PT94902B - Processo para a preparacao de novos derivados de cromano e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados de cromano e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

Info

Publication number
PT94902B
PT94902B PT94902A PT9490290A PT94902B PT 94902 B PT94902 B PT 94902B PT 94902 A PT94902 A PT 94902A PT 9490290 A PT9490290 A PT 9490290A PT 94902 B PT94902 B PT 94902B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
oxo
formula
methyl
dihydro
methoxymethyl
Prior art date
Application number
PT94902A
Other languages
English (en)
Other versions
PT94902A (pt
Inventor
Rolf Gericke
Manfred Baumgarth
Ingeborg Lues
Rolf Bergmann
Jacques De Peyer
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of PT94902A publication Critical patent/PT94902A/pt
Publication of PT94902B publication Critical patent/PT94902B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A invenção refere-se a novos derivados de cromano de fórmula I
(D na qual
R1 significa H ou A;
R2 significa E, 01, Br, I, OH, 0A, OAc, SA, E02, EHg,
EHA, EA2, CE ou OOOA; significa H, OH, OA ou OAc;
R^ significa H;
R^ e R^ em conjunto significam também uma ligação;
R significa um radical piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxo-di-hidro-piridilo, oxo-di-hidro-piridazinilo, oxo-di-hidro-pirimidinilo, oxo-di-hidro-pirazinilo, 2-pirrolidinon-l-ilo ou
3-oxo-ciclopenten-l-ilo insubstituído, ou uma ou duas vezes substituído por A, E, Cl, Br, I, OH,
OA, OAc, SH,Ky©2,EHAc, GOOH e/ou OOOA;
7
R e R' representam, respectivamente, Η, A, HO, AO, CHO,
ACO, AOS, HOOC, A000, AO-OS, A000, A-OS-O, hidroxialquilo, mercaptoalquilo, EOg, EH2, EHÁ, NA2,
OE, E, 01, Br, I, 0?3, ASO, AS02, AO-SO, A0-S02, AcEH, AO-CO-EH, H2ESO, HAESO, AgESO, H2ESO2, HAESO,,, a2eso2, h2eoo, haeco, a2eco, h2ecs, haecs, a2ecs, ASOEH, ASOgEH, AOSOEH, AOSOgEH, AGO-alqailo, nitro-alquilo, '-ci anoalquilo, A-C(=EOH) ou A-C(=EEH2);
significa H ou A;
Z significa 0, S, E ou uma ligação;
A representa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono;
-alquilo significa alquileno com 1 a 6 átomos de carbono e
Ac significa alcanoílo com 1 a 8 átomos de carbono ou aroílo com 7 a 11 átomos de carbono, íassim como os respectivos sais.
A invenção tem como objectivo proporcionar novos compostos com propriedades valiosas, em especial, compostos que podem ser utilizados para a preparação de medicamentos.
Verificou-se que os compostos de fórmula I e os seus sais fisiologicamente inócuos possuem valiosas propriedades farmacológicas, com uma boa compatibilidade. Assim, eles produzem efeitos sobre o sistema cardiovascular, de forma que, geralmente em doses mais reduzidas, pode observar-se uma acção selectiva sobre o sistema coronário e, em doses mais elevadas, pode observar-se um efeito de abaixamento da pressão sanguínea. No sistema coronário ocorrem, por exemplo, um decréscimo da resistência e um aumento do fluxo sanguíneo, de forma que é pequena a influência sobre o ritmo cardíaco. Além disso, os compostos têm um efeito de relaxamento sobre vários órgãos de músculos lisos (canal gastrointestinal, aparelho respiratório e útero). Os efeitos dos compostos podem ser avaliados com o recurso a processos em si conhecidos, como estão indicados por exemplo nas batentes Europeias ΞΡ-Α1- 76075 e EP-A1-173848 ou Australiana AU-A-45547/85 (Berwent Farmadoc N3.... 86081769), assim como em L S. Meesmann e outros, Arzneimittelforschung 25 (11), 1975, 1770-1776. Gomo animais de ensaio são apropriados, por exemplo, ratos, ratazanas, cobaias, cães, gatos, macacos ou porcos.
Portanto, os compostos podem ser aplicados na medicina humana e veterinária como substâncias activas de medicamentos. Além disso, podem ser empregados como produtos intermediários para a preparação de outras substâncias activas para medicamentos.
Nas fórmulas indicadas, A representa um grupo alquilo preferivelmente não ramificado, com 1 a 6, de preferência, 1 a 4 e, em especial, 1, 2 ou 3 átomos de carbono; especificamente, prefere-se metilo e ainda etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo; preferem-se, além disso, sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo- (3-metil-butilo), hexilo ou iso-hexilo (4-metil-pentilo).
grupo ’’-alquilo” é preferivelmente, -CH^- ou -CHgCHg-.
Ac é, preferivelmente, alcanoílo com 1 a 6, em especial, 1,
2, 3 ou 4 átomos de carbono; com especial preferência é formilo ou acetilo; sendo ainda preferidos propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo ou hexanoílo; além disso, é de prefeferência benzoílo, o-toluílo, m-toluílo, p-toluílo, 1-naftoílo ou 2-naftoílo.
R significa de preferência A, em especial, metilo ou etilo preferivelmente metilo.
o
R significa de preferência OA, em especial, metoxi ou etoxi 2 além disso, R é preferivelmente OH.
Ro caso de R^ significar H, R^ representa preferivelmente OH, preferindo-se ainda O-OHO ou O-COGHy Z significa de preferência 0 ou uma ligação.
grupo R^-z é preferivelmente l,2-di-hidro-2-oxo-l-piridilo; e ainda 2-hidroxi-4-piridiloxi (=l,2-di-hidro-2-oxo-4-piridiloxi); 6-hidroxi-3-piridaziniloxi (l,6-di-hidro-6-oxo-3-piri6 daziniloxi); 2-, 3- ou 4-piridiloxi; l,6-di-hidro-3-hidroxi—6-piridazinon-l-ilo; 1,2-di—hidro-4-hidroxi— 2-oxo-l-piridilo; 1,6-di-hidro-l-metil-6-oxo-3-piridaziniloxi; 1,6-di-hidro-l-etil-6-oxo-3-piridaziniloxi; 2-pirrolidinon-l-ilo ou 3-oxo-ciclopenteniloxj. '.
g 7
Em R e R , os seguintes símbolos significam preferivelmente:
A: metilo e ainda etilo;
AO: metoxi e ainda etoxi;
ACO: acetilo e ainda propionilo;
ACS: tioacetilo e ainda tiopropionilo;
AOOC: metoxiearbonilo e ainda etoxicarbonilo;
AO-CS: metoxitiooarbonilo e ainda etoxitiocarbonilo:
ACOO: acetoxi e ainda propionoxi;
AOSO: tio(no)acetoxi e ainda tio(no)propionoxi;
Hidroxíalquilo: hidroximetilo, 1-hidroxietilo ou 2-hidroxietilo;
Mercaptoalquilo: mercaptometilo, 1-mercaptoetilo ou 2-mercap-
toetilo;
NHA: metilamino e ainda etilamino;
NA2: dimetilamino e ainda dietilamino;
ASO: metilsulfinilo e ainda etilsulfinilo;
ASO2: metilsulfonilo e ainda etilsulfonilo;
AO-SO: metoxissulfinilo e ainda etoxissulfinilo;
A0-S02: metoxissulfonilo e ainda etoxissulfonilo;
Ac-NH: acetamido e ainda formamido, propionamido ou benzamido;
AO-CO-NH: metoxicarbonilamino e ainda etoxicarbonila- mino;
ÍIANSO:
A2NSO:
HANS02í a2nso2j
HANCO:
A2N0C:
HANCS:
AgNCSi
ASONH·.
ASOgHH:
AOSONHi
A0S02NH;
ACO-alquilo:
metilaminossulfinilo e ainda etilaminossulfinilo;
dimetilaminossulfinilo e ainda dietilaminossulfinilo;
metilaminossulfonilo e ainda etilaminossulfonilo;
dimetilaminossulfonilo e ainda dietilaminossulfonilo;
N-metilcarbamoílo e ainda N-etilcarbamoílo;
Ν,Ν-dimetilcarbamoílo e ainda Ν,Ν-dietilcarbamoílo;
N-metiltioearbamoílo e ainda N-etiltiocarbamoílo;
Ν,Ν-dimetiltiocarbamoílo e ainda N,N-dietiltiocarbamoílo;
metilsulfinilamino e ainda etilsulfinilamino;
metilsulfonilamino e ainda etilsulfonilamino;
metoxissulfinilamino e ainda etoxissulfinilamino;
metoxissulfonilamino e ainda etoxissulfonilamino;
2-oxopropilo, 2-oxobutilo, 3-oxobutilo, 3-oxo - pentilo;
Nitroalquilo;
Cianoalquilo:
A-C(=NOH):
A-0(=NNH2):
nitrometilo, 1-nitroetilo ou 2-nitroetilo; cianometilo, 1-cianoetilo ou 2-cianoetilo; L-oximinoetilo e ainda 1-oximinopropilo; 1-hidrazonoetilo e ainda 1-hidrazonopropilo.
