto de se ter utilizado 1,2-di-hidro-6-iodo-l-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-2-ona em vez de l,2-di-hidro-6-ioâo-l-metilquinolin-2-ona, obteve-se 4-/3-(1,2-di-bidro-2-oxo-l-(1-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6--iltio )fenil7-4-metoxitetra-bidropirano, numa proporção de 25$ p.f. 138-140°C.

Espectro de EB (CDCl^, valores b ) 1,8-2,1 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,7-3,9 (m, 4H), 5,0 (q, 2H), 6,7 (d, 1h), 7,2-7,7 (m, 8H).

Obteve-se o composto 1,2-di-bidro-6--iodo-l-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-2-ona que se utilizou como material de partida, do seguinte modoi

Idicionou-se hidreto de sódio (dispei· são em óleo mineral a 60$, p/p; 1,45 g), em porções, a uma mis-· tura de 2-hidroxiquinolina (5 g) e DMF (25 ml) e, akitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Adicionou-. -se tosilato de 2,2,2-trifluoroetilo (10 g) e aqueceu-se a mis-] tura até 140° C, durante 8 boras. Arrefeceu-se a mistura até à - 3P -

temperatura ambiente e repartiu-se entre éter dietílico e água. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgS04) e evaporou--se. Purificou-se p resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente, misturas de polaridade crescente de hexano e de acetato de etilo. Obteve-se, deste modo, 1,2-di-hidro--(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-2-ona, sob a forma de um óleo (2,8 g).

Aqueceu-se até 60°0, durante 7 horas, uma mistura do material assim obtido e de monocloreto de iodo (4 g) em ácido acético glacial (25 ml). Verteu-se a mistura em água (50 ml) e adiconou-se sulfeto de sódio (aproximadamente 10 g) para destruir o excesso de monocloreto de iodo. Extraiu--se a mistura com éter dietílico (2 x 50 ml) e lavaram-se os extractos combinados com água, secaram-se (MgS04) e, evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por oromatografia em coluna de gel de sílica de fase inversa, utilizando, como eluente, misturas de polaridade decrescente de água e de metanol. 0 sólido assim obtido, recristalizou a partir de uma mistura de hexano e de acetato de etilo. Obteve-se, deste modo o material de partida necessário.

Espectro de RMS (CDCl^, valores ) 5,0 (m, 2H), 6,7 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,85 (çu 1H), 7,9 (d, 1H). EXEMPLO 4

Aqueceu-se até 120° C, sob atmosfera de árgon, durante 2 horas, uma mistura de l,2-di-hidro-6-iodo--metilquinolin-2-ona (0,3 g), 4-(5-fluoro-3-mercaptofenil)-4--metoxitetra-hidropirano (0,37 g), cloreto de cobre (0,05 g), carbonato de potássio (0,15 g) e DM (0,5 ml). Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e, repartiu-se entre éter dietílico e água. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgS04) e, evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, utilizando, como eluente misturas de polaridade crescente de hexano e de acetato de etilo. Obteve-se, assim, uma goma que se triturou numa mistura de hexano e de acetato de etilo, 10:1. Obteve-se, deste'modo, 4-/3-(1,2-di-hidro-2-. -oxoq[uinolin-6-iltio)-5-fluorofeni/7-4-metoxitetra-hiâropirano (0,16 g), p.f. 125-128° C. •7 r?

Espectro de RI® (CDCl^, valores b ) 1,85-2,05 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,76-3,9 (m, 4H), 6,75 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,58-7,7 (m, 3H).

Obteve-se o composto 4-(5-fluoro-3-mer-captofenil)-4-metoxi-te:i?ra-hidropirano que se utilizou como material de partida, do seguinte modo:

Adicionou-se, gota a gota, mercaptano de benzilo (0,94 ml), a uma mistura de hidreto de sódio (em dispersão em óleo mineral, a 66$, p/p; 0,35 g) e DME (5 ml) que se arrefeceu num banho de água. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Adicionou-se a mistura obtida, gota a gota, a uma mistura de l-bromo-3,5-difluoroben-zeno (2,78 ml) e DMF (5 ml) que se agitou à temperatura ambiente, durante 1 hora. Repartiu-se a mistura entre éter dietílico e água. lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Obteve-se, assim, sulfeto de 3-bromo-5-fluorofeni-lo (2,5 g).

Espectro de RM (CDOl^, valores /) 4,13 (s, 2li), 6,90 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,2-7,35 (m, 6H).

Preparou-se um reagente de Griganard aquecendo uma mistura de 1,2-bromoetano (10 gotas), magnésio (0 ,24 g) e ΪΗΒ1 (25 ml) a 60° C, durante 5 minutos, adicionando sulfeto de 3-bromo-5-fluorofenilo benzilico (2,5 g) e aquecendo a mistura resultante a 60° C, durante 30 minutos. Arrefeceu--se o reagente num banho de gelo, adicionou-se tetra-hidropirar. -ona (0,8 ml) e, agitou-se a mistura durante 30 minutos e, depois, deixou-se atingir a temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução aquosa, saturada de cloreto de amónio (30 ml) e repartiu-se a mistura entre éter dietílico e água. lavou-se a fase orgânica com água e solução salina, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando inicalmente hexano e, depois misturas de polaridade crescente de hexano e de acetato de etilo, como eluente. Obteve-se assim, 4“(3-benziltio-5-fluorofenil)-4-hidroxitetra-hi-dripirano (1,02 g). • Adicionou-se hidreto de sódio (numa • dispersão em óleo mineral a 60$, p/p; 0,2 g), porção a porção,

Γ7 A

a uma mistura do produto anteriormente obtido e DIF (5 ml) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Adicionou-se iodeto de metilo (0,6 ml) e, agitou-se a mistura, à temperatura ambiente durante uma hora. Repartiu-se a mistura entre éter dietílico e água. Secou-se (MgS04) a fase orgânica e, evaporou-se. Obteve-se, deste modo, 4-(3-benziltio-5-fluoro fenil-4-metoxitetra-hidropirano (0,8 g) sob a forma de um óleo, Espectro de RMH (CDCl^, valores ) 1,85 (m, 4H), 2,91 (s, 3H), 3,78 (m, 4H), 4,12 (s, 2H), 6,85-7,05 (m, 3H), 7,25 (m, 5H).

