NO176477B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terpaeutisk aktive 2-alkoksymetylsubstituerte kromanderivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terpaeutisk aktive 2-alkoksymetylsubstituerte kromanderivater Download PDF

Info

Publication number
NO176477B
NO176477B NO903431A NO903431A NO176477B NO 176477 B NO176477 B NO 176477B NO 903431 A NO903431 A NO 903431A NO 903431 A NO903431 A NO 903431A NO 176477 B NO176477 B NO 176477B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
alkyl
oxo
acid
dihydro
Prior art date
Application number
NO903431A
Other languages
English (en)
Other versions
NO176477C (no
NO903431D0 (no
NO903431L (no
Inventor
Rolf Gericke
Manfred Baumgarth
Ingeborg Lues
Rolf Bergmann
Jacques De Peyer
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of NO903431D0 publication Critical patent/NO903431D0/no
Publication of NO903431L publication Critical patent/NO903431L/no
Publication of NO176477B publication Critical patent/NO176477B/no
Publication of NO176477C publication Critical patent/NO176477C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Nye kromanderivater med. formel I. hvor Rer H eller A,er F, Cl, Br,. J, OH, OA, Oac, SA, N0, NH, NHA,. NA, CN eller COOA, Rer H, OH, OA. eller OAc, Rer H, Rog R4 er til. sammen en binding, Rer en usubsti-tuert eller én eller to ganger med A,. F, Cl, Br, J, OH, OA, Oac, SH, N0,. NH, NHAc, COOH og/eller COOA substituert pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, okso-dihydro-pyridyl-, okso-dihydro-pyridazinyl-,. okso-dihydro-pyrimidinyl-, okso-dihydro-pyrazinyl-, 2 - py r roi i d i non -1 -. yl- eller 3-okso-cyklopenten-l-yl-rest. R6 og R7 er hver H, A, HO, AO,. CHO, ACO, ACS, HOOC, AOOC, AO-CS,. ACOO, A-CS-O, hydroksy-alkyl, mer-kapto-alkyl, N0, NH, NHA, NA, CN,. F, Cl, Br, J, CF, ASO, AS0, AO-SO, AO-S0, AcNH, AO-CO-NH, HNSO,O, ANSO, HNS0, HANS0, ANS0, HNCO, HANCO, ANCO, HNCS, HANCS, ANCS, ASONH, AS0NH, AOSONH, AOS0NH, ACO-alkyl, nitro-alkyl, cyan-alkyl, A-C(=) eller A-C(= NNH), Ra er H eller A, Z er 0, S, NH eller en binding, A er alkyl med 1-6 C-atomer,. -alkyl er alkylen med 1-6 C-atomer,. og Ac er alkanoyl med 1-8 C-atomer eller aroyl med 7-11 C-atomer, samt salter derav. Kromanderivatene har virkninger på det kardiovaskulære system og kan anvendes til behandling eller profylakse av hjerteinsuffisiens, angina pectoris, høyt blodtrykk, inkontinens og alopesi.Fremstillingen av forbindelsene er beskrevet.

Description

Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kromanderivater med formel
I
hvor
R<1> er A,
R<2> OA,
R<3> er OH,
R<4> er H, eller
R<3> og R<4> er til sammen en binding,
R<5> er et 2-okso-l,2-dihydro-l-pyridylradikal som eventuelt er monosubstituert med A,
R<6> er CN,
R<7> og R<8> er alltid H,
Z er en binding, og
A er alkyl med 1-6 C-atomer,
eller et fysiologisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Fra de norske patentskriftene nr. 170 216, 170 727 og 171 851, samt fra den europeiske patentsøknad med publika-sjonsnummer 273 262 er det kjent forbindelser med de samme kvalitative terapeutiske egenskaper som forbindelsene med formel I. Kromen- og kromanolderivater som er substituert med en CH20A-rest i 2-stillingen, var imidlertid ikke kjent før foreliggende oppfinnelse ble gjort. De funksjonelle gruppene i 2-stillingen til kromenene og kromanolene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, er strukturelle avvik som skiller disse forbindelsene svært klart fra de som var kjent fra tid-ligere.
Til grunn for oppfinnelsen lå den oppgave å finne
frem til nye forbindelser med verdifulle egenskaper, særlig slike som kan anvendes til fremstilling av legemidler.