Os radicais e R1 estão preferivelmente nas posições 6 e 7
do. sistema de cromano. No entanto, eles também podem estar nas posições 5 θ 6, 5 e 7, 5 e 8, 6 e 8, assim como 7 e 8,
Dos radicais R° e R , um deles de preferência é Ξ, enquanto o outro é diferente de H. Este outro radical está preferivelmente na posição 6, mas também pode estar na posição 5, 7 ou 8 e representa de preferência CN ou NO^ θ ainda de preferência, CHO, ACO (em especial, acetilo), AOOC (em especial, meto xicarbonilo ou etoxicarbonilo), ACOO (em especial, acetoxi), e ainda, de preferência, F, Cl, Br, I, CFp HgNCO, HgNCS ou nh2.
Q radical R significa de preferência H, e ainda preferivelmente metilo ou etilo.
For consequência, constituem o objecto da presente invenção especialmente os compostos de fórmula I, nos quais pelo menos um dos radicais mencionados tem um dos significados preferidos acima indicados. Alguns grupos de compostos preferidos podem ser representados pelas fórmulas Ia a li, em seguida referidas, que correspondem à fórmula I e em que os radicais que não são descritos mais pormenorizadamente, têm os significados indicados a propósito da fórmula I, e nas quais, todavia:
na fórmula Ia, na fórmula Ib, na fórmula Ic, na fórmula Id,
R1 significa A, e o
R significa OA;
r! significa CH7, e 2
R significa OA;
R1 significa ΟΗβ, e R2 significa OCH^j q
R -Z significa l,2-di-hidro-2-oxo-l-piridilo; 2-hidroxi-4-piridiloxi; 6-h.idroxi-3-piridaziniloxi; 1,β-di-hidro-1-metil-6-οχο-3-piridaziniloxi; 2-pirroli9
na fórmula Ie, na fórmula If, na fórmula Ig, na fórmula Ih, na fórmula Ii, dinon-l-ilo ou 3-oxo-cielopenten-l-iloxi; 5
R -Z significa 2-pirrolidinon-l-ilo;
R —Z significa l,2-di-bidro-2-oxo-l-piridilo; 1
R significa OH^ j
R2 significa OCH^j
R -Z significa l,2-di-hidro-2-oxo-l-piridilo; 2-h.idrοχί-ψ-piridiloxi; β-hidroxi- 3-piridaziniloxi; 1,6-di-hidro-l-metil-6-oxo-3-piridaziniloxi; 2-pirrolidinon-1-ilo ou 3-oxo-ciclopenten-l-iloxi;
R8 significa H ou CH^j
R1 significa CH^j
R2 significa OOEL;
R -Z significa 2-pirrolidinon-l-ilo e R8 significa H ou CH^;
R^ significa CH^;
R2 significa OOH^;
R^-Z significa l,2-di-hidro-2-oxo-l-piridilo, e
R8 significa H ou CH^.
Além disso, preferem-se os compostos das fórmulas I’, assim como Ia’ a Ii’, que correspondem às fórmulas I, bem como Ia até Ii, nas quais todavia, adicional e respectivamente, R signifiea H, OH, OOHO ou OCOGH^ e R^ significa H, em especial aqueles compostos das fórmulas I’, assim como Ia’ até Ii’, nas quais, adicional e respectivamente, R^ significa OH e significa H.
Preferem-se ainda os compostos das fórmulas I”, assim como
Ia” até Ii”, que correspondem às fórmulas I e também Ia até 3 4.
Ii, nas quais, todavia, adicional e respectivamente, R e R em conjunto significam uma ligação.
São igualmente preferidos os compostos das fórmulas I, I’,
I’’, Ia até Ii, Ia’ até Ii’, assim como Ia” até Ii”, nas quais adicional e respectivamente, (a) é diferente de H, e 7
R significa H;
(b) R^ é diferente de H e está na posição 6, e
R1 significa H;
(c) RS significa N02, CN, 0H0, ACO, HOOC, AOOC, ACOO,
R7 F, Cl, Br, I, CF3, significa H; H2NC0, H2NCS ou NH2, e
(d) RS significa N02, CN, CHO, ACO, HOOC, AOOC, ACOO,
F, Cl, Br, I, CF3, na posição 6, e H2NC0, H2NCS ou NH2 e está
R7 significa H;
(e) R5 significa N02, CN, ou CH3COO; e cho, ch3co, oh3ooc, c2h5ooc
R7 significa Hj
(f) R6 significa N02, CN, cho, ch3co, ch3ooc, c2h5ooc
ou CH^COO e esta na posição o, e ú
R significa H;
(g) R^ significa N09 ou CN, e
R' significa H;
r (h) R significa N09 ou CN e está na posição 6, e z
R’ significa H;
(i) R^ significa CN, e
R1 significa H; r (j) R significa CN e está na posição 6, e
R significa H.
De resto, nos textos precedente e seguinte, os radicais R^ o
até R , Z, A, alquilo” e Ac têm os significados indicados
para a fórmula I, quando não é expressamente indicado o contrário.
E ainda objecto da presente invenção um processo para a preparação de derivados de cromano de fórmula I, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um cromano de fórmula II
na qual x°\
X-Y significa -CH - CR8- ou -CHE-CR3R8- e
E significa Cl, Br, I ou um grupo OH esterificado reactivo, e r\ R.2, R3, R^, R7 e R8 têm os significados indicados na fórmula I, com um composto de fórmula III r5-z-h (III) na qual
Re Z têm os significados indicados na formula I, ou, para a preparação de um composto de fórmula I, na qual o
R = OH ou NHO, se tratar um composto, que de resto corresX z 2 ponde à fórmula I, mas que, no entanto, em lugar de R possui um grupo -OR^ ou -NHR^, em que R^ significa um grupo de proteeção eliminável por hidrogenólise ou por solvólise, com um agente hidrogenolisador ou solvolisador, e/ou se desidratar um composto de fórmula I, na qual R^ signi fica OH e R^ significa H, e/ou num composto da fórmula I, se o O C £ *7 transformar um ou vários dos radicais R, R , R , R° e/ou R' p o C r rj noutros radicais R , R , R , R e/ou R' e/ou se transformar um composto básico da fórmula I, num de seus sais de adição de ácido por tratamento eom um ácido.
Os compostos de fórmula I são de resto, preparados de acordo com processos em si conhecidos, conforme se descreve na literatura (por exemplo, nas obras fundamentais como a de Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag-Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., Nova Yorque; assim como nos pedidos de patente acima citados) e especificamente sob condições reaccionais que são conhecidas e apropriadas para as referidas reacções. Neste caso, podem-se empregar variantes também já conhecidas, aqui mencionadas sem pormenores.
As substâncias de partida podem também ser formadas in situ se assim se desejar, de tal modo que não são isoladas da mistura reaccional, mas são feitas reagir imediatamente para ori ginarem os compostos de fórmula I.
Preferencialmente, os compostos de fórmula I são preparados por meio da reacção de compostos de fórmula II com compostos de fórmula III, convenientemente em presença de um dissolvente inerte a temperaturas compreendidas no intervalo entre cer ca de 0° e 15O°C.
Preferem-se substâncias de partida de fórmula II na qual X-Y=
X\ 8 = -CH - CR - (3,4-epoxicromano).
As substâncias de partida da fórmula III são, em geral, conhecidas (veja-se, por exemplo, o Bedido de Batente alemã publicado EB-OS 37 26 261). Se não forem conhecidas, podem ser preparadas segundo processos convencionais. Assim, obtêm-se as substâncias de partida de fórmula II (-X-Y- = -OH - GR -) por reacção de 2-hidroxiacetofenonas de fórmula 2-HO-RVogH2-GOOH^ oom cetonas de fórmula R^-GO-OHgR^ de maneira a obter as correspondentes 4-cromanonas de fórmula IVa
IV a - X-Y- = -oo-oh2IVb - X-Y- = -GO-C(=CH-R
IVc - X-Y- = -0H0H-0HR8IVd - X-Y- = -CH-CR8IVe - X-Y- = -CHBr-CR80Heventualmente condensação com aldeídos de fórmula R -GHO(R1O=alquilo em C-^-C^) para se obterem 3-alquilideno-4-cromanonas de fórmula IVb; redução, por exemplo com NaBH^, para se obterem cromanóis de fórmula IVc; desidratação, por exemplo, com ácido p-toluenossulfónico, para obtenção dos cromenos de fórmula IVd; e oxidação, por exemplo, com ácido 3-cloroperbenzóico. Esta última oxidação pode também decorrer em várias fases. Assim, pode, por exemplo, preparar-se primeiramente as bromidrinas de fórmula IVe por reacção com N-bromossuccinimida em solução aquosa, e a partir destas, em seguida, com uma base, por exemplo, com uma solução de soda cáustica, dissociar o HBr.