Adicionou-se, porção a porção, ácido 3-eloroperbenzoico (grau técnico 55$, p/p; 0,38 g) a uma mistura de uma porção (0,4 g) de produto obtido e de clorofórmio (4 ml) que se arrefeceu num banho de gelo até 0o C. Agitou-se a mistura a 0° 0 durante 30 minutos, e, depois, deixou-se atin gir a temperatura ambiente. Adicionou-se hidróxido de cálcio (0,13 g) e, depois, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Adicionou-se anidrido trifluoroacético (3 ml) ao resíduo obtido e, aqueceu-se a mistura até ao refluxo, durante 30 minutos. Evaporou-se a mistura. Adicionou-se ao resíduo, metanol (10 ml) e trietilamina (10 ml) e, evaporou-se a mistura resultante. Obteve-se, assim, 4-(5-fluoro-3-mercaptofenil)-4--metoxitetra-hidroxipirano (0,37 g) sob a forma de uma goma que se utilizou como o material de partida necessário, sem purificação posterior. EXEMPLO 5

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no exemplo 4, exceptuando o facto de se ter utilizado (2RS, 4SR)-4-(5-fluoro-mercaptofenil)-4-metoxi-2-metilte-tra-hidropirano, em vez de 4-(5-fluoro-3-mercaptofenil)-4-meto xitetra-hidropirano, obteve-se (2RS, 4SR)-4-/3-(l,2-di-hidro--l-metil-2-oxoquinolin-6-iltio )-5-fluorof enil)7-4-metoxi-2-me-til-tetra-hidropirano, numa proporção de 40$, sob a forma de um óleo.

Espectro de RM (CLCl^, valoresí ) 1,18 (d, 3H), 1,52 (q, 1H), ; 1,9 (m, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,80-3,95 (m, 3H), 1 6,75 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,55- _

-7,72 (m, 3H).

Obteve-se (2RS, 4SR)-4-(5-fluoro-3--mercaptofenil^-metoxi^-metiltetra-hidropirano, que se utilizou como material de partida, numa proporção de 30fo, utilizando procedimentos idênticos aos descritos na parte do Exempl·: 4 que se refere à preparação de materiais de partida, com excepção de se ter utilizado 2-metiltetra-Mdropiran-4-ona (J. Amer. Chem. Soc., 1982, 104, 4666) em vez de tetra-hidro-piran-4-ona.

Purificou-se o intermediário (2RS, 4SR)-4-(3-benziltio-5-fluorofenil)-4-metoxi-2-metiltetra-hidro pirano, isto é, o diaestereoisómero que possui os substituin-tes 2-metilo e 4-metoxi na posição trans, por cromatografia em coluna, utilizando como eluente misturas de polaridade cres_ cente de hexano e de de acetato de etilo, proporcionando os seguintes dados de RM (ODOl^, valores é ) 1,2 (d, 3H), 1,45 (q, 1H), 1,83 (m, 3H), 2,92 (m, 3H), 3,85 (m, 3H), 4,15 (s, 2H), 6,85-7,05 (m, 3H), 7,28 (m, 5H^. EXEMPLO 6

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 1, com excepção de se ter utilizado (2S, 4R)-4-(3-mercaptofenil)-4-metoxi-2-metiltetra-bidropirano em vez de 4-(3-mercaptofenil)-4-metoxitetra-hidropirano, obteve-se (2S,4R)-4-/3-(l,2-di-hidro-l-metil-2-oxoquinolin-6-il-tio)fenil7-4-metoxi-2-metiltetra-hidropirano, numa proporção de 45p.f. 95-96° 0.

Espectro de RM (ODOl^, valores 6 ) 1,2 (d, 3H), 1,5 (q, 1H), 1,8-2,0 (m, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,7 (s, 5H), 3,8-4,0 (m, 3H), 6,7 (d, 1H), 7,1-7,6 (m, 8H).

Obteve-se (2s, 4R)-4-(3-mercaptofenil -4-metoxi-2-metiltetra-hiâropirano, conforme se segue;

Preparou-se um reagente de Grignard aquecendo, até ao refluxo, durante 30 minutos, uma mistura de 3-bromo-iodobenzeno (4,35 g), magnésio (0,32 g) e éter dietíli-co (35 ml). Arrefeceu-se a mistura num banho de gelo/água, • até 5° C e, adicionou-se, gota a gota, uma solução de (2s)-me- • tiltetra-hidropiran-4-ona ( 1 g) em éter dietilico (5 ml).

Agitou-se a mistura e deixou-se atingir a temperatura ambiente durante uma hora. Adicionou-se uma solução aquosa saturada, de cloreto de amónio (30 ml) e extraiu-se a mistura com éter die-tílico (2 x 50 ml).Lavaram-se os emtractos combinados com solu çao salina, secaram-se (lgS04) e, evaporaram-se.

Adicionou-se uma solução de hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral a 60$, p/p$ 0,29 g) a uma solução do resíduo assim obtido em DMP (6 ml) e, agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 2 horas. Adicionou-se iodeto de metilo (2, 6 g) e, agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 18 horas. Repartiu-se a mistura entre éter dietílico e água. Lavou-se a camada orgânica com água, secou--se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromato-grafia em coluna utilizando como eluente uma mistura de polari dade crescente de hexano e de acetato de etilo. Obteve-se, assim, (2S, 4R)-4~(3-bromofenil)-4-metoxi-2-metiltetra-hiâropira no (1 g), sob a forma de um óleo.