Det ble funnet at forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable salter har verdifulle farmakologiske
egenskaper med god forenlighet. Således utviser de virkninger på det kardiovaskulære system, hvorved det som regel kan iakt-tas et selektivt angrep på koronarsystemet ved lavere doser og en blodtrykkssenkende effekt ved høyere doser. I koronarsystemet oppstår det f.eks. motstandsreduksjon og strømnings-økning, idet innflytelsen på hjertefrekvensen er liten. Dessuten utviser forbindelsene en relakserende virkning på forskjellige glattmuskulære organer (mage- og tarmkanalen, respi-rasjonssystemet og livmoren). Virkningene av forbindelsene kan fastslås ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter, som de som f.eks. er angitt i EP-A1-76075, EP-A1-173848 eller AU-A-45547/85 (Derwent Farmdoc nr. 86081769) samt av K.S. Mees-mann et al., Arzneimittelforschung 25 (11), 1975, 1770-1776. Som forsøksdyr egner seg f.eks. mus, rotter, marsvin, hunder, katter, aper og griser.
Forbindelsene kan således anvendes som aktive legemiddelforbindelser i human- og veterinærmedisinen. Videre kan de anvendes som mellomprodukter for fremstilling av ytterligere aktive legemiddelforbindelser.
I de angitte formler betyr A en fortrinnsvis ufor-grenet alkylgruppe med 1-6, fortrinnsvis 1-4, særlig 1, 2 eller 3, C-atomer, nærmere bestemt fortrinnsvis metyl, dessuten foretrukket etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, videre foretrukket sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl (3-metylbutyl), heksyl eller isoheksyl (4-metylpentyl).
R<1> er A, særlig metyl eller etyl, idet metyl er foretrukket .
R<2> er OA, særlig metoksy eller etoksy.
Resten R6 står fortrinnsvis i 6-stilling i kroman-systemet. Den kan imidlertid også stå i 5- og i 7-stilling.
Gjenstand for oppfinnelsen er således særlig fremstilling av de forbindelser med formel I hvor minst én av de nevnte rester har en av de ovenfor angitte, foretrukne betydninger.
For øvrig har ovenfor og nedenunder restene R<1->!*<8>, Z og A de for formel I angitte betydninger når noe annet ikke er uttrykkelig angitt.
Gjenstand for oppfinnelsen er således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kromanderivater med formel I som er kjennetegnet ved at et kroman med formel II
hvor X-Y er eller -CHE-CR<3>R<8-> og E er Cl, Br, J eller en reaksjonsdyktig forestret 0H-gruppe, og R<1>, R<2>, R<3>, R<6>, R7 og R<8> har de for formel I angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formel III
hvor
R<5> og Z har de for formel I angitte betydninger,
og/eller at man dehydratiserer en forbindelse med formel I hvor R<3> er OH og R4 er H, og/eller at man omdanner en basisk forbindelse med formel I ved behandling med en syre til et av dens syreaddisjonssalter.
Forbindelsene med formel I fremstilles for øvrig etter i og for seg kjente fremgangsmåter, slik de er beskrevet i litteraturen (f.eks. i standardverker som Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart og Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York, samt i de ovenfor angitte patentsøknader), og da under reaksjonsbetingelser som er kjent og egnet for de nevnte om-setninger. Således kan man også gjøre bruk av i og for seg kjente, her ikke nærmere omtalte varianter.
Utgangsforbindelsene kan om ønsket også dannes in situ ved at man ikke isolerer dem fra reaksjonsblandingen, men med en gang omsetter dem videre til forbindelsene med formel
I.
Fortrinnsvis fremstilles forbindelsene med formel I ved omsetning av forbindelser med formel II med forbindelser med formel III, hensiktsmessig i nærvær av et inert oppløs-ningsmiddel ved temperaturer mellom 0 og 150 °C.
Utgangsforbindelser med formel II med X-Y
(3, 4-epoksy-kroman) er foretrukket.
Utgangsforbindelsene formel III er som regel kjent
(jf. f.eks. DE-OS 37 26 261). Såfremt de ikke er kjent, kan de fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Utgangs-
forbindelser med formel II
lar seg erholde ved omsetning av 2-hydroksyacetofenoner med formel 2-H0-R<6>R<7>C-6H2R2 og ketoner med formel R<1->COCH2R<2> til tilsvarende 4-kromano-ner med formel Iva,
eventuelt kondensasjon med aldehyder med formel R<10->CH0 (R<10>
= alkyl med 1-5 C-atomer) til 3-alkyliden-4-kromanoler med formel Ivb, reduksjon f.eks. med NaBH4 til kromanoler med formel Ivc, dehydratisering f.eks. med p-toluensulfonsyre til kromener med formel Ivd og oksidasjon (f.eks. med 3-klorperbenzosyre). Den sistnevnte oksidasjon kan også skje i flere trinn. Således kan man f.eks. først fremstille bromhydrinet med formel IVe med N-bromsuccinimid i vandig oppløsning, og deretter avspalte Hbr fra dette med en base, f.eks. natronlut.