□ o
Nos compostos de fórmula II (-X-Y- = -CHE-CR^R -), como grupos OH esterifiçados reaotivos interessam especialmente os ésteres derivados de ácidos alquilsulfónicos (em que o grupo
alquilo contém la 6 átomos de carbono) ou de ácidos arilsulfónicos (em que o grupo arilo contém 6 a 10 átomos de carbono) . Estes compostos podem ser obtidos a partir dos 4-cromanóis de fórmula IVc, por reacção com um halogeneto ácido inorgânico, como PClp PBr^, SOC12 ou S0Br2, ou com um cloreto de ácido sulfónico, como cloreto de ácido metanossulfónico ou cloreto de ácido p-toluenossulfónico.
No caso da reacção dos compostos de fórmula II com os compostos de fórmula III, é conveniente trabalhar em presença de uma base. Como bases são apropriados, de preferência, alquil-metais alcalinos, em especial, metil-lítio ou butil-lítio, dialquilamidas de metais alcalinos, em especial, diisopropilamida de lítio, e ainda, por exemplo, hidróxidos, carbonatos, alcoolatos, hidrogenetos ou também amidas de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, como NaOH, KOH, Ca(0H)2,
NA .COj, K2C0p metilato de sódio ou de potássio, etilato de sódio ou de potássio, ou tere.-butilato de sódio ou de potássio, NaH, KH, CaH2, NaNH2, KNH2, e ainda bases orgânicas como trietilamina ou piridina, que também podem ser empregadas em excesso e então servem simultaneamente como dissolvente.
Como dissolventes inertes são adequados, em especial, álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol ou terc.-butanol; éteres, como éter dietílico, éter diisopropílico, tetra-hidrofurano (THE) ou dioxano; éteres de glicol como éter etilenoglicol-monometílico e éter etilenoglicol-monoetílico (metilglicol ou etilglicol), éter etilenoglicol-dimetílico (diglime); cetonas, como acetona ou butanona; nitrilos, como acetonitrilo; compostos nitrados, como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, como acetato de etilo; amidas, como dimetilformamida (IMF), dimetilacetamida ou hexametiltriamida do ácido fosfórico; sulf óxidos, como sulfóxido de dimetilo (DISSO); hidrocarbonetos clorados, como diclorometano, clorofórmio, tricloroetileno, 1,2-dicloro-etano ou tetracloreto de carbo15
no; hidrocarbonetos, como benzeno, tolueno ou xileno, Além disso, são adequadas as misturas destes dissolventes uns com os outros.
epóxido de fórmula II (X-Y = -CH pode também ser preparado ”in situ’*, por exemplo, por acção de uma base sobre a respectiva bromidrina de fórmula IVe.
Um modo operacional especialmente preferido consiste em se aquecerem à ebulição durante algum tempo quantidades equivalentes das substâncias de partida das fórmulas II e III num álcool, como etanol, em presença de uma base, como piridina.
Preparam-se convenientemente compostos de fórmula I, na qual 2
R = OH ou NH9 quando se trata um composto, que de resto corresponde à fórmula I, e que todavia, em lugar de R , possui
Q Q Q um grupo -0RJ ou -NHR^, na qual R·7 significa um grupo de protecção eliminável por hidrogenÓlise ou por solvólise, com um agente de hidrogenÓlise ou de solvólise.
As substâncias de partida podem ser obtidas, por exemplo, por meio da reacção de um composto correspondente à fórmula II,
9 9 que possui, todavia, em lugar de R , um grupo -OR ou -NHR , com um composto de fórmula III.
Q
Como grupos de protecção R interessam os usuais grupos de protecção de hidroxi ou de amino, como por exemplo são empregados na química orgânica preparativa, em especial, na química dos péptidos. Alguns grupos característicos para Ηθ são benzilo, tetra-hidropiran-2-ilo, terc.-butoxiearhonilo, benziloxicarhonilo, 2-alcoxi-etoximetilo, como 2-metoxi-etoximetilo , eliminável por exemplo com ZnBr^ ou TiCl^ em diclorometano) ou 2-trialquilsililetoximetilo, como 2-trimetilsililetoximetilo (”SEMM, eliminável por exemplo com iões de flúor).
Um composto de fórmula (I), na qual = OH e = H, pode ser transformado, por tratamento com um agente desidratante, num composto de fórmula I, na qual R^ e em G0njun^0 significam uma ligação. Isto efectua-se por exemplo por actuação de uma das bases indicadas, por exemplo, NaOH ou NaH, num dos referidos dissolventes, por exemplo, THF, dioxano ou DMSO a uma temperatura compreendida dentro do intervalo entre 0 e 150°.
O
Além disso, pode-se transformar um ou vários dos radicais R ,
O c fi. *7
R , R , R e/ou R' de um composto da fórmula I, em outros radicais R2, r\ r5, r6 θ/ou R*\
Por exemplo, é possível substituir um átomo de H por um átomo de halogéneo por meio de halogenação, ou por um grupo nitro por nitração e/ou reduzir um grupo nitro com obtenção de um grupo amino e/ou alquilar ou acilar um grupo amino ou um grupo hidroxi e/ou transformar um grupo ciano (por exemplo, com HCl em água/metanol a 20-100°) num grupo carboxilo ou (por exemplo, com níquel de Raney em água/áoido acético/piridina em presença de fosfato de sódio) num grupo formilo ou (por exemplo, com EOH em terc.-butanol) num grupo carbamoílo ou (por exemplo, com H^S em piridina/trietilamina) num grupo tio-, carbamoílo e/ou desidratar um grupo carbamoílo (por exemplo, com POCl^) para se obter um grupo ciano e/ou transformar um grupo -ΟΟ-NH- (por exemplo com ou com 11111 ΓΘ3δβΙ1^θ d© lawesson em tolueno) para se obter um grupo -OS-NH- ou -C(SH) :*N.
Uma nitração efectua-se sob as condições usuais, por exemplo, com uma mistura de HNO^ concentrado e concentrado, a uma temperatura compreendida no intervalo entre 0 e 30°. No caso de pelo menos um dos substituintes R^ e R^ significar um grupo electronegativo, como CN ou NOg, a nitração efectua-se predominantemente no radical R^; caso contrário, obtêm-se em
regra misturas, nas quais os grupos nitro podem estar no ra5 dical R ou no anel de cromano.
mesmo acontece no caso da halogenação, que pode ser efectuada, por exemplo, com cloro ou bromo elementares, num dos dissolventes inerte usuais, a uma temperatura compreendida no intervalo entre 0° e 30°.
Um grupo de amina primária ou secundária e/ou um grupo OH podem ser transformadas por tratamento com agentes de alquilação no correspondente grupo de amina secundária ou terciária e/ou grupo alcoxi. Como agentes de alquilação são adequados, por exemplo, os compostos de fórmulas A-Cl, A-Br ou A-I ou os correspondentes ésteres de ácido sulfúrico ou ésteres de ácido sulfónico, tais como cloreto, brometo e iodeto de metilo; sulfato de dimetilo, p-toluenossulfonato de metilo. Além disso, pode-se introduzir um ou dois grupos metilo, por exemplo, com formaldeído, em presença de ácido fórmico. A alquilação realiza-se vantajosamente na presença ou na ausência de um dos dissolventes inertes mencionados, por exemplo, DO, a uma temperatura compreendida no intervalo entre cerca de 02 e cerca de 1202, em que também se pode adicionar um catalisador, preferivelmente uma base, como terc.-butilato de potássio ou HaH.
Como agentes de acilação para a acilação de grupos amino ou de grupos hidroxi, são vantajosamente apropriados os halogenetos (por exemplo, cloretos ou brometos) ou anidridos de ácidos carboxílicos de fórmula Ac-OH, por exemplo, anidrido acético, cloreto de propionilo, brometo de isobutirilo, anidrido fórmico/acético, cloreto de benzoílo. Ha acilação é possível a adição de uma base como piridina ou trietilamina. Convenientemente, acila-se em presença ou em ausência de um dissolvente inerte, por exemplo, de um hidrocarboneto como tolueno, de um nitrilo oomo acetonitrilo, de uma amida como DMF ou de um
excesso de uma base terciária como piridina ou trietilamina, a uma temperatura compreendida no intervalo entre cerca de 0° e cerca de 160°, de preferência, entre 20° e 120°. Realiza-se também uma formilação cora ácido fórmico em presença de piridina.
Uma base de fórmula I pode ser transformada, com um ácido, no respectivo sal de adição de ácido. Para esta reacção interessam especialmente os ácidos que originam sais fisiologicamente aceitáveis. Assim, podem-se empregar ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido nítrico, hidrácidos de halogéneos como ácido clorídrico ou ácido bromídrico, ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, ácido sulfâmico; e ainda ácidos orgânicos, em especial, ácidos carboxílicos, ácidos sulfónicos ou ácidos sulfúricos, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartáriGO ácido málieo, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido 2-fenilpropiónico, ácido 3-fenilpropiónioo, ácido cítrico, ácido glucónico, áoido asoórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metanossulfónico ou ácido etanossulfónioo, áoido etanodissulf único, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácidos naftalenomonossulfónicos e naftalenodissulfónicos, ácido ; laurilsulfúrico. Sais derivados de ácidos fisiologicamente não aceitáveis, por exemplo, picratos, podem ser empregados para a purificação dos compostos de fórmula I.