Espectro de RMN (ODOl^, valores í ) 1,2 (d, 3H), 1,55(α, 1H), 1,95 (m, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,8-4,1 (m, 3H), 7,2-7,6 (m, 4H).

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no último parágrafo da parte do Exemplo 1 que se refere à preparação de materiais de partida, converteu-se o produto obtido no material de partida necessário, numa proporção de 45$·

Obteve-se (2 S)-2-metiltetra-Bidropi ran~4-ona, que se utilizou como material de partida, conforme se segue:

Adicionou-se hidreto de bis-(2-meto-xietoxi)alumínio (3,4 M, em tolueno, 200 ml), durante um perío do de 30 minutos, a uma solução de (-)-(2S,3S,4S)-2,3-epoxi--hept-6-en-4“Ol (29 g); J. Org. Chem. 1983, 48, 5095, que aqui se designa por composto is. (-)14) em IHE* (100 ml) que se arre feceu a -15°C e, agitou-se a mistura durante 16 horas e deixou -se atingir a temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mistura num banho de gelo e, adicionou-se, lentamente, ácido sulfúrico em solução aquosa (10$, p/v, 1350 ml). Adicionou-se cloreto de sódio para se produzirem duas fases. Separou-se a fase orgânica e, extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lavaram

-se as fases orgânicas combinadas com solução salina, secaram--se (MgS04) e evaporaram-se. purificou-se o resíduo por croma-to grafia em coluna utilizando como eluente uma mistura de hexa no e de acetato de etilo de 2:3. Obteve-se, assim, (2S,4S)--hept-6-eno-2,4-diol (20 g, 67$), sob a forma de um óleo. Espectro de RM (ODCl^, valores é ) 1,23 (d, 3H), 1,63 (t, 2Π), 2,18-2,4 (m, 4H), 3,93-4,38 *m, 2h), 5,70-5,96 (m, 1H).

Arrefeceu-se até -20° 0, uma solução de uma porção (5,6 g) do produto assim obtido, em metanol (875 ml) e fez-se borbulhar na solução, durante 130 minutos, um fluxo de oxigénio contendo ozono. Fez-se borbulhar oxigénio gasoso e, depois árgon, através da solução para nemover o excesso de ozono. Adicionou-se sulfeto de dimetilo (2o ml) e, deixou-se aquecer a mistura até à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando, como eluente, acetato de etilo. Obteve-se, assim uma mistura de diastereoisómeros (2s, 4R, 6r)- e (2S, 4R, 6s)-4,6-di-hidroxi-2-metil-tetra-hidropirano> (3,7 g, 67$) sob a forma de um óleo.

Após repetição dos passos anteriores, adicionou-se uma solução saturada de cloreto de hidrogénio em etanol (90 gotas) a uma solução do produto assim obtido (19 g) em etanol (90 ml) que se havia arrefecido num banho de gelo e, armazenou-se a mistura a 5o C, durante 16 horas. Evaporou-ae a mistura gara proporcionar uma mistura dos diaestereoisómeros (2S, 4R, 6S)-6-etoxi-4-hidroxi-2-metiltetra-hidropirano, numa proporção quantitativa, sob a forma de um óleo, que se utilizou sem posterior purificação.

Arrefeceu-se até 0°G, uma solução do produto assim obtido em BMP (45 ml) e, adioionou-se, por sua vez, imidazol (20,4 g) e pó de crivo molecular (4 Angstrom, 5 g). Adicionou-se gota a gota cloreto de trietil-sililo (24,3 ml) e agitou-se a mistura a 0o C, durante 2 horas. Verteu-se a mistura sobre gelo e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se (MgS04) a fase orgânica e, evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em éter (300 ml) e lavou-se a solução com água fria. Separou-se a camada orgânica, secou-se (MgS04) e evaporou-se para proporcionar uma mistura de diastereoisómeros (2s, 4R, 6r)- e (2s, 4R, 6S )-6-etoxi-2-metil-4-trietil-sililoxi-tetra-hidropirano (36 g, 91$), que se utilizou sem purificação posterior.

Adicionaram-se, por sua vez, trietil -silano (15,7 g) e trifluorometano-sulfonato de trimetilsililo (29,1 g) a uma solução do produto assim obtido em cloreto de metileno (500 ml) que se tinha arrefecido até 5° C e, agitou--se a mistura a 5° 0, durante 30 minutos. Verteu-se a mistura em água gelada (50 ml) e agitou-se a mistura resultante, duran te 5 minutos. Neutralizou-se a mistura, por adição, porção a porção, decicarbonato de sódio. Separou-se a camada orgânica e saturou-se a camada aquosa com cloreto de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Oombinaram-se as soluções orgânicas, secaram-se (lgS04) e evaporaram-se. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia em coluna, utilizando com eluente uma mistura de hexano e de acetato de etilo de 4:a, v/v. Obteve-se deste modo (2S, 4S)-4-hidroxi-2-metiltetra-hidropirano (6,2 g, 41$)· Espectro de RMN (CDCl^, valores & ) 1,15-1,25 (m, 4H), 1,4-1,6 (m, 11-1), 1,8-2,0 (m, 2H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,7-3,8 (m, 1H), 4,0 (m, 1H).

Adicionou-se, gota a gota, reagente de Jones (J. Ohem. Soc., 1951, 2407; 13,3 ml de uma solução de trióxido de crómio 8 M de ácido sulfúrico em solução aquosa) a uma solução do produto assim obtido em acetona (250 ml) que se tinha arrefecido até 5o G. Adicionou-se isopropanol (aproxi madamente 20 gotas) para destruir 0 excesso de oxidante e, agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 30 minutoa Filtrou-se a mistura e evaporou-se 0 filtrado. Dissolveu-se 0 produto em éter dietílico (10 ml) e, filtrou-se a solução atra vés de sílica Kieselgel 60H e, evaporou-se. Obteve-se, deste modo, (2S)-2-metíltetra-hidropiran-4-ona (4,85 g, 81$), sob a forma de um óleo.