I forbindelser med formel II (-X-Y- = -CHE-CR<3>R<8->) kommer som "reaksjonsdyktig forestrede OH-grupper" særlig esteren med alkylsulfonsyrer (hvor alkylgruppen inneholder 1-6 C-atomer) eller med arylsulfonsyrer (hvor arylgruppen inneholder 6-10 C-atomer) i betraktning. Disse forbindelsene lar seg erholde fra 4-kromanolene med formel Ivc ved omsetning med et uorganisk syrehalogenid som Pcl3, Pbr3, S0C12 eller S0Br2 eller med et sulfonsyreklorid som metan- eller p-toluensulfon-syreklorid.
Ved omsetningen av II med III er det hensiktsmessig å arbeide i nærvær av en base. Som baser egner seg fortrinnsvis alkalimetallalkyler, særlig metyllitium eller butyllitium, alkalimetalldialkylamider, særlig litiumdiisopropylamid, dessuten f.eks. alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksider, -karbonater, -alkoholater, -hydrider eller også -amider, som NaOH, KOH, Ca(0H)2, Na2C03, K2C03, Na- eller K-metylat, -etylat eller -tert. -butylat, NaN, KH CaH2, NaNH2, KNH2, videre organiske baser som trietylamin eller pyridin, som også kan anvendes i overskudd og da samtidig tjener som oppløsningsmiddel.
Som inerte oppløsningsmidler egner seg særlig alkoholer som metanol, etanol, isopropanol, n-butanol eller tert.-butanol, etere som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydro-furan (THF) eller dioksan, glykoletere som etylenglykolmono-metyl- eller -monoetyleter (metylglykol eller etylglykol), etylenglykoldimetyleter (diglym), ketoner som aceton eller butanon, nitriler som acetonitril, nitroforbindelser som nitrometan eller nitrobenzen, estere som etylacetat, amider som dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid eller fosforsyre-heksametyltriamid, sulfoksider som dimetylsulfoksid (DMSO), klorerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, triklor-etylen, 1,2-dikloretan eller karbontetraklorid, hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen. Dessuten egner det seg med blandinger av disse oppløsningsmidler med hverandre.
Epoksidet II (
kan også fremstilles in
situ, f.eks. ved innvirkning av en base på det tilsvarende bromhydrin Ive.
En særlig foretrukket arbeidsmåte består i at man en tid koker ekvivalente mengder av utgangsforbindelsene med formlene II og III i en alkohol som etanol, i nærvær av en base som pyridin.
Utgangsforbindelsene er f.eks. tilgjengelige ved omsetning av en forbindelse tilsvarende II, som imidlertid i stedet for R2 bærer en gruppe -OR<9> eller -NHR<9>, med en forbindelse med formel III.
Som beskyttelsesgrupper R<9> kommer det på tale med de vanlige hydroksy- eller aminobeskyttelsesgruppene, slik de anvendes f.eks. i preparativ, organisk kjemi, særlig innen peptidkjemien. Noen karakteristiske grupper for R<9> er benzyl, tetrahydropyran-2-yl, tert.-butoksykarbonyl, benzyloksy-karbonyl, 2-alkoksy-etoksy-metyl som 2-metoksy-etoksy-metyl
("MEM", avspaltbar f.eks. med ZnBr2 eller TiCl4 i diklormetan)
eller 2-trialkylsilyl-etoksymetyl som 2-trimetylsilyl-etoksy-metyl ("SEM", avspaltbar f.eks. med F-ioner).
En forbindelse med formel I, hvor R3 er OH og R4 er H, kan ved behandling med et dehydratiseringsmiddel omdannes til en forbindelse med formel I hvor R<3> og R4 til sammen er en binding. Dette lykkes f.eks. ved innvirkning av en av de angitte baser, f.eks. NaOH eller NaH, i et av de angitte oppløs-ningsmidler, f.eks. THF, dioksan eller DMSO, ved temperaturer mellom 0 og 150 °C.
En base med formel I kan overføres med en syre til det tilhørende syreaddisjonssalt. For denne omsetningen kommer det særlig på tale med syrer som gir de fysiologisk akseptable saltene. Således kan det anvendes uorganiske syrer, f.eks. svovelsyre, salpetersyre, hydrogenhalogensyrer som saltsyre eller hydrogenbromsyre, fosforsyrer som ortofosforsyre, sulf-aminsyre, dessuten organiske syrer, særlig alifatiske, ali-cykliske, aralifatiske, aromatiske eller heterocykliske, én-eller flerbasiske karboksyl-, sulfon- eller svovelsyrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, pivalinsyre, dietyl-eddiksyre, malonsyre, ravsyre, pimelinsyre, fumarsyre, malein-syre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, benzosyre, salisylsyre, 2-eller 3-fenylpropionsyre, sitronsyre, glukonsyre, askorbin-syre, nikotinsyre, isonikotinsyre, metan- eller etansulfon-syre, etandisulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, benzen-sulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalin-mono- og -disulfon-syrer, laurylsvovelsyre. Salter med fysiologisk ikke akseptable syrer, f.eks. pikrater, kan anvendes til rensing av forbindelser med formel I.