Os compostos de fórmula I podem possuir um ou vários centros quirais. Portanto, na sua preparação, eles podem ser obtidos como racematos, ou, no caso de se empregar substâncias de par tida opticamente activas, podem ser obtidos também sob uma forma opticamente activa. No caso de os compostos possuirem dois ou vários centros quirais, então eles podem ocorrer na
síntese como misturas de racematos, a partir das quais é possível isolar, sob a forma pura, os racematos individuais, por exemplo por recristalização em dissolventes inertes. Assim, os compostos de fórmula I, na qual R^ = OH e R^ = H, têm três centros quirais; na preparação por reacção de um composto de fórmula II com um composto de fórmula III resultam no entanto com muita predominância apenas dois racematos com a configuração trans do grupo R -2 e do substituinte RJ = OH. Se assim se desejar, os racematos obtidos podem, de acordo com métodos convencionais em si conhecidos, ser separados nos seus enantiómeros por via mecânica, química ou bioquímica. Assim, a partir do racemato podem formar-se os diastereómeros por reac-!· ção com um agente de separação opticamente activo. Gomo agentçs de separação dos compostos básicos de fórmula I, são adequados por exemplo ácidos opticamente activos, como as formas D e 1 de ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido diaee-J· tiltartárico, ácido canfânico, ácidos canforossulfónicos, ácido mandélico, ácido málico ou ácido láctico. Os carbinóis (I,
O
RJ = OH) podem ainda ser esterificados eom reagentes quirais de acilação, por exemplo, D-alfa-metilbenzilisocianato ou L-alfa-metilbenzilisocianato, e depois ser separados (veja-se a patente KP-A1-120428). As diferentes formas dos diastereómeros podem ser separadas procedendo de maneira em si conhecido, por exemplo, por cristalização fraccionada e os enantiómeros de fórmula I podem ser libertados dos diastereómeros procedendo de maneira em si conhecida. As separações dos enanti5meros realizamr-se ainda por cromatografia em suportes opticamente activos.
Os compostos de fórmula I e os seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser empregados para a preparação de composições farmacêuticas, em especial, por via não química. Deste modo, eles podem ser transformados numa forma de dosagem adequada em conjunto com pelo menos uma substância veicular ou auxiliar sólida, líquida e/ou semilíquida e eventualmente em
combinação com uma on várias outras substância(s) activa(s).
objecto da invenção é constituído ainda pelos agentes de tratamento, em especial, composições farmacêuticas que contêm pelo menos um composto de fórmula I e/ou um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Estas composições podem ser empregadas como medicamentos na medicina humana ou veterinária. Como substâncias veiculares interessam substâncias orgânicas ou inorgânicas, que sejam adequadas para a administração por via entérica (por exemplo, oral), parentérica ou tópica e não reajam com os novos compostos, por exemplo, água, óleos vegetais, álcoois benzílicos polietilenoglicóis, triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de carbono como lactose ou amido, estearato de magnésio, talco, lanolina, vaselina. Para a administração por via oral servem especialmente comprimidos, drageias, cápsulas, xaropes sumos ou gotas; para a administração por via rectal, supositórios; para a administração por via parentérica, soluções, preferivelmente soluções aquosas ou oleosas ê ainda suspensões, emulsões ou implantes; para a administração por via tópica, pomadas, cremes, pastas, loções, geles, sprays, espumas, aerossóis, soluções (por exemplo soluções em álcoois, como etanol ou iso-propanol, acetonitrilo, DMF, dimetilacetamida, 1,2-propanodiol ou as suas misturas entre si e/ou com água) ou pós. Os novos compostos podem também ser liofilizados e os produtos liofilizados obtidos são usados por exemplo na preparação de composições injectáveis. Em especial, para a aplicação por via tópica interessam também as composições lipossómicas. As citadas composições podem ser esterilizadas e/ou conter substâncias auxiliares tais como agentes de deslizamento, conservantes, estabilizantes e/ou molhantes, emulsionantes, sais para influenciar a pressão osmótica, substâncias-tampão, corantes, apaladantes e/ou aromatizantes. Se assim se desejar, eles podem conter também uma ou várias outras
substâncias activas, por exemplo uma ou várias vitaminas.
Os compostos de fórmula I e os seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser administrados a seres humanos ou a animais, em especial, mamíferos como macacos, cães, gatos, ratazanas ou ratos e podem ser usados no tratamento terapêutico de organismos humanos ou animais, assim como no combate de doenças, em especial na terapia e/ou na profilaxia de perturbações do sistema cardiovascular, em especial insuficiência cardíaca descompensada, angina de peito, arritmia, doenças vasculares periféricas ou cerebrais, bem como patologias ligadas com a pressão sanguínea elevada, além de doenças que estão relacionadas com alteração da musculatura não vascular, por exemplo, asma, incontinência urinária.
Nestes casos, as substâncias de acordo com a presente invenção são administradas, em regra, em analogia com os medicamentos usados no tratamento de angina de peito ou na diminuição da pressão sanguínea, por exemplo Nicorandil ou Oromakalim, de preferência, em dosagens compreendidas no intervalo entre 0,1 e 5 mg, em especial, entre 0,02 e 0,5 mg por unidade de dosagem. A dosagem diária situa-se, de preferência, entre cerca de 0,0001 e 0,1, em especial, entre 0,0003 e 0,01 mg/kg de peso corporal. A dose especial para cada determinado paciente depende, contudo, dos mais diversos factores, por exemplo, da actividade do composto especial empregado, da idade, do peso corporal, do estado geral de saúde, do sexo, da alimentação, do momento e da via de administração, da velocidade de dissociação, da combinação dos medicamentos e da gravidade da respectiva doença à qual se aplica a terapia. A apli cação por via oral é a preferida.
Os compostos de fórmula I e os seus sais são ainda adequados para o tratamento da Alopecia areata”, especialmente, por aplicação tópica. Para esse efeito aplicam-se em especial as ο
composições farmacêuticas que sejam adequadas para o tratamento tópico da pele do crânio, acima citadas. Elas contêm cerca de 0,005 a 10, de preferência 0,5 a 3 0 (peso) de pelo menos um composto de fórmula (I) e/ou pelo menos um de seus sais. Aliás, estes compostos podem ser usados no tratamento da alopecia de forma semelhante à das indicações fornecidas na patente da Organização Mundial da Propriedade Industrial WO 88/ /00822.
Ros seguintes exemplos, a expressão processamento usual significa o seguinte:
Adiciona-se água, se for necessário, extrai-se com um dissolvente orgânico, como acetato de etilo, separa-se, seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtra-se, evapora-se e purifica-se por cromatografia e/ou cristalização.
Todas as temperaturas, tanto no texto acima como a seguir, são expressas em graus Celsius.
Exemplo 1
Uma mistura de 23,1 g de 2-metoximetil-2-metil-3,4-epoxi-ó-ciano-cromano, 9,5 g de lH-2-piridona, 12 ml de piridina e 600 ml de etanol é aquecida à ebulição durante 72 horas. Destilam-se cerca de 300 ml, arrefece-se, filtra-se, evapora-se e processa-se conforme é usual. Obtém-se 2-metoximetil-2-metil-4-(l,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-6-ciano-3-cromanol, mistura de estereoisómeros (A), que pode ser separada, por meio de cromatografia, no isómero Al (GH^ e OH na posição cis; ponto de fusão 216-218°) e no isómero A2 (CH^ e OH na posição trans, ponto de fusão 210-212°) (gel de sílica; acetato de etilo/metanol).
material de partida obtém-se procedendo da forma seguinte:
a) Aquece-se à ebulição durante 3 horas, com separador de água, uma mistura de 50 g de 3-aeetil-4-hidroxi-benzonitrilo, 70 ml de metoxi-2-propanona,6 ml de pirrolidina e 300 ml de tolueno. Evapora-se, processa-se conforme é usual (acetato de etilo/ácido clorídrico diluído) e obtám-se 2-metoximetil-2-metil-6-ciano-4-cromanona, ponto de fusão 79-81°.
b) Gradualmente e com agitação, mistura-se uma solução de 31,4 g da cromanona acima referida em 600 ml de metanol, com 7 g de NaBH^. Agita-se ainda durante 1 hora, evapora-se, processa-se conforme é usual e obtém-se 2-metoximetil-2-metil-6-ciano-4-cromanol, mistura de estereoisómeros, ponto de ebulição 160°/0,133 mbar (temperatura de banho de ar, tubo com esferas).
c) Aquece-se à ebulição, durante 3 horas, com separador de água, uma solução de 13 g do cromanol acima mencionado e 0,8 g d£ ácido p-toluenossulfónico em 100 ml de tolueno. Evapora-se, dissolve-se o resíduo em diclorometano, cromàtografa-se em gel de sílica com éter de petróleo/éter e obtém-se 2-metoximetil-2-metil-6-ciano-3-cromeno, ponto de ebulição 135°/O,133 mbar (temperatura do banho de ar, tubo com esferas).
d) A uma solução de 13 g do cromeno acima obtido em 50 ml de diclorometano adiciona-se gota a gota, com agitação e arrefecimento com gelo, uma solução de 21,1 g de ácido m-cloroperbenzóico em 100 ml de diclorometano. Agita-se durante 3 horas e meia a 2Q3, adiciona-se, decorridas 3 horas, uma outra solução de 5 g do ácido m-cloroperbenzóico em 30 ml de diclorometano, lava-se com uma solução diluída de hidróxido de sódio e continua a processar-se conforme é habitual, obtém-se 2-metoximetil-2-metil-3,4-epoxi-6-ciano-cromano sob a forma de mistura de isómeros, que pode ser cromatograficamente separada (gel de sílica; éter de petróleo/éter 4 : 6) em dois isómeros (ponto de fusão 88-90° ou óleo).