Espectro de RMN (ODCl^, valores ) 1,3 (d, 3H), 2,2-2,7 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,2-4,3 (m, lH). EXEMPLO 7

Adicionou-se uma solução de peroxi-monosulfato de potássio (0,4 g) em água (0,5 ml), a uma soluçac de (2S,4R)-4-/3-(l,2-di-hidro-l-metil-2-oxoquinolin-6-iltio)fe -Γ'.^Π^ΓΛ ni 37-+- metoxi-2-metiltetra-hidropirano (0,15 g) em etanol (0,5 ml) e, agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 48 horas. Repartiu-se a mistura entre oloreto de metileno e água. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (IgS04) e evaporou -se. 0 resíduo recristalizou a partir de uma mistura de hexa-no e éter dietílico. Obteve-se, assim, (2S,4R)-4-/5-(1,2-di-hi dro-l-metil-2-oxoq.uinolin-6-ilsufonil)fenil7-4-metoxi-2-metil-tefcra-hidropirano (0,11 g, 65$), p.f. 156-150° 0.

Espectro de M (ODGl^, valores é ) 1,2 (d, 3H), 1,6 (q, 1H), 1,9-2,0 (m, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,8-4,0 (m, 4H), 6,85 (d, 1H), 7,4-8,2 (m, 8H). EXEMPLO 8

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 7, oxidou-se 4-/3-(1,2-di-hiâro-l-metil -2-oxoquinolin-6-iltio)f eni]J7-4-metoxi-tetra-liiãropirano, como peroximono-sulfato de potássio para se obter 4-/3-(1,2-di-b.idrc -l-metil-2-oxoquinolin-6-ilsufonil)fenil7-4-metoxitetra-h.idro-pirano, numa proporção de 50$, p.f. 204-207^ 0 (recristalizado a partir de etanol).

Espectro de RMU (CDClj, valores / ) 1,9-2,1 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,8-3,9 (m, 4H), 6,8 (d, 1H), 7,4-8,2 (m, 8H). EXEMPLO 9

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 7, oxidou-se (2RS, 4SR)-4-/3-(l,2-di--Mdro-l-metil-2-oxoquinolin-6-iltio )-5-fluorof enil7-4-metoxi--2-metiltetra-hidroopirano cpm peroximono-sulfato de potássio para se obter (2RS, 4SR)-4-/3-(l, 2-di-b.idro-l-metil-2-oxoq.uino-' lin-6-ilsuf onil )-5-fluorof enil7-4-metoxi-2i-metiltetra-íiidropi-rano, numa proporção de 70$, p.f. 85*988° C.

Espectro de RH (CLCl^, valores / ) 1,2 (d, 3H), 1,55 (q, 1H), 1,85-2,02 (m, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,8-3,95 (m, 4H] 6,82 (d, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,18 (m, 1H). ! EXEMPLO 10 Λ r\

Aqueceu-se até 40° C, durante 2 ho ras, uma mistura de 8-fluoro-l,2-di-hidro-6-iodo-metilquinolin -2-ona (0,2 g), 4-(3-mercaptofenil)-4-metoxitetra-hidropirano (0,148 g), cloreto de cobre (0,02 g), carbonato de potássio (0,148 g) e DMF (0,74 ml). Arrefeceu-se a mistura até à tempera, tura ambiente e repartiu-se entre acetato de etilo e água. lavou-se a fase orgânica com água, com solução aquosa de hidróxido de sódio I, com água e com solução salina, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, utilizando como eluente misturas de polaridade crescente de hexano e de acetato de etilo. Obteve-se deste modo, 4-/3--(8-fluoro-l,2-di-bidro-l-metil-2-oxoquinolin-6-iltio)fenil/-4·--metoxitetra-hidropirano (0,13 g, 50$), p.f. 104-106° C.

Obteve-se o composto 8-fluoro-l, 2-di---hidro-6-iodo-l-metilquinolin-2-ona que se utilizou como material de partida, conforme se segue:

Agitou-se à temperatura ambiente, uma solução de 8-fluoro-l,2-di-hidro-l-metilquinolin-2-ona (0,41 gj Ohem. Abs., 91, 175220c) em ácido acético glacial (2 ml) e, adicionou-se, por sua vez, iodo (0,294 g), ácido io-dico (0,135 g) e ácido sulfúrieo concentrado (0,23 ml). Aqueceu-se até 85° 0, durante 2,5 horas a mistura resultante. Arre feceu-se a mistura até atingir a temperatura ambiente, adicio-nou-ge cloreto de metileno (10 ml) e neutralizou-se a mistura mediante a adição de uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Lavou-se a mistura com uma solução aquosa saturada de sulfeto de sódio, e com uma solução salina, secou-se (IgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo, que compreendia uma mi£ tura de derivados de 6-iodo e de 3,6-di-iodo, por cromatogra-fia em coluna utilizando como eluente misturas de polaridade crescente de hexano e de acetato de etilo. Obteve-se, assim, o material de partida necessário (0,21 g, 30$) sob a forma de um óleo.

Espectro de RW (CDCl^, valores «£ ) 3,88 (d, 3H), 6,72 (d, 1H] 7,49-7,64 (m, 3H). EXEMPLO 11

• ———«^—— I I . Utilizando um procedimento idêntico A Ί

ao descrito no Exemplo 10, exceptuando o facto de se ter utili zado 1,2-di-hidro-6~iodo-dimetilquinolin-2-ona em vez de 8-flu oro-l,2-di-hidro-6-iodo-l-metilquinolin-2-ona, o'bteve-se 4-/3--(l,2-di-hidro-l,8-dimetil-2-oxoquinolin-6-iltio)fenil7-4-meto xitetra-hidropirano, numa proporção de 70$, p.f. 101-102° C.