Forbindelsene med formel I kan ha ett eller flere kirale sentre. De kan således ved fremstillingen fås som
racemater eller, dersom det anvendes optisk aktive utgangsforbindelser, også i optisk aktiv form. Dersom forbindelsene opp-viser to eller flere kirale sentre, så kan de ved syntesen fås som blandinger av racemater hvorfra man kan isolere de enkelte racemater i ren form, f.eks. ved omkrystallisering fra inerte oppløsningsmidler. Således har f.eks. forbindelser med formel I, hvor R3 = OH og R<4> = H, tre kirale sentre; ved fremstillingen ved omsetning av II med III oppstår imidlertid i helt overveiende grad bare to racemater, begge med trans-stilling av R<5->Z-gruppen og substituenten R<3> = OH. Erholdte racemater kan om ønsket oppløses mekanisk, kjemisk eller biokjemisk i sine enantiomerer etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Således kan det fra racematet dannes diastereomerer ved omsetning med et optisk aktivt oppløsningsmiddel. Som oppløsnings-middel for basiske forbindelser med formel I egner seg f.eks. optisk aktive syrer som D- og L-formene av vinsyre, dibenzoyl-vinsyre, diacetylvinsyre, kamfansyre, kamfersulfonsyrer, mandelsyre, eplesyre eller melkesyre. Karbinoler (I, R<3> = OH) kan videre forestres ved hjelp av kirale acyleringsreagenser, f.eks. D- eller L-a-metylbenzylisocyanat, og så oppløses (jf. EP-A1-120428). De forskjellige formene av diastereomerene kan oppløses på i og for seg kjent måte, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon, og enantiomerene med formel I kan på i og for seg kjent måte frisettes fra diastereomerene. Enantiomeropp-løsning lykkes videre ved kromatografering på optisk aktive bærermaterialer.
Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable salter kan anvendes til fremstilling av farma-søytiske preparater, særlig på ikke-kjemisk måte. Således kan de bringes på en egnet doseringsform sammen med minst ett fast, flytende og/eller halvflytende bærer- eller hjelpestoff og eventuelt i kombinasjon med ett eller flere ytterligere aktive stoffer.
Det fremstilles derved midler, særlig farmasøytiske preparater, som inneholder minst én forbindelse med formel I og/eller et av deres fysiologisk akseptable salter.
Disse preparatene kan anvendes som legemidler innen human- eller veterinærmedisinen. Som bærerstoffer kommer det på tale med organiske eller uorganiske stoffer som egner seg for enteral (f.eks. oral), parenteral eller topisk applikasjon, og som ikke reagerer med de nye forbindelsene, f.eks. vann, planteoljer, benzylalkoholer, polyetylenglykoler, glyse-roltriacetat, gelatin, hydrokarboner som laktose eller stiv-else, magnesiumstearat, talkum, lanolin eller vaselin. For oral anvendelse tjener særlig tabletter, drasjéer, kapsler, siruper, safter eller dråper, for rektal anvendelse supposi-torier, for parenteral anvendelse oppløsninger, fortrinnsvis olje- eller vannoppløsninger, videre suspensjoner, emulsjoner eller implantater, for topisk anvendelse salver, kremer, pastaer, lotions, geleer, sprayer, skum, aerosoler, oppløs-ninger (f.eks. oppløsninger i alkoholer som etanol eller isopropanol, acetonitril, DMF, dimetylacetamid, 1,2-propandiol eller deres blandinger med hverandre og/eller med vann) eller pudder. De nye forbindelsene kan også lyofiliseres og de erholdte lyofilisater anvendes f.eks. for fremstilling av injek-sjonspreparater. Særlig for den topiske anvendelse kommer også liposomale preparater i betraktning. De angitte preparater kan være steriliserte og/eller inneholde hjelpestoffer som glide-, konserverings-, stabiliserings- og/eller fuktemidler, emul-gatorer, salter for påvirkning av det osmotiske trykk, buffer-stoffer, farge-, smaks- og/eller aromastoffer. De kan om ønsket også inneholde én eller flere ytterligere aktive forbindelser, f.eks. ett eller flere vitaminer.
Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable salter kan administreres til mennesker eller dyr, særlig pattedyr som aper, hunder, katter, rotter eller mus, og anvendes ved den terapeutiske behandling av menneske- eller dyrekropper, samt ved bekjempelsen av sykdommer, særlig ved behandling og/eller profylakse av forstyrrelser i det kardiovaskulære system, særlig dekompensert hjerteinsuffisiens, angina pectoris, arytmi, perifere eller cerebrale karsykdommer, samt sykdomstilstander som er forbundet med høyt blodtrykk, videre sykdommer som er forbundet med forandringer i den ikke-vaskulære muskulatur, f.eks. astma og urinblæreinkontinens.
Således administreres forbindelsene ifølge oppfinnelsen som regel analogt med de kjente antianginosa eller blodtrykkssenkende midler, f.eks. "Nicorandil" eller "Cromakalim", fortrinnsvis i doseringer mellom ca. 0,01 og 5 mg, særlig mellom 0,02 og 0,5 mg, pr. doseringsenhet. Den daglige doser-ing ligger fortrinnsvis mellom ca. 0,0001 og 0,1, særlig mellom 0,0003 og 0,01, mg/kg kroppsvekt. Den spesielle dose for hver bestemte pasient avhenger imidlertid av de forskjel-ligste faktorer, f.eks. av aktiviteten av den spesielle, an-vendte forbindelse, av alder, kroppsvekt, den generelle helse-tilstand, arv, av kost, administrasjonstidspunkt og -vei, av nedbrytningshastighet, legemiddelkombinasjon og alvorligheten av den enkelte sykdom som terapien gjelder for. Den orale applikasjon er foretrukket.
Forbindelsene med formel I og deres salter egner seg særlig ved topisk anvendelse, videre for behandling av Alo-pecia areata. Her anvendes særlig farmasøytiske preparater som er egnet for topisk behandling av hodebunnen, og som er nevnt ovenfor. De inneholder 0,005-10, fortrinnsvis 0,5-3, vekt% av minst én forbindelse med formel I og/eller minst ett salt derav. For øvrig kan disse forbindelsene anvendes mot alopesi analogt med angivelsene i WO 88/00822.
Farmakologisk testrapport
De forskjellige testene ble utført i henhold til fremgangsmåtene angitt på side 2 ovenfor, linjene 11-15.
Testforbindelse 1 (isomer "Al" - eksempel 1, smp. 216-218 °C) a. Inhibering av agonistindusert kontraksjon av isolerte blodkar
agonist: histamindihydroklorid
blodkar: koronararterie (gris)
IC50-verdi: 3 x IO"<5>mol/l
b. Hyperpolarisasjonseffekt (testet på isolerte kar)
kar: lungearterie (kanin)
konsentrasjon: 1 x 10"<4> mol/l
relativ membranpotensialendring: 29 mV
Testforbindelse 2 (isomer "A2" - eksempel 1; smp. 210-212 °C) a. Blodtrykkssenkende aktivitet (SHR, oral applikasjon til rotter)
doseenhet: 1 mg pr. kg kroppsvekt
reduksjon i blodtrykk: 28 mmHg
b. Hyperpolarisasjonseffekt (testet på isolerte kar)
kar: lungearterie (kanin)
konsentrasjon: 1 x 10"<4> mol/l
relativ membranpotensialendring: 15 mV
Testforbindelse 3 (forbindelse "B" - eksempel 3; smp. 160-162 °C)
a. Inhibering av agonistindusert kontraksjon av isolerte blodkar
agonist: histamindihydroklorid
blodkar: koronararterie (gris)
IC50-verdi: 6 x IO"7 mol/l
b. Hyperpolarisasjonseffekt (testet på isolerte kar)
kar: lungearterie (kanin)
konsentrasjon: 1 x 10"<6> mol/l
relativ membranpotensialendring: 30 mV
c. Blodtrykkssenkende aktivitet (SHR, oral applikasjon til rotter)
doseenhet: 1 mg pr. kg kroppsvekt
reduksjon i blodtrykk: 128 mmHg
I eksemplene nedenunder betyr "vanlig opparbeidelse": Om nødvendig tilsettes vann, det ekstraheres med et organisk oppløsningsmiddel som etylacetat, separeres, den organiske fase tørkes over natriumsulfat, det filtreres, inndam-pes og renses ved kromatografi og/eller krystallisasjon.
Ovenfor og nedenunder er alle temperaturer angitt i
°C.
Eksempel 1
En blanding av 23,1 g 2-metoksymetyl-2-metyl-3,4-epoksy-6-cyan-kroman, 9,5 g lH-2-pyridon, 12 ml pyridin og 600 ml etanol ble kokt i 72 timer. Cirka 300 ml ble avdestil-lert, det ble avkjølt, filtrert, inndampet og opparbeidet på vanlig måte. Det ble erholdt 2-metoksymetyl-2-metyl-4-(1,2-dihydro-2-okso-1-pyridyl) -6-cyan-3-kromanol, stereoisomerblanding ("A"), som kan separeres kromatografisk i isomer "Al"
(CH3 og OH i cis-stilling, sm.p. 216-218 °C) og isomer "A2"
(CH3 og OH i trans-stilling, sm.p. 210-212 °C) (silikagel, etylacetat/metanol).