Analogamente obtêm-se os seguintes compostos
2-metoximetil-2-metil-3,4-epoxi-6-bromo-cromano
2-metoximetil-2-metil-3,4-epoxi-6-nitro-cromano
2-metoximeí il-2-metil-3,4-®poxi-6-metoxiearbonil-cromano
2-met oxime til- 2,3- dimetil- 3,4- epoxi- 6- c iano- cromano
2-met oximetil-2,3-dimetil-3,4- epoxi-6-br orno- cromano
2-me t oxime til- 2,3- dimetil- 3,4- epoxi- β-nit r o- eromano
2-met oximetil-2,3-dimetil-3,4-epoxi-6-metoxiearbonil-cromano
2-met oximetil-2-metil-3,4- epoxi- 6- carbamoil- cromano, e, a partir destes epóxidos, com ΙΗ-2-piridonav 4-hidroxi-1H-2-piridona, 3-hidroxi-l,6-di-hidro-3-piridazinona (=3,6-piridazinodiol), l-metil-3—hidroxi-1,6-di-hidro-3-piridazinona, 2-pirrolidinona ou 1,3-eiclo-pentanodiona, obtêm-se os seguintes compostos
2-met oximetil-2-metil-4-(l,2-di-hidro-2-oxo-1-piridil)- 6- br orno- 3- cromano 1
2-metoximetil-2-metil-4- (1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-6-nitro-3-cromanol
2-metoximetil-2-metil-4- (1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-β-me t oxicarbonil-3-cromano1
2-met oxime til-2-me til-4- (1,2-di-hidro-2-oxo-4-piridiloxi)- 6- c iano- 3- cromano 1
2-metoximetil-2-metil-4- (1,2-di-hidro-2-oxo-4-piridiloxi)-β-bromo-3-cromanol
2-met oximet il- 2-metil-4- (1,2-di-h.idr o- 2- oxo- 4-piridiloxi) -6-nitro-3-cromanol
2-me t oxime t il- 2-me t il- 4-(1,2- di-hidro- 2- oxo-4-piridiloxi )-6-metoxicarbonil-3-cromanol
2-met oxime til-2-me til-4- (1,6-di~hidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-ciano-3-cromanol
2-metoximetil-2-metil-4- (1,6-di-hidro-6-oxo-3-piridazinoxi)-6-bromo-3-cromanol
2-metoximetil-2-metil-4- (l,6-di-hidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-nitro-3-cromanol
2-me toximetil-2-me til-4-(1,6-di-hidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-metoxicarbonil-3-cromanol
2-met oxime til-2-me til-4- (1,6-di-hidro-l-metil-6-oxo-3-pirida z iniloxi) - 6- ciano- 3- cromanol
2-metoximetil-2-metil-4- (1,6-di-hidro-l-metil-6-oxo-3-piridaz iniloxi)-6-bromo-3- cromanol
2-metoximetil-2-metil-4- (1,6-di-hidro-l-metil-6-oxo3-piridaz iniloxi)-6-nitro- 3-cromanol
2-metoximetil-2-metil-4-(l,6-di-hidro-l-metil-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-metoxioarbonil-3-oromanol
2-met oximetil-2-metil-4- (2-oxo-pirrolidino)-6-ciano- 3-cromanol
2-metoximetil-2-metil-4-(2-oxo-pirrolidino)-6-bromo-3-cromanol
2-metoximetil-2-metil-4- (2-oxo-pirrolidino)-6-nitro- 3- cromanol
2-met oximet il- 2-me t il-4-(2- oxo- pirro lidino ) - 6-me t oxi carb onil -3-cromanol
2-metoximetil-2-metil-4-(3-oxo-l-cielopenteniloxi)-6-ciano-3-cromanol
2-metoximetil-2-metil-4- (3-oxo-l-ciclopenteniloxi)-6-bromo-3-cromanol
2-metoximetil-2-metil-4-( 3-oxo- l-ciclopenteniloxi)-6-nitro-3-cromanol
2-metoximetil-2-metil-4- (3-oxo- l-ciclopenteniloxi)-6-met oxicarbonil-3-cromanol
2-met oximetil-2,3-dimetil-4- (1,2-di-hidro-2-oxo-1-piridil)-6-ciano-3-cromano1
2-metoximetil-2,3-dimetil-3- (1,2-di-hidro-2-oxo-1-piridil)-6-bromo-3-cromano1
2-metoximetil-2,3-dimetil-4- (1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)~ -6-nitro-3-cromanol
2-met oximetil-2,3-dimetil-4- (1,2-di-hidro-2-oxo-1-piridil)-6-metoxicarbonil-3-cromanol
2-met oximetil-2,3-dimetil-4-(l, 2-di-hidro-2-oxo-4-piridiloxi) - 6- c iano- 3- cromano 1
2-metoximetil-2,3-dimetil-4-(1,2-di-hidro-2-oxo-4-piridiloxi)-6-bromo-3-cromanol
2-metoximetil-2,3-dimetil-4~ (1,2-di-hidro- 2-oxo-4~piridiloxi) - 6-ni t r o- 3- cromano 1
2-me t oximetil-2,3-dimetil-4-(1,2-di-hiâro-2-oxo-4-piridiloxi) - 6-me t oxi c arb oni 1- 3- cromano 1
2-metoximetil-2,3-dimetil-4- (1,6-di-hidro-6-oxo-3-piridaziniloxi) - 6- ciano- 3- cromano 1
2-met oximetil-2,3-dimetil-4- (1,6-di-hidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-bromo-3-cromanol
2-metoximetil-2,3-dimetil-4-(1,6-di-hidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-nitro-3-cromanol
2-met oximetil-2,3-dimetil-4- (1,6-di-hidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-metoxicarbonil-3-cromanol
2-met oximetil-2,3-dimetil-4- (1,6-di-bidro-l-metil-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-ciano-3-cromanol
2-metoximetil-2,3-dimetil-4-(1,6-di-hidro-l-metil-6-oxo-3-piridaz iniloxi) -β-bromo- 3- cromanol
2-metoximetil-2,3-dimetil-4-(l,6-di-hidro-l-metil-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-nitro-3-cromanol
2-metoximetil-2,3-dimetil-4-(1,6-di-hidro-l-metil-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-met oxicarbonil-3-cromanol
2-raet oxiraetil-2,3-dimetil-4- (2-oxo-pirrolidino)-6-ciano-3-cromanol
2-metoximetil-2,3-dimetil-4-(2-oxo-pirrolidino)-6-bromo-3-cromanol
2-metoximetil-2,3-dimetil-4-(2-oxo-pirrolidino)-6-nitro-3-cromanol
2-metoximetil-2,3-dimetil-4-(2-oxo-pirrolidino)-6-metoxicarbonil-3-cromanol
2-met oximetil-2,3-dimetil-4- (3-oxo-l-ciclopenteniloxi)-6-ciano-3-cromanol
2-metoximetil-2,3-dimetil-4- (3-oxo-l-ciclopenteniloxi)-6-brorno-3-cromanol
2-metoximetil-2,3-dimetil-4- (3-oxo-l-ciclopenteniloxi)-6nitro-3-cromanol
2-metoximetil-2,3-dimetil-4-(3-oxo-l-ciclopenteniloxi)-6-met oxicarbonil-3-cromanol
2-metoximetil-2-metil-4- (1,2-di-h.idro-2-oxo-l-piridil)-6-carbamoil-3-cromanol.
j
Exemplo 2 g
Uma solução de 2,96 g de 2-metoximetil-2-metil-4-bromo-6-cianocromano (mistura de estereoisómeros, que se pode obter a partir de 2-metoximetil-2-metil-6-eiano-4-cromanol e PBr^ em tolueno a 20°) e 2 g de ΙΗ-2-piridona em 70 ml de DMSO é misturada oom 1,2 g de NaH a 80 $ e agitada durante 3 dias a 20° Após o processamento usual, obtém-se 2-metoximetil-2-metil-4-(l,2-di-h.idro-2-oxo-l-piridil)-6-ciano-cromano, mistura de isómeros.