Obteve-se o composto 1,2-di-hidro-6--iodo-1,8-dimetilquinolin-2-ona que se utilizou como material de partida, sob a forma de um óleo, numa proporção de 44$, utilizando um procedimento idêntico ao descrito na porção do Exemplo 10, que se refere à preparação de materiais de partida com excepção de se ter utilizado l,2-di-hidro-l,8-dimetilquino lin-2-ona (Ohem. Abs., 89, 141987 X), em vez de 8-fluoro-l,2--di-hidro-l-metilquinolin-2-ona.

Espectro de Rlffif (CDOl^, valores í ) 2,68 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,65 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,66 (d, 1H). EXEMPLO 12

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 10, com excepção de ter utilizado 1,2--di-hidro-6-iodo-metilquinoxalin-2-ona, em vez de 8-fluoro-l,2--di-hidro-6-iodo-l-metilquinolin-2-ona, obteve-se 4-^3-(1,2--d i-hi d ro-l-met i1-2-oxoquinoxalin-6-ilti o)fenil7-4-met oxit etra -hidropirano, numa proporção de 50$, sob a forma de uma goma. Espeotro de RMI (CDCl^, valores & ) 1,85-2,1 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 3,7 (s,3H), 3,8 (m, 4H), 7,25-7,85 (m, 7H), 8,3 (s, 1H).

Obteve-se o composto 1,2-di-hidro-6--iodo-metilquinoxalin-2-ona que se utilizou como material de partida, conforme se seguei

Aqueceu-se lentamente, uma mistura de 1,2-fenilenodiamina (10,8 g), ácido cloroacético (9,45 g) e grãos de hidróxido de sódio (8,0 g), com ium injector de ar quente até os reagente entrarem em fusão. Decorridos 5 minutos aqueceu-se a mistura até 105° 0, durante 30 minutos. Arrefeceu -se a mistura até à temperatura ambiente e extraiu-se com eta-nol quente. Eiltrou-se e evaporou-se a solução. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, utilizando acetato de eti lo como eluente. Obteve-se, deste modo, 1,2,3,4-tetra-hidroqui noxalin-2-ona (4,6 g, 32$), p.f. 133-135° C. a r\

Aqueceu-se até 100° C, durante 1 hora, uma mistura de uma porção (4 g) do produto assim ohtido, peróxido de hidrogénio (30$, p/v, 4,2 ml) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 21 (55 ml). Arrefeceu-se a mistura até à temperatura amhiente e acidificou-se para pl-l 2, mediante a adi ção de ácido clorídrico concentrado. Filtrou-se o precipitado que se depositou, lavou-se com água e secou-se. Ohteve-se, deste modo, l,2-di-hidroquinoxalin-2-ona (3,2 g, 81$). p.f. 264° G

Adicionou-se, porção a porção hidretc de sódio (dispersão em óleo mineral a 55$, p/pj 1 g) a uma soli. ção do produto assim ohtido em UME (150 ml), que se havia arrefecido até 0° G. Agitou-se a mistura à temperatura amhiente durante 2 horas. Adioionou-se iodeto de metilo (2 ml) e agitou-se a mistura à temperatura amhiente durante 16 horas. Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e águs Lavou-se a fase orgânica com água e solução salina, secou-se (MgS04) © evaporou-se. purificou-se o resíduo por cromatografis em coluna, utilizando como eluente uma mistura de tolueno e acetato de etilo, de 1:1, v/v. Ohteve-se, assim, 1,2-di-hidro--l-metilquinoxalin-2-ona (2,24 g, 64$), p.f. 116-118° C.

Agitou-se à temperatura amhiente uma solução de uma porção (0,48 g) do produto assim ohtido em ácido acético glacial (2 ml) e, adicionaram-se, por sua vez, iodo (0,38 g), ácido iodico (0,17 g) e ácido sulfúrico concentrado (0,3 ml). Aqueceu-se até 95° 0, durante h oras a mistura resultante. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura amhiente, adicionou-se cloreto de metileno (10 ml) e neutralizou-se a mistura, pela adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Lavou-se a mistura com uma solução aquosa saturada de sulfeto de sódio e com solução salina, secou-se (lgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando, como eluente, uma mistura de tolueno e de acetato de etilo, de 1:1, v/v. Ohteve-se, assim o material de partida necessário (0,16 g, 18/) sob a forma de um sólido.

Análise Elementar: Encontrado 0, 38,0; H, 2,4; I, 9,5;

GyH7I2I0 necessita de 0, 37,8; H, 2,45; I, 9,8$. • EXEMPLO 13 -At, —

Exemplificaram-se a seguir formas de dosagem farmacêuticas representaivas que contêm o composto de fórmula I, ou um seu sal farmaeeuticamente aceitável (que se designará, daqui em diante por composto I), 'fara utilização terapêutica ou uso profiláctico em seres humanos:

(a) Comprimido I

Composto I lactose ph. Eur Croscarmelose de sódio Pasta de amido de milho Estearato de magnésio

(b) Comprimido II

Composto X Lactose ph.Eur Croscarmelose de sódio Amido de milho Polivinilpirrolidona ( Estearato de magnésio mg/comprimido 100 182.75 12,0 2,25 5.0 mg/comprimido 50 223.75 6.0 15,0 lo p/v de pasta) 2,25 5,0 mg/comprimido 1,0 95,25 4.0 0,75 1.0 mg/cápsula 10 488,5 1,5

(c) Comprimido III

Composto X Lactose Ph. Eur Croscarmelose de sódio Pasta de amido de milho Estearato de magnésio (d) Capsula

Composto X Lactose Ph. Eur Estearato de magnésio - ΑΔ. -

(50 mg/ml) 5,0# p/v 15,0# p/v 4,55¾ P/v (10 mg/ml) 1,0# p/v 3,6# p/v 15,0# p/v

Injecgão I Composto X

Solução de hidróxido de sódio 11 Ácido cloridrico 0,11 (para ajustar o pH para 7,6) Polietileno-glicol 400 Água para injecção até 100#