Utgangsmaterialet ble erholdt på følgende måte:
a) En blanding av 50 g 3-acetyl-4-hydroksy-benzo-nitril, 70 ml metoksy-2-propanon, 6 ml pyrrolidin og 300 ml toluen ble kokt på vannutskiller i 3 timer. Det ble inndampet, opparbeidet på vanlig måte (etylacetat/fortynnet saltsyre) og erholdt 2-metoksymetyl-2-metyl-6-cyan-4-kromanon, sm.p. 79-81 °C. b) En oppløsning av 31,4 g av det ovenfor angitte kromanon i 600 ml metanol ble under omrøring porsjonsvis til-satt 7 g NaBH4. Det ble omrørt i nok 1 time, inndampet, opparbeidet som vanlig og erholdt 2-metoksymetyl-2-metyl-6-cyan-4-kromanol, stereoisomerblanding, k.p. 160 °C/0,133 mbar (luftbadtemperatur, kulerør). c) En oppløsning av 14 g av kromanolet ovenfor og 0,8 g p-toluensulfonsyre i 100 ml toluen ble kokt på vannutskiller i 3 timer. Det ble inndampet, resten ble oppløst i diklormetan, det ble kromatografert på silikagel med petrol-eter/eter og man fikk 2-metoksymetyl-2-metyl-6-cyan-3-kromen, k.p. 135 °C/0,133 mbar (luftbadtemperatur, kulerør). d) Til en oppløsning av 13 g av kromenet ovenfor i 50 ml diklormetan ble det tildryppet under omrøring og is-avkjøling en oppløsning av 21,1 g m-klorperbenzosyre i 100 ml diklormetan. Det ble omrørt i 3,5 timer ved 20 °C, hvoretter en ytterligere oppløsning av 5 g m-klorperbenzosyre i 30 ml diklormetan ble tildryppet etter 3 timer, det ble vasket med fortynnet natronlut og opparbeidet på vanlig måte. Det ble erholdt 2-metoksymetyl-2-metyl-3,4-epoksy-6-cyan-kroman som isomerblanding som kan separeres kromatografisk (silikagel, petroleter/eter 4:6) i to isomerer (sm.p. 88-90 °C hhv. olje).
Eksempel 2
En blanding av 10 g "A", 3 g NaOH og 350 ml dioksan ble kokt i 20 min. Det ble avkjølt, filtrert, filtratet inndampet og man fikk 2-metoksymetyl-2-metyl-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyl)-6-cyan-3-kromen ("B"), sm.p. 160-162 °C.
Eksempel 3
En oppløsning av 4 g 2-metoksymetyl-2-metyl-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyl)-6-karbamoyl-3-kromen i 200 ml metanol ble hydrogenert på 4 g 20 %-ig Pd-C ved 20 °C og 1 bar, det ble filtrert, inndampet, og man fikk 2-metoksymetyl-2-metyl-4-( 1, 2-dihydro-2-okso-l-pyridyl) -6-karbamoyl-3-kroman, sm.p. 177-179 °C.
Eksempel 4
En oppløsning av 280 mg 2-metoksymetyl-2-metyl-4-(1, 2-dihydro-2-okso-l-pyridyl )-6-brom-3-kromanol ble hydrogenert på 140 mg 20 %-ig Pd-C ved 20 °C og 1 bar, det ble filtrert, inndampet, og man fikk etter kromatografisk rensing på silikagel 2-metoksymetyl-2-metyl-4-(1, 2-dihydro-2-okso-l-pyridyl)-3-kromanol, sm.p. 244-246 °C.
Eksemplene nedenunder vedrører farmasøytiske preparater som inneholder forbindelser med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter.
Eksempel 1:
Tabletter
En blanding av 0,2 kg "B", 136,3 kg kalsiumhydrogen-fosfat, 15 kg maisstivelse, 10 kg mikrokrystallinsk cellulose, 5,5 kg uoppløselig polyvinylpyrrolidon (PVP), 1,5 kg høydis-perst silisiumdioksid og 1,5 kg magnesiumstearat ble presset til tabletter på vanlig måte. Hver 170 mg-tablett inneholdt 0,2 mg aktiv forbindelse.