Exemplo 3
Uma mistura de 10 g de “A”, 3 g de NaOH e 350 ml de dioxano é aquecida à ebulição durante 20 minutos. Arrefece-se, filtra-se, evapora-se o filtrado e obtém-se 2-metoximetil-2-metil-4-(l,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-6-ciano-3-cromeno (”Bn), ponto de fusão 160-162°.
Analogamente obtêm-se, por desidratação dos respectivos 3-cro manóis, os seguintes compostos
2-metoximetil-2-metil-4- (l,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-6-bromo-3-cromeno
2-metoximetil-2-metil-4- (1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-6-nitro-3-cromeno
2-metoximetil-2-metil-4- (1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-6-metoxicarbonil-3-cromeno
2-metoximetil-2-metil-4- (1,2-di-hidro-2-oxo-4~piridiloxi)-6- ciano- 3- cromeno
2-metoximetil-2-metil-4- (1,2-di-hidro-2-oxo-4~piridiloxi)-6-bromo-3-eromeno
2-met oximetil-2-metil-4- (1,2-di-hidro-2-oxo-4-piridiloxi)- 6-nitr o- 3- cromeno
2-metoximetil-2-metil~4-(l,2-di-hidro-2-oxo-4-piridiloxi)-6-metoxicarbonil-3-cromeno
2-metoximetil-2-metil-4- (l,6-di-hidro-6-oxo-3-piridaziniloxi) - 6- c iano- 3- cr omeno
2-metoximetil-2-me til-4- (1,6-di-hidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-bromo-3-cromeno
2-metoximetil-2-metil-4-(l/--di-hidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-nitro-3-cromeno
2-metoximetil-2-metil-4-(l/-di-hidro-6-oxo-3-piridaziniloxi) - 6-me t oxi carbonil-3- cromeno
2-metoximetil-2-metil-4- (l/-di-hidro-l-metil-6-oxo-3-piridaziniloxi) - 6- c iano- 3- cromeno
2-met oxime til- 2-me t i 1- 4- (1 /- di-hidro- 1-me t il- 6- oxo- 3-piridaziniloxi) - 6-bromo- 3- cromeno
2-met oximetil-2-metil-4-(l/-di-hidro- 1-me til-6-oxo-3-piridaz ini loxi) - 6-nitr o- 3- cromeno
2-me toximetil-2-me til-4-(l/-di-hidr o-l-metil-6-οχο-3-piridaziniloxi)-6-metoxiearbonil- 3- cromeno
2-metoximetil-2-metil-4-(2-oxo-pirrolidino)-6-ciano-3-cromeno
2-metoximetil-2-metil-4-(2-oxo-pirrolidino)-6-bromo-3-cromeno
2-metoximetil-2-metil-4- (2-oxo-pirrolidino)-6-nitro-3-cromeno
2-metoximetil-2-metil-4-(2-oxo-pirrolidino)-6-metoxicarbonil-3-cromeno
2-me toximetil-2-me til-4- (3-oxo-l-oielopenteniloxi)-6-oiano-3-cromeno
2-metoximetil-2-metil-4- (3-oxo- l-ciclopenteniloxi)-6- bromo-3-cromeno
2-metoximetil-2-metil-4-(3-oxo-l-ciclopentenlloxi)-6-nítro-3-cromeno
2-metoximetil-2-metil-4-(3-oxo-l-ciclopenteniloxi)-6-metoxiearbonil-3-cromeno
2-metoximetil-2,3-dimetil-4-( 1,2-di-hidro- 2-oxo- 1-piridil)- 6- c iano- 3- crome no
2-metoximetil-2,3-dimetil-4-(l»2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-6-bromo-3-cromeno
2-metoximetil-2,3-dimetil-4- (1,2-di-hidro-2-oxo-1-piridil)-6-nitro-3-cromeno
2-metoximetil-2,3- dimetil-4- (1,2-di-hidro- 2-oxo- l-piiidil)-6-metoxicarbonil-3-cromeno
2-metoximetil-2,3-dimetil-4-(l,2-di-hidro-2-oxo-4-piridiloxi)-6-ciano-3-cromeno
2-metoximetil-2,3-dimet il-4- (1,2-di-hidro-2-oxo-4-piridiloxi)-6-bromo-3-cromeno
2-metoximetil-2,3-dimetil-4-(l, 2-di-hidro-2-oxo-4-piridiloxi)-6-nitro- 3- cromeno
2-metoximetil-2,3-dimetil-4-(1,2-di-hidro-2-oxo-4-piridiloxi)-6-me t oxicarbonil-3-cromeno
2-meto-ximetil-2,3-dimetil-4- (1,6-di-hidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)
- 6- c iano- 3- cromeno
2-metoximetil-2,3-dimetil-4- (1,6-di-hidro-6-oxo-3-piridaziniloxi) - 6-bromo- 3- cromeno
2-metoximetil-2,3-dimetil-4- (1,6-di-hidro-6-oxo-3-piridaziniloxi) - β-nitro- 3-cromeno
2-metoximetil-2,3-dimetil-4-( 1,6-di-hidro-6-oxo-3-piridaziniloxi) - β-me t oxicarbonil- 3- cromeno
2-metoximetil-2,3-dimetil-4-(1,6-di-hidro-l-metil-6-οχο-3-piridaziniloxi)-6-ciano-3-cromeno
2-metoximetil-2,3-dimetil-4-(1,6-di-hidro-l-metil-6-οχο-3- pir idaz iniloxi) - 6-bromo- 3- cromeno
2-metoximetil-2,3-dimetil-4- (1,6-di-hidro-l-metil-6-οχο-3- piridaz iniloxi)-6-nitro-3- cromeno
2-metoximetil-2,3-dimetil-4-(1,6-di-hidro-l-metil-6-οχο-3-piridaziniloxi)-6-metoxicarbonil-3-cromeno
2-met oximetil-2,3-dimetil-4- (2-oxo-pirrolidino)-6-ciano-3-cromeno
2-me t oxime t il- 2,3-dime t il-4- (2- oxo- pirr o lidino) - 6-bromo-3-cromeno
2-met oximetil-2,3-dime til-4-( 2-oxo-pirrolidino )-6-nitro-3-cromeno
2-metoximetil-2,3-dimetil-4-(2-oxo-pirrolidino)-6-metoxicarbonil- 3- cromeno
2-metoximetil-2,3-dimetil-4-(3-oxo-l-ciclopenteniloxi)-6- ciano-3-cromeno
2-met oximetil-2,3-dimetil-4- (3-oxo- l-ciclopenteniloxi)-6-br orno- 3- cromeno
2-metoximetil-2,3-dimetil-4-(3-oxo-l-ciclopenteniloxi)-6-nitro-3-cromeno
2-me t oxime t il- 2,3- d ime t i 1- 4- (3- oxo- 1-ciclopenteniloxi)-6-metoxicarbonil-3-cromeno
2-me t oxime t il- 2-me til-4- (1,2-di-hidro- 2- oxo-l-piridil) -6-carbamoil-3-cromeno.
Exemplo 4
Uma mistura de 1 g de 2-metil-2-(2-tetra-hidropiraniloxime· til)-4-(l, 2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-6-ciano-3-cromarLo.'/que se pode obter a partir de l-(2-tetra-hidropiranil)-2-propanona passando por(2-metil-2-(2-tetra-hidropiraniloximetil)-6-ciano-4-cromanona 2-metil-2-(2-tetra-hidropiraniloxi-metil)-6-ciano-4-cromanol, 2-metil-2-(2-tetra-hidropiraniloximetil)· -6-ciano-3-cromeno e o correspondente 3,4-epóxido7 e 15 ml de uma solução metanólica de HCl a 10 % é aquecida à ebulição durante 15 minutos. Após o arrefecimento e o processamento usual obtém-se 2-hidroximetil-2-metil-4~(l, 2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-6-ciano-3-cromeno.
Exemplo 5
Hidrogena-se uma solução de 1 g de 2-benziloxicarbonilaminome t il- 2-me t il- 4- (1,2- di-hidró- 2- oxo-1- p ir ίϋι 3) - 6- c iano- 3- cr omeno (que se pode obter a partir de 1-benziloxicarbonilamino-2-propanona (”l-CB2-2-propanona) passando por 2-CB&aminometil-2-metil-6-ciano-4-oromanona, o respectivo 4-cromanol, o respectivo 3-oromeno e o respectivo 3,4-epóxido) em 20 ml de dioxano em presença de 0,5 g de carvão-Pd a 5 %, a 20° e à pressão de 1 bar, até se absorver a quantidade de H2 calculada. Piltra-se, evapora-se e obtém-se 2-aminometil-2-metil-4- (1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-6-ciano-3-cromeno.
Exemplo 6
Uma mistura de 2 g do composto A”, 11,7 ml de ácido fórmico e 3,3 ml de anidrido acético é deixada em repouso a 202 duran te 16 horas e, em seguida, é aquecida até 402 durante 1 hora. Após evaporação e o usual processamento, obtém-se 2-metoximetil-2-metil-3-formiloxi-4-(1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-6-ciano-cromano, mistura de isómeros, que pode ser separada por cromatografia.