Injecção II

Composto X

Posfato de sódio BP

Solução de hidróxido de sódio 0,11 Água para injecção até 100# (Img/ml, tratada com tampão para pH6) 0,1# p/v 2,26# p/v 0,38# p/v 3,5# p/v

Injecção III

Composto X Posfato de sódio BP Ácido cítrico Polietileno-glicol 400 Água para injecção até 100# jSerossolI mg/ml

Composto X .10,0

Trioleato de sorhitano 1§,5

Iriclorofluorometano 910,0

Diclorodifluorometano 490,0 mg/ml 0,2 0,27 70,0 280,0 1094,0

lerossol II Composto X

Trioleato de sorbitano Triclorofluorometano Diclorodifluorometano Diclorotetrafluoroetano

(3) 00

Aerossol III Composto X Irioleato de sorbitano triclorofluorometano Diclorodifluorometano Diclorotetrafluoroetano Aerossol IV mg/ml 2,5 3,58 67,5 1086,0191,6 mg/ml

Composto X 2,5 Leoitina de soja 2,7 Iriclorofluorometano 67,5 Diclorodifluorometano 1086,0 Diclorotetrafluoroetano 191,6 lotaj

J

Podem obter-se as formulações anteriores, de acordo com procedimentos convencionais bem conhecidos na especialidade farmacêutica. Os comprimidos de a) a c), podem possuir um revestimento entérico, de acordo com meios convencionais, para proporcionar, por exemplo, um revestimento de acetato-ftalato de celulose. Podem utilizar-se as formulações em aerossol, h) a k) em conjunção com distribuidores normalizados de aerossol em doses graduadas, e, podem substituir--se os agentes de suspensão, trioleato de sorbitano e leGitina de soja por um agente de suspensão alternativo tal como mono--oleato de sorbitano, sesquiolato de sorbitano, poli-sorbato 80, oleato de poliglicerol ou ácido oleico. a r

CaiaMT?ffYw«^

FÓRMULAS QUÍMICAS

OR Q-’X1-Ar-C - R2 R'

Z-Ar-C

R 2

R 3

OR 1 H-X -Ar-C: - Rl5

J

OH Q-X^Ar-C - R2 R'

~ 47 -

J

ESQUEMA II

R4-X1-Ar-CH

E4-X1-Ar-OHO

R4-X1-Ar-C02R (i)

s/ 4 1 * R^-X -Ar-CH

OH \ 3

R^-X^Ar-Z (i)

Ψ (33) 41 3 -V R^-X -Ar-CO-ET /

OH

(iii)

(iv) 41 2 -* R -X-Ar-G - R R"

\/ OE (v) 1

4 1 2 R -X -Ar-0 - R 1 3

(i) H-X1-Ar-G - R2

I

R3 III

Reagentes

(i) a (v.) tal como no Esquema I (vi) Remoção convencional do grupo de protecção R4 que representa, por exemplo, GOMe, IIP, CHgPL·' ou le.

ESQUEMA III

Q-X1-Ar-CHO Q-X -Ar-Cl (i) (i)

OH Ψ

Q-X -Ar-CH (ii) O^-Ar-CO-R3 R' (iii)

V

OH

Q-X1-Ar-Z (iv) Q-X1-Ar-O - R2 R'

Reagentes 1

to (iv) tal como no Esquema I

Claims

REI7IIDIG1QÕES - IS - Processo para a preparação de um derivado heterociclico da fórmula I, OR -X^Ar-Ò - R2 Item que Q é um radical heterociclico monociclico de 6 membros ou biciclico de 10 membros contendo 1 ou 2 átomos de azoto os quais podem opeionalmente suportar 1, 2 ou 3 substituintes se· leccionados entre halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, ami-· no, alquilo(C^-O^), alcoxi(0-j_~C4), fluoro-alquiloÍG^-CJ^)» alquil (0-|_“04 )-amino, di-/ilquil (G^-C^ )_7amino» hidroxi-alquilo-(Cj-C^), amino-alquilo^-C^), alquil (G^-C^)-amino, alquilo (C^--04), di-^alquilo^-G^J/» amino-alcoxi^-Q^)» alquil(C^-G^), alquil (C^-G^)amino, alcoxi(C2-G4) e di/ãlquil (0^0^ )_7amino, alcoxi(02_04); em que é oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou imino; em que Ar é fenileno e o qual pode opcionalmente suportar 1 ou 2 substituintes seleccionados entre halogéneo, hidro-xi, amino, nitro, oiano, carbamoilo, ureido, alquilo(C^-G^), alcoxi(C1-C4), alquil(Q1-G4)amino , di-^ilquilÇG^-G^^amino, fluoro-alquilo(0^-C4) e alcanoil-(02-C4)amino; ou Ar é um radical heterociclsno de 6 membros contendo até 3 átomos de azoto os quais podem apsionalmente suportar 1 ou 2 substituintes seleccionados entre halogéneo, hidroxi, amino, alquilo(0-,-GA ), ou alcoxi(C1-C4), em que R é alquil (C-j_-Cg, alquenil (G^-Cg) ou alquinil (O^-C/-), e em que R2 e R^ em conjunto formam um , 2 o 2 2 3 grupo da formula -A -X -A -, a qual em conjunto com o átomo de Cl
2 3 carbono ao qual A e A estão ligados, define um anel possuin- f 2 3 do 4 a 7 átomos nesse anel, em que cada A e A , os quais po-dem ser iguais ou diferentes, é alquileno(0^-0^) e χ é oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou imno, e cujo anel pode suportar 1, 2 ou 3 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados entre halogéneo, hidroxi, alquilo(O^-G^), aleoxi e fluoro-alquilo(C^-C^); ou de um seu sal farma- ceuticamente aceitável earaeterizado por: (a) se ligar, na presença de uma base adequada, um composto da formula Q-X^-H, com um composto da fórmula II, 0R II Z-Ar-C - R I E3 em que Z é um grupo removivel; desde que, quando houver um grupo amino, imino, alquil-amino ou hidroxi em que Q, 12
3 Ar, R , R ou R , qualquer grupo amino, imino, alquil-ami no ou hidroxi, possa ser protegido por um grupo protector convencional ou em alternativa qualquer de tais grupos são necessitar de ser protegido; e depois se remover por meios convencionais qualquer grupo protector indesejável em Q, Ar, R1, R2 ou R3; (b) se ligar, na presença de uma base adequada como definido anteriormente, um composto da fórmula III, OR IIII H-X1-Ar-G - R2 R'