Eksempel 2:
Drasjeer
Analogt med eksempel 1, imidlertid uten tilsetning av PVP, ble det presset tabletter som deretter ble overtrukket på vanlig måte med et belegg av sakkarose, maisstivelse, talkum, tragant og fargestoff.
Eksempel 3:
Lakktabletter
Av 0,2 kg "B", 151,3 kg laktose, 10 kg mikrokrystallinsk cellulose, 5,5 kg uoppløselig PVP, 1,5 kg høydisperst silisiumdioksid og 1,5 kg kalsiumstearat ble det presset tabl-ettkjerner (170 mg) som deretter på vanlig måte ble lakkert, slik at hver lakktablett ble overtrukket med 3,922 mg av en lakk som besto av 2,2 mg hydroksypropylmetylcellulose, 0,53 mg "Polyetylenglykol 400", 0,85 mg titandioksid, 0,12 mg jern(II-I)oksid (gult), 0,002 mg jern(III)oksid (rødt) og 0,22 mg sil-ikonolje.
Eksempel 4
Kapsler
Det ble laget et granulat av 10 g "Al", 27,5 kg laktose, 0,35 kg hydroksypropylmetylcellulose og 0,7 kg maisstivelse, dette ble blandet med 0,15 kg høydisperst silisiumdioksid og 0,3 kg magnesiumstearat, og blandingen ble fylt på vanlig måte i hardgelatinkapsler, slik at hver kapsel inneholdt 0,1 mg aktiv forbindelse.
Eksempel 5
Ampuller
En oppløsning av 10 g "A2" i 70 1 1,2 propandiol ble oppfylt til 100 1 med to ganger destillert vann, sterilfilt-rert og fylt i 1 ml ampuller som så ble lukket sterilt. Hver ampulle inneholdt 0,1 mg aktiv forbindelse.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kromanderivater med formel I hvor R<1> er A, R<2> OA, R<3> er OH, R<4> er H, eller R<3> og R<4> er til sammen en binding, R<5> er et 2-okso-l,2-dihydro-l-pyridylradikal som even tuelt er monosubstituert med A, R<6> er CN, R<7> og R<8> er alltid H, Z er en binding, og A er alkyl med 1-6 C-atomer, eller et fysiologisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at et kroman med formel II hvor X-Y er eller -CHE-CR<3>R8- og E er Cl, Br, J eller en reaksjonsdyktig forestret 0H-gruppe, og R<1>, R<2>, R<3>, R<6>, R7 og R<8> har de for formel I angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formel III hvor R<5> og Z har de for formel I angitte betydninger, og/eller at man dehydratiserer en forbindelse med formel I hvor R<3> er OH og R<4> er H, og/eller at man omdanner en basisk forbindelse med formel I ved behandling med en syre til et av dens syreaddisjonssalter.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av a) 2-metoksymetyl-2-metyl-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyl)-6-cyan-3-kromanol eller b) 2-metoksymetyl-2-metyl-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyl)-6-cyan-3-kromen, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.
NO903431A 1989-08-05 1990-08-03 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-alkoksymetylsubstituerte kromanderivater NO176477C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3926001A DE3926001A1 (de) 1989-08-05 1989-08-05 Chromanderivate

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO903431D0 NO903431D0 (no) 1990-08-03
NO903431L NO903431L (no) 1991-02-06
NO176477B true NO176477B (no) 1995-01-02
NO176477C NO176477C (no) 1995-04-12

Family

ID=6386618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO903431A NO176477C (no) 1989-08-05 1990-08-03 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-alkoksymetylsubstituerte kromanderivater

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5130322A (no)
EP (1) EP0415065B1 (no)
JP (1) JPH0366681A (no)
KR (1) KR910004602A (no)
AR (1) AR245711A1 (no)
AT (1) ATE124407T1 (no)
AU (1) AU623797B2 (no)
DE (2) DE3926001A1 (no)
DK (1) DK0415065T3 (no)
ES (1) ES2073483T3 (no)
FI (1) FI95700C (no)
HU (1) HU213391B (no)
IE (1) IE68313B1 (no)
IL (1) IL95277A (no)
NO (1) NO176477C (no)
NZ (1) NZ234773A (no)
PT (1) PT94902B (no)
TW (1) TW209860B (no)
ZA (1) ZA906144B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5387587A (en) * 1986-12-23 1995-02-07 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
US5284838A (en) * 1987-06-23 1994-02-08 Elf Sanofi Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma
DE4102103A1 (de) * 1991-01-25 1992-08-20 Bayer Ag Substituierte benzoxazepine und benzthiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