Exemplo 7
Aquece-se à ebulição, durante 1 hora, uma mistura de 1 g do composto A” e 5 ml de anidrido acético. Arrefece-se, processa-se conforme é usual e obtém-se 2-metoximetil-2-metil-3-acetoxi-4-(1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-6-ciano-cromano, mistura de isómeros, que pode ser separada por cromatografia.
Exemplo 8
Hidrogena-se uma solução de 1 g de 2-metoximetil-2-metil-4-(l,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-6-nitro-3-cromanol em 25 ml de metanol, a 202 e à pressão de 1 bar, em presença de Pd-0 a 5 até se atingir o estado estacionário. Piltra-se, evapora-se e obtém-se 2-metoximetil-2-metil-4-(l,2-di-hidro-2-oxo-1-piridil)-6-amino-3-cromanol.
Exemplo 9
Hidrogena-se uma solução de 4 g de 2-metoximetil-2-metil-(l,2 -di-hidro-2-oxo-l-piridil)-6-carbamoíl—3-cromeno em 200 ml de metanol, em presença de 4 g de Pd-0 a 20 a 202 e à pres são de 1 bar, filtra-se, evapora-se e obtém-se 2-metoximetil-2-metil-4- (1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-6-c.arJ5amoiieromano, ponto de fusão 177-179°.
Exemplo 10
Uma solução de 1 g de 2-metoximetil-2-metil-4-(l,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-6-amino-3-cromanol em 15 ml de ácido fórmi· co e 1 ml de piridina é aquecida à ebulição durante 24 horas e evaporada. Após o processamento usual, obtém-se 2-metoximet il-2-me t il-4- (1,2-di-hidr o-2-oxo-iail)-6-f ormamido-3-cr o· manol.
Exemplo 11
Deixa-se repousar a 202 durante 24 horas, uma mistura de 1 g de 2-metoximetil-2-metil-4-(l,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-6-amino-3-cromanol, 10 ml de anidrido acético e 10 ml de piridina. Evapora-se, processa-se conforme é usual e obtém-se 2-metoximetil-2-metil-4- (1,2-di-hidr o-2-oxo-l-piridil)-6-acet amid o-3-cromano1.
Exemplo 12
Numa solução aquecida à ebulição de 1 g do produto ”B” em 50 ml de metanol e 2 ml de água sob agitação introduz-se HC1 durante 12 horas. Deixa-se arrefecer e repousar durante a noite. Piltra-se o ácido 2-metoximetil-2-metil-4~(l,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-3-cromenoi-6-carhoxílico precipitado.
Exemplo 13
Uma mistura de 2,98 g de 2-metoximetil-2-metil-4-(l,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-6-carbamoil-cromano, 2 ml de POCl^ e 200 ml de 1,2-dicloroe.tano é aquecida até à ebulição durante 45 minutos. Após o arrefecimento e o processamento usual, obtém-se 2-metoximetil-2-metil-4-(l,2-di-hidro-2-oxo-l-pirdil)-6-ciano-cromano.
Exemplo 14
Agita-se a 205, durante 3 horas, uma mistura de 1 g do produto ”B”, 10 g de fosfato de trissódio dodeca-hidratado, 9 ml de piridina, 9 ml de água, 22 ml de ácido acético e 8 g de níquel de Raney (humedecido com água). Eiltra-se, processa-se conforme é usual e obtém-se 2-metoximetil-2-metil-4-(l,2-di-hidro-2-oxo-1-piridil)-6-formil-3-cromeno.
Exemplo 15
Numa solução de 1 g do produto ”B” numa mistura de 7 ml de pi ridina e 7 ml de trietilamina, introduz-se uma corrente de HgS a 20^ durante 3 horas, evapora-se, processa-se conforme é usual e obtém-se 2-metoximetil-2-metil-4-(l,2-di-hidro-2-oxo-1-piridil)-6-tio carbamoí1-3-cromeno.
Exemplo 16
Hidrogena-se uma solução de 280 mg de 2-metoximetil-2-metil-4-(1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-6-bromo-3-eromanol em 80 ml de metanol, em presença de 140 mg de Pd-G a 20 %, a 20s e à pressão de 1 bar, filtra-se, evapora-se e obtém-se, após purificação por cromatografia em gel de sílica, 2-metoximetil-2-metil-4-(1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-3-cromanol, ponte de fusão 244-246°.
Os exemplos seguintes referem-se a composições farmacêuticas que contêm compostos de fórmula I e/ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Exemplo 1: Comprimidos
Uma mistura de 0,2 kg do produto ”Btt, 136,3 g de hidrogenofosfato de cálcio, 15 kg de amido de milho, 10 kg de celulose microcristalina, 5,5 kg de polivinilpirrolidona (PVP) insolúvel, 1,5 kg de dióxido de silício finamente disperso e 1,5 kg de estearato de magnésio é comprimida conforme é usual para se obterem comprimidos. Cada comprimido de 170 mg contém 0,2 mg da substância activa.
Exemplo 2; Brageias
Analogamente ao Exemplo 1, todavia, sem adição de PVP, produzem-se por compressão comprimidos, que, em seguida, conforme é usual, são dotados com um revestimento de sacarose, amido de milho, talco, tragacanto e corante.
Exemplo 3 i Comprimidos recobertos com laoa
A partir de 0,2 kg do composto B, 151,3 kg de lactose, 10 kg de celulose microcristalina, 5,5 kg de PVP insolúvel, 1,5 kg de dióxido de silício finamente disperso e 1,5 kg de estea rato de cálcio, formam-se por compressão núcleos de comprimidos (170 mg que depois são recobertos com laea de forma convencional, para que cada comprimido laçado seja revestido com 3,922 mg de laca, que é constituída por 2,2 mg de hidroxipropilmetilcelulose, 0,53 mg de polietilenoglicol 400, 0,85 mg de dióxido de titânio, 0,12 mg de óxido de ferro (III) (amare lo), 0,002 mg de óxido de ferro (III) (vermelho) e 0,22 mg de óleo de silicone.
Exemplo 4: Cápsulas
Prepara-se um granulado a partir de 10 g do composto ”A1”, 27,5 kg de lactose, 0,35 kg de hidroxipropilmetilcelulose e 0,7 kg de amido de milho, mistura-se com 0,15 kg de dióxido de silício finamente disperso e 0,3 kg de estearato de magnésio e embàla-se a mistura, de forma usual, em cápsulas de gelatina dura, de maneira que cada cápsula contenha 0,1 mg da substância activa.
Exemplo 5: Ampolas
Uma solução de 10 g do produto MA2” em 70 litros de 1,2-propanodiol é diluída com água hidestilada para perfazer 100 litros, filtrada até à ... éstèfiiização e com esta solução enchem-se ampolas de 1 ml, que são fechadas sob esterilização. Cada ampola contém 0,1 mg da substância activa.

Claims (4)

  1. ia. _ Processo para a preparação de novos derivados de cromano de fórmula I na qual
    R1 significa H ou A;
    R2 significa P, Cl, Br, I, OH, OA, OAc, SA, N02, NH2, NHA NAg, ON ou COOA;
    R^ significa H, OH, OA ou OAc;
    R^ significa H;
    R^ e R^ em conjunto significam também uma ligação;
    R^ significa um radical piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxo-di-hidropiridilo, oxo-di-hidropiridazinilo, oxo-di-hidropirimidinilo, oxo-di-hidropirazinilo, 2-pirrolidinon-l-ilo ou 3-oxo-ciclopenten-1-ilo insubstituído ou uma ou duas vezes substituído por A, P, 01, Br, I, OH, OA, OAc, SH, NOg, NHg, ftHAé, COOH e/ou COOA;
    e R? representam, respectivamente, H, A, HO, AO, CHO, A00 ACS, HOOC, A000, AO-CS, ACOO, A-OS-O, hidroxialquilo, mercaptoalquilo, N02, NH2, NHA, NA2, CN, P, 01, Br, I,
    C®3, ASO, ASO2, AO-SO, A0-S02, AcNH, AO-CO-NH, HgNSO, HANSO, A2NSO, H2NS02, HANSOg, AgNSOg, HgNCO, HANCO, A2NCO, h2ncs, hancs, A2N0S, asonh, aso2nh, aosonh, AOSOgNH, AOO-alquilo, nitro-alquilo, cianoalquilo, A-C(-NOH) ou A-G(-NNH2);
    O
    R significa H ou A;
    Z significa O, S, NH ou uma ligação;
    A representa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono;
    -alquilo significa alquileno com 1 a 6 átomos de carbono e
    Ac significa alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono ou aroílo Gom 7 a 11 átomos de carbono, assim como os respectivos sais, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um cromano de fórmula II na qual n / \
    X-Y significam -CH -» CR8- ou -CHE-CR3R8- e
    E significa Cl, Br, I ou um grupo OH esterifioado reacti-I vo, e r\ R^, R^, p7 θ p8 QS Signifieados indicados na fórmula I, com um composto de fórmula III na qual u
    R e Z têm os significados indicados na fórmula I, ou para a preparação de um composto de fórmula I, na qual 2
    R = OH ou NH9, se tratar um composto, que de resto corres2 ponde à fórmula I, mas que, no entanto, em lugar de R possui 9 9 9 um grupo -0R ou -NHR , na qual R significa um grupo de protecção eliminável pcar^iârogeridUs^oupor solvólise, com um agente hidrogenolisador ou solvolisador, e/ou se desidratar um composto de fórmula I, na qual R^ significa OH e R^ significa H, e/ou num composto da fórmula I, se transformar um ou vários dos radicais R2, R^, R^, θ/ou r\ o o c ci <7 noutros radicais R, R , R , R e/ou R , e/ou se transformar um composto básioo da fórmula I, num de seus sais de adição de ácido por tratamento com um ácido.
  2. 2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter, como produto final, um dos seguintes compostos
    a) 2-metoximetil-2-metil-4-(l,2-di-bidro-2-oxo-l-piridil)- 6-ciano-3-c romano lj
    b) 2-metoximetil-2-metil-4~(l,2-di-h.idro-2-oxo-l-piridil)-6-ciano-3-cromeno.
  3. 3&, - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar pelo menos um composto de fórmula (I) e/ou um dos seus sais fisiologicamen41 te aceitáveis, com pelo menos uma substância veicular ou uma substância auxiliar, sólida, líquida ou semilíquida, e se con ferir à mistura a forma de dosagem apropriada pretendida para a composição farmacêutica.
  4. 4â. - Processo para o tratamento de pacientes humanos que sofrem de angina de peito, de hipertensão, arritmias e outras perturbações do sistema cardiovascular, e de alopecia, caracterizado pelo facto de se administrar aos citados pacientes uma dose diária de pelo menos um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmacologieamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, de preferência compreendida entre cerca de 0,0003 e 0,01 mg/kg de peso corporal.
PT94902A 1989-08-05 1990-08-03 Processo para a preparacao de novos derivados de cromano e de composicoes farmaceuticas que os contem PT94902B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3926001A DE3926001A1 (de) 1989-08-05 1989-08-05 Chromanderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT94902A PT94902A (pt) 1991-04-18
PT94902B true PT94902B (pt) 1997-06-30

Family

ID=6386618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT94902A PT94902B (pt) 1989-08-05 1990-08-03 Processo para a preparacao de novos derivados de cromano e de composicoes farmaceuticas que os contem

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5130322A (pt)
EP (1) EP0415065B1 (pt)
JP (1) JPH0366681A (pt)
KR (1) KR910004602A (pt)
AR (1) AR245711A1 (pt)
AT (1) ATE124407T1 (pt)
AU (1) AU623797B2 (pt)
DE (2) DE3926001A1 (pt)
DK (1) DK0415065T3 (pt)
ES (1) ES2073483T3 (pt)
FI (1) FI95700C (pt)
HU (1) HU213391B (pt)
IE (1) IE68313B1 (pt)
IL (1) IL95277A (pt)
NO (1) NO176477C (pt)
NZ (1) NZ234773A (pt)
PT (1) PT94902B (pt)
TW (1) TW209860B (pt)
ZA (1) ZA906144B (pt)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5387587A (en) * 1986-12-23 1995-02-07 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
US5284838A (en) * 1987-06-23 1994-02-08 Elf Sanofi Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma
DE4102103A1 (de) * 1991-01-25 1992-08-20 Bayer Ag Substituierte benzoxazepine und benzthiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
KR950009863B1 (ko) * 1991-05-22 1995-08-29 재단법인한국화학연구소 벤조피란 유도체와 그의 제조방법
KR950009862B1 (ko) * 1991-05-22 1995-08-29 재단법인한국화학연구소 벤조피란 유도체와 그의 제조방법(1)
TW257762B (pt) * 1991-06-14 1995-09-21 Nippon Chemicals Pharmaceutical Co Ltd
US5250547A (en) * 1991-08-29 1993-10-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Benzopyran derivatives
CA2153498A1 (en) 1993-11-10 1995-05-18 Hidetsura Cho Chroman derivative and medicinal use thereof
US5470861A (en) * 1994-08-04 1995-11-28 Hoffmann-La Roche Inc. Method of promoting hair growth
DE19647000A1 (de) * 1996-11-14 1998-05-20 Hoechst Ag 3-Amido-chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
JP2001151767A (ja) * 1999-09-17 2001-06-05 Nissan Chem Ind Ltd ベンゾピラン誘導体
JP2001158780A (ja) * 1999-09-24 2001-06-12 Nissan Chem Ind Ltd ４−オキシベンゾピラン誘導体
JP2001172275A (ja) * 1999-10-05 2001-06-26 Nissan Chem Ind Ltd ４−オキシベンゾピラン誘導体
WO2011013987A2 (ko) * 2009-07-29 2011-02-03 한국화학연구원 2,2-이치환-2h-크로멘 화합물

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE23718T1 (de) * 1981-09-25 1986-12-15 Beecham Group Plc Benzopyran-verbindungen mit pharmazeutischer wirkung.
DE3364145D1 (de) * 1982-04-08 1986-07-24 Beecham Group Plc Antihypertensive benzopyranols
EP0093534A1 (en) * 1982-04-28 1983-11-09 Beecham Group Plc Novel chromanols
DE3579390D1 (de) * 1984-06-22 1990-10-04 Beecham Group Plc Wirksame benzopyranverbindungen.
GB8419515D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Beecham Group Plc Treatment
GB8419516D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Beecham Group Plc Treatment
PT84806B (pt) * 1986-05-03 1989-12-29 Beecham Group Plc Processo para a preparacao de benzopiranos
DE3726261A1 (de) * 1986-12-23 1988-07-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
FR2615191B1 (fr) * 1987-05-16 1991-01-11 Sandoz Sa Nouveaux benzo(b)pyrannes et pyrannopyridines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
AU618007B2 (en) * 1987-06-23 1991-12-12 Sanofi 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
IL86798A (en) * 1987-06-23 1992-12-01 Sanofi Sa 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4971982A (en) * 1987-07-06 1990-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Benzopyran derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO903431L (no) 1991-02-06
JPH0366681A (ja) 1991-03-22
FI95700B (fi) 1995-11-30
HU213391B (en) 1997-06-30
FI903863A0 (fi) 1990-08-03
NO176477B (no) 1995-01-02
AR245711A1 (es) 1994-02-28
DK0415065T3 (da) 1995-08-28
ZA906144B (en) 1991-05-29
EP0415065A1 (de) 1991-03-06
IE902822A1 (en) 1991-02-27
EP0415065B1 (de) 1995-06-28
IL95277A0 (en) 1991-06-30
NO903431D0 (no) 1990-08-03
NO176477C (no) 1995-04-12
IE68313B1 (en) 1996-06-12
DE3926001A1 (de) 1991-02-07
ES2073483T3 (es) 1995-08-16
HUT58713A (en) 1992-03-30
AU6013490A (en) 1991-02-07
KR910004602A (ko) 1991-03-29
TW209860B (pt) 1993-07-21
ATE124407T1 (de) 1995-07-15
FI95700C (fi) 1996-03-11
HU904889D0 (en) 1991-01-28
NZ234773A (en) 1992-10-28
PT94902A (pt) 1991-04-18
IL95277A (en) 1995-10-31
DE59009322D1 (de) 1995-08-03
AU623797B2 (en) 1992-05-21
US5130322A (en) 1992-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR960004828B1 (ko) 크로만 유도체 및 이의 제조방법
DE69011609T2 (de) Heterozyklische Derative.
PT90471B (pt) Processo para a preparacao de derivados de cromano e de produtos intermediarios
PT94902B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados de cromano e de composicoes farmaceuticas que os contem
US5387587A (en) Chroman derivatives
PT92378B (pt) Processo para a preparacao de derivados de cromano, activos sobre o sistema nervoso central
PT94225B (pt) Processo para a preparacao de novos compostos derivados de cromano e de composicoes farmaceuticas que os contem
AU626549B2 (en) Chroman derivatives
PT94792B (pt) Processo para a preparacao de novos compostos derivados de cromano e de composicoes farmaceuticas que os contem
KR0150780B1 (ko) 크로만 유도체
US5132307A (en) Tetralin compounds
US5112839A (en) Chroman derivatives
PT99688B (pt) Processo para a preparacao de derivados de cromano
JPH01102080A (ja) アザクロマン誘導体
US5036068A (en) 4-(pyridyl)- and 4-(oxo-pyridyl)-1,3-benzoxazines
PT95530A (pt) Processo para a preparacao de derivados de cromano
JPH08511254A (ja) ２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体
CS271489B2 (en) Method of alkylsulphonamidophenethylamines&#39; sulphonamidoderivatives production

Legal Events

Date Code Title Description
BB1A Laying open of patent application

Effective date: 19901029

FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19970321

MM3A Annulment or lapse

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 19980930