com um composto da fórmula Q-Z em que Z é um grupo removível tal como definido anteriormente; desde que, quando houver um grupo amino, imino, alquil- 12 3 -amino ou hidroxi em Q, ir, R , R ou R , qualquer grupo amina, imino, alquil-amino ou hidroxi possa ser protegido por um grupo protector convencional tal como definido anteriormente ou em alternativa qualquer dos tais grupos não necessitar de ser protegido; e depois se remover por meios convencionais gualquer grupo protector indesejável em Q, Ar, R1, R2 ou R'*; se efectuar a alquilação, na presença de uma hase adequada como definido anteriormente, de um composto da fórmula IV, OH I? Q-X1-Ar-0 - R2 R' com um composto da fórmula R^-Z, em qne R^-s Z possuem as significações definidas anteriormente, desde que, quando houver um grupo amino, imino, alquil-amino ou hidroxi em 12 3 Q, Ar, R , R ou R , qualquer grupo amino, imino, alquil-amino ou hidroxi, possa ser protegido por um grupo protector convencional ou em alternativa qualquer dos tais grupos não necessitar de ser protegido; ectepois se remover por meios convencionais qualquer grupo protector inde , 12 3 sejavel em Q, Ar, R , R ou R ; "j para a produção dos compostos da fórmula I em que χ é um 2 3 grupo sulfinilo ou sulfonilo; ou em que R e R em conjun 0 0% O to formam um grupo da fórmula -A -X -A - e X é um grupo sulfinilo ou sulfonilo, se oxidar um composto da fórmula I em que X é um grupo tio, ou em que R e R^ em conjunto 0 0% o formam um grupo da fórmula -A -X -A - e X é um grupo tic;

(e) para a produção daqueles compostos de fórmula I em que Ar suporta um substituinte alcanoil-amino, se acilar um composto de fórmula I em que Ar suporta um substituinte amino; ou (f) para a produção daqueles compostos de fórmula I em que Q suporta um substituinte alquilo ou alquilo substituído num átomo de azoto disponível, ou em que Ar suporta um substituinte alcoxi, se alquilar um composto da fórmula I em que Q suporta um átomo de hidrogénio no átomo de azoto disponível, ou em<μβ Ar suporta um substituinte hidroxi; e quando se pretender um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula X, obter-se, por exemplo, por reacção do referido composto Gom umácido ou base adequados utilizando um procedimento convencional. Processo de acordo com a reivindica- ção 1 caracterizado por Q ser 2-quinolino, 3-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolio, 3-iso-quinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 3-cinolilo, 2-quina-zolilnilo, 6-quinazolinilo, 2-quinoxalinilo, 6-quinoxalinilo, 6-ftalazinilo, l,7-naftiridin-3ílo, l,7-naftiridin-6-ilo, 1,8--naftiridin-3-ilo ou 2,7-naftiridin-3-ilo oa quais podem opcionalmente suportar 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados entre fluor, cloro, hidroxi, oxo, ciano, metilo, etilo, propilo, mete xi, trifluoro-metilo, 2-fluoro-etilo, 2,2,2-trifluoro-etilo, 2-amino-etilo, 2-metil-amino-etilo e 2-dimetil-amino-etilo, 1 X ser tio, sulfinilo, sulfonilo ou imino, Ar ser 1,3-fenileno 1,4-fenileno os quais podem opcionalmente suportar 1 ou 2 substituintes seleccionados entre fluor, cloro, hidroxi, amino, nitro, ureido, metilo, metoxi, metil-amino, di-metil-amino, trifluoro-metilo e acetamido; , R^ ser metilo, etilo, alilo ou 2-propinilo; e | R^ e R^ em conjunto formarem um grupo da fórmula -A^-X^-A^ a r- A FSstsetíLjtttSSUttj 2 3 qual, em conjunto com o átomo de carbono ao qual A e A estão ligados, define um anel possuindo 4 ou 7 átomos âesse anel, em que cada A e A , os quais podem ser iguais ou diferentes, rer..* presenta metileno, etileno, trimetileno ou tetrametileno, e 2 X ser oxi, tioy sulfinilo ou sulfonilo, e cujo anel pode supor tar 1 ou 2 substituintes seleccionados de entre fluor, bidroxi, i metilo, propilo, metoxi, etoxi e trifluorometilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 3§ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Çj> ser um grupo 2-quinolilo, 3-quinoli-lo, 6-quinolilo, l,2-di-Mdro-2-oxo-quinolin-3-ilo, 1,2-di-hi-dro-2-oxoquinolin-6-ilo, 3-isoquinolilo, 2-quinazolinilo, 6--quinazolinilo ou 6-quinoxalinilo, o qual pode suportar opcionalmente 1 ou 2 substituintes seleccionados entre fluor, cloro, metilo, etilo, trifluorometilo, 2-fluoro-etilo e 2-dimetil-ami-no-etilo; X ser tio, sulfinilo ou sulfonilo; Ar ser um grupo 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno, o qual opcionalmente suportar 1 ou 2 substituintes seleccionados entre fluor, hidroxi, amino, ciano, ureido, metoxi, dimeiilamino, trifluoro--metilo e acetamido; ou Ar ser 3,5-piridileno; R^ ser metilo, etilo, alilo ou 2-propinilo; e 2 3 / 2 2 3 R e R em conjunto formarem um grupo da formula -A -X -A a qual, em conjunto com o átomo de carbono ao qual A e A^ estão ligados, define um anel possuindo 5 ou 6 átomos nesse anel, em que A^ é etileno, àr é metileno pu etileno, e JT é oxm ou tio, e cujo anel pode suportar 1 ou 2 substituintes seleccionados entre fluor, metilo, etilo, propilo, metoix e trifluorometi lo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

- 4a - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por Q ser 1,2-di-hidro-2-oxoquinolin-3-ilo ou 1,2-di-hidro~2-oxoquinolin-6-ilo e os derivados corresponden tes 1-metilo, 1-etilo, l-(2-fluoroetilo) e 1-(2,2,2-trifluoro--etilo); X^" ser tio, sulfinilo ou sulfonilo; Ar ser 1,3-fenileno o qual pode opcionalmente suportar 1 ou 2 substituintes seleccionados entre fluor, bromo, metoxi e tri--fluorometilo; R1 ser metilo, etilo ou alilo; e i o 5 , p 2 3 :R e R em conjunto formarem um grupo da formula -A -X -A - a , 2 3 qual em conjunto com o atomo de carbono ao qual A e A estão ligados, define um anel possuindo 5 ou 6 átomos nesse anel, em que a é etileno, A^ é metileno ou etileno e X é oxi, e cujo anel pode suportar um substituinte seleceionado de entre metilQ etilo, propilo e metoxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. - 51 - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por Q ser um grupo 1,2-di-hidro-2-oxoquino-lin-6-ilo ou 1,2-di-hidro-2-oxoquinoxalin~6-ilo, 0 qual pode opcionalmente suportar 1 ou 2 substituintes seleccionados entre fluor, etilo e 2,2,2-trifluoroetilo; X^ ser tio, sulfinilo ou sulfonilo; Ar ser 1,3-fenileno 0 qual pode opcionalmente suportar 1 substi tuinte de fluor: R^ ser metilo; e 2 3 ^223 R e R em conjunto formarem um grupo da formula -A -X -A - a qual em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual A e àr estão ligados, define um anel possuindo 6 átomos nesse anel, em que • A é etileno, é etileno e X é oxi, e cujo anel pode supor- j^tar um substituinte metilo; c/r

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. — Sã — Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Q ser 1,2-di-hidro-l-inetil-2-oxoquino-lin-6-ilo ou l,2-di-hidro-l-etil-2-oxoquinolin-6-ilo; X1 ser tio, sulfinilo ou sulfonilo; Ar ser 1,3-fenileno, 5-fluoro-l,3-fenileno ou 5-trifluorometil--1,3-fenileno; R^ ser metilo, etilo ou alilo; e ο ·ζ / 2 2 *5 R e R*5 em conjunto formarem um grupo da fórmula -A -X -A - p *2 a qual, em conjunto com o átomo de carbono ao qual A^ e àr estão ligados define um anel possuindo 6 átomos nesse anel, em que cada Ã e AD é etileno e X é oxi, e cujo anel pode supor-tar um substituinte metilo ou etilo na posição etei X ; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. - 7§ _ J Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um derivado heterociclico da fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel, seleccio-nado no grupo constituído por: 4-/3-(l,2-âi-hidro-l-metil-2-oxoquinolin-6-il-tio)fenil7“4~met£ xi-tetra-hidroprirano; 4-/3-(l>2-di-liidro-l-etil-2-oxoquinolin-6-il-tio)fenil7-4-meto-xi-tetra-hidropirano; 4-/3-(l,2-di-Mdro-l-metil-2-oxoquinolin-6-il-tio)-5-fluoro-fe-nil/-4-metoxi-tetra-Mdropirano; (2RS,4SR)-4-/3-(1,2-di-hidro-l-metil-2-oxoquinolin-6-il-tio )-“5-fluoro-fenil7-4-metoxi-2-metil-tetra-hidro~pirano · (2S,4R )-4-/3-(1,2-di-Mdro-l-metil-2-oxoquinolin-6-il-tio)fe-• nil7-4-metoxi-2-metil-tetra-bidropirano; . (2s,4R)-4-/3-(l,2-di-bidro-l-metil-2-oxoquinolin-6-il-sulfonil)- _ £<7

-fenilT^-metoxi^-metil-tetra-hidropirano e (2RS, 4SR)-/3- (1,2-di-Mdro-l-metil-2-oxoquinolin-6-il-sulfonil) -5-fluorof enil7-4-metoxi-2-metil-tetra-Mdropirano — 8¾ — Processo de acordo com a reivindica-|ção 1, caracterizado por se obter um derivado heterociclico da fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, seleccio-nado no grupo constituido por 4-/3-(8-fluoro-l,2-di-Mdro-l-me-til-2-o£oquinolin-6~il-tio )fenilJ^Hiietoxi-tetra-Mdropirano e 4-/3-(lj2-di-Mdro-l,8-dimetil-2-oxoquinolin-6-il-tio )fenil/-4-metoxi-tetra-hidropirano. - 9§ - Processo para a preparação de ikma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar um derivado heterociclico da fórmula I, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, quando preparado de acordo com qualquer das reivindi cações 1 a 8 em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. - 10 - - Processo para a preparação de uma com posição farmaceuticamente aceitável caracterizado por se incorporar um derivado heterociclico da fórmula I, ou um seu sal far maceuticamente aceitável quando preparado de acordo com aualqua· das reivindicações 1 a 8, em associação com um agente anti-in-flamatório não esteroidal inibidor da ciclo-oxignnase, e um veí culo ou diluente farmaceuticamente aceitável. r~ r~i As requerentes reivindicam as prioridades dos pedidos de patente europeia apresentados em 29 de Setembro de 1989 sob ο Έ-. 89402699.6 e em 2 de Maio de 1990 sob o U2. 90401183.0. Lisboa, 28 de setembro de 1990