KR950009863B1 (ko) * 1991-05-22 1995-08-29 재단법인한국화학연구소 벤조피란 유도체와 그의 제조방법
KR950009862B1 (ko) * 1991-05-22 1995-08-29 재단법인한국화학연구소 벤조피란 유도체와 그의 제조방법(1)
TW257762B (no) * 1991-06-14 1995-09-21 Nippon Chemicals Pharmaceutical Co Ltd
US5250547A (en) * 1991-08-29 1993-10-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Benzopyran derivatives
JP2649610B2 (ja) 1993-11-10 1997-09-03 日本たばこ産業株式会社 クロマン誘導体及びその医薬用途
US5470861A (en) * 1994-08-04 1995-11-28 Hoffmann-La Roche Inc. Method of promoting hair growth
DE19647000A1 (de) * 1996-11-14 1998-05-20 Hoechst Ag 3-Amido-chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
JP2001151767A (ja) * 1999-09-17 2001-06-05 Nissan Chem Ind Ltd ベンゾピラン誘導体
JP2001158780A (ja) * 1999-09-24 2001-06-12 Nissan Chem Ind Ltd ４−オキシベンゾピラン誘導体
JP2001172275A (ja) * 1999-10-05 2001-06-26 Nissan Chem Ind Ltd ４−オキシベンゾピラン誘導体
WO2011013987A2 (ko) * 2009-07-29 2011-02-03 한국화학연구원 2,2-이치환-2h-크로멘 화합물

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3274350D1 (en) * 1981-09-25 1987-01-08 Beecham Group Plc Pharmaceutically active benzopyran compounds
EP0091748B1 (en) * 1982-04-08 1986-06-18 Beecham Group Plc Antihypertensive benzopyranols
EP0093534A1 (en) * 1982-04-28 1983-11-09 Beecham Group Plc Novel chromanols
DE3579390D1 (de) * 1984-06-22 1990-10-04 Beecham Group Plc Wirksame benzopyranverbindungen.
GB8419515D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Beecham Group Plc Treatment
GB8419516D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Beecham Group Plc Treatment
PT84806B (pt) * 1986-05-03 1989-12-29 Beecham Group Plc Processo para a preparacao de benzopiranos
DE3726261A1 (de) * 1986-12-23 1988-07-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
FR2615191B1 (fr) * 1987-05-16 1991-01-11 Sandoz Sa Nouveaux benzo(b)pyrannes et pyrannopyridines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
AU618007B2 (en) * 1987-06-23 1991-12-12 Sanofi 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
IL86798A (en) * 1987-06-23 1992-12-01 Sanofi Sa 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4971982A (en) * 1987-07-06 1990-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Benzopyran derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK0415065T3 (da) 1995-08-28
AU6013490A (en) 1991-02-07
ATE124407T1 (de) 1995-07-15
FI95700C (fi) 1996-03-11
HUT58713A (en) 1992-03-30
NO176477C (no) 1995-04-12
ES2073483T3 (es) 1995-08-16
NO903431D0 (no) 1990-08-03
KR910004602A (ko) 1991-03-29
EP0415065B1 (de) 1995-06-28
HU213391B (en) 1997-06-30
PT94902B (pt) 1997-06-30
NO903431L (no) 1991-02-06
NZ234773A (en) 1992-10-28
FI903863A0 (fi) 1990-08-03
US5130322A (en) 1992-07-14
AR245711A1 (es) 1994-02-28
EP0415065A1 (de) 1991-03-06
IL95277A (en) 1995-10-31
IE68313B1 (en) 1996-06-12
FI95700B (fi) 1995-11-30
DE59009322D1 (de) 1995-08-03
IE902822A1 (en) 1991-02-27
JPH0366681A (ja) 1991-03-22
DE3926001A1 (de) 1991-02-07
AU623797B2 (en) 1992-05-21
ZA906144B (en) 1991-05-29
TW209860B (no) 1993-07-21
PT94902A (pt) 1991-04-18
IL95277A0 (en) 1991-06-30
HU904889D0 (en) 1991-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI93358C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
EP0420511B1 (en) Heterocyclic derivatives
NO176477B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terpaeutisk aktive 2-alkoksymetylsubstituerte kromanderivater
NO167947B (no) Lagringsanordning for baand- eller plate-registreringsmedier
US5387587A (en) Chroman derivatives
IE44977B1 (en) Chromans
NO174391B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kromanderivater
FI95250B (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
FI92825B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
NO175976B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-(1,6-dihydro-6-okso-pyridazinyl-3-oksy)-3-kromanolderivater
NO176099B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-(2-okso-3-pyridyl)-kromanderivater
SK279095B6 (sk) Deriváty chrómanu samy osebe a na liečenie chorôb,
US4931454A (en) Azachroman derivatives with effects on the cardiovascular system
NO120583B (no)
CA2022693A1 (en) Chroman derivatives
HU208126B (en) Process for producing chroman derